TW200927088A - (carboxylalkylenephenyl)phenyloxamides, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Description

200927088 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於(羧基伸烷基苯基）苯基草醯胺類及其生理 上财受鹽類。 5 ❹ 10 【先前技術】 類似結構之化合物已描述於先前技術（參見 US2005/0124667)中，以及其作為抗血栓劑之用途。 【發明内容】 本發明係以提供展現治療上有效效用之化合物為目 標。此目標特δ之係找出適合治療高血糖症及糖尿病之新穎 的化合物。 本發明因此係關於式I之化合物

Ο 15 其中各意義為 R3 相互獨立地為 Η、F、C卜 Br、CN、CF3、OH、OCF3、 〇CHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、c〇〇H、 COCKCVQ)-烷基、co-(crc6)·烷基、（CVC6)-烷 基、（C3-C8)-環烷基、CHCrQ)-烷基、OBn、 SOH^-Cd-烷基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 4 20 200927088 或S〇2-N-哌啶基，其中烧基及苯基可經R12取代一或多次； 5 Ο 10 15

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Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、C卜 Br、CN、CF3、SCH3、 SCF3、苯基、Ο 苯基、COOH、COO_(CrC6)-烷基、 CO-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、SOHCrCO-烷 基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S〇2-N-哌啶 基，其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R2、R4 各自獨立地為 Η、F、CU、Br、CN、CF3、OCF3、 OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CO-(CrC6)-烷基、（CrQ)-烷 基、◦-(Ci-Ce)-烧基、OBn、S〇2-(C；(-C4)-炫基、 S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N-哌啶基， 其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R7、R8相互獨立地為η或（CrC6)-烷基； x 為(c2-c3)-伸烷基，其中伸烷基可經R11取代一或 多次； Μ 斗 為 0、1、2、3 或 4， 為 OH、F、Cl、Br、CN、〇CH3、OCF3、CH3、 Cp3、（Crc6)-烷基或o-(crc6)-烷基’其中烷基可 經OH、F、c卜Br或CN取代一或多次； R9、汉10相互獨立地為Η、（CrC6)-炫基或苯基，其中烷基 可經F、C1或Br取代一或多次，而苯基可經R6

Ril 取代一或多次； 為 F、C卜 Br、CN、OH、0-(Ci-C6)-烷基、（CrC6)- 5 200927088 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; R12 為 F、α、Br、CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-CCrQ)-烷基、SCH3、SCF3、 SOHC^-CO-烷基、S03H 或 SO2NR9R10 ; 及其生理上耐受鹽類。

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20 較佳的係給予式I化合物其中一或多個基具有下列意 義·· R3 相互獨立地為 H、F、a、Br、CF3、OCF3、COOH、 coo-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、（c3-c8)-環烷 基、苯基、Ο苯基，其中烷基及苯基可經R12取 代一或多次；

Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、苯基、Ο苯基， 其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、a、Br、CF3、COOH、 coo-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基； R6 為 OH、F、α、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、 cf3、（crc6)-烷基或o-(crc6)-烷基，其中烷基可 經OH、F、α、Br或CN取代一或多次； R7、R8 為 Η ; X 為（C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經R11取代一或 多次； Μ 為0， 6 200927088 R9、R10相互獨立地為Η、（CrC6)-烷基或苯基’其中烷基 可經F、C1或Br取代一或多次，而苯基可經R6 取代一或多次； 5 ❹ 10 15 Ο 20 R11 為 F、C卜 Br、CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; R12 為 F、a、Br、CN、OH、O-CQ-Q)-烷基、（CrQ)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-(CrC4)-烷基； 及其生理上耐受鹽類。 特佳的係給予式I化合物其中一或多個基具有下列意 義： R3 相互獨立地為 H、F、C卜 Br、CF3、OCF3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、（CrQ)-烷基、（C3-C8)-環烷 基、苯基；

Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 cocHcvco-烧基、（cvc^)-烧基、苯基； R2、R4 相互獨立地為 η、F、α、Br、CF3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、（crc6)-烷基； R7、R8 為 H ; Χ· 為(C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經Rll取代一或 多次； Μ 為〇 ; R11 為(C2-C6)-炔基； 及其生理上耐受鹽類。 7 200927088 特佳的係進-步給予式j化合物其中一或多個基具有 下列意義： R3 相互獨立地為 H、F、a、Bi*、CF3、OCF3、COOH、 5 ❹ 10 15 ❹ 20 COCKCVC6)-貌基、（Ci_c6)_烧基、（C3_C8)環烷 基、苯基；

Rl、R5相互獨立地為Ήf、C1、Br、阳、c〇〇H、 COCKCi-Q)-燒基、（Ci_c6)烷基、苯基； R2、R4 相互獨立地為 H、F、α、Br CF3、、 cockcvc^)-烷基、（Ci_C6)烷基； R7、R8 為 H ; x 為(C2_C3)-伸&基’其中X在位置4與環相連結； m 為0 ; 及其生理上耐受鹽類。 在另一實施例中，較佳的係給予式丨化合物其中一或多 個基具有下列意義： R3 相互獨立地為 HKhBrOS^CIVOKhOC：!^、 OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、 COO-(CrC6)-烧基、CCKCVQ)-烧基、（CVC6)·烧 基、CKQ-Q)-烧基、OBn、S02-(CVC4)-烧基、 S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N-哌咬基， 其中烷基及苯基可經R12取代一或多次；

Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、CU、Br、CN、CF3、SCH3、 SCF3、苯基、O 苯基、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 C〇-(CrC6)·烧基、（Ci_C6)-烧基、S〇2-(Ci_C4)-烧 8 200927088 R2、R4 基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N-哌啶 基’其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； 相互獨立地為 Η、F、cn、Br、CN、CF3、OCF3、 5 〇CHF2、SCH3、SCF3、苯基、0 苯基、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CO-(CrC6)-烷基、（Ci-CJ-烷 〇 基、〇-(CrC6)-烷基、OBn、SCVA-Q)-烷基、 S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N-哌啶基， 其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R7、R8 相互獨立地為Η或（CrC6)-烷基； 10 X 為（C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經R11取代一或 多次； - Μ 為 〇、1、2、3 或 4 ; R6 為 OH、F、a、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、 15 CF3、（CrC6)-烷基或CKCVC6)-烷基，其中烷基可 經OH、F、α、Br或CN取代一或多次； ❹ R11 為 F、C卜 Br、CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)- R12 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; 為 F、Cl、Br ' CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)- 20 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-(CrC4)-烧基、SCH3 、SCF3 、 SOHCrCJ-烷基、S03H 或 SO2NR9R10 ; 及其生理上耐受鹽類。 在另一實施例十，較佳的係給予式I化合物其中一或多 個基具有下列意義： 200927088 R3 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 COO_(Cl-C6)-烧基、（Crc6)-燒基、苯基、〇苯基， 其中烧基及苯基可經R12取代一或多次；

Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 5 CO〇-(CI_C6)_燒基、（CVQ)-烧基、苯基、〇苯基， 其中烧基及苯基可經R12取代一或多次； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 D COO-CCVQ)-统基、（Cl_c6)_烷基； R6 為 、F、Cl、Br、CN、OCH3、〇CF3、CH3、 10 CF3、（Ci-C6)-烷基或〇-(CrC6)-烷基，其中烷基可 ' 經OH、F、α、Br或CN取代一或多次； R7、R8 為 Η ; X 為(C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經R11取代一或 多次； 15 Μ 為 〇 ; DR9、R10相互獨立地為Η ' (CVC6)-烷基或苯基，其中烷基 可經F、C1或Br取代一或多次，而苯基可經R6 取代一或多次； R11 為 F、Cl、Br、CN、OH、CKCrQ)-烷基、（CrC6)· 2〇 烧基、（C2-C6)-婦基、（C2-C6)··快基或 NR9R10 ; R12 為 F、Π、Br、CN、OH、CKCrQ)-烷基、（CrC6)- 烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-块基、NR9R10、 COOH、COCHCi-Q)-烷基； 及其生理上耐受鹽類。 200927088 在另一實施例中，較佳的係給予式i化合物其中一或多 個基具有下列意義： R3 相互獨立地為 Η、F、a、Br、CF3、OCF3、COOH、 COO-CCrQ)-烷基、（CrC6)-烷基、苯基； 5 R1、R5 相互獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3、COOH、 COO-CCrQ)-烷基、（C^Q)-烷基、苯基； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 p COCKCVC^)-烷基、（crc6)-烷基； R7、R8 為 H ; 10 X 為（c2-c3)-伸烷基； m 為0 ; ' 及其生理上耐受鹽類。 在另一實施例中，較佳的係給予式I化合物其中一或多 個基具有下列意義： 15 R3 為相互獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 _ COO-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基； p

Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 coo-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、苯基； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 20 COO-(CrC6)-烷基、（CrQ)-烷基； R7、R8 為 Η ; X 為(C2-C3)-伸烷基，其中X在位置4與環相連結； m 為0 ; 及其生理上耐受鹽類。 200927088 在一實施例中式i化合物較佳的為該等其中x為 -(CH2)2-之化合物。 在一實施例中式I化合物較佳的為該等其中X為 -(CH2)3-之化合物。。

5 在一實施例中式I化合物較佳的為該等其中-X-COOH 基團係在位置3與環相連結之化合物。 在一實施例中式I化合物較佳的為該等其中-X-COOH P 基團係在位置4與環相連結。 若基或取代基在式（I)化合物中出現一次以上時，其全 10 部皆相互獨立地具有所述之意義且可相同或不同。 在 X、EJ、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 • R11及R12基中之烷基、烯基、炔基及伸烷基可為直鏈或 支鏈。 本發明化合物係關於式I化合物其鹽類型式、外消旋 15 物、外消旋混合物及純的鏡像異構物，和非對映異構物及 0 其混合物。 本發明進一步係關於式I化合物立體異構物之混合物 和式I化合物之純的立體異構物混合物，以及式I化合物非 對應異構物之混合物和純的非對映異構物。混合物可用例 20 如層析法來分離。 本發明包括式I化合物之所有可能的互變異構物形式。 因為其水中溶解度比原始或鹼性化合物大，所以醫藥 上可接受之鹽類特別適合作為醫藥應用。這些鹽類必須具 有醫藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之適合 12 200927088 的醫藥上可接受酸加成鹽有無機酸例如鹽酸、氳漠酸、填 酸、偏磷酸、硝酸及硫酸之鹽類，以及有機酸例如乙酸、 苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、 甘醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、 5 甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及酒石酸之鹽類。適合的醫 藥上可接受驗鹽有銨鹽、驗金屬鹽類（例如鈉及鉀鹽）、驗土 金屬鹽類（例如鎮及詞鹽）、胺丁三醇(trometamol)(2-胺基-2-0 羥甲基-1,3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺。 帶有醫藥上不可接受陰離子之鹽類，例如三氟乙酸鹽 10 同樣屬於本發明之架構内，可用作製備或純化醫藥上可接 . 受鹽類之中間物及/或用於非治療上，例如體外應用。 ' 本發明化合物亦可以各種同質異形物之形式存在，例 如非晶及晶體同質異形物形式。本發明化合物之所有同質 異形物形式係屬於本發明架構内中且為本發明另一態樣。 15 下文所有所指之「式I化合物」係指如上述之式I化合 _ 物及如本文所述之其鹽類和溶劑化物。 烷基係指直鏈或支鏈烴鏈，例如曱基、乙基、異丙基、 第三丁基、己基。烷基可如上述經取代一或多次。 本發明亦包括式I化合物之溶劑化物、水合物及醇加 20 合物。 式I化合物亦可與另外的活性成份組合給藥。 達到所欲生物效用所需之式I化合物之量係依許多因 素而定，例如所選的特定化合物、所欲的用途、給藥模式 及病患之臨床症狀。每日劑量一般係在每天及每公斤體重 13 200927088 5 ❹ 10 15 ❹ 20 從0.3毫克至100毫克(典型的係從3毫克至50毫克）之範 圍内，例如3-10毫克/公斤/天。靜脈給劑可在例如從0.3 毫克至1.0毫克/公斤之範圍内，其可以每公斤每分鐘10奈 克至100奈克之輸液適當的給藥。適合此等目的之輸注溶 液每毫升可含有例如從0.1奈克至100毫克，典型的係從1 奈克至100毫克。單一劑量可含有例如從1毫克至10克之 活性成份。因此，注射用之安瓶可含有例如從1毫克至100 毫克，而可口服給藥之單一劑量調配物（例如膠囊或錠劑） 可含有例如從1.0至1000毫克，典型的係從10至600毫 克。就上述症狀之治療，可使用式I化合物本身，但其最 好係為帶有可接受載劑之醫藥組合物形式。在與組合物的 其他成份相容之觀念下，當然載劑必須為可接受的，且對 病患的健康為無害的。載劑可為固態或液態或二者，且較 佳地係與化合物調配成單一劑量（例如録:劑），其可含有從 0.05%至95%重量比之活性成份。同樣的可有其他的醫藥活 性物質存在（包括其他的式I化合物）。本發明之醫藥組合物 可藉由已知的醫藥方法之一來製造，其基本上係將該等成 份與藥理上可接受載劑及/或賦形劑混合所組成。 雖然最適合的給藥模式係依照各別個體所欲治療之症 狀本質及嚴重度之情況及依各情況所用之式I化合物之性 質而定，但是本發明之醫藥組合物為適合口服、直腸、局 部、經口（例如舌下）及非經腸（例如皮下、肌肉内、皮膚、 皮膚滲透或靜脈内）給藥之組合物。包膜調配物及包膜慢性 釋放調配物亦屬於本發明之架構内。較佳係給予抗酸及抗 14 200927088 胃酸調配物。適合的抗胃酸膜衣包括纖維素乙酸鄰苯二曱 酸、聚乙烯乙酸酯鄰苯二曱酸、羥丙基甲基纖維素鄰苯二 曱酸以及曱基丙烯酸和曱基丙烯酸曱酯之陰離子聚合物。 用於口服給藥之適合的醫藥化合物可為分開單位之形 5 式，例如各含有至少一種定義量之式I化合物之膠囊、袋 劑、可吸式錠劑或錠劑；為散劑或顆粒；為溶於水性或非 水溶性液體之溶液或懸浮液；或為水包油或油包水乳液。 這些組合物，如所提的，可藉由其中包括將活性成份與載 D 劑（其可由一或多種另外的成份組成）接觸之步驟之任何適 10 合的醫藥方法來製備。組合物一般係藉由將活性成份與液 - 體及/或細粉狀固體載劑均勻或均質混合來製造，之後視需 . 要將產物塑形。因此，例如鍵劑可藉由將化合物之粉末或 顆粒，（若適合）與一或多種另外的成份打壓或鑄模來製造。 壓製錠可藉由將自由流體形式之化合物，例如粉末或顆 15 粒，（若適當）與結著劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一種（或 多種）介面活性劑/分散劑以適合的機器壓成錠劑來製造。模 ® 製錠可藉由將粉末形式及經惰性液體稀釋劑濕化之化合物 以適合的機器鑄模來製造。 適合經口（舌下）給藥之醫藥組合物包括含有式I化合 20 物與調味劑（通常為蔗糖及阿拉伯膠或角叉菜膠）之可吸式 錠劑以及將化合物包含於惰性基底（例如明膠及甘油或蔗 糖和阿拉伯膠）之粒劑。 適合非經腸給藥之醫藥組合物，較佳地包括式I化合 物之無菌水性製備物，其較佳地係與預期接受者之血液等 15 200927088 ;。雖f這些製備物亦可以皮下、肌肉内或直皮注射來給 樂，但較㈣似靜脈給藥m備佳將 :合::水混合並使產生的溶液為無菌及與血 可注射組合物—般係含有從。™ 適合直腸給藥之醫藥組合物較佳地係為單—劑量 之形式。這些可藉由將式〖化合物 ^ 儿口物與一或多種習用的固愛

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20 載劑（例如可可脂）混合並將生成的混合物塑形來製造。 適合局部用於皮膚之醫藥組合物較佳地為軟膏、等 霜、乳液、、糊漿、喷霧、氣霧或油之形式。可使用的載齊 有石臘、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多種這些物質戈 組合物。活性成份一般係以組合物之重量計從〇〗至15〇/ 之濃度存在，例如從0.5至2%。 亦可用皮膚滲透給藥。適合皮膚料用途之醫藥组合 物可為適合長期與病患表皮緊密接觸之單一貼布形式。此 等貼布適當地係含有溶於水溶液之活性成份，（若適當）其可 經缓衝、溶解及/或分散於黏性聚合物中。適合的活性成份 /辰度為、力至35%，較佳地約3%至15%。活性成份最可 能地係藉由例如 Pharmaceutical Research，2(6) : 318 (1986) 中所述之電轉運或離子電滲來釋放。 適合用於組合產品之另外的活性成份有： 在Rote Liste 2007,第12章中所提及之所有抗糖尿病 劑；在Rote Liste 2007,第1章中所提及之所有減重劑及/ 或食愁抑制劑，在Rote Liste 2007，第58章中所提及之所 16 200927088 5 ❹ 10 15 ❹ 20 有降脂劑。其可與本發明之化合物組合特別是作為協同增 進效用。活性成份組合之給藥可藉由將活性成份分開的投 予病患或以組合產物之形式（其中數種活性成份係存在於 一種醫藥製備物中）來進行。大多數下文所提及的活性成份 係揭示於 USP Dictionary of USAN 及 International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 中。 抗糖尿病劑包括騰島素及胰島素衍生物，例如Lantus® (参見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(地特胰島 素）或該等描述於W02005005477 (Novo Nordisk)之藥劑、 速效胰島素（参見US 6,221，633)、可吸式胰島素，例如 Exubera®或口服胰島素例如 IN-105 (Nobex)或 Oral-lynTM(Generex生物科技公司）、GLP-1衍生物及GLP-1 促進劑例如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(Hraglutide)或該 等已揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871 或 W02005027978, W02006037811, W02006037810、紐西蘭 W001/04156 或博福-益普生公司（Beaufour-Ipsen)之 WOOO/34331 之化合物、醋酸普蘭林肽（pramlintide acetate)(Symlin ; Amylin 製藥公司）、BIM-51077、 PC-DAC:Exendin-4 (與重組的人類白蛋白共價鍵結之 Exendin-4類似物）、如該等描述於例如D. Chen等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA 104 (2007) 943 中之促進劑、該等描述 於WO2006124529之化合物以及口服上具效用之降血糖活 性成份。 抗糖尿病藥劑亦包括如該等描述於W02006121860中 17 200927088 之葡萄糠依賴促胰島素肽(GIP)受體之促劑進。 較佳地，口服上具效用之降血糖活性成份勺 磺醯尿素、 匕 雙胍類、 5 Ο 10 15 ❹ 20 美格替奈類(meglitinide)、 嘮二uf唑啶二酮、 嗟嗤唆二酮、 葡萄糖苦酶抑制劑、 肝醣碟酸酶抑制劑、 升糖素拮抗劑、 葡萄糖激酶活化劑、 果糖1,6-二磷酸酶之抑制劑、 葡萄糖轉運體4(GLUT4)之調節劑、 麩胺酸-果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制南】、 GLP-促進劑、 鉀通道開放劑，例如吡那地爾（Pinacidil)、克羅卡林 (Cromakalim)、二氮嗓(Diazoxide)或該等描述於尺 D Carr 等人之Diabetes 52, 2㈨3, 2513,2518、J. Β· Hansen等人之

Current Medicinal Chemistry H, 2004, 1595-1615 ' T. M. Tagmose等人之J. Med. Chem. 47, 3202-3211 或M. J.

Coghlan等人之J. Med. Chem.以，2⑽人1627-1653中之化合

物，或該等已揭示於Novo Nordisk A/S之WO 97/26265及WO 99/03861之化合物、 二肽基胜肽酶IV(DPP-IV)之抑制劑 18 200927088 月夷島素敏化劑、 ，糖質新生及/或肝糖分解繼錢之肝酵素抑制劑、 葡萄糖吸收、葡萄糖轉運及葡萄糖再吸收之調節劑、 ΙΙβ-HSDl 抑制劑、 ” 5 ❹ 10 15 ❹ 蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP 1B)之抑制劑、 納依賴葡萄糖轉運體1或2(SGLT1，SGLT2)之調節劑、 改變脂質代謝之化合物，例如抗高月旨血活性成份及降 活性成份、 降低食物攝入之化合物、 增加產熱作用之化合物、 PPAR及RXR調節劑（類維生素a酸X受體），及 作用在β細胞之ATP-依賴鉀通道的活性成份。 在本發明一實施例中，式I化合物係與HMGCoA還原 酶抑制劑（3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶a)，例如辛伐他^ (simvastatin)、氟伐他丨丁（fluvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他、汀（lovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、羅蘇伐他、;丁 (rosuvastatin)或 L-659699，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽固醇吸收抑 制劑，例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕 馬苷(pamaqueside)、FM-VP4(榖固醇/菜油固醇維生素C磷 酸鹽；Forbes Medi-Tech 公司，W02005042692、 W02005005453) 、 MD-0727(Microbia 公 司 ， W02005021497、W02005021495)或如 W02002066464、 20 200927088 W02005000353(Kotobuki 製藥公司）或 W02005044256 或 W02005062824(Merck 公司）或 W02005061451 和 W02005061452 (AstraZeneca AB 公司）及 W02006017257(Phenomix 公司）或 W02005033100(Lipideon 5 生技公司）或於描述於 W02004097655、W02004000805、 W02004000804、W02004000803、W02002050068、 W02002050060、W02005047248、W02006086562、 W02006102674、WO2006116499、W02006121861、 f| ^ WO2006122186 ' WO2006122216 ' WO2006127893 ' 10 WO2006137794 、 WO2006137796 、 W02006137782,WO2006137793 、 WO2006137797 、 WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163 中之化 合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與VytorinTM( — 15 種依澤替米貝及辛伐他汀之固定量組合劑）組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與依澤替米貝及 ® 阿托伐他汀之固定量組合劑組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與依澤替米貝及 非諾貝特（fenofibrate)之固定量組合劑組合給藥。 20 在本發明另一實施例中，式I化合物係與非諾貝特及 羅蘇伐他汀之固定量組合劑組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與 Synordia(R)(—種非諾貝特及美弗明（metformin)之固定量 組合劑）組合給藥。 20 200927088 在本發明一實施例中，式I化合物係與ISIS-301012 ( — 種能調節載脂蛋白（apolipoprotein)B基因之反義募核苷酸) 組合給藥 5 Ο 10

15 G 20 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR(過氧化 小體增生活化受體）γ促進劑’例如例如羅格列酮 (rosiglitazone)、°比格列嗣（pioglitazone)、JTT-501、G1 262570、R-483、CS-011(利格列酮，rivoglitazone)組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與C〇mpetactTM( — 種吡格列酮鹽酸鹽及美弗明鹽酸鹽之固定量組合劑）組合 給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與TandemactTM(一 種σ比格列酮和格列美脲(glimepiride)之固定量組合劑）組合 給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與0比格列_鹽 酸鹽和血管收縮素II之固定量組合劑，例如TAK-536，組 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR(過氧化 小體增生活化受體)(X促進劑，例如GW9578、GW-590735、 K_lll、LY-674、KRP-ΗΠ、DRF-10945、LY-518674 或該等 描述於 W02001040207、W02002096894、W02005097076 之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR(過氧化 小體增生活化受體）α/γ促進劑，例如那衛他札 (naveglitazar)、LY-510929、ΟΝΟ-5129、Ε-3030、AVE 8042、 21 200927088 AVE 8134、AVE 0847、CKD-501 (洛貝格列酮（lobeglitazone) 硫酸鹽）或如描述於 PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、 DE10142734.4 或 J. P. Berger 等人之 TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)、244-251、2005 之化合物， 5 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR(過氧化 小體增生活化受體）δ促進劑例如GW-501516或如描述於 _ W02006059744、W02006084176、W02006029699、 ❹ W02007039172-W02007039178 中，組合給藥。 1〇 在本發明一實施例中，式I化合物係與米他格塔森 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他部分PPAR(過氧化小 • 體增生活化受體)γ促進劑/拮抗劑，組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與纖維酸類，例 如非諾貝特（fenofibrate)、氯貝丁酯（clofibrate)或苯扎貝特 15 (bezafibrate)，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與MTP抑制劑（微 粒體三酸甘油酯轉運蛋白），例如印波他匹（implitapide)、 BMS-201038、R-103757、AS-1552133 或該等描述於 W02005085226、W02005121091、W02006010423 之化合 20 物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與CETP(膽固醇 酯轉運蛋白）抑制劑，例如妥西挫比(torcetrapib)或JTT-705 或該等描述於 W02006002342、W02006010422、 W02006012093、W02006073973、W02006072362、 22 200927088 W02006097169、WO2007041494 之化合物，組合給藥。 5 Ο 10 15 ❹ 20 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽酸吸收抑制 劑（參見，例如 us 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如 HMR 1741 或該等描述於 DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9、W02007009655-56 之化 合物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與聚合性膽酸吸 收劑，例如膽苯稀胺（cholestyramine)或考來維备 (colesevelam)，組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與LDL受體誘發 劑（低密度脂蛋白，參見US 6,342,512)，例如HMR1171、 HMR1586或該等描述於W02005097738之化合物，組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ABCA1表現增 進劑，例如W〇2〇06〇72393中所描述，組合給藥。 在本發明另一實施例中’式I化合物係與針對抗 PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌素/Kexin第9型）的驗}治 療劑組合給藥。 在-實施例中，式！化合物係與〇咖⑧㈣脂肪 酸；二十碳五烯酸及二十三碳六烯酸之高濃縮以旨）組合給 …旦在本^月#貝施例中’式1化合物係與ACAT抑制劑 或SMP-797，組合給藥。 } 23 200927088 在本發明一實施例中，式I化合物係與抗氧化劑，例 如OPC-14117、普羅布考(pr〇buc〇i)、生育醇、抗壞金酸、 β-胡蘿蔔素或石西，組合給藥。 5 Ο 10 15 ❹ 20 在本發明一實施例中，式I化合物係與維生素，例如 維生素Β6或維生素Β12，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白脂解酶 調節劑’例如艾溴利平（加〇1扣1!1)(]^0-1886)，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ΑΤΡ-檸檬酸裂 酶抑制劑（腺核苷三磷酸），例如SB-204990，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與鮫鯊烯合成酶 抑制劑，例如 BMS-188494、BMS-188494、TAK-475 或如 描述於 W02005077907、P2〇〇7〇22943，組合給藥。 在本發明一貫施例中’式I化合物係與脂蛋白（a)拮抗 劑，例如傑卡賓（gemcabene)(CI-1027)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與GPR109A促進 劑(HM74A受體促進劑；NAR促進劑(菸鹼酸受體促進劑)）， 例如菸鹼酸或延長釋放菸鹼酸與MK-0524A結合或該等插 述於 W02006045565、W02006045564、W02006069242、 W02006124490 ' W02006113150 ^ W02007017261 W02007017262、W02007017265、W02007015744、 W02007027532之化合物，組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與GPR116促進劑， 如描述於例如W02006067531、W020〇6〇67532，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂肪酶抑制劑， 24 200927088 例如奥利司他(orlistat)或西替利司他(cetilistat) (ATL-962)， 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與騰島素組合給藥。 在一實施例中’式I化合物係與續酸尿素，例如甲苯石黃 5 丁脲（tolbutamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列吼嗓 (glipizide)或格列美脲(glimepiride)，組合給藥。 在一實施例中’式I化合物係與促進胰島素分泌之物 質，例如KCP-265(W02003097064)或該等描述於 W02007026761之化合物，組合給藥。 1〇 在本發明一實施例中’式I化合物係與葡萄糖依賴性促 胰島素受體(GDIR)，例如APD-668，組合給藥。 - 在一實施例中，式I化合物係與雙胍，例如美弗明組合 給藥。 又在另一實施例中’式I化合物係與美格替奈 15 (meglitinide)，例如瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈 (nateglinide)或米格列奈(mitiglinide)，組合給藥。 a θ 在另一實施例中，式I化合物係與美格替奈和格列酮 (glitazone)例如β比格列酮鹽酸鹽之組合劑給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與米格列奈和α-葡萄糖 20 苷酶抑制劑之組合劑給藥。 在一實施例中，式I化合物係與π塞嗤咬二酮，例如曲格 列銅（troglitazone)、環格列嗣（ciglitazone)、《比格列酮 (pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或瑞迪博士 (Dr· Reddy) 研究基金會之WO 97/41097中所述的化合物，特別是 25 200927088 5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-喹唑啉曱氧基]笨基]甲 基]-2,4-噻唑啶二酮組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與α_葡萄糖苷酶抑制劑， 例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarb〇se)組合給藥。 5 ❹ 10 15 Ο 20 在一實施例中，式I化合物係與作用在β細胞之Ατρ_ 依賴鉀通道之活性成份，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格 列苯脲（glibenclamide)、格列吡嗪（glipizide)、格列美脲 (glimepiride)或瑞格列奈(repaglinide)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與一種以上之前述化合物 組合給藥，例如與磺醯尿素及美弗明、與磺醯尿素及阿卡波 糖、瑞格列奈及美弗明、胰島素及磺醯尿素、胰島素及美弗 明、騰島素及曲格列酿I、膜島素及洛伐他>、丁等組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與肝醣磷酸酶抑制劑，例 如 PSN-357 或 FR-258900 或該等描述於 W02003084922、 W02004007455、W02005073229-31 或 W02005067932 之化 合物，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與升糖素受體拮抗劑，例 如 A-770077 或 NNC-25-2504 或如 W02004100875 或 W02005065680中所描述，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖激酶活化劑，例 如 R-1511、R-1440、LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、 PSN-110、GKA-50 或該等例如描述於 W02004072031、 W02004072066、W02005080360、W02005044801 、 W02006016194、W02006058923、WO2006112549、 26 200927088 5 WO2006125972、W02007017549 W02007007910 ' W02007007040-42 W02007006814 、 W02007031739 、 W02007037534 ' W02007051846 > W02007007886 ' W02007041365、 W02007043638 、 W02007051845、 、W02007017649、 ' W02007006760-61 ' W02007028135 ' W02007041366 、 W02007053345 ' W02007053765 ' W02007051847之化合物組合給藥。 ❹ 10 15 ❹ 在一實施例中，式I化合物係與糖質新生作用之抑制 劑，例如FR-225654組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與果糖-1，6-二麟酸酶 (FBPase)’ 例如 CS-917 (MB-06322)或 MB-07803 或該等描述 於 W02006023515、W02006104030、W02007014619 之化合 物組合給藥。 在貫施例中’式I化合物係與葡萄糖轉運體4(GLUT4) 之調節劑’例如KST-48 (D.-O· Lee等人：

Drug Res. 54 (12), 835 (2004))組合給藥。 促進劑（腫瘤壞死 在一實施例中，式I化合物係與tnf 因子）組合給藥。 20 在一實施例中，式I化合物係與CRF 皮質激素釋放因子）組合給藥。 促進劑(促腎上腺 在一實施例中 吸收）組合給藥。 式I化合物係與5HT促進 劑(血清素再 TR_P促進劑(曱狀腺受 在一實施例中，式I化合物係與 體)組合給藥。 27 200927088 在一實施例中，式I化合物係與麩胺酸-果糖-6-磷酸醯 胺基轉移酶(GFAT) ’例如於W02004101528中所描述，組合 給藥。 5 ❹ 10 15 Ο 20 在一實施例中，式I化合物係與二肽基胜肽酶 IV(DPP-IV)之抑制劑，例如維格列汀（vildagliptin) (LAF-237)、西他歹小、;丁(sitagliptin)(MK-0431)、西他列、;丁石粦酸 鹽、沙卡沙列汀 saxagliptin (BMS-477118)、GSK-823093、 PSN-9301、SYR_322、SYR-619、TA-6666、TS-021、 GRC-8200、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、 ABT-279或其另外的鹽類或該等描述於W02003074500、 W02003106456 、W02004037169 、W0200450658 、 W02005058901、W02005012312、W02005/012308、 W02006039325 ' W02006058064 ' PCT/EP2005/007821 > PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 ' PCT/EP2005/008283 > DE 10 2005 012874.2、DE 10 2005 012873.4、JP2006160733、 W02006071752、W02006065826、W02006078676、 W02006073167、W02006068163、W02006090915、 W02006104356、W02006127530、W02006111261、 W02007015767、W02007024993、W02007029086 之化合 物，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與JanumetTM(—種 西他列汀磷酸鹽與美弗明鹽酸鹽之固定量組合劑）組合給 藥。 28 200927088 在一實施例中，式I化合物係與11_β_羥基類固醇去氫酶 l(lip-HSDl)，例如BVT-2733、JNJ-25918646、1NCB-13739 或該等例如描述於 W0200190090-94、WO200343999、 W02004112782 、 W0200344000 、 W0200344009 % 5 W02004112779 、 W02004113310 W02004103980 W02004112784 \ WO 2003065983 、 W02003104207 Λ W02003104208 、 W02004106294 > W02004011410 X 〇 W02004033427 、 W02004041264 、 W02004037251 Λ W02004056744 、 W02004058730 W02004065351 s 10 W02004089367 W02004089380、 W02004089470-71 、 ' W02004089896 、 W02005016877 W02005097759 、 W02006010546 、 W02006012227 Λ W02006012173 W02006017542 W02006034804 W02006040329 、 W02006051662 W02006048750 、 W02006049952 15 W02006048331 W02006050908 W02006024627 > W02006040329 、 W02006066109 W02006074244 〇 W02006078006 W02006106423 WO2006132436 、 WO2006134481 、 WO2006134467 WO2006135795 N W02006136502 、 WO2006138695 WO2006133926 N 20 W02007003521 W02007007688 US2007066584 X W02007047625 物，組合給藥。 、W02007051811、W02007051810之化合 在一實施例中 ，式I化合物係與蛋白質酪胺酸磷酸酶 29 200927088 W0200117516、W02004506446、W02005012295 、 W02005116003、PCT/EP2005/00531 卜 PCT/EP2005/005321、 PCT/EP2005/007151 、 DE 10 2004 060542.4 、 W02007009911、W02007028145 中，組合給藥。 5 Ο 10 15 ❹ 20 在一實施例中，式I化合物係與鈉依賴葡萄糖轉運體1 或 2(SGLT1、SGLT2)之調節劑，例如 KGA-2727、T-1095、 SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226 及舍格列淨(sergliflozin) 或如描述於例如 W02004007517、W0200452903、 W0200452902、PCT/EP2005/005959、W02005085237、 JP2004359630 ' W02005121161 、W02006018150 、 W02006035796、W02006062224、W02006058597、 W02006073197、W02006080577、W02006087997、 W02006108842、WO2007000445、W02007014895 或 A. L. Handlon 之 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與GPR11%之調節劑，如 描述於例如W02004041274，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與GPR119之調節劑，如 描述於例如 W02005061489(PSN-632408)、W02004065380、 W02007003960-62 及 W02007003964，組合給藥。 在另一實施例中’式I化合物係與GPR120之調節劑組 合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與荷爾蒙敏感脂肪酶(HSL) 及/或碟脂酶之抑制劑，如描述於例如WO2005073199、 30 200927088 W02006074957、W02006087309、W02006111321 、 W02007042178，組合給藥。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在一實施例中，式I化合物係與乙醯基-CoA羧基酶(ACC) 之抑制劑，例如該等描述於W0199946262、WO200372197、 W02003072197、W02005044814、W02005108370、 JP2006131559 、 W02007011809 、 W02007011811, W02007013691之化合物，組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與黃°票吟氧化還原酶 (XOR)之調節劑組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸羧化激 酶(PEPCK)，例如該等描述於W02004074288之化合物，組 合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與肝醣合成酶激酶3β (GSK-3P)之抑制劑，如描述於例如US2005222220、 W02005085230、PCT/EP2005/005346、W02003078403、 W02004022544 ' W02003106410 ' W02005058908 ' US2005038023 、W02005009997 、US2005026984 、 W02005000836 、 W02004106343 、 EP1460075 、 W02004014910、W02003076442、W02005087727 或 W02004046117中，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與企清/糖皮質素調節激 酶(SGK)之抑制劑，如描述於例如w〇2006072354，組合給 藥。 在一實施例中’式I化合物係與RUP3受體之促進劑， 31 200927088 如描述於例如W02007035355，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與蛋白質激酶cp(PKcp)， 例如魯伯斯塔(ruboxistaurin)組合給藥。 在另一實施例中，式1化合物係與編碼共濟失調-毛細血 5 管擴張突變（ATM)蛋白激酶基因之活化劑，例如氯啥 (chloroquine)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與内皮素A受體拮抗劑， p 例如阿弗先他(avosentan)(SPP_3〇l)組合給藥。 在一實施例中’式I化合物係與'Ί-kappaB激酶”抑制劑 ίο (IKK抑制劑），如描述於例如W02001000610、 ’ W02001030774、W02004022553、W02005097129，組合給 • 藥。 在一實施例中，式I化合物係與糖皮質素受體(GR)之調 節劑’如該等描述於例如W02005090336、W02006071609、 15 WO2006135826之化合物，組合給藥。 ③ 在另一實施例中，式I化合物係與CART調節劑，（參見 π可卡因-苯丙胺調節轉錄對小鼠能量代謝、焦慮及胃排空之 影響” Asakawa，Α.等人：激素與代謝研究（2⑼丨)，33(9)， 554-558)； ’ 20 NpY拮抗劑(神經肽Y) ’例如萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喹唑 琳-2-基月女基）甲基]環己基曱基}釀胺鹽酸鹽71683A); NPY-5受體拮抗劑例如L-152804或如該等如描述於例 如W02006001318之化合物； NPY-4文體拮抗劑如該等如描述於例如w〇2〇〇7〇38942 32 200927088 之化合物； NPY-2受體拮抗劑如該等如描述於例如W02007038943 之化合物； 5 ❹ 10

胜狀YY 3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如 CJC-1682(PYY3-36經由Cys34與人類血清白蛋白結合）、 CJC-1643(與活體中血清白蛋白結合之PYY3-36衍生物）或該 等如描述於W02005080424、W02006095166之化合物； 胜肽肥胖抑制素之衍生物，如描述於W02006096847 ; CB 1R (類大麻素受體1)拮抗劑（例如，利莫那班 (rimonabant)、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364 或其鹽類或該等描述於例如EP 0656354、WO 00/15609、WO 15

20 02/076949 、 W02005080345 、 W02005080343 > W02005075450 W0200170700 ' W02003026647-48 W02003040107 > US6,509,367 、 W02003087037 ' W02003084930 ' W02004013120 、 W02004058249 ' W02004069838 ' US20040214856 > W02004096794 、 US20040266845 、 W02003007887 > WO200132663 、 W02004048317 > W02003084943 ' W02004029204 ' W02004058255 、 US20040214837 、 W02004096209 、 W02005000809 、 W02004110453 、 W02005080328 W02005080357 > W0200302776 W02003027069 W02003086288 W02004058145 W02004058744 W02004035566 W02004058727 US20040214855 W02004096763 W02004099157 W02004108728 > % 、 、 、 ' 33 200927088 W02004000817、W02005000820、US20050009870、 W0200500974、W02004111033-34、W0200411038-39、 5

10 W02005016286 、 US20050054679 、 W02005063761-62 W02006047516 、 W02006067443 ' W02006100208 ' W02006113704 、 W02007017126 ' W02007020502 ' W02007031720、 W02007038045、 W02005007111、 W02005027837、 、W02005061509、 W02006060461 、 W02006087480、 W02006106054 ' W02007009705 ' W02007018459 ' W02007026215 ' W02007031721 、 W02007039740、 W02005007628 、 W02005028456 ' W02005077897 ' W02006067428 ' W02006087476 、 W02006111849、 W02007017124 、 W02007016460 ' W02007028849、 W02007036945 、 US20070015810 、 W02007046548、W02007047737)之化合物； 15 Ο 20 類大麻素受體/類大麻素受體2(CB1/CB2)-調節化合 物，如該等如描述於例如W02007001939、W02007044215、 W02007047737 之化合物； MC4促進劑（黑皮質素-4)(例如1-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苯曱基-2-曱基-3-氧基-2,3,3a，4,6,7-六氫咄唑并 [4,3-c]吼咬-5-基）-1-(4-氣笨基）-2-氧乙基]醯胺；（WO 01/91752));或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、 MB243、RY764、CHIR-785、PT-141 或該等描述於 W02005060985 、W02005009950 ' W02004087159 ' W02004078717、W02004078716、W02004024720、 34 200927088 US20050124652、W02005051391 、W02004112793 、 WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201 、 W02004005324 、 W0200403 7797, W02005042516 、 5 Ο 10 15 ❹ 20 W02005040109、W02005030797、US20040224901 、 W0200501921、W0200509184、W02005000339、ΕΡ1460069、 W02005047253 、W02005047251 、W02005118573 、 ΕΡ1538159 、 W02004072076 、 W02004072077 、 W02006021655-57、W02007009894、W02007015162、 W02007041061、W02007041052 之化合物； 食慾素(orexin)受體拮抗劑（例如1 -(2-甲基苯并呤唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4·基尿素鹽酸鹽（SB-334867-A));或該等描 述於例如 W0200196302、W0200185693、W02004085403、 W02005075458、W02006067224 之化合物）； 組織胺H3受體促進劑（例如3-環己基-l-(4,4-二曱基 -1,4,6,7-四氫咪嗤并[4,5-cp比咬-5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208);或該等描述於 W0200064884、W02005082893、 W02006107661 、W02007003804 、W02007016496 、 WO2007020213 之化合物）； 組織胺H1 /組織胺H3調節劑，例如倍他司汀(betahistine) 或其鹽酸鹽； CRF拮抗劑（例如[2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯 基)-9Η-1，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如優可汀(urocortin)); 35 200927088 優可、汀促進劑； 5 β3腎上腺素受體之促進劑（例如1_(4_氯_3_曱磺醯基曱 基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-lH-n引哚-6-基氧基）乙基胺基]乙醇 鹽酸鹽(WO 01/83451));或索拉貝拱(s〇iabegron) (GW-427353) 或 N-5984 (KRP-204)或或該等描述於 JP2006111553、 W02002038543、W02007048840-843 之化合物； MSH(促黑激素)促進劑； ❹ 10 MCH (黑色素凝集激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、 GW-803430 或該等描述於 15 Ο 20 W02005019240、 W02003015769 > W02005070925、 W02003033476、 W02002002744 、 W02006010446 ' W02006044174 、 W02006018279 ' W02007018248 ' W02007024004 ' W02007042668、 W02004011438、 W02004072025 > W02004039780 > W02002006245 、 W02003004027 W02006038680 ' JP2006176443 、 W02006118320 - W02005085200 ' W02004012648 ' W02005070898 > W02004092181 、 W02002089729、 、FR2868780 、 W02006044293 、 W02006018280 ' W02006130075、 W02007012661、W02007029847、 W02007039462、W02007042660、 W02007042669 、US2007093508 、 US2007093509、W02007048802、JP2007091649 之化合物）； CCK-A促進劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯 基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二甲基吲哚-1- 36 200927088 基}乙酸（WO 99/15525);或 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180)或該等描述於W02005116034之化合物； 血清素再吸收抑制劑（例如右芬氟拉明 (dexfenfluramine))； 5 混合血清素/多巴胺再吸收抑制劑（例如丁基丙酸 (bupropion))或丁基丙酸與納曲嗣(naitrexone)之組合劑； 混合血清素及去甲基正腎上腺素化合物（例如WO ^ 00/71549)； 5-HT促進劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃_7_基)哌畊草酸鹽 10 (WO 01/09111)； 混合的多巴胺/正腎上腺素/乙醯膽鹼再吸收抑制劑（例 • 如泰索分辛(tesofensine)); 5-HT2C受體促進劑（例如羅卡蘇寧（i〇rcaserine)鹽酸鹽 (APD-356)或 BVT-933 或或該等描述於 W0200077010、 15 W0200077001-02、W02005019180、W02003064423、 OW0200242304 、W02005035533 、W02005082859 、 W02006077025、W02006103511 之化合物）； 5-HT6受體調節劑，例如E-6837或BVT-74316或該等 描述於例如W02005058858 ' W02007054257之化合物； 20 蛙皮素(bombesin)受體促進劑(BRS-3促進劑）； 甘丙肽(galanin)受體拮抗劑； 生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604);

生長激素釋放化合物(6-苯曱基氧基-1-(2-二異丙基胺基 -乙基胺曱醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（WO 37 200927088 01/85695))； 生長激素分泌受體拮抗劑（格瑞林(ghrelin)拮抗劑）例如 A-778193或該等描述於w〇2〇〇5〇3〇734之化合物； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 TRH促進劑(促曱狀腺激素釋放激素，參見例如EP 0 462 884)； 去偶合蛋白2或3調節劑； 疫體素促進劑（參見例如Lee，Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ’ R〇zhayskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.受 體素促進劑作為潛在治療肥胖症之方法，

Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881)； DA促進劑（多巴胺促進劑，漠麥角隱亭(br〇m〇criptine) 或多普辛(Doprexin)); 脂肪酶/殿粉酶抑制劑（例如WO 00/40569); 二醯甘油酯〇-醯基轉移酶(DGAT)之抑制劑，如等描述 於例如BAY-74-4113或描述於例如US2004/0224997、 W02004094618 、W0200058491 、W02005044250 、 W02005072740 、JP2005206492 、W02005013907 、 W02006004200 ' W02006019020 > W02006064189 ' W02006082952 ' W02006120125 > W02006113919 ' WO2006134317、W02007016538 ; 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑’例如C75或該等描述於 W02004005277 之化合物； 硬脂醯-CoA39去飽和酶(SCD1)之抑制劑，如該等描述 於 W02007009236、W02007044085、W02007046867、 38 200927088 W02007046868、W020070501124 之化合物； 肽胃泌酸調節素(oxyntomodulin); 油蕴雌酮（oleoyl-estrone); 或甲狀腺激素受體促進劑之促進劑或部分促進劑，例 5 如:KB-2115 或如該等描述於 WO20058279、WO200172692、 WO200194293 、W02003084915 、W02004018421 、 W02005092316、W02007003419、W02007009913、 p W02007039125之化合物，組合給藥。 在一實施例中，另外的活性成份為伐备克林酒石酸鹽 10 (varenicline tartrate)，一種α4-β2终驗乙醯膽驗受體之部分促 進劑。 • 在一實施例中，另外的活性成份為挫達斯奎明 (trodusquemine)。 在一實施例中，另外的活性成份為酵素SIRT1之調節 15 劑。 在本發明一實施例中，另一種活性成份為瘦體素；參見 例如”瘦體素治療用途之觀點，'，Salvador，Javier ; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10)，1615-1622。 2〇 在一實施例中，另外的活性成份為右旋安非他命 (dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。 在一實施例中，另外的活性成份為氟苯丙胺 (fenfluramine)或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)。 在另一實施例中，另外的活性成份為西布曲明 39 200927088 (sibutramine)。 在一實施例中’另外的活性成份為嗎吲哚(mazindol)或 苯丁胺(phentermine)。 在一實施例中，另外992,067或US 7,205,290。 5 在一實施例中，式I化合物係與膨鬆劑，較佳的為不溶 性的膨鬆劑組合給藥（參見，例如角豆（carob)/Caromax® (Zunft H J ;等人，治療高膽固醇血症之角豆製備物， 〇 ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5), 230-6)。

Caromax為含有角豆之產品，係得自Nutrinova，Nutrition 10 Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)。與Caromax®組合可在一個製備物中 • 或將式I化合物及Caromax®分開給藥。就此而論Car〇max⑧ 亦可以食用產品的形式，例如烘焙產品或麥果條(muesli bar) 來投予。 15 應了解，本發明化合物與一或多種上述化合物及視需要 ❹ 一或多種其他的藥理活性物質之每種適合的組合，應視為落 在本發明授與之保護内。 200927088

Rfvoglitazone

ο

Κ-111

41 200927088

JTT-705

42 200927088

43 200927088

44 200927088

DP-893

代崙克林酒石酸鹽

挫達斯奎明 xHCI

Cl

羅卡蘇寧鹽酸鹽 45 200927088

h3c ch 2—His—M T a -Oiu ~*Gly~Thr ~ ~Phe _T hr 1 Leu- 一f yr 一 —Se r —ser一Va 泰一 一 A印 —Ser

BIM-51077

Oiu —Οίγ~ΟΙη —Ala ~Ly$一Ofu

46 200927088

SLV-319 舍格列淨

AS-1552133 47 200927088

x H2S〇4

AVE1625 CKD-501 (洛貝格列酮硫酸鹽）

❹ 48 200927088 【實施方式】 詳述於下之實例係用於說明本發明，而非限制本發明。 表1 : ❹

R4 實例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 R8 X 連結 1 Br H i-Pr H H _ 0 H H -(CH2)2- 4 2 F H F H Cl _ 0 H H -(CH2)2~ 4 3 Cl Cl H Cl Cl 0 H H -(ch2)2- 4 4 Cl H cf3 H H _ 0 H H -(ch2)2- 4 5 Br H cf3 H H _ 0 H H -(CH2)r 4 6 Ci H F H H _ 0 H H -(CH2)2_ 4 7 Cl H Cl H H 0 H H -(CH2)2- 4 8 H H C02Me H Me _ 0 H H -(CH2)2-(CH2)2- 4 9 cf3 H i-Pr H H _ 0 H H -(CH2)2- 4 10 cf3 H cf3 H H 0 H H -(CH2)2- 4 11 Br H H cf3 H _ 0 H H -(CH2)2- 4 12 CF3 H Br H H _ 0 H H -(ch2)2- 4 13 H Cl Br H H _ 0 H H -(ch2)2- 4 14 Cl H Br H H _ 0 H H -(ch2)2- 4 15 Br H F H H _ 0 H H -(CH2)2- 4 16 Br H Cl H H _ 0 H H -(CH2)2- 4 17 Cl Cl H H H - 0 H H -(ch2)2- 4 49 200927088 18 cf3 H Cl H H _ 0 H H -(CH2)2- 4 19 Η H Me H C02Me _ 0 H H -(CH2)2- 4 20 Ph H i-Pr H H 0 H H -(ch2)2- 4 21 Η H i-Pr H Br - 0 H H -(CH2)2· 3 22 Cl H cf3 H H _ 0 H H -(ch2)2- 3 23 Cl H F H H _ 0 H H -(CH2)2_ 3 24 Cl Cl H Cl Cl 0 H H -(CH2)2- 3 25 Cl H Cl H H _ 0 H H -(ch2)2- 3 26 CF3 H i-Pr H H H 0 H H -ch2- CH(C=C- ch3)- 4 27 H H 環己基 H H H 0 H H -(CH2)2- 4 28 F H Ph H H H 0 H H -(CH2)2- 4 29 cf3 H cf3 H H H 0 H H -ch2- CH(C=C- ch3)- 4 30 H Cl Br H H H 0 H H -ch2- CH(C=C- ch3)_ 4 31 H H i-Pr H H H 0 H H -(ch2)2- 4 32 Cl H t-Bu H H H 0 H H -(CH2)2- 4 33 H H 4-t-Bu-Ph H H H 0 H H -(012)2- 4 34 Br H t-Bu H H H 0 H H -(CH2)2- 4 35 Cl H i-Pr H H H 0 H H -(CH2)2- 4

化合物之活性係如下進行試驗： 表現GPCR GPR40的重組細胞之活體外FLIPR分析 功能-試驗分析係藉由FLIPR技術（Molecular Devices 5 公司之”螢光顯影盤式分析儀π)來進行。就此目的，係測定 50 200927088 表現GPCR GPR40之重組HEK293細胞中促進劑引發的胞 内Ca2+濃度之改變。 對於此研究，係將細胞種入96-孔微量滴定盤中（60000 細胞/孔）並使其生長至隔夜。移除培養基並將細胞置於含 5 螢光染劑Fluo-4之缓衝液中培養。待染劑載入後，清洗細 胞，加入試驗物質並於FLIPR裝置中測量胞内Ca2+濃度之 改變。結果係以相對於對照組之百分比變化來表示（0% : k 無加入試驗物質；100% :加入ΙΟμΜ參照促進劑亞麻油 酸），用來計算劑量/活性圖表及測定的EC5〇值。 10 表2 :生物活性 實例 EC5〇 [μΜΙ 7 0.7 9 0.1 11 0.8 14 0.6 21 16.8 24 60.1 26 0.2 29 0.1 30 0.1

表中明顯的，式I化合物活化了 GPR40受體而因此非 常適合用於治療高血糖症及糖尿病。胰島素分泌因式I化 15 合物而增加（參見 Itoh 等人，Nature 2003, 422, 173-176)。 51 200927088 由於活化了 GPR40受體，式I化合物亦可用於治療或 預防其他的疾病。 本發明化合物特別適合用於治療及/或預防： 1. -脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調 5 -涉及胰島素抗性之病症 2. 糖尿病特別是第2型糖尿病，包括與其相關的後遺症之 預防 ^ -與此有關的特別方面有 〇 -尚血糖症 10 -改善肤島素抗性 -改善葡萄糖耐受力 - -保護胰臟β細胞 -預防大血管及微血管病症 3. 可能與代謝症候群或X症候群有關之各種其他症狀， 15 例如 -腰圍增加 ® -血脂異常（例如高三酸甘油酯血症及/或低HDL) -胰島素抗性 _ 凝固性 20 -局尿酸血症 -微量白蛋白血症 -血栓、高凝狀態及促血栓凝結狀態（動脈及靜脈） -高血壓 -心臟衰竭，例如（但不限於）續發性心肌梗塞、高血壓性 52 200927088 心臟病或心肌症 4. 記憶力減損、智能不足、CNS病症例如 -老年失智症 -阿茲海默症 -注意力減損或驚醒症之治療 -精神分裂症 式I化合物可例如藉由將適合的式II起始物

10 與草醯氯，在適合的溶劑例如乙酸乙酯或乙腈中，轉變為式 III之胺草醯氯來製備。

將以此法製備之式III化合物與式IV之經胺基苯基取代-羧 酸，

在適合的溶劑例如乙腈、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中，在適 53 200927088 合的溫度下，較佳地在沸點反應，得到式i化合物。 實例之通用製備係詳述如下： 實驗部分： 5 通用實驗製程： 胺草醯氯之製備： 將500毫克的苯胺溶於5毫升的乙酸乙酯並於一小時内 逐滴加至500毫克草醯氯溶於5毫升乙酸乙酯之溶液中。將 〇 反應溶液於室溫下攪拌2小時然後濃縮。 10 式I草醯胺之製備： ， 將經胺基苯基取代之羧酸分次加至胺草醯氣之10毫升 的乙酸乙酯溶液中並於100°C攪拌16小時。將生成的沉澱 抽氣過濾出且，若需要，以快速層析純化(Si02,二氯甲烷-異 15 丙醇）。 以LC/MS分析化合物。LC/MS可偵測到所有實例之適 ® 當的分子波峰(M+H)+。 54

Claims (1)

1. 200927088 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   . 其中意義為 5 R3 相互獨立地為 Η、F、a、Br、CN、CF3、OH、 〇 OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、 COOH、COCHCrCe)-烷基、CO-CCVQ)-烷基、 (Ci-CJ-烷基、（C3-C8)-環烷基、CKCVC6)-烷基、 OBn、SOHCVCU)-烷基、S03H、SO2NR9R10、 ίο NR9R10或S02-N-哌啶基，其中烷基及苯基可經 R12取代一或多次； Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、C卜 Br、CN、CF3、SCH3、 SCF3、苯基、Ο 苯基、COOH、COCKQ-Ce)-烷 ❹ 基、C0-(Ci_C6)-烧基、（Ci_C6)-烧基、S〇2-(Ci_C4)- 15 烷基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N- 哌啶基，其中烷基及苯基可經R12取代一或多 次； R2、R4 各自獨立地為 Η、F、a、Br、CN、CF3、OCF3、 OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O 苯基、COOH、 20 COO，(CrC6)，烧基、CO-CCVC6)-院基、（CVC6)- 烷基、〇-(CrC6)-烷基、OBn、S02-(CrC4)-烷基、 S03H、S02NR9R10、NR9R10 或 S02-N-哌啶基， 55 200927088 其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R7、R8相互獨立地為Η或(Ci-C6)-烷基； X 為(C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經R11取代一 或多次； 5 m 為 0、.1、2、3 或4， Ο R6 為 OH、F、C卜 Br、CN、OCH3、〇CF3、CH3、 CF3、（Ci-Q)-烷基或〇-(CVC6)-烷基’其中烷基 可經OH、F、Cl、Br或CN取代一或多次； R9、 RIO相互獨立地為Η、（Ci-Q)-烷基或苯基，其中烷 10 基可經F、Cl或Br取代一或多次，而苯基可經 - R6取代一或多次； - Rll 為 F、Cl、Br、CN、OH、烷基、（CrQ)· 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; R12 為 F、Cl、Br、CN、OH、0-CCVC6)-烷基、（CrCJ- 15 ❹ 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-(CrC4)_烷基、SCH3、SCF3、 SOHCVCO-烷基、S03H 或 SO2NR9R10 ; 及其生理上耐受鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中意義為： R3 相互獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 C〇〇-(Ci-C6)-烷基、（CVC6)-烷基、（c3-c8)-環烷 基、苯基、Ο苯基，其卡烷基及苯基可經R12 取代一或多次； Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、COOH、 56 200927088 COO-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、苯基、0 苯 基，其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R2、R4 相互獨立地為Η、F、a、Br、CF3、COOH、 coo-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基； R6 為 OH、F、α、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、 CF3、（CrC6)-烷基或CKCkQ)-烷基，其中烷基 可經OH、F、Cl、Br或CN取代一或多次； R7、R8 為Η ; X 為（C2-C3)-伸烧基5其中伸烧基可經R11取代· 或多次； m 為0， R9、R10相互獨立地為Η、（CrC6)-烷基或苯基，其中烷 基可經F、C1或Br取代一或多次，而苯基可經 R6取代一或多次； R11 為 F、a、Br、CN、OH、CKCrQ)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; R12 為 F、CL· Br、CN、OH、0-((^-(：6)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COCKCrQO-烷基； 及其生理上对受鹽類。 5 Ο 10 15 ❹ 20 3_如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中意義為： R3 相互獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 COCHCVC6)-烷基、（crc6)-烷基、（c3-c8)-環烷 基、笨基； 57 200927088 R1、R5 相互獨立地為 Η、F、α、Br、CF3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、（CVQ)-烷基、苯基； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、α、Br、CF3、COOH、 COCKCrQ)-烷基、（CrC6)-烷基； 5 ❹ 10 15

   20 R7、R8 為 H ; X 為（C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經Rll取代一 或多次； m 為0 ; R11 為(C2-C6)-炔基； 及其生理上耐受鹽類。 4. 如申請專利範圍第1至3項之式I化合物，其中意義為： R3 相互獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 COCKCVQ)-烷基、（CrC6)-烷基、（C3-C8)-環烷 基、苯基； R1、R5 相互獨立地為 Η、F、α、Br、CF3、COOH、 COO-CCVC6)-烷基、（crc6)-烷基、苯基； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、α、Br、CF3、COOH、 coo-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基； R7、R8 為 H ; X 為(C2-C3)-伸烷基，其中X係在位置4與環相連 結， m 為0 ; 及其生理上耐受鹽類。 5. —種式I化合物 58 200927088

   其中意義為 R3 相互獨立地為H、F、C卜Bi·、CN、CF3、OH、 OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、 5 COOH、COO-(CrC6)-烷基、CO-CCVQ)-烷基、 ❹ （Crc6)-烷基、CKCi-Q)-烷基、OBn、 SOHCVCd-烷基、SO3H、SO2NR9R10、NR9R10 或S02-N-哌啶基，其中烷基及苯基可經R12 取代一或多次； ίο Rl > R5 相互獨立地為 H、F、a、Br、CN、CF3、SCH3、 SCF3、苯基、0 苯基、COOH、COCKCi-Q)-烧基、CO-(Ci_C6)-烧基、（Ci-Cg)-烧基、 SOHCkCO-烷基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 〇 或S02-N-哌啶基，其中烷基及苯基可經R12 15 取代一或多次； R2、R4 H'F>Cl'Br'CN'CF3'〇CF3 ' OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、 COCKCVC6)-烷基、co-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、O-CCi-CJ-烷基、OBn、S〇2-(CrC4)-烷 20 基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N- 哌啶基，其中烷基及苯基可經R12取代一或多 59 200927088 次； R7、R8相互獨立地為Η或^!-^)-烷基； X 為（C2_c3)_伸烷基，其中伸烷基可經R11取代 一或多次； m 為 0、1、2、3 或 4; R6 為 OH、F、α、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、

   10 CF3、（CrC6)-烷基或CKCrQ)-烷基，其中烷 基可經OH、F、Cl、Br或CN取代一或多次； R9、RIO相互獨立地為Η、（CrC6)-烷基或苯基，其中烷 基可經F、Cl或Br取代一或多次，而苯基可經 R6取代一或多次； R11 為 F、C卜 Br、CN、0H、0-(C1-C6)-烷基、（CrC6)- 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; R12 為 F、α、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、（C1-C6)- 15 ❹ 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-(CrC4)-烷基、SCH3、SCF3、 SCVCCVCO-烷基、S03H 或 SO2NR9R10 ; 及其生理上财受鹽類。 6.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中意義為： R3 相互獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 COCKCi-Q)-烷基、（CrC6)-烷基、苯基、0苯 基，其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、C卜 Br、CF3、COOH、 COO-(CrC6)_烷基、（Cj-Q)-烷基、苯基、Ο 苯 20 200927088 基，其中烷基及苯基可經R12取代一或多次； R2、R4 相互獨立地為 Η、F、CU、Br、CF3、COOH、 COO-CCVQ)·烧基、（C^-Q)-炫基； R6 為 OH、F、C卜 Br、CN、OCH3、〇CF3、CH3、 5 CF3、（CrQ)-烷基或〇_(CrC6)-烷基，其中烷 基可經OH、F、Cl、Br或CN取代一或多次； R7、 R8 為 Η ; 〇 X 為（C2-C3)-伸烷基，其中伸烷基可經Rll取代 一或多次； 10 m 為0 ; * R9、 R10相互獨立地為H、（CVQ)-烷基或苯基，其中烷 Rll 基可經F、C1或Br取代一或多次，而苯基可經 R6取代一或多次； 為 F、a、Br、CN、OH、CKCVQ)-烷基、（CrC6)· 15 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; 〇 R12 為 F、a、Br、CN、OH、烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-(CrC4)-烷基； 及其生理上耐受鹽類。 20 7.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中意義為： R3 相互獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、 COO，(Ci_C6)·烧基、（Ci-Cg)-烧基、苯基； Rl、R5 相互獨立地為 Η、F、C卜 Br、CF3、COOH、 COO-(Ci_C6)-烧基、（C1-C6)-燒基、苯基； 61 200927088 R2、R4 相互獨立地為 Η、F、α、Br、CF3、COOH、 COCKCrQ)-烷基、（CrC6)-烷基； R7 ^ R8 為 H ; X 為（C2-C3)-伸烷基； 5 m 為 0 ; 及其生理上耐受鹽類。 8. 如申請專利範圍第1至3項之式I化合物，其中意義為： R3 為相互獨立地為Η、F、a、Br、CF3、OCF3、 o COOH、COO-(CrC6)-烷基、（Q-Q)-烷基； i〇 R1、R5 相互獨立地為 H、F、C卜 Br、CF3、COOH、 ' ’ COO-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、苯基； • R2、R4 相互獨立地為 Η、F、α、Br、CF3、COOH、 COO-(Ci_C6)-烧基、（C!-C6)-烧基； R7、R8 為 H ; 15 X 為（〇2-〇3)_伸烧基，其中X在位置4與環相連 結； Οι m 為0 ; 及筹生理上耐受鹽類。 9. 如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物，係用 20 作為醫藥。 10. —種醫藥，係包含如申請專利範圍第1至8項中一或多 項之化合物。 11. 一種醫藥，係包含如申請專利範圍第1至8項中一或多 項之化合物及至少一種其他的活性成份。 62 200927088 12.如申請專利範圍第11項之醫藥，其包含作為其他的活性 成份之一或多種抗糖尿病劑、降血糖活性成份、HMgc〇a 還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ρρΑΙΙγ促進劑、ppARa 促進劑、PPARa/γ促進劑、PPARS促進劑、纖維酸、Μτρ 5 抑制劑、膽酸吸收抑制劑、ΜΤΡ抑制劑、CETP抑制劑、 聚合性膽酸吸收劑、LDL受體誘發劑、ACAT抑制劑、 抗氧化劑、脂蛋白脂解酶抑制劑、ΑΤρ_摔樣酸裂解酶抑 ❹ 制劑、鮫鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白（a)拮抗劑、ΗΜ74α 受體促進劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺醯尿素、雙胍 10 類、美格替奈、噻唑啶二酮、…葡萄糖苷酶抑制劑、作用 ‘ 在Ρ細胞之ΑΤΡ-依賴卸通道的活性成份、肝_酸_ * 制劑、升糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活化劑、糖質新 生作用之抑制劑、果糖！，6-二麟酸酶之抑制劑、葡萄糖 運體4之調節劑、麵胺酸·果糖冬碌酸酿胺基轉移酶 15 制劑、二肽基胜肽酶1v之抑制劑、11-Ρ-羥基類固醇去氫 〇 酶1之抑制劑、蛋白質路胺酸麟酸酶1Β之抑制劑、 賴葡萄糖轉運體i或2之調節劑、荷爾蒙敏感脂_、 乙醯基-C〇A緩基酶之抑制劑、磷酸烯醇两酮酸幾化激 之抑制劑、肝醣合成酶激酶_3(3之抑制劑、蛋白質激酶 2〇 讀制劑、内皮素A受體抬抗劑之抑制劑、：[.kappaB激 酶之抑制劑、糖皮質素受體之調節劑、CART促進劑 劑、MC4促進劑、食慾素促進劑、H3促進劑、、 m CRF促進劑、CRF BP拮抗劑、優可_進 促進劑、CB1受難抗劑、MSH(促黑激素)促進 63 200927088 劑、CCK促進劑、血清素再吸收抑制劑、混合血清素及 去曱基正腎上腺素化合物、5HT促進劑、蛙皮素(bombesin) 促進劑、甘丙肽(galanin)结抗劑、生長激素、生長激素釋 放化合物、TRH促進劑、去偶合蛋白2或3調節劑、瘦 5 體素促進劑、DA促進劑、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、PPAR 調節劑、RXR調節劑或TR-β促進劑或安非他命 (amphetamines)。 0 13. —種如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物於 製造供降血糖之醫藥品的用途。 10 14. —種如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物於 ‘ 製造供治療糖尿病之醫藥品的用途。 ’ 15.—種如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物於 製造供增加胰島素分泌之醫藥品的用途。 16. —種製造包含如申請專利範圍第1至8項中一或多項化 15 合物之醫藥之方法，其包括將活性成份與醫藥上適合之 ^ 載劑混合並將混合物轉變為適合給藥之形式。 ❹ 17. —種如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物於 製造供治療CNS病症之醫藥品的用途。 18. —種如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物於 2〇 製造供治療精神分裂症之醫藥品的用途。 19. 一種如申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物於 製邊供治療阿茲海默症之醫藥品的用途。 64 200927088 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹

   R4 3