TW200925152A - Processes for the preparation of crystalline forms A, B and pure crystalline form a of erlotinib HCL - Google Patents

Description

200925152 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備鹽酸埃羅替尼之結晶型A、B及純結 晶型A之方法。 . 本申請案主張2007年8月23曰申請之美國臨時申請案第 60/957,5 85號；2007年10月31日申請之美國臨時申請案第 60/984,348號；2008年5月13日申請之美國臨時申請案第 61/052,943號；2008年6月19曰申請之美國臨時申請案第 φ 61/073,990號；2007年8月27日申請之美國臨時申請案第 60/968,207號；2007年12月31曰申請之美國臨時申請案第 61/018,160號；2008年5月22曰申請之美國臨時申請案第 61/128,658號；2008年7月22曰申請之美國臨時申請案第 61/082,671號；2007年11月28日申請之美國臨時申請案第 60/990,813號；2008年6月5日申請之美國臨時申請案第 61/059,204號及2008年6月24日申請之美國臨時申請案第 61/075,174號之權利，其中之每一者均以引用的方式併入 ❹ 本文中。 【先前技術】 下式之鹽酸埃羅替尼，鹽酸N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-, 甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺：

134120.doc 200925152 藉由OSI Pharmaceuticals以商品名TARCEVA®市售，用於 在至少一種先前化學治療方式失敗之後治療患有局部晚期 或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)之患者。 埃羅替尼及其製備揭示於美國專利第5,747,498號中，其 中如流程1中所示產生游離鹼：

流程1

在此方法中，3-乙炔基苯胺（3·ΕΒΑ)與4_氣_6,7_雙（2_曱 氧基乙氧基）喹唑啉（CMEQ)於吡啶與異丙醇（ΙΡΑ)之混合物 中之反應產生游離鹼，其藉由矽膠層析使用丙酮與己烷之 混合物來純化。隨後藉由用HC1處理ERL鹼於CHCh/EkO 中之溶液將游離鹼轉化為槳酸鹽°

美國專利第6,476,040號揭示如流程2中所報導之藉由在 IPA、2-甲氧基乙醇、2-丁龄及正丁醇中用氩氧化納且隨後 用HC1處理4-[3-[[6,7-雙（2-肀氧基乙氧基）_4•喹唑啉基]胺 基]苯基]-2-曱基-3-丁炔-2-鞟產生ERL及其鹽的方法。

134120.doc • Ί· 200925152 美國專利第6,900,221號揭示A型，其展示具有以約 5.579、6.165、7.522、8.006、8.696、9.841、11251、 19.517、21.152、21.320、22.360、22.703、23.502、 24.175、24.594、25.398、26.173、26.572、27.080、 29.240、30.007、30.673、32.759、34.440、36.154、 ’ 37.404及38,9〇5之2Θ度數表示之特徵峰的X光粉末繞射 圖；及基本上不含A型之B型’其中b型展示具有以約 6.255、7.860、9.553、11.414、12.483、13.385、14.781、 〇 15.720、16.959、17.668、17.193、18.749、19.379、 20.196、20.734、21.103、21.873、22.452、22.982、 23.589、23.906、24.459、25.138、25.617、25.908、 26.527、26.911、27.534、28.148、28.617、29.000、 29.797、30.267、30.900、31.475、31.815、32.652、 33.245、34.719、35.737、36.288、36.809、37.269、 37.643及38.114之2Θ度數表示之特徵峰的X光粉末繞射圖。 ❹美國專利第6,900,221號亦說明"美國專利第5,574,498號 中所揭示之鹽酸鹽化合物包含多晶型物A及b之混合物， 其與甲磺酸鹽形式相比由於其部分降低之穩定性（亦即， 來自多晶型物A組份）而對於錠劑形式而言並非為更佳的"。 ， 此專利亦說明並不推薦IPA作為用於製備a型之溶劑的用 途’此係因為溶劑與CMEQ反應形成雜質。 US 7，148,231揭示A、B、E型，其藉由X光粉末繞射、汛 及溶點表徵》 因此’在此項技術中需要製備鹽酸埃羅替尼之結晶型 134120.doc 200925152 A、B以及純結晶型a的方法。 【發明内容】 一實施例為製備鹽酸埃羅替尼結晶型A之方法，其包含 使下式之4·氣·6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（”cmeq"): • 、。〜 CMEQ ， φ 與下式之3-乙炔基苯胺（"3-ΕΒΑ"):

於異丙醇（"IPA")中反應，提供鹽酸埃羅替尼結晶型a之 沈澱。 另一實施例為製備鹽酸埃羅替尼結晶型A之方法，其包 含自選自由以下各溶劑組成之群的溶劑中結晶鹽酸埃羅替 尼：曱苯、曱苯與曱醇之混合物、縮曱搭、第三丁基甲鍵 ("TBME")、乙酸乙酯、正丁醇、正丁醇與水之混合物、異 丁基曱酮（"MIBK")、第二丁醇、第二丁醇與水之混合物、 正丙醇、2-丙醇、曱氧基乙醇、甲氧基乙醇與水之混合 物、乙醇、1，3-二氧戊環與曱醇之混合物、i，3_:氧戊環 與水之混合物、丁酮及丁酮與水之混合物；其中13_二氧 戊環與水之混合物具有約2%至約3%(v/v)之水，丨，3_二氧 戊環與甲醇之混合物具有約1〇%(ν/ν)之甲醇，正丁醇與水 134120.doc •9· 200925152 之混合物具有約1%至約2%(v/v)之水，第二丁醇與水之混 合物具有約1%至約2%(v/v)之水，曱氧基乙醇與水之混合 物具有約1%至約2%(v/v)之水且甲苯與甲醇之混合物具有 約2%(v/v)之曱醇。 ❹ ❿ 另一實施例為製備鹽酸埃羅替尼結晶型B之方法，其包 含自選自由以下各溶劑組成之群的溶劑中結晶鹽酸埃羅替 尼：二氣甲燒（"DCM")、乙_、乙酸異丙醋、甲醇、正丁 醇與水之混合物、第二丁醇與水之混合物、甲氧基乙醇與 水之混合物、u-二氧戊環與甲醇之混合物及13二氧戍 環與水之混合物，其中1ϊ3一二氧戊環與水之混合物具有約 5。/。至約1〇%(v/v)之水，以·二氧戊環與甲醇之混合物具有 約㈣至約娜（士）之〒醇，正丁醇與水之混合物具㈣ 5%至約1 〇%(ν/ν)之水，第-丁結& , 第一丁醇與水之混合物具有約 ㈣㈣之水且甲氧基乙醇與水之混合物具有約·Ο 之水。 另一實施例為製備鹽酸埃羅替尼結晶型B之方法，其包 =選自由以下各溶劑組成之群的溶劑中使鹽酸埃羅替尼 二…成漿：甲醇、以二氧戊環與水之混合物、正庚 =乙鍵及其混合物，化，3_二氧戊環與水之混合物具 有約5%至約ι〇%(ν/ν)之水。 【實施方式】 本發明係關於製備鹽酸埃羅 晶型Α之方法。 羅替尼之結晶型A、B及純結 如本文所狀㈣"㈣埃羅替尼之純結晶狀，係指展 134120.doc 200925152 示具有 2Θ 度數約 5.7、9.8、10.1、10.3、18.9、19.5、 21.3、24.2、26.2及29.2±0·2之特徵峰之X光粉末繞射圖的 鹽酸埃羅替尼之結晶型A，其含有不大於約20重量％之鹽 酸埃羅替尼結晶型B，較佳地不大於1〇重量％之b型，更佳 • 不大於5重量％2Β型。

. 以重量％提供之Β型的含量較佳由PXRD或C-13固態NMR 量測。當由PXRD量測時，含量藉由使用選自以下列舉峰 之一或多個峰來測定：6.3、7.8、9.5、12.5、20.2及 © 22.4士〇.2之2Θ度數。XRD繞射峰更佳在約6,3±0.2之2Θ度數 處。對於Α型中Β型、尤其Α型中小百分比β型之量化而 言’可遵循 European Pharmacopoeia 5.08 之"Characterization of crystalline solids by XRPD"之通用章節，2 9 33章。 當藉由C-13固態NMR量測時，β型之含量藉由使用100-180 ppm範圍内之選自以下列舉之峰的一或多個峰來測 定：158.2、136.8、135.8、131.2、127.2、122.6、108.5、 106.0±0.2 ppm。對於藉由c_13固態]^^之八型中B型、尤 ® 其A型中小百分比B型之量化而言，可藉由長資料收集時 間或熟S此項技術者已知之其他技術使背景最小化。 第一種方法藉由使用IPA作為溶劑，替代如先前技術中 - 所述之吡啶與IPA之混合物而進行；其中產物以高產率及 . 純度獲得，亦即其未受該雜質污染。 製備鹽酸埃羅替尼結晶型A之方法包含使下式之心氣_ 6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑琳（"cmEq"): 134120.doc •11 · 200925152

Cl 、0^^〇

CMEQ 與下式之3-乙炔基苯胺（"3-EBA"):

於異丙醇（"IPA")中反應，提供鹽酸埃羅替尼結晶型A之 沈澱。 溶劑較佳由異丙醇（"IPA")組成。 最初，將CMEQ與3-EBA於IPA中之懸浮液加熱至回流。 較佳地，加熱進行約30分鐘，在此期間期望形成鹽酸埃 羅替尼結晶型A。 ' 視情況，可將加熱之懸浮液進一步用IPA稀釋以有助 於回收結晶型。可（例如）藉由過濾懸浮液且乾燥來進行。 收》 丁回 結晶型A亦可藉由另一方法製備，其包括使鹽酸埃羅替 尼自選自由以下各溶劑組成之群的溶劑中結晶： 甲苯、甲苯與曱醇之混合物、縮甲醛、第三丁基 ΓΤΒΜΕ")、乙酸乙酿、正丁醇、正丁醇與水之混合物異 丁基f酮第二丁醇、第二丁醇與水之混合物、 正丙醇、2-丙醇、甲氧基乙醇、甲氧基乙醇與水之“ 物、乙醇、13-二氧戊環與f醇之混合物、1>3_二氧戊^ 與水之混合物、丁酮及丁蜩與水之混合物；其中u二氧 134120.doc -12· 200925152 戊環與水之混合物具有約2°/。至約3%(v/v)之水，1,3-二氧 戊環與甲醇之混合物具有約1〇%(ν/ν)之曱醇，正丁醇與水 之混合物具有約1%至約2%(v/v)之水，第二丁醇與水之混 合物具有約1%至約2°/〇(v/v)之水，曱氧基乙醇與水之混合 • 物具有約1%至約2%(v/v)之水且甲苯與甲醇之混合物具有 . 約2%(v/v)之甲醇。 該結晶法較佳包括在以上提及之溶劑中，使埃羅替尼鹼 與鹽酸反應，從而提供包含該鹽酸埃羅替尼結晶型A的懸 浮液。 在一些實施例中，當溶劑係選自由甲苯、曱苯與甲醇之 混合物、TBME及MIBK組成之群時，懸浮液係藉由以下步 驟而提供：使埃羅替尼鹼與溶劑組合，從而提供第一懸浮 液；使第一懸浮液與HC1組合，以獲得可使鹽酸埃羅替尼 結晶型A自其中沈澱之溶液，從而提供該懸浮液。 較佳添加HC1至第一懸浮液中。通常，HC1可呈氣體形 式或呈溶液形式。溶液可為有機溶液，諸如醚或水溶液。 _ HC1較佳以水溶液形式提供。該水溶液之濃度較佳為約 30%至約44%(w/w)，更佳為約35%至約38%(w/w)。 除非另外定義，否則如本文所用之"w/w"係指HC1之重量 ， /埃羅替尼之重量且"w/v"係指HC1之重量/溶液之體積。通 . 常，如熟悉此項技術者所已知，藉由驗滴定法測定濃度。 較佳地，在添加HC1之前，將第一懸浮液之溫度設為約 0°C 至約 30°C。 通常，將該懸浮液維持在以上所提及之溫度下以提高所 134120.doc -13- 。較佳地，將 時、更佳約1

❹ 醇，正丁醇與水之混合物具有約1%至約2%(v/v)之水第 二丁醇與水之混合物具有約1%至約2%(v/v)之水，甲氧基 乙醇與水之混合物具有約1 %至約2%(v/v)之水。 起始埃羅替尼鹼較佳可藉由在丁酮與水之混合物中使鹽 200925152 沈殿之結晶型A的產率且獲得較窄粒 該懸浮液維持約0至約10小時或約0.5至約2小 之實施例中’當溶劑係選自由以下各溶劑組成 物：丁：第乙酸乙醋、正丁醇、正丁醇與— 第-丁醇、第二丁醇與水之混合物、正丙醇 醇、甲氧基乙醇、甲氧基乙醇與水之混合物、乙醇、" 二氧戊環與f醇之混合物、u•二氧戊環與水之混合物、 丁網及丁嗣與水之混合物’懸浮液藉由以下步驟而提供： 使埃羅替尼鹼與溶劑組合提供第一溶液；組合該溶液與 HC1以獲得包含之鹽酸埃羅替尼結晶型A之該懸浮液；其 中1，3-一氧戊環與水之混合物具有約2%至約之 水，1，3_二氧戊環與甲醇之混合物具有約1〇%(v/v)之甲 酸埃羅替尼與有機或無機鹼反應而獲得。 較佳在約20 C至約60°C下達成溶解。其更佳在室溫至約 5〇°C下達成。 較佳添加HC1至第一溶液中。通常，HC1可呈氣體形式 或呈溶液形式。溶液可為有機溶液，諸如醚或水溶液。 HC1較佳以水溶液形式提供。該水溶液之濃度較佳為約 30%至約44%(w/w)，更佳約35%至約38%(w/w)。通常，如 134120.doc -14- 200925152 熟悉此項技術者所已知濃度係藉由用鹼滴定而測定。 以上方法亦可藉由在約〇t：至約75〇c之溫度下進行結晶 型A之沈澱而產生具有大粒度之純型A。在更佳實施例 中，當溶劑為具有約2%至約3%(v/v)水之1，3_二氧戊環戋 • 具有約10%甲醇之丨，3·二氧戊環之混合物時，將溫度設為 • 約20°C至約75°C、更佳約6(TC至約75°C之溫度、最佳約 6(TC至約70°C之溫度，且該等條件產生具有大粒度之結晶 型A。除非另外定義，否則如本文所用之術語"大"當係指 〇 鹽酸埃羅替尼結晶型A之粒度時意謂大部分顆粒在約一百 至幾百微米長度之間。舉例而言，大顆粒之典型群體可具 有約300微米之D(90)。如實例3中所例示，由於增強之可 濾性’故當回收該結晶型時此係有益的。 具有該尺寸之鹽酸埃羅替尼結晶型A可藉由使用例如約 50°C至約75°C、較佳約6(TC至約70。(：、最佳約60。(：之溫熱 結晶而製備》如實例3中所示，例如，由於增強之可濾 性’故當回收該結晶型時此係有益的。 如由圖6及7所證實鹽酸ERL A型之晶形通常亦為葉片樣 針。該等結晶極易碎，因此在分離（過濾及乾燥）過程中其 月色夠破裂為極小碎片。因此，如實例3中所例示，通常a型 之懸浮液展示極不良過濾特性，其可導致難以大規模地生 . 產。因此，需要開發能夠製備具有較佳可濾性且能夠使其 製備/分離之A型或純A型的一種方法。 在一最佳實施例中，來自具有約2%至約3%(v/v)水之 1，3·二氧戊環及具有約10%甲醇之丨，3二氧戊環之混合物的 I34120.doc •15- 200925152 結晶提供鹽酸埃羅替尼純結晶型Α。 通常，可降低懸浮液之溫度以提高 月绅曰刑* 狹阿所沈澱之鹽酸埃羅替 尼m的產率。較佳可將溫度降低至約贼至約代、 更佳約40 C至約25°c。隨後可使懸浮@ 通仪』仗想+液進一步維持。 較佳可使懸浮液進一步維持約i小時 小時至約12小時。 _至約24小時、更佳約4 製備結晶型A之方法可進-步包含回收方法。回收可(例 如）藉由過濾懸浮液且乾燥來進行。

Ο 在又一較佳實施例中，當溶劑為甲氧基乙醇時，可藉由 使用鹽酸埃羅替尼替代埃羅替錢料起始物質進行結 晶。該方法包含將鹽酸埃羅替尼溶解於甲氧基乙醇中且 沈殿以獲得包含所沈殺鹽酸埃羅替尼結晶型A之該懸浮 液0 較佳在約98°C至約92V之、，田许it * ^之概度下、更佳約95°C下達成溶 解。 較佳藉由將溶液冷卻至約+10。〇至約“〇<t之溫度、更佳 約（TC進行沈殿。可視情況接種結晶型八以有助於沈殿產 物。通常，冷卻提供包含所錢之鹽酸埃㈣尼結晶型A 的該懸浮液。 此外，可將該懸浮液進-步維持在以上溫度下以提高沈 澱之結晶型A的產率且獲得較高產率及較窄粒度分布。較 佳地，將該懸浮液維持約〇小時至約2小時、更佳約2小 時。為更提尚產率，可將冷卻之懸浮液在約· 1〇。〇至 約-40 c之溫度下、更佳在約至約_25<5(：、最佳在 134120.doc • 16 - 200925152 約-20°C下進一步維持約15小時至約24小時、更佳約15小 時。 隨後可（例如）藉由使用離心機回收所沈澱之結晶型A。 本發明之另一實施例為用於製備鹽酸埃羅替尼結晶型B 之一種方法。該方法包含自選自由以下各溶劑組成之群的 溶劑中結晶鹽酸埃羅替尼：二氣甲烷（"DCM")、乙醚、乙 酸異丙酯、甲醇、正丁醇與水之混合物、第二丁醇與水之 混合物、甲氧基乙醇與水之混合物、丨，3_二氧戊環與甲醇 之混合物、1，3-二氧戊環與水之混合物，其中13-二氧戊 環與水之混合物具有約5%至約1〇%(ν/ν)之水，1>3_二氧戊 環與甲醇之混合物具有約20%至約40%(v/v)之曱醇，正丁 醇與水之混合物具有約5%至約1 〇%(v/v)之水，第二丁醇與 水之混合物具有約1 〇%(v/v)之水且甲氧基乙醇與水之混合 物具有約10%(v/v)之水。 結晶較佳包含在以上提及之溶劑中使埃羅替尼鹼與鹽酸 反應且沈殿以獲得包含該鹽酸埃羅替尼結晶型B的懸浮 液。 最初，將埃羅替尼鹼溶解於溶劑中。較佳在約2〇。〇至約 60°C下、更佳在約室溫下達成溶解。隨後，使埃羅替尼鹼 之溶液與HC1反應《較佳添加HC1至該溶液中。通常，HC1 可呈氣體形式或呈溶液形式。溶液可為有機溶液，諸如醚 或水溶液。醚較佳為乙醚。HC1較佳以水溶液形式提供。 該水溶液之濃度較佳為約30%至約44%(w/w)、更佳約35% 至約38%(w/w)。通常，如熟悉此項技術者所已知濃度係藉 134120.doc 200925152 由用鹼滴定而測定。 較佳地，在添加HC1之前，將溶液之溫度設為約〇(>c至約 6 0 C、更佳約3 0 C至約6 0 °C、最佳約3 〇 〇C。 通常，將該懸浮液維持在以上所提及之溫度下以提高所 沈澱之結晶型B的產率^較佳地，將該懸浮液維持約丨小時 至24小時、更佳約1小時。 製備結晶型B之方法可進一步包含回收方法。回收可（例 如）藉由過濾懸浮液且乾燥來進行。 在一較佳實施例中，當溶劑為甲醇時，可藉由使用鹽酸 埃羅替尼替代埃羅替尼鹼作為起始物質進行結晶。該方法 包含將鹽酸埃羅替尼溶解於曱醇中，且沈澱以獲得包含所 沈澱之鹽酸埃羅替尼結晶型B之該懸浮液。 較佳在約65 °C之溫度下達成溶解。 較佳藉由將溶液冷卻至約+10。(：至_1〇。(：之溫度、更佳約 〇°C進行沈澱。可視情況接種結晶型B以有助於沈澱產物。 通常，冷卻提供包含所沈澱之鹽酸埃羅替尼結晶型B的該 懸浮液。 此外，可將該懸浮液進一步維持在以上溫度下以提高沈 澱之結晶型B的產率且獲得較窄粒度分布。將懸浮液較佳 維持約0小時至約24小時、更佳約}小時至約4小時、最佳 約2小時。為更提高產率，可將冷卻之懸浮液在約_1〇艺至 約-40 C、更佳約-15 C至約-25°C、最約_2〇。〇之溫度下進一 步維持15小時至約24小時、更佳約15小時。 隨後可（例如）藉由過濾及乾燥回收所沈澱之結晶型B。 134120,doc -18 - 200925152 結晶型B亦可藉由另一方法製備，其包含於選自由以下 各溶劑組成之群的溶劑中使鹽酸埃羅替尼結晶型A成漿： 甲醇、1,3-二氧戊環與水之混合物、正庚烷及乙醚及其混 合物，其中1，3_二氧戊環與水之混合物具有約5%至約 - 1 0%(ν/ν)之水。 . 成漿較佳在約〇°C至約30°c之溫度下進行。 製備結晶型B之方法可進一步包含自漿料中回收該結晶 型B。回收可（例如）藉由過溏漿料且乾燥來進行。 ❹ 實例

PXRD XRD繞射在X光粉末繞射儀上進行：裝有X'celerator多 頻道偵測器之Philips X'pert Pro粉末繞射儀、偵測器有效 長度2.122 111111、銅管、（：1^〇1輻射、人=1.541874人。具有零 背景矽板之不鏽鋼樣品固持器。掃描參數：範圍‘40之2Θ 度數；連續掃描；步長0.0167 deg;掃描率6 deg./min。在 分析之前，將樣品藉助於研缽及研杵輕輕研磨以獲得細 ® 粉。將研磨樣品調節至樣品固持器之腔室中且藉助於微觀 玻璃載片使樣品之表面平滑。

固態NMR - 使用 Bruker Avance 500 WB/US NMR光譜儀（Karlsruhe， . 德國，2003)125 MHz，魔角旋轉（MAS)頻率 11 kHz，4 mm

Zr02轉子及標準CPMAS脈衝程式。 顯微鏡 具有偏振光、CCD攝像機及資料軟體之光學顯微鏡系 134120.doc -19- 200925152 統。 實例1 :鹽酸埃羅替尼結晶型A之製備 將 CMEQ(48.0 g ; 153 mmol)及 3-EBA(19.7 g ; 168 mmol)於IPA( i 000 mL)中之懸浮液在回流下機械攪拌3〇 • min。將所得濃懸浮液用IPA(500 mL)稀釋且將沈澱收集， . 用1PA洗滌且在真空下在4(TC下乾燥以得到呈無色固體狀 之ERL HC1 A型（63.8 g ; 97%產率）。 實例2 : ft酸埃羅替尼純結晶型a之製俤 〇 將埃羅替尼鹼（無水，2.00 g，5.083毫莫耳）溶解於 水-1，3-二氧戊環混合物（8〇 ml)$。將水之含量調節為 2·3%(ν/ν)。將溶液之溫度調為某值（其可能在0°C至75t：之 範圍内緩慢（在1〇 min期間）添加414 μ1(莫耳/莫耳）濃鹽 酸（44.1% w/v)(藉由滴定測定濃度）至溶液中。立刻產生固 相。將結晶懸浮液攪拌丨小時同時維持選定溫度且隨後冷 卻至〇°c。使結晶相藉由過濾分離、用2%水_13二氧戊環 ❾ 混合物（40 ml)沖洗且經過濾器藉由使氮氣吹過濾餅而乾燥 至恆重。在小實驗室烘箱中在通氮氣下在4〇t>c下歷時3小 時完成乾燥。獲得鹽酸埃羅替尼A型（莫耳產率約95%)。 實例3 :具有改良可濾性之盥酸埃羅替尼結晶型A之製備 - 將埃羅替尼鹼（無水，2.00 g , 5.083毫莫耳）溶解於 . 水-1’3_二氧戊環混合物（8〇 ml)中。將水之含量調節為 2%(v/v)。溶液之溫度設為高達6〇<t。緩慢（在i〇 期間） 添加414 μΐ(莫耳/莫耳）濃鹽酸（44丨％ w/v)至溶液中。立刻 產生固相。將結晶懸浮液攪拌1小時同時維持該選定溫度 134120.doc 200925152 (60°C)且隨後冷卻至4〇乞。將懸浮液攪拌24小時同時維持 溫度為4〇t：。進行粒化之後，使結晶相藉由過濾分離、用 2%水-1，3-二氧戊環混合物（4〇 ml)沖洗且在過濾器上藉由 使氮氣吹過濾餅而乾燥至恆重。在小實驗室烘箱中在通氮 氣下在40°C下歷時3小時完成乾燥。 獲得鹽酸埃羅替尼A型（2.13 g，產率97.5%)。 懸浮液之過濾參數：a=26 122 sm·2 b=27 sm'1 (參數適用於過壓100 kPa，在相應條件下量測。） 實例4 :粒化溫度舆可濾性之關聯 沈澱及粒化期間之溫度強烈影響結晶型A懸浮液之可濾 性。由提高沈澱及粒化溫度改善過濾特性。已採用在各種 溫度下沈澱之懸浮液進行過濾測試。結果示於下表及圖表 (參見圖5)中，其說明結晶溫度與過濾速率之相關性。 實例5:鹽酸埃羅替尼結晶型A之製備 將埃羅替尼鹼（3 g)添加至二氧戊環（78 4 mL)與水（16 mL)之混合物中且將溶液之溫度調至6〇它。在此溫度下添 加濃HC1(7.63 mmol)。沈澱立刻出現。將懸浮液在6〇ec下 攪掉1 h，隨後冷卻至(TC。將固體濾出且在11〇。〇下在通氣 N2下乾燥4 h。獲得95%產率之ERL HC1結晶型a。 實例6:鹽酸埃羅替尼結晶型A之製備 藉由在95°C下加熱，將鹽酸埃羅替尼（5〇〇 mg)溶解於甲 氧基乙醇（35 mL)中’直至獲得完全溶液。該過程在旋轉 蒸發器上進行。將燒瓶冷卻至代且在過飽和溶液中添加 134120.doc -21· 200925152 可〜略量之A型晶種。結晶懸浮液在旋轉蒸發器上，在代 下撥摔2小時且隨後使其保持於冷滚II中隔夜。在早晨， 藉由沈降離〜機分離結晶相，且用u二氧戊環⑽叫溶 解’尤降物 將固體遽出且在氮氣流下在室溫下乾操。獲得 鹽酸埃羅替尼結晶型A(353 mg ’產率7〇 6%)。 實例7:鹽酸埃羅替尼結晶型A之製備 ❹

在50C下’將1 g埃羅替尼溶解於2〇 g 丁酮與2轻水之混 合物中，在攪拌下添加〇.3 g 37%鹽酸水溶液時，立即得到 沈澱。在室溫下半小時之後，將懸浮液於Buckner過濾器 上過濾。用丁酮沖洗沈澱，且在6(rc下真空乾燥i小時， 獲得0.9 g鹽酸埃羅替尼。 實例8:鹽酸埃羅替尼結晶型a之製備 將10 g鹽酸埃羅替尼溶解於200 g丁酮、30 g水與5 g 27°/〇氨水之混合物中。將有機相分離且用3〇 g水洗蘇2次。 濃縮溶液，消去20 ml餾出物且添加20 ml新鮮丁酮以調節 原始體積。 在攪拌下添加3 g 37%鹽酸水溶液從而快速獲得結晶。 在室溫下攪拌1小時之後，過濾懸浮液，將濾餅用丁網沖 洗且將產物在6(TC下在真空下乾燥隔夜。獲得9 g鹽酸埃羅 替尼。 實例9:鹽酸埃羅替尼結晶型A之製備 一般程序： 在室溫下將一重量份埃羅替尼鹼（無水）溶解於40體積份 表中所列之溶劑或溶劑混合物中。以給定值（表中）調節溶 134120.doc -22- 200925152 液之溫度。將每1公克鹼（當量數）207…之濃鹽酸*)添加至 溶液中。立刻或在一分鐘内產生新結晶相。保持以上選定溫度將結晶懸浮液攪拌丨小時且隨後冷卻至〇〇c。使固體藉由過渡或離心分離且在氮氣流中乾燥至值重。將一些批料 在J實驗至烘箱中在通氮a下乾燥。乾燥條件列於/ ”HC1含量測定藉由滴定進行：、中。 ❹ 134120.doc -23· 200925152 表1 :產生型A之結晶條件 所用溶劑混合物 (40體積份鹼） 埃羅替尼 驗之填充 沈澱及 粒化溫度 所獲得 之結晶型 莫耳產率 乾燥條件 溶劑| 溶劑》 侧 m [%] m 甲苯 50·*) 型 深度 RT 100%νϊν 通氮氣 甲苯 甲醇 so mr) 3trc 型A * 溫度 Rt 96%vN 2%VN 丨通氮氣 —續理… ϊ〇ο%ν/ν -----.......... 50 mg 0^G 型A * 溫度I RT ...........'τ道贰氣 ΤΒΜΕ 50 nig*) o°c 型A - 溫度 RT 100%V/V ;通氮氣 乙酸乙酯 $0卿： o^c 型A - 溫度 ftT W%vfv iilL^ 正丁醇 100 % vft? SO mg so^c 型丨A - 溫庠 RT 通氮氣 正丁醇 水 50 mg 斯c 型A - 溫度 RT 抑％ V〜 1 %v/v 通氮氣 正丁酵 水 50 mg 資c 型A - 溫度 RT 9«%yfv 2%v/v WBK 50 mg*) (TC 型A • 溫度 RT m%vfv 通氮氣 第二丁醇 SO mg 30*0 型A - 溫度 RT TOO % stht 通氮氣 第二丁酵 水 知mg 30-t： 型A - 溫度 RT 99%V^ 1 %yfv I通氮氣 m醇— θβ%ν^ 冬 2%v" 50 3TC 型A * .H RT 正丙醇 50 mg OX 型A 溫度 +痕量8 丨通氮氣 2-丙醇 50 mg ox 型A . 溫度 RT ICKi^viv +痕量B 丨通氮氣 。甲驗㈣ ido%wv 50 mg arc 型A 温度 KT 通氮氣 曱氧基乙醇 水 50 mg arc 型A • 溫度 RT 1 %v/v 通氮氣 .f錢。辞 兔一 2%V/v 50 mg arc 型A 溫度丨 町 一 „ t运夏氣' 乙酵 50 mg o^c 型A 溫度 RT ιοο%ν/ν ;通氮氣 Hr—氧戍壤 90%νΛ/ …甲,醉 10%νΛ/ 50 mg 6TC 型A • 基1 RT 通M 1,3-二氧戊環 水 節mg 60^ 型A - 溫度 m Se：%Wv 2%ν/ν 通氮氣 1,3-二氧戊環 水 50 ms 齡 型A 溫度 RT 97%vfv 3%νΛτ 通氮氣

*在所給條件下鹼僅部分溶解，在添加HC1之後達成起始物 質之完全溶解。 •24· 134120.doc 200925152 表2 :產生A型之結晶條件 所用溶劑滬合物 (40體0份鹼） 埃羅替尼 鹼之填充 沈澉及 粒化溫度 所獲得 之結晶型 莫耳產率 " 乾燥條件 溶劑| 溶劑》 ㈣】 PC] [%] [%] 1,3-二氧戊環 水 200DN3 20¾ 型A 96,6% 溫度 We 98%v^v 2%m 3小時 通氮氣 1，3-二氧戊環 水 2000歸 型A ..轉 溫度 40% 98%^v 2%Φ 3小時 通氮氣 1,3-二氧戊環 水 胸吻 w〇 型太 对輕 溫度 .ϋ . 2%y/v 3小時 通氮氣 1,3-二氧戊環 永 2⑽)卿 ....75^ 型A 76,0% 溫度 4Φϋ::. 昶％Wv 2%m 3小時 通氮氣 1,3-二氧戊環 水 3000 _ eo°c 型A 94.90% 溫度 1· 96%vlv 2%wv 也氮氣 ❹ 實例10 :鹽酸埃羅替尼結晶型B之製備_結晶方法 一般程序： 在室溫下將一重量份埃羅替尼鹼（無水）溶解於40體積份 表中所列之溶劑或溶劑混合物中。以給定值（表中）調節溶 液之溫度。將每一公克鹼（當量數）207 μΐ之濃鹽酸*)添加至 溶液中。立刻或在一分鐘内產生新結晶相。保持以上選定 溫度將結晶懸浮液攪拌1小時且隨後冷卻至0°C。使固體藉 由過濾或離心分離且在氮氣流中乾燥至恆重。 © *)HC1含量測定藉由滴定進行：44.1 % w/v •25· 134120.doc 200925152 表3 :產生B型之結晶條件（結晶法） 所用溶劑混合物 (40體積份鹼） 埃羅替尼 鹼之填充 沈狹及粒化溫度 所獲得 之結晶型 莫耳產率 乾燥條件 溶劑| 溶劑II [mg] m [%3 [%] 二氣甲烷 50 mg (TC 型B - 溫度 RT 10p%v/v .通氮氣 二乙鍵' 50 mg oec 塑B V 溫度 RT 100 % V" 通氮氣 乙酸異丙酯 50 mg 0AC 型B 溫度 RT 100 % ν/ν 通甙冢 甲酵 50 mg oec 型B - 溫度 RT 100%ν/ν 通氮氣 95% ν/ν ___________麥——— 5%v/v 50 mg 3CTC 型B ——...........- RT 正丁醇 水 SO mg 30°C 型B • 溫度 RT 90% ν/ν 10%v/v 通氮支 _第二丁蛘 水 50 mg 30X 型B - 溫度 RT 90 % v/y 10%v/v 通氮氣 甲氧基己酵 水 50 mg： 30*C 型B - 溫度 RT fiO%Wv 10%v/v . ... 通氮氣 1, 3-二氣戌環 甲酵 SO mg 60X 型 B ' 溫度 RT 80 % V/v 20 % ν/ν 通氮氣 1,3-二氧戊環 甲醇 50 mg 60°C 型B - 溫度 RT 70%v/v 30%v/v 通II氣 1，3-二氧戊環 甲酵 50 mg 60X 型B - 溫度 RT 60% ν/ν 40 % ν/ν 通氮氣 1,3-二氧戊環 水 50 mg 60eC 型B - 溫度 RT 95% ν/ν 5%ν/ν 通氮氣 1，3-二氧戊環 水 SO mg 60^C 型B - 溫度 RT 90%ν/ν 10%ν/ν 通氮氣 1，3-二氧戊環 水 500 mg 60。。 豳B 61% 溫度 RT 90%y/v 10%ν/ν 通11氣

實例11:鹽酸埃羅替尼結晶型B之製備-淤漿方法 ⑩ 一般程序： 將鹽酸埃羅替尼A型與某些量之溶劑或溶劑混合物（實際 量列於表中）一起置於玻璃小瓶中。以給定值（列於表中）調 節溶液之溫度且將小瓶之内含物用電磁攪拌器攪拌，同時 保持該溫度4小時。藉由過濾分離固體且在室溫下將其於 過滤器上藉由氮氣吹過滤餅而乾燥。 26- 134120.doc 200925152 表4 :產生B型之結晶條件（淤漿方法） 所用溶剤混合物 建酸 尼鹼 溶劑體積 m 物仆沒声:所獲得 粒化孤度；之結晶型 fG] j 乾燥條件 m 溶劑· 1 溶劑” 正庚烷 itti ψο 型B 溫度丨町 ioo%viy 10 mg 1 m) 30"C .型B. 丨通氮氧 二乙醚 10啤 im) 0*C 型ff 溫度丨 w ipo%v#v ΊΟ⑽ 20¾ 型& 丨通氣氣 甲酵 10 _ 1 irt O^C 型B 溫度丨_町 i〇o%v/v 20X S! a 通氮氣 二氧戊環 水 50 mg 2n^ 30*C 型B 溫度Γ ^ ¢5 % \/N :通氮氣 .. 90 ..........杏—......... 50 2m) 30X 型B 溫度 ' 町 r .藏[-

實例12:鹽酸埃羅替尼結晶型B之製備 將埃羅替尼鹼（500 mg)添加至1,3-二氧戊環（18 mL)與水 (2 mL)之混合物且將溶液之溫度調至60°C。在此溫度下添 加濃HC1(1.27 mmol)。立刻出現沈澱。將懸浮液在60°C下 攪拌1 h且隨後冷卻至0°C。將固體濾出且在氮氣流下在室 溫下乾燥。以61%之產率獲得鹽酸埃羅替尼結晶型B。 實例13:鹽酸埃羅替尼結晶型B之製備 在回流（65°C)下藉由加熱將鹽酸埃羅替尼（500 mg)溶解 於曱醇（50 mL)中直至獲得完全溶液。整個過程在旋轉蒸 發器上進行》將燒瓶冷卻至〇°C且將過飽和溶液於旋轉蒸 發器上在0°C下攪拌2 h且隨後使其保持於冷凍器中隔夜。 將固體藉由過濾分離且在氮氣流中在室溫下乾燥。獲得鹽 酸埃羅替尼結晶型B(420 mg，產率76.9%)。 實例14:盥酸埃羅替尼結晶型B之製備 在玻璃小瓶中，將鹽酸埃羅替尼A型（10 mg)懸浮於Et20 中，在〇°C下將懸浮液冷卻且在此溫度下攪拌4 h。藉由過 134120.doc -27- 200925152 濾分離固體且將其於過濾器上藉由氮氣吹過濾餅而乾燥c 獲得鹽酸埃羅替尼B型。 【圖式簡單說明】 圖1說明鹽酸埃羅替尼純結晶型A之粉末X光繞射圖。 圖2說明鹽酸埃羅替尼B型之粉末X光繞射圖。 圖3說明鹽酸埃羅替尼純結晶型a之c-13固態NMR圖。 圖4說明鹽酸埃羅替尼B型之c_13固態NMR圖。 圖5說明在不同溫度下製備之A型的過濾速率之相關性。 圖6說明刀離之刖A型之葉片樣型針之顯微鏡視圖。 圖7說明在分離壓碎顆粒之後圖6之A型的顯微鏡視圖。 134120.doc •28-

Claims (1)

1. 200925152 十、申請專利範園： 1. 一種製備鹽酸埃羅替尼（erlotinib)結晶型之方法，該結晶 型之X光粉末繞射圖在2Θ度數約5.7、9.8、10.1、10.3、 18.9、19.5、21.3、24.2、26.2 及 29.2±0.2 處具有特徵 • 峰，該方法包含使下式之4-氣-6,7-雙（2-曱氧基乙氧基） 喹唑啉（"CMEQ"):

   與下式之3-乙炔基苯胺（"3-EBA"): h2n

   於異丙醇（"IPA")中反應，產生該鹽酸埃羅替尼結晶型。 2·如請求項丨之方法，其中該方法包含加熱該cmeq及3_ EB A於IPA中之懸浮液至回流。 3. 如請求項13戈2中任-項之方法，其進一步包含自該懸浮 液中回收該鹽酸埃羅替尼結晶型。 4. 一種製備鹽酸埃羅替尼結晶型之方法，該結晶型之χ光 粉末繞射圖在2Θ度數約5.7、9.8、1Q」、1Q3、189、 19.5、21.3、24.2、26.2及29.2±〇2處具有特徵蜂，該方 法包括使鹽酸埃羅替尼自選自由以下各溶劑組成之群的 溶劑中結晶：甲苯、甲苯與甲醇之混合物、縮甲搭、第 134120.doc 200925152 三丁基甲醚（"ΤΒΜΕ")、乙酸乙酯、正丁醇、正丁醇與水 之混合物、異丁基甲酮（"MIBK")、第二丁醇、第二丁醇 與水之混合物、正丙醇、2-丙醇、甲氧基乙醇、甲氧基 乙醇與水之混合物、乙醇、1，3-二氧戊環與甲醇之混合 - 物、1，3-二氧戊環與水之混合物、丁酮及丁鲖與水之混 • 合物’產生包含該鹽酸埃羅替尼結晶型之懸浮液，該結 晶型之X光粉末繞射圖在2Θ度數約5.7、9.8、10.1、 10.3、18.9、19.5、21.3、24.2、26.2 及 29.2±0.2 處具有特 〇 徵峰，其中1，3-二氧戊環與水之該混合物具有約2%至約 3°/〇(v/v)之水，ι，3·二氧戊環與甲醇之該混合物具有約 1〇%(ν/ν)之甲醇，正丁醇與水之該混合物具有約ι%至約 20/〇(v/v)之水’第二丁醇與水之該混合物具有約1%至約 2%(v/v)之水，曱氧基乙醇與水之該混合物具有約1%至 約2%(V/V)之水，且甲苯與甲醇之該混合物具有約 2°/〇(v/v)之甲醇。 5. φ 6. 如明求項4之方法’其中鹽酸埃羅替尼係藉由在該溶劑 中使埃羅替尼鹼與鹽酸反應而製備。 青求項4或凊求項5之方法，其中該溶劑係選自由甲 本、甲 yp 、〒醇之混合物、ΤΒΜΕ及MIBK組成之群，且 其中^浮液係藉由以下方法產生，該方法包含：（i)使 分、尼驗與該溶劑組*，以產生第一懸浮液；及⑴）使 該第—趙;浮、为 /、HC1組合，使該鹽酸埃羅替尼結晶型沈 澱0 7.如請求項5或古主 "月求項6之方法’其中該HC1係呈氣體形式 134120.doc 200925152 或呈溶液形式。 如:求項7之方法’其中將該HO溶解於有機溶劑中。 9·如凊求項8夕古、+ 万去，其中該有機溶劑為醚、較佳為乙 1〇•如#求項7之方法’其中該HC1係呈水溶液之形式。 11·如請求+ 項0之方法，其中該HC1之濃度為約30 44%(w/w)。 王扪 12.如請求項

   ❹ _ 中任一項之方法，其中在添加該鹽酸之 月1J冑該第一懸浮液之溫度設為約0°C至約30°C。 明求項4或凊求項5之方法’其中該溶劑係選自由以下 各溶劑組成之群：縮甲搭、乙酸㈣、正T醇、正丁醇 與水之混合物、第二丁醇、第二丁醇與水之混合物正 丙醇、2-丙醇、甲氧基乙醇、f氧基乙醇與水之混合 物、乙醇、1，3-二氧戊環與甲醇之混合物、u•二氧戊環 與水之混合物、丁職丁酮與水之混合物，且其中該懸 :液係藉由以下步驟製備：⑴使埃羅替尼驗與該溶劑組 合’以產生第—溶液；及⑼使該溶液與鹽酸組合，獲得 匕3皿酸埃羅替尼結晶型之該懸浮液，該結晶型之X光 粉末繞射圖在2e度數約57、98、ι〇 ι、1〇3、189、 3 24’2、26.2及29.2士〇.2處具有特徵峰丨其中 1,3-二氧戊環與水之該混合物具有約2%至約3%(v/v)之 尺I’3 一氧戊環與甲醇之該混合物具有約1 〇〇/0(v/v)之 甲醇正了醇與水之該混合物具有約^ %至約之 水’第三丁醇與水之該混合物具有約1%至約2%(v/v)之 134120.doc 200925152 水’甲氧S乙醇與水之該混合物具有約1%至約2%(v/v) 之水。 14. 如明求項13之方法’其中埃羅替尼驗藉由在丁晒與水之 混合物中使鹽酸埃羅替尼與有機或無機驗反應 而獲得。 15. 如明求項13_14中任一項之方法，其中步驟⑴在約2〇它至 • 約60°C下進行。 16. 如請求項13-15中杯一is# j-vl ^ , 甲仕項之方法，其中該HC丨係呈氣體形 式或呈溶液形式。 ❹17·如請求項16之方法，其中將該腦溶解於有機溶劑中。 18. 如請求項17之方法，其中該有機溶劑為醚、較佳為乙 鍵。 19. 如請求項16之方法，其中該^^^丨係呈水溶液之形式。 20. 如明求項19之方法，其中該水溶液之濃度為約3〇%至約 44%(w/w)。 21. 如請求項13至20中任一項之方法，其中在添加HC1之 _ 前’將該溶液之溫度設為約〇它至約75〇c。 22. 如明求項21之方法，其中該溶劑為具有約2%至約 3%(v/v)水之l，3-二氧戊環或具有約1〇%甲醇之13二氧戊 環的混合物。 '23.如請求項22之方法，其中將該溶液之溫度設為約2〇。〇至 . 約 75。。。 24.如请求項22之方法，其中將該溶液之溫度設為約6〇。〇至 約 70°C。 25·如請求項4至20中任一項之方法，其進一步包括回收該 134120.doc 200925152 鹽酸埃羅替尼結晶型，該結晶型之χ光粉末繞射圖在2θ 度數約 5.7、9.8、10.1、10.3、18.9、19.5、21.3、24 2、 26.2及29.2±〇.2處具有特徵峰。 26. © 27. 28. 〇 29. 30. 31. 32. 如請求項4-25中任一項之方法，其中該所獲得之鹽酸埃 羅替尼結晶型之X光粉末繞射圖在20度數約5 7、9.8、 10.1、 10.3、18_9、19.5、21.3、24.2、26.2及 29.2±0.2處 具有特徵峰，其中約90%顆粒之粒度為3〇〇 μιη或略較 小 0 如请求項4-5中任一項之方法，其中該溶劑為甲氧基乙醇 且其中該方法包含（a)將鹽酸埃羅替尼溶解於甲氧基乙醇 中，且（b)沈澱以獲得包含該鹽酸埃羅替尼結晶型之該懸 浮液，該結晶型之X光粉末繞射圖在20度數約5 7、9 8、 10.1、 10.3、18.9、19.5、21.3、24 2、26 2及29 2±〇2處 具有特徵峰。 如請求項27之方法，其中在約92(至約98t之溫度下進 行該溶解法。 如凊求項28之方法，其中藉由將溶液冷卻至約+1〇乞至 約-1 〇°c之溫度而進行該沈殿法。 如請求項27-29中任一項之方法，其中該懸浮液進一步在 約-HTC至約-4(TC之溫度下維持_小時至㈣小時。 如明求項27-30中任一項之方法，其中該鹽酸埃羅替尼結 晶型係藉由離心回收。 -種製備鹽酸埃羅替尼結晶型之方法，該結晶型之乂光 粉末繞射圖在2Θ度數約6.3、7 8、9」、12 5、2〇 2及 134120.doc 200925152 22.4±〇.2處具有特徵峰，更佳在20度數約6.3±〇.2處具有 XRD繞射峰，該方法包含使鹽酸埃羅替尼自選自由以下 各溶劑組成之群的溶劑中結晶：二氯甲烷（"DCM”）、乙 醚、乙酸異丙酯、甲醇、正丁醇與水之混合物、第二丁 * 醇與水之混合物、甲氧基乙醇與水之混合物、1,3-二氧 » 戊環與曱醇之混合物、1，3-二氧戊環與水之混合物，以 獲得包含該鹽酸埃羅替尼結晶型之該懸浮液， 其中1,3-二氧戊環與水之該混合物具有約5%至約 Ο 1〇%(ν/ν)之水，1,3-二氧戊環與甲醇之該混合物具有約 20%至約40%(v/v)之甲醇，正丁醇與水之該混合物具有 約5%至約10%(v/v)之水，第二丁醇與水之該混合物具有 約10%(ν/ν)之水且曱氧基乙醇與水之該混合物具有約 10%(v/v)之水。 33. 如請求項32之方法，其中該鹽酸鹽埃羅替尼係藉由在該 溶劑中使埃羅替尼鹼與HC1反應而獲得。 34. 如請求項33之方法，其中將該埃羅替尼鹼在約20°C至約 ® 60°C下溶解於溶劑中以形成溶液。 3 5.如請求項34之方法，其中將該HC1添加至該溶液中。 36.如請求項33-35中任一項之方法，其中該HC1係呈氣體形 - 式或呈溶液形式。 . 37.如請求項36之方法，其中該HC1係呈於有機溶劑中之溶 液形式。 38,如請求項37之方法，其中該有機溶劑為醚、較佳為乙 謎。 134120.doc 200925152 39. 如請求項36之方法，其中該！^^係呈水溶液形式。 40. 如請求項39之方法，其中該水溶液之濃度為約3〇%至約 44%(w/w) ° 41·如請求項34-4〇t任一項之方法，其中在添加該HC1之 ' 前，將該溶液之溫度設為約0〇C至約6(TC。 “ 42.如請求項32_41中任—項之方法，其進—步包含回收該鹽 酸埃羅替尼結晶型，該結晶型之又光粉末繞射圖在“度 數約 6.3、7.8、9.5、12.5、20.2 及 22.4±〇2 處具有特徵 〇 峰。 43.如請求項32之方法，其中該溶劑為甲醇且其中該方法包 含⑴將鹽酸埃羅替尼溶解於甲醇中，及（ii)使鹽酸埃羅替 尼沈澱，該鹽酸埃羅替尼之X光粉末繞射圖在20度數約 6.3、7.8、9.5、12.5、20.2及22,4±0.2處具有特徵峰，更 佳在2Θ度數約6.3±0.2處具有XRrm射峰。 44_如睛求項43之方法，其中在約6Γ(：之溫度下達成該溶解 法。 • 45.如请求項43_44中任一項之方法其中藉由將溶液冷卻至 約+l〇°C至-1(TC之溫度而進行該沈澱法。 46·如請求項43_45中任一項之方法其進—步包含使該懸浮 • 液在約-10°C至約·40°C之溫度下維持約15小時至約24小 . 時。 47.如凊求項43_46中任一項之方法其進一步包含回收該鹽 酸埃羅替尼結晶型，該結晶型之又光粉末繞射圖在Μ度 數約 6.3、7.8、9.5、12.5、20.2及 22.4士0.2處具有特徵 134120.doc 200925152 ο 8·種製備鹽酸埃羅替尼結晶型之方+ #、古达^ 里之方法，該結晶型之X光 鳥末繞射圖在2Θ度數約6,3、7 "卜 9.5、12.5、20.2 及 22.4±〇,2處具有特徵峰， a ν 万去包含使鹽酸埃羅替尼結 曰盂（其X光粉末繞射圖在20度數約5 7、98、ι〇」、 1〇’3、18·9、19·5、21.3、24.2、26.2 及 29 2±〇 2處具有特 徵峰）於選自由甲醇、13_ -盡 ，一氧戊環與水之混合物、正庚 參 烧及乙趟及其混合物組成之群的溶劑中形成聚物，其中 1，3-二氧戊環與水之該混合物具有約5%至約ι〇%(ν/ν)之 水。 49.如請求項48之方法，其中在約〇。〇至約3〇t>c之溫度下進行 該漿物形成法。 50·如請求項48-49中任一項之方法，其進一步包含回收該鹽 酸埃羅替尼結晶型，該結晶型之X光粉末繞射圖在“度 數約 6.3、7.8、9.5、12.5、20.2 及 22.4±0.2 處具有特徵 〇 ❹ 134120.doc