TW200817339A

TW200817339A - 4,5-diphenylpyrimidinyl-substituted carboxylic acids, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Info

Publication number: TW200817339A
Application number: TW096116361A
Authority: TW
Inventors: Elisabeth Defossa; Jochen Goerlitzer; Thomas Klabunde; Viktoria Drosou; Siegfried Stengelin; Guido Haschke; Andreas Herling; Stefan Bartoschek
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2007-05-09
Publication date: 2008-04-16
Also published as: NO20085067L; US20090149477A1; AU2007250212A1; DE502007001453D1; IL195176A0; EP2024338A1; CA2651658A1; AR060991A1; UY30337A1; EP2024338B1; BRPI0711416A2; MX2008014204A; CN101421248A; WO2007131621A1; KR20090006847A; US7709490B2; ATE441638T1; JP2009536628A

Description

200817339 九、發明說明：【發明所屬之技術領城】本發明係關於經4,5-二苯基嘧啶基取代之羧酸及其生理上可容許的鹽類。【先前技術】類似構造的化合物已述於先前的技術中（請看wo 2004/029204)。 10 【發明内容】本發明係基於提供具有治療效應之化合物的目的。該目的明轉而言係尋找適合用於治療高血糖症和糖尿病的新穎化合物。因此本發明係關於式1化合物：

20 其定義為：

Rl，R2相互獨立之(Ci〜C6)烷基、〇-(Ci〜c6)烧基、NH2、 NH(C广C4)烷基、烷基]2、OH、CN、F、 Cl、Br、Ο-苯基、CF3、〇CF3 或 0CH3，其烧基可被F、Cl、Br或CN取代一或夕吹’ 5 200817339 n 0、1、2、3、4或5; m 0、1、2、3、4或5; x (c2〜C10)亞炔基，其亞炔基可被R3取代一或多次； R3 ΝΗ2、ΝΗ(〇ν〇：4)烷基、N[(C广C4)烷基]2、F、Q、

Br、CN、OH、(HCrQ)烷基、（C^Q)烷基、（C2〜C6) 烯基或（C2〜C6)炔基，其烷基、烯基和炔基可被 F、Q、Br或CN取代一或多次；以及其生理上可容許之鹽類。 10 15 i 20 較佳的式I化合物為其一或多個基團具有下列的定義：

Rl，R2 相互獨立之(CrCJ烷基、CKCrCe)烷基、NH2、 ΝΗ((^〜<34)烷基、NJXC^Cd烷基]2、OH、CN、F、 a、Br、0-苯基、CF3、OCF3 或 OCH3，其烷基可被F、a、Br或CN取代一或多次； η 0、1、2、3、4或5; m 0、1、2、3、4 或 5; X (C2〜c10)亞炔基，其亞炔基可被R3取代一或多次； R3 F、C卜 Br、CN、OH、0-(C广C6)烷基、（CVQ) 烷基、（c2〜c6)烯基或（c2〜c6)炔蓦，其烷基、烯基或炔基可被F、a、Br或CN取代一或多次；以及其生理上可容許之鹽類。最佳的式I化合物為其一或多個基團具有下列的定 6 200817339 義··

Rl，R2 相互獨立之(Ci〜C6)烷基、CKCpCe)烷基、NH2、 NH(Ci〜C4)烧基、N[(Ci〜C4)烧基]2、OH、CN、F、 a、Br、0-苯基、CF3、ocf3 或 och3，其烷基 5 可被F、α、Br或CN取代一或多次； η 0、1、2 ; m 0、1、2 ; X (c4〜C1G)亞炔基；以及其生理上可容許之鹽類。 10 式 I化合物内之基團或取代基若出現多於一次時，其可為相同或不同之具有全部相互獨立的所述定義。 x、R1、R2和R3基團内的烷基、炔基、亞烷基和亞快基可為直鏈或支鏈。本發明係關於式I化合物的鹽類、外消旋物、外消旋混合物和純鏡像異構物，以及非鏡像異構物和其混合物。由於生理上可容許的鹽類大於最初或基礎化合物的水中溶解度，因此其特別適合作為醫藥上的應用。這些鹽類必需具有生理上可容許的陰離子或陽離子。本發明化合物之適合的生理上可容許酸加成鹽類為無機酸如鹽酸、氫漠酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有機酸舉例如醋酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酉文、葡萄糖酸、乙醇酸、經乙磺酸(isethi〇nic)、乳酸、乳糖搭酸(lactobionic)、順丁烯二酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對曱苯續酸和酒石酸之鹽類。其氯鹽最適合作為醫學 7 200817339 上的用途。適合的生理上容許驗性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽（例如，鈉和鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如，鎂和鈣鹽）、鋅鹽，以及三羥曱基胺基曱烧(trometamol)(2-胺基-2-羥曱基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸、精胺酸、膽鹼、葡甲胺(meglumine) 或伸乙二胺（ethylenediamine)鹽。生理上不容許的陰離子或陽離子可作為製備或純化生理上可容許鹽類及/或用於如體外應用之非治療用途的中間物，因此同樣屬於本發明的範圍内。 10 15 20 本發明的進一步態樣為本發明化合物的前驅藥。此類前驅藥在體内可被代謝成本發明的化合物。這些前驅藥本身可具有活性或無活性。本舍明化&物亦可存在各種多晶型，例如非晶型及結晶多晶型。根據本發明之化合物的全部多晶型屬於本發明的範圍内並且為本發明進一步的態樣。爾後當提及，，式(I)化合物，，時指此處所述的式⑴化合物，及其述於此處的鹽類和溶劑合物。

式(1)”物及其:生理上可容許之鹽類代表用於治療血液中高脂濃度，代謝症狀；糖尿病；胰島素抗性· LDL HLD和VLDL之調節異常；或心血管疾病和脂肪代謝疾病特別指高脂血症的理想藥物。式(1)化合物的投藥亦可人併其他活性成分。 1:2 達到所欲生物效應的式（1)化合物用量視定，例如所㈣定化合物途、投藥模式及 8 200817339 病人的臨床狀況。其每在0.1毫克至1〇〇毫克卜通常每天每公斤體重為内’例如0.1〜10毫克/公斤7攸0.1 t克至50毫克)的範圍〇.〇1至刚毫克，天。錠劑或膠囊可含有例如從化合物的化合物本身‘防：？2至50毫克。可利用式(1) 與可接受之载劑被製成的疾病，但其較佳為對該組成物的其他成分//成物的型式。當然，該載劑害病人的健康。耗具有相容性並且不會危與該化合物被配製成單或—者以及較佳為 10 15 重量比之活性成分的旋劑可有從_至95% 八 A k廿亦了 ^有其他醫藥上的活性成二制t太他的式⑴化合物。可藉由藥學上其—已知的方發明㈣藥組成物，其基本上係由混合該成分盘面樂上可接受載劑及/或賦形劑所構成。 /、本，明之面藥組成物為適合用於口服和經口 (例如舌下)投藥者，但最適合的投藥模式視被治療疾病之性質和嚴，的個別情況以及用於各案例中之式⑴化合物的性質而定。本發明的範圍亦包括塗層配製物及塗層緩釋配製物。其較佳為被製成抗酸和抗胃液配製物。抗胃液的適合塗層包括醋酸酞酸酯纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯以及曱基丙烯酸和甲基丙稀酸甲酯的陰離子聚合物。用於口服投藥的適合醫藥化合物可為分開單位的型式舉例如膠囊、藥片、可吸錠劑或錠劑，其各含有限定劑量的式（I)化合物；粉末或顆粒；在水性或非水性液體内的 20 200817339 溶液或懸浮液；或水包油或油包水乳劑。如所述可藉由任何適當的製藥方法製造這些組成物，其包括使活性成分與载劑（其可能由一或多種其他成分所構成）相互混合的步驟。通常藉由均勻和均質地混合該活性成分與液體及/或細顆粒固體载劑而製造該組成物，之後需要時可將該產物壓製成形。因此，例如玎藉由將該化合物的粉末或顆粒與一或多種其他適合的成分壓製或模製成錠劑。可藉由壓製在一適合機器内適當滿合黏合劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/ 或—（或多種）表面活性/分散劑之自由流動舉例如粉末或顆粒的化合物而製造出壓製錠劑。可藉由在一適合機器内模鱗以惰性液態稀釋劑濕化之粉末的化合物而製造出模製鍵劑。適合用於經口（舌下）投藥的醫藥組成物包括可吸錠劑，其含有混合通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍樹膠之調味劑的式(I)化合物；以及軟錠劑，其含有如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠之惰性基質内的化合物。與其他藥物的併用本發明之化合物可被單獨投藥或併用一或多種其他的醫藥上活性物質，其對例如經常伴隨而來之代謝障礙或疾病具有益效應。此類藥物的實施例為： L可降低血糖的藥物，抗糖尿病劑； 2·用於治療血脂異常的活性成分； •抗動脈粥樣硬化的藥物； 200817339 4· 減肥藥； 5.抗炎症活性成分； 6·用於治療惡性腫瘤的活性成分； 7· 抗jk栓活性成分； 5 8·用於治療高血壓的活性成分； 9 ·用於治療心衰竭的活性成分； i〇·用於治療及/或預防導因於糖尿病或與糖尿病相關之 , 併發症的活性成分。其可與本發明式I化合物併用而特別用於產生加乘的 10 藥效。併用活性成分的投藥可藉由分開投與各活性成分至病人或投與複數種活性成分存於一醫藥製劑的組合產品。適合用於組合產品之活性成分的實施例特別指：全部抗糖尿病劑其述於Rote Liste 2006第12章；全部減肥藥/ 食怒抑制劑其述於Rote Liste 2006第1章；全部降血脂劑 15 其述於R〇te Liste 2006第58章。其可與式I的本發明化合物併用而特別用於產生加乘的藥效。該併用活性成分的投藥可藉由分開投與各活性成分至病人或投與含有複數種活性成分之醫藥製劑的組合產品。本文中所述及的大部分活性成分已披露於Rockville 2001年之美國藥典的美國 2〇藥典USAN和國際藥品名稱字典。抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物如Lantus®(請看 www.lantus.com)或 HMR 1964 或述於 W02005005477 者(Novo Nordisk);速效胰島素（請看US 6,221,633);吸入式胰島素舉例如Exubera®或口服式胰島素舉例如IN-105 11 200817339 (Nobex)或 Oral-lynTM(Generex 生物科技）；GLP-1 衍生物舉例如艾塞那肽(exenatide)、類胰高jk糖素肽(liraglutide)或彼露於 Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871 或 W02005 027978、於 Zealand 之 W001/04156 或於 Beaufour-Ipsen 5 之WOOO/34331中者；醋酸普蘭林肽(Symlin ; Amylin製藥），以及口服有效降血糖活性成分。較佳的口服有效降血糖活性成分包括：磺醯尿素類；雙胍類(biguanidines); 10 美格财德類（meglitinides); 口塞二吐烧二酮（oxadiazolidinediones); 口塞唾咬二酉同（thiazolidinediones); 葡萄糖苷酶拮抗劑；升糖激素鱗酸化酶抑制劑； 15 升糖激素拮抗劑；葡糖激酶活化劑；果糖-1，6-雙磷酸酶之抑制劑；葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)調節劑；麩醯胺酸果糖_6_磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑； 20 GLP-1激動劑；鉀通道開放劑舉例如已披露於Novo Nordisk A/S之 W097/26265 和 WO99/03861 中者；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑；胰島素增敏劑； 12 200817339 刺激葡萄糖新生及/或葡萄糖分解有關之肝酵素的抑制~ · 葡萄糖運輸和葡萄糖再吸收之葡萄糖攝取的調節劑· ΙΙβ-HSDl之抑制劑；蛋白質酪胺酸磷酸酯酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)抑制劑； 5 鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)之調節南Γ 改變脂肪代謝的化合物例如抗高脂血活性成分和抗^血活性成分；降低食物攝取的化合物；增加生熱效應的化合物； 10 PPAR和RXR調節劑；以及作用於β-細胞之ΑΤΡ-依賴性鉀通道的活性成分。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用HMGCoA遥原酶抑制劑例如西維司他汀（simvastatin>、弗維司他汀（fluvastatin)、波瓦司他汀(pravastatin)、洛伐司 15 他、汀（lovastatin)、阿托發司他、;丁（atorvastatin)、西立司他汀 (cerivastatin)、羅素司他汀（rosuvastatin)* L_659699。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用膽固醇吸收抑制劑舉例如易利密（ezetimibe);替喧嗟 (tiqueside);帕瑪哇嗔(pamaqueside) ; FM-VP4(谷甾烧醇/ 20 菜油留醇抗壞血酸磷酸酯；Medi-Tech，W02005042692); MD-0727(Microbia 公司，W02005021497)或與述於 WO 2002066464(Kotobuki 製藥有限公司）、W02005062824 (Merck 公司）或 W02005061451 和 W02005061452 (AstraZeneca AB)中的化合物。 13 200817339 在本發明的一具體實施例中，式i化合物的投藥係併用PPARy激動劑舉例如羅格列酮(r〇sigiitazone)、ϋ比格列酮 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R-483 或 CS-011 (rivoglitazone)。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用 PPARa 激動劑舉例如 GW9578、GW-590735、K-111、 LY-674、KRP_l〇i 或 drf_1〇945。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用此合型PPARa/γ激動劑舉例如莫格列他(muragHtazar)、替格列他（tesaglitazar)、奈格列他（naveglitazar)、 LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、 AVE 0847 ’ 或述於 PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、 DE10142734.4或於J.p· Berger等人製藥科學趨勢28(5): 244〜251 ， 2005 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用PPARS激動劑舉例如GW_501516。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用metaglidasen或與MBX-2044或其他部分ρρΑΙΙγ激動劑 /拮抗劑。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用非貝4寸（fibrate)類樂物舉例如非諾貝特（fen〇fibrate)、氯貝特(clofibrate)或苯扎貝特(bezafibrate)。在本發明的一具體實施例中，式j化合物的投藥係併用MTP抑制劑舉例如因塔派德（impHtapide)、BMS- 200817339 201038、R-103757 或述於 W02005085226 中者。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用CETP抑制劑舉例如托切普（torcetrapib)或JTT-705。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併 5 用膽酸吸收抑制劑（請看例如US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)舉例如 HMR 1741 或述於 DE 10 2005 033099.1 和 DE 10 2005 033100.9 中者。在本發明的一具體實施例中，式〗化合物的投藥係併用水合膽酸吸附劑舉例如膽酪胺（cholestyramine)或可列 ίο 維拉(colesevelam)。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用LDL受體誘發劑（請看us 6,342,512)舉例如HMR1171、 HMR1586 或述於 w〇 2005097738 中者。在一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用Omacor® 15 (ω-3脂肪酸；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的高度濃縮乙基酯）。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用ACAT抑制劑舉例如艾西密（avasimibe)。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併 2〇用抗氧化劑舉例如OPC-14117、丙丁酚(probucol)、生育醇、維生素C、β-胡蘿蔔素或石西(selenium)。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用維生素舉例如維生素B6或維生素B12。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併 15 200817339 用月曰蛋白脂解酶調節劑舉例如艾溴利平（ibr〇Hpim/N〇_ 1886) 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用ATP檸檬酸分解酶抑制劑舉例如sb-204990。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用鯊烯(squalene)合成酶抑制劑舉例如BMS-188494或如述於 WO 2005077907 中者。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用脂蛋白（a)拮抗劑舉例如gemcabene(CI_1〇27)。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用HM74A受體激動劑舉例如菸鹼酸。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用脂解酶抑制劑舉例如羅氏纖（orlistat)或新利司他 (cetilistat/ATL-962) 〇 15 在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用胰島素。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用石黃醯尿素舉例如曱苯磺丁脲（tolbutamide)、格列苯脲 (glibenclamide)、膠皮辛（glipizide)或格列美脲 20 (glimepiride) 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用雙胍舉例如二甲雙胍(metformin)。在本發明的另一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用美格耐德舉例如瑞格列奈（repaglinide)或那格列奈 16 200817339 (nateglinide) 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用嗟峻咬二酮例如曲格列_ (tr〇glitaz〇ne)、西格列酉同 (ciglitazone)、吡格列酮、羅格列酮或披露於Reddy博士研究基金會的W0 97/41097，特別指5_[[4-[3,4-二氫-3-甲基 -4-酮基-2_喹唑啉基曱氧基]笨基]曱基]_2,4-噻唑啶二酮。在本發明的一具體實施例中，式〗化合物的投藥係併用α·葡萄糖發S#抑制劑舉例如參膠醇(migHt〇i)或阿卡波糖（acarbose) 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用作用於β細胞之ATP-依賴性鉀通道的活性成分舉例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、膠皮辛、格列美脲或瑞格列奈。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用多於一種的上述化合物，例如併用磺醯尿素和二甲雙胍、磺醯尿素和阿卡波糖、瑞格列奈和二曱雙胍、胰島素和磺醯尿素、胰島素和二曱雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐司他汀等。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用升糖激素磷酸化酶抑制劑舉例如PSN_357或FR-258900 或述於 W0 2003084922、W0 2004007455、W0 2005 〇73229·31 或 W0 2005067932 中者。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用升糖激素受體拮抗劑舉例如Α-770077、NNC-25-2504 或述於 W0 2004100875 或 W0 2005065680 中者。 17 200817339 在本發明的一具體實施例中，式1化合物的投藥係併用葡糖激酶活化劑舉例如RO-4389620 ; LY-2121260(WO 2004063179) ; PSN-105 ; PSN-110 ; GKA-50 或述於如 Prosidion 之 WO 2004072031、WO 2004072006、WO 05103021 或 WO 06016178，Roche 之 W0 0005829、W0 00183465、WO 00183478、WO 00185706、W0 00185707、 WO 01044216、GB 02385328、W0 02008209、W0 02014312、WO 0246173、W0 0248106、DE 10259786、 WO 03095438、US 04067939 或 W0 04052869，Novo ίο Nordisk 之 EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、 WO 05049019、WO 05066145 或 WO 15123132， Merck/Banyu 之 WO 03080585、WO 03097824、WO 04081001、WO 05063738 或 WO 05090332，Eli Lilly 之 WO 04063194，或 Astra Zeneca 之 WO 01020327、WO 15 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、 WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 或 WO 05121110。在本發明的一具體實施例中，式j化合物的投藥係併 20 用葡萄糖新生抑制劑舉例如FR_225654。在本發明的一具體實施例中，式j化合物的投藥係併用果糖-1，6-雙磷酸酶(FBPase)之抑制劑舉例如cs_917。 ^本發明的-具體實施例中，式1化合物的投藥係併用葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)調節劑舉例如kst_48(d 〇 18 200817339

Lee 等人：drz/iezw· FonycA· 54(12) : 835(2004))。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用麩醯胺酸果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑，其述於例如 WO 2004101528。 5

10 15 20 在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑舉例如維格列汀 (vildagliptin/LAF-237);西他列汀（sitagliptin/MK-0431); 沙加列丁（saxagliptin/BMS-477118) ; GSK-823093 ； PSN-9301 ； SYR-322 ； SYR-619 ； TA-6666 ； TS-021 ； GRC-

8200 ; GW-825964X 或如述於 WO 2003074500、WO 2003106456、WO 2004450658、WO 2005058901、WO 2005012312、WO 2005012308、PCT/EP 2005/007821、 PCT/EP 2005/008005、PCT/EP 2005/008002、PCT/EP 2005/008004、PCT/EP 2005/008283、DE 10 2005 012874.2 或 DE 102005 012873-4。

WO WO WO WO WO WO 在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用11β-羥基類固醇脫氫酶l(lip-HSDl)之抑制劑舉例如 BVT-2733 或述於例如 WO 200190090-94、WO 200343999、WO 2004112782、WO 200344000 WO 2004113310 WO 2003065983 WO 2004106294 WO 2004041264 WO 2004065351 200344009 、 2004103980 2003104207 2004011410 2004037251 WO 2004112779 WO 2004112784 WO 2003104208 WO 2004033427 WO 2004056744 19 200817339 2004089367、WO 2004089380、WO 2004089470-71、WO 2004089896、WO 2005016877 或 WO 2005097759 中者。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用蛋白質酪胺酸磷酸酯酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)抑制劑如述於例如 WO 200119830-3 卜 WO 200117516、WO 2004506446、WO 2005012295、PCT/EP 2005/005311、PCT/EP 2005/005321、 PCT/EP 2005/007151、PCT/EP 2005/或 DE 10 2004 060542.4 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併 10 用鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)之調節劑舉例如 KGA-2727 ; T-1095 ; SGL-0010 ; AVE 2268 和 SAR 7226 或如述於例如 WO 2004007517、WO 200452903、WO 200452902、PCT/EP 2005/005959、WO 2005085237、JP 2004359630 或 A.L· Handlon 於及Ορι 15 ΤΤζπ ΡαβπΜ (2005)15(11) : 1531 〜1540。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用激素致敏脂解酶（HSL)抑制劑如述於例如WO 2005073199 。

在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併 20 用乙醯基輔酶Α羧化酶（ACC)抑制劑舉例如述於WO 199946262、WO 200372197、WO 2003072197 或 WO 2005044814 中者。

在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑舉例如述於WO 20 200817339 2004074288 中者。

在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用糖原合成酶激酶30(GSK-3 beta)抑制劑如述於例如US 2005222220、WO 2005085230、PCT/EP 2005/005346、WO 2003078403、WO 2004022544、WO 2003106410、WO 2005058908、US 2005038023、WO 2005009997、US 2005026984、WO 2005000836、WO 2004106343、EP 1460075、WO 2004014910、WO 2003076442、WO 2005087727 或 WO 2004046117。 10 在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用蛋白激酶Cp(PKC beta)抑制劑舉例如魯伯斯塔 (ruboxistaurin) 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用内皮素(endothelin)A受體拮抗劑舉例如avosentan(SPP-15 301) 〇在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用”I-kappa B激酶”抑制劑（IKK抑制劑）如述於例如WO 2001000610、WO 2001030774、WO 2004022553 或 WO 2005097129 。 20 在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併用糖皮質激素受體調節劑如述於例如W0 2005090336中者。在本發明的進一步具體實施例中，式I化合物的投藥係併用CART調節劑（請看”古柯驗·安非他命調節轉錄本 21 200817339 對小白乳之能量代謝、焦慮和胃排空的影響’’Asakawa，A. ♦ k · Hormone and Metabolic Researchi^lQOV), ·· 554〜 558)； NPY拮抗劑舉例如萘_丨_磺酸{4#4_胺基喹唑啉_2_基胺基) 5 曱基]環己甲基}醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A); 肽YY 3-36(PYY3-36)或類似化合物舉例如CJC-1682(經由 Cys34與人類血清白蛋白共軛的pyy3_36)、CJC-1643(活體内與血清白蛋白共輛之PYY3-36的衍生物）或述於WO 2005080424 中者； 1〇大麻鹼受體1拮抗劑舉例如利莫那班（rimonabant)、 SR147778 或述於例如 EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005080345、WO 2005080328、WO 2005080343、WO 2005075450、WO 2005080357、WO 200170700、WO 2003026647-48、WO 200302776、WO 15 2003040107、WO 2003007887、WO 2003027069、

US6,509,367、WO 200132663、WO 2003086288、WO 2003087037、WO 2004048317、WO 2004058145、WO 2003084930、WO 2003084943、WO 2004058744、WO 2004013120、WO 2004029204、WO 2004035566、WO 20 2004058249、WO 2004058255、WO 2004058727、WO 2004069838 、 US20040214837 、 US20040214855 、

US20040214856、WO 2004096209、WO 2004096763、WO 2004096794、WO 2005000809、WO 2004099157、 US20040266845、WO 2004110453、WO 2004108728、WO 22 200817339 2004000817 > WO 2005000820 > US 20050009870 > WO 200500974、WO 2004111033-34、WO 200411038-39、WO 2005016286、WO 2005007111、WO 2005007628、 US20050054679 > WO 2005027837 ^ WO 2005028456 ^ WO 5 2005063761-62、WO 2005061509 或 WO 2005077897 中者；

MC4激動劑（例如，1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-曱基-3-酉同基-2,3,3a，4,6,7-六鼠17比唾[4,3-c]吼咬-5· 基）-1-(4-氯苯基）-2-氧乙基]醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 ίο CHIR-785、PT-141 或述於 WO 2005060985、WO 2005009950、WO 2004087159、WO 2004078717、WO 2004078716、WO 2004024720、US 20050124652、WO 2005051391、WO 2004112793、US 20050222014、US 20050176728 、 US 20050164914 、 US 20050124636 、 US 15 20050130988 > US 20040167201 > WO 2004005324 ^ WO 2004037797、WO 2005042516、WO 2005040109、WO 2005030797、US 20040224901、WO 200501921、WO 200509184、WO 2005000339、EP1460069、WO 2005047253、WO 2005047251、EP1538159、WO 2004072076 20 或 WO 2004072077 中者；食慾素（orexin)受體拮抗劑（例如1-(2-甲基苯并呤唑-6-基）-3-[1，5]萘啶_4_基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或述於例如 WO 200196302、WO 200185693、WO 2004085403 或 WO 2005075458 中者）； 23 200817339 組織胺H3受體激動劑（例如3-環己基-1-(4,4-二曱基 -1，4,6,7-四氫口米唾[4,5-c]σ比咬-5_基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或述於 WO 200064884、WO 2005082893 中者）； CRF拮抗劑（例如[2-曱基·9-(2,4,6-三曱基苯基)_9Η-1，3,9-5 三氮苐-4·基]二丙胺（WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如尿可素）；尿可素(urocortin)激動劑； β3激動劑（舉例如1-(4-氯-3-甲磺醯曱苯基)-2-[2-(2,3·二甲基_1H-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙醇鹽酸鹽（WO 01/ 10 83451))；刺激黑色素細胞激素(MSH)激動劑；黑色素集結激素（MCH)受體拮抗劑（舉例如NBI-845、 A_761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296 、

T-71、GW-803430 或例如述於 WO 2003/15769、WO

15 2005085200、WO 2005019240、WO 2004011438、WO

2004012648、WO 2003015769、WO 2004072025、WO 2005070898、WO 2005070925、WO 2004039780、WO 2003033476、WO 2002006245、WO 2002002744、WO 2003004027 或 FR 2868780 中的化合物）； 20 CCK-A激動劑（舉例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧苯基)_5-(2-環己乙基）噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}乙酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525)、SR_146131(WO 0244150)或 SSR-125180)；血清素再吸收抑制劑（例如右苯氟拉明）； 24 200817339 混合血清素性的和正腎上腺素性化合物（例如wo 00/ 71549)； 5-HT受體激動劑例如i_(3_乙基苯并呋喃-7-基)六氫吡畊草酸鹽(WO 01/09111);

5-HT2C受體激動劑（舉例如APD-356、BVT-933或述於 WO 200077010、WO 20077001-02、WO 2005019180、WO 2003064423、WO 200242304 或 WO 2005082859); 5-HT6受體拮抗劑如述於例如WO 2005058858 ; 旁貝素(bombesin)受體激動劑(BRS-3激動劑）； 1〇甘丙素(galanin)受體拮抗劑(BRS-3激動劑）；生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604); 生長激素釋放化合物（第三丁基6-节氧基-1-(2-二異丙基胺乙基胺曱醯基）-3,4-二氫-1H_異喹啉-2-甲酸鹽（WO 01/ 85695))； 15 生長激素促分泌素受體拮抗劑（胃飢素(ghrelin)拮抗劑）舉例如A-778193或述於WO 2005030734中者； TRH激動劑（請看例如EP 0 462 884); 去偶合蛋白2或3調節劑；纖痩素(leptin)激動劑（請看例如Lee，Daniel W. ; Leinung， 20 Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena，Marina ; Grasso, Patricia· 纖痩素作為治療肥胖的一種可能方法。Z)rMg c/Ae 加re (2001)，26(9) ·· 873〜881); DA激動劑（漠隱争(bromocriptine)或多普辛（dopresin)); 脂解酶/澱粉酶抑制劑（如述於例如WO 00/40569中者）； 25 200817339

二乙醯基甘油〇_醯基轉移酶(DGAT)抑制劑如述於例如US

2004/0224997、WO 2004094618、WO 200058491、WO

2005044250、WO 2005072740、JP 2005206492 或 WO 2005013907 ； 5 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑舉例如C75或述於WO 2004 005277 中者；調酸素（oxyntomodulin); 油醯基動情素；或 / 曱狀腺激素受體激動劑舉例如KB-2115或述於WO 2005 ίο 8279、WO 200172692、WO 200194293、WO 2003084915、 WO 2004018421 或 WO 2005092316 中者。在本發明的一具體實施例中，該另外的活性成分為纖痩素；請看例如”纖瘦素於治療用途的展望”，Salvador， Javier ； Gomez-Ambrosi, Javier ； Fruhbeck, Gema, Expert 在本發明的一具體實施例中，該進一步的活性成分為 κ 右旋安非他命或安非他命。在本發明的一具體實施例中，該進一步的活性成分為苯氟拉明（fenfluramine)或右苯氟拉明。 20 在本發明的一具體實施例中，該進一步的活性成分為西布曲明（sibutramine)。在本發明的一具體實施例中，該進一步的活性成分為氣本味 H σ朵（mazindole)或芬他命(phentermine)。在本發明的一具體實施例中，式I化合物的投藥係併 26 200817339 用填充劑，較佳為不溶性填充劑（請看例如 Carob/Caromax®(Zunft H.J·等人，用於治療高膽固醇血症的刺槐漿製劑，ζ·« 77zen2/^(2001 年 9〜10 月）， 18(5) : 230〜6)。Caromax®為緬因州 Frankfurt 市 65926， Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH ^ Nutrinova 公司所生產之含刺槐的產品。可在同一製劑内併用 Caromax®或將式I化合物和caromax®分開投藥。就此而論Caromax®亦可利用食品的方式投藥，舉例如被置於烘焙食品或全榖片條内。應瞭解本發明化合物與上述一或多種化合物及視需要的一或多種其他醫學活性物質的各種適合併用方法將視為被納入本發明的保護範圍内。

27 200817339

LY-510929

28 200817339

/

FR-225654

Cl

29 200817339

30 200817339

_基動情素

HO :

KB-2115

〇H f 10 本發明進一步係關關於式I之純立體異構物以異構物的混合物和係非鏡異構物的混合f 之非鏡像異構物和純而非限制。下述的詳細實施例僅作為說明本發明的用途 15

20 例 X L_i -C 三 C-(CH2)3- L_2 -C 三 C-(CH2)4_ 31 200817339 【實施方式】依下列方法測定化合物的活性：以表現GPCRGPR40的重組細胞進行體外FLIPR檢測藉由FLIPR技術(“螢光成像平板判讀機”，M〇lecuiar Devices公司）進行功能測定試驗。基於此目的，測定表現 GPCR GPR40之重組HEK293細胞的細胞内Ca2+濃度被激動劑所誘發的變化。试驗時’將細胞接種於96-孔微滴定盤（60 〇〇〇細胞/ 孔）内然後讓其生長隔仪。捨棄培養液然後將細胞培養於含fluo-4螢光染料的缓衝液内。在置入染料之後，清洗該細胞，加入測試物質，然後在FLIPR儀器内測定細胞内 Ca2+濃度的變化。以相對對照組百分比的變化表示其結果 (0% ··未加入測試物質；1〇〇% :加入1〇微莫耳參考激動劑亞麻仁油酸）。表2 :生物活性實施例每100微莫耳的。/〇活性 1 _58 2 104 表列證據顯示式1化合物可活化GPR40受體而因此極 20 *合用於=療高灰糖症和糖尿病。式I化合物可增加胰島素的釋出里（睛看Itoh等人π2〇〇3，422: 173〜176)。 32 200817339 式I化合物亦可顯示對GPR120的對應效果。式I化合物的製備可在蘇氏(Sonogashira)反應中藉由式II之適當起始材料：

其LG可為一離去基舉例如鹵素或0-三氟曱基磺酸鹽酯 (O-triflate)以及R1和R2為具有上述的定義，與式III化合物的反應：

Y 0R4 其Y為一鍵結、（C^Cs)亞烷基、（C3〜C12)環烷基、（Cr-C6) 亞烷基（C3〜C12)環烷基亞烷基、（Cr-CJ亞烷基 (C3〜C12)環烷基、（C3〜C12)環烷基(Cr^Q)亞烷基、（C2〜C6) 亞烯基（C3〜C12)環烷基（C^Q)亞烷基、（C^Q)亞烷基 2〇 (C3〜C12)環烷基(C2〜C8)亞烯基、（C2〜C6)亞烯基(C3〜C12)環烷基、（C3〜C12)環烷基（C2〜C8)亞烯基、（C2〜C8)亞烯基或 (C2〜C8)亞炔基，其亞烷基、環烷基、亞烯基和亞炔基可被 R3取代一或多次，及R3具有上述的定義，以及其R4為一般習知的酯保護基；而獲得通式IV的化合物： 33 200817339

OR4 練氏反應條件音指妥丨化鈀(II)、醋酸鈀、^催化劑舉例如雙（三苯基膦）氯 10 15 20 膦）把、！巴二¥基亞^其，）氯化把(11)、_、四（三苯基衍栌與&一 H 土丙酮，銅⑴系列如碘化銅（I);配㈣舉例t二錢膦和三第三丁基膦4及胺舉例如三乙胺一乙胺一異丙胺，無或存在適當溶劑舉例如二甲基酸胺、正甲基口比洛啶酮、甲苯、二哼烧、二甲氧乙烧或四氫呋喃之下以吡咯啶（pyrrolidine)和哌啶（piperidine)作為鹼。在不添加催化劑和配位體之下在微波爐内藉由利用氫氧化納、相轉變催化劑舉例如聚乙二醇或第三丁基溴化銨及水作為溶劑（N.E. Leadbeater，（9叹 Z⑽· 2003，5 : 3919) 或藉由利用水中的碳酸鈉和四丁基溴化銨（E· Vatl der Eycken 等人，五狀 J. (9% 以⑽· 2003 ’（24) : 4713〜4716) 亦可成功地進行這些合成反應、° -種引入三價鍵炱芳族化合物的進一步方法為與鋅催化劑的Negishi偶聯反應（例如EJ. NegisM等人，^ Μ 2001，3(20) : 311卜3113)。在醋的存在下藉由三價鍵的選擇性還原反應例如與16礙催化劑而將通式IV化合物轉化成通式V或VI的雙鍵或單鍵· 34 200817339

OR4 其Y相當於上述的定義。藉由文獻巾的已知方法除去通式IV、護基而產生式I的化人物，1 χ ρ 的®曰保。物，其Χ為（C2〜CiG)亞烷基亞烧基（c3〜C12)環烷基（c c ) π 「、 10 15 20 π Γ 其^ 8)亞烷基、（C广c8)亞烷基，c8)亞烯基(C3〜Ci細基(Ci〜C8)亞、元土（2 8)亞烷基（C3〜c12)環烷基（C2〜C8)亞烯基、 (c4〜c8)亞烯基(c3〜Cl2)環烧基(c4〜Ci。)亞婦基或(C4〜〜) 亞炔基。反應中存在的任何雙或三價鍵可選擇性地被保護而產生通式IV、V、VI和I的化合物。此方法已被適當地述於文獻中。 Θ 在Furstner等人所發表的條件下亦可藉由鐵介導偶合至通式II化合物的方法製造通式I化合物(J c/ 2002，124 ·· 13856)。此時，在N-烧基化娘咬g同和^比咯啶酮或環脲如DMPU的存在下使用如THF或二乙基喊之醚溶劑或者使用HMPA作為共溶劑。通常可使用全部的鐵(III)鹽，其特別指丙酮基丙酮鐵(III)。利用通式VII化合物： XMg^W、

VII 35 200817339 其W為鍵結或（CrCv)亞烷基，作為可藉由文獻中習知方法所產生的格里納（Grignard)試劑。含釕（ruthenium)或翻（molybdenum)歧化反應催化劑存在下藉由與通式IX之丙烯酸酯的反應可從通式II和VII 化合物產生通式VIII的化合物：

/ 10 其R5相當於Η、F、a、Br、CN或（CrQ)烷基，該烷基可被F、Cl、Br或CN取代一或多次而產生通式X的化合物。 15 通式X藉由揭示於文獻中的習知方法進行丙烯酸酯之酯保護基的還原和消除反應而產生通式XI的化合物。 / 20

其中W和R5具有上述的定義。一些實施例的製備方法詳述如下，以及同樣可獲得其他的式I化合物： 36 200817339 實驗部分實施例1 : 7_(4,5_二苯基嘧啶！基)_5_己炔酸將％毫克(0.7毫莫耳）之5-己炔酸、6毫克(〇〇7合量之蛾化_和14毫克(0.04當量)之雙(三苯膦）氯化加=5毫升三乙胺内之114毫克(〇5毫莫耳）的2_氯_45_ 二苯基嘧啶溶液，然後在50°C下將混合物攪拌丨小時。藉，製備級HPLC(方法A)純化揮發後的殘留物。可獲=寻^ 宅克(3%)的所欲產物。 MS ： m/z = 343.1(M+H) 實施例2 : 7-(4,5-二苯基嘴咬-2-基)-6-庚炔酸將88毫克(0.7毫莫耳)之6·庚炔酸、6毫克(〇〇7告量，碘化銅⑴和14毫克(0.04當量)之雙(三苯膦)氯化：⑻ 加入5毫升三乙胺内之1H毫克(〇 5毫莫耳）的孓氣a —苯基嘧啶溶液，然後在5(TC下將混合物攪拌丨小時。藉由製備級HPLC(方法A)純化揮發後的殘留物。可獲得曰6 宅克（3%)的所欲產物。又 MS ： m/z = 357.1(M+H) 實施例3 : 8 一 (4,5-二苯基13密咬-2-基）辛酸 2_庚-7-烯基-4,5-二苯基二苯基嘧啶 37 200817339 從10毫升四氫呋喃内的367亳克（15毫莫耳)鎂和5 耄升四氫吱喃内的2·65克（15耄莫耳演化庚浠產生適當的格里納試劑。將1克(3·75愛莫耳）之2-氯-4,5-二苯基嘴唆溶解於2〇 5 毫升四氬吱喃和3毫升正曱基吡咯啶酮的混合物内，然後加入80毫克（5莫耳％)的丙酮基丙酮鐵(m)。將格里納試劑加入该紅色丨谷液直至永久產生棕黑色為止。加入2〇毫升的1當量鹽酸，然後以50毫升的二乙醚將混合物萃取三次。以飽和鹽酸溶液清洗複合有機相，在硫酸鈉上乾燥 10 然後濃縮。在石夕膠上以己烧/醋酸乙i旨（1〇 : 1)純化該未純化混合物而獲得863毫克(70%)的所欲產物。 MS ： m/z = 328.4(M+H) 苄基8-(4,5-二苯基嘧啶-2-基)辛烯酸酿 15 將196宅克(0·6耄莫耳)2-庚-7-烯基_4,5-二苯基喂咬和 97毫克(0·6毫莫耳）之丙烯酸节醋溶解於2毫升的二氯甲烧内然後小心地脫氣。在加入18毫克（5莫耳。/。)之Grubbs II催化劑之後在室溫下攪拌18小時。藉由製備級HpLC(方法A)純化揮發後的殘留物。可獲得83亳克(29%)的所欲產 20 物。 MS · m/z = 463.6(M+H) 8-(4,5-—本基货σ定-2-基）辛酸將83耄克(〇·ΐ8毫莫耳）苄基8_(4,5_二苯基嘧啶_2_基) 38 200817339 辛烯酸酯溶解於15毫升的乙醇内，、/ 5 /碳（10%)。在2巴(bar)的氫氣壓下、然後加入50毫克的鈀應。利用過濾移除催化劑之後藉由制仃6·5小時的氫化反濃縮及純化殘留物。可獲得23古券、、及HPLC(方法a) MS：m/z = 375.4(M+H) $ 見（34%)的所欲產物。 HPLC方法A : 固定相 Col YMC Jsphere 33x2 毫米梯度（CAN+0.05% TFA) : (Η20+0·05% TFA) 10 5 : 95(0 分鐘）至 95 : 5(3.4 分鐘）至 95 ·· 5(4.4 分鐘）1毫升/分鐘【圖式簡單說明】無 15 【主要元件符號說明】無 39

Claims

200817339 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

OH 其定義為： Rl，R2 相互獨立之（Ci〜C6)烷基、CKCrCO烷基、 10 NH2、NHCC^Q)烷基、Ν[((^〜α〇烷基]2、OH、 CN、F、C卜 Br、0-苯基、CF3、OCF3 或 OCH3，其烷基可被F、a、Br或CN取代一或多次； η 0、1、2、3、4 或 5; m 0、1、2、3、4 或 5; 15 X (C2〜c10)亞炔基，其亞炔基可被R3取代一或多次； R3 NH2、NH(C广C4)烷基、NIXC^Q)烷基]2、F、 a、Br、CN、OH、CKCVCd烷基、（CrQ)烷基、（C2〜c6)烯基或(c2〜c6)炔基，其烷基、烯基 20 和炔基可被F、a、Br或CN取代一或多次；以及其生理上可容許之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其具有下列的定義： Rl，R2 相互獨立之（CrCe)烷基、0-((^〜(：6)烷基、 NH2、NHCC^Q)烷基、NKC^Q)烷基]2、OH、 200817339 η CN、F、C卜 Br、0-苯基、CF3、OCF3 或 OCH3，其烷基可被F、Q、Br或CN取代一或多次； 0、1、2、3、4或5; m 0、卜 2、3、4 或 5; 5 X (C4〜C10)亞炔基，其亞炔基可被R3取代一或多次； R3 / F、C卜 Br、CN、OH、0-(C广C6)烷基、（C广C6) 烷基、（c2〜c6)烯基或(c2〜c6)炔基，其烷基、烯基或炔基可被F'ChBr或CN取代一或多次； ίο 以及其生理上可容許之鹽類。 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其具有下列的定義： Rl，R2 相互獨立之（(：广仏）烷基、o-(c广c6)烷基、 NH2、NHKrQ)烷基、N[(Ci〜C4)烷基]2、OH、 15 / CN、F、a、Br、0-苯基、CF3、OCF3 或 OCH3，其烷基可被F、α、Br或CN取代一或多次； \ ； η 0、1、2 ; m 0、1、2 ; X (c4〜c1())亞炔基； 20 以及其生理上可容許之鹽類。 4. 如申請專利範圍第1至3項中一或多種的化合物，其係用作為醫藥品。 5. —種包含一或多種如申請專利範圍第1至3項中一或多種化合物的醫藥品。 41 200817339 6. -種包含一或多種如申請專利範圍第】至3項中一或多種化合物以及至少-種其他活性齡的醫藥品。 =請專利範圍第6項之醫藥品，其包含作為其他活性 ^刀之-或多種抗糖尿病劑、降血糖活性成分、hmgc〇A 5 還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、似恥激動劑、PPAR α激動劑、PPARa/r激動劑、PPAR6激動劑、非貝特、 MTP抑制齊]、膽酸吸收抑制劑、cETp抑制劑、聚合性膽 r 吸收齊劑、LDL *體誘發劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、月曰蛋1月曰解酶抑制劑、Ατρ檸檬酸分解酶抑制劑、裝烯 1〇合^酶抑制劑、脂蛋白拮抗劑、HM74A受體激動劑、脂解酶抑制劑、胰島素、磺醯尿素類、雙胍類、美格耐德類、噻唑啶一酮、a •葡萄糖苷酶抑制劑、作用於万_細胞之ATP-依賴性鉀通道的活性成分、升糖激素磷酸化酶抑制劑、升糖激素受體拮抗劑、葡糖激酶活化劑、葡萄糖 15 新生作用的抑制劑、果糖_1，6_雙磷酸酶抑制劑、葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)調節劑、麩醯胺酸果糖構酸醯胺轉移酶抑制劑、二肽基肽酶IV(DPPqv)抑制劑、丨1々-羥基類固轉脫氮酶1(110 _HSD 1)抑制劑、蛋白質酷胺酸石粦酸酉旨酶1B抑制劑、納依賴性葡萄糖轉運蛋白1或2調節劑、 20 GPR40調節劑、激素致敏脂解酶抑制劑、乙醯基輔酶a 羧化酶抑制劑、鱗酸烯醇丙_酸羧激酶抑制劑、糖原合成酶激酶3石抑制劑、蛋白激酶C石抑制劑、内皮素A受體拮抗劑、I-kappa B激酶抑制劑、糖皮質激素受體調節劑、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食慾素 42 200817339 (orexin)激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、 CRF BP拮抗劑、尿可素(ur〇c〇rtin)激動劑、β 3激動劑、 CB1受體拮抗劑、刺激黑色素細胞激素（MSH)激動劑、 CCK激動劑、血清素再吸收抑制劑、混合血清素性的和 5 正腎上腺素性化合物、5ΗΤ激動劑、旁貝素激動劑、甘丙素拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、去偶合蛋白2或3調節劑、纖瘦素激動劑、DA激動劑（溴隱亭或多普辛）、脂解酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-/5激動劑或安非他命。 ίο 8. —種如申請專利範圍第1至3項中一或多種化合物於製造用於降低血糖之藥物的用途。 9· 一種如申請專利範圍第1至3項中一或多種化合物於製造用於治療糖尿病之藥物的用途。 10· —種如申請專利範圍第1至3項中一或多種化合物於製 15 造用於增加胰島素釋放之藥物的用途。 11·一種製造包含如申請專利範圍第1至3項中一或多種化合物之醫藥品的方法，其包括混合該活性成分與一醫藥上適合的載劑以及將該混合物轉變成適合投藥的劑塑。 43 200817339 七、指定代表圖·· (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 200817339 H ii 發明專利說明書 ※申請案號： ※申請曰期： (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）》j t〇l〇 2〇〇β·〇|^ ^〇l Κ ΑΛνζ ^ MiP^/O ί2〇〇6·〇υ 發明名稱：（中文/英文） ί2〇〇«.ου 經4,5-二苯基嘧啶基取代之羧酸，其製備方法及其作為醫藥品之用途 4,5-DIPHENYLPYRIMIDINYL-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 二、申請人：（共1人）姓名或名稱··（中文/英文）賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS □指定為應受送達人代表人：（中文/英文）（簽章）桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文）法國巴黎市法國大道174號
174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文）法國/FRANCE 三、發明人：（共8人) 姓名：（中文/英文） 1·迪法莎/DEFOSSA，ELISABETH 2·葛力瑟/GOERLITZER，JOCHEN 3.可拉德/KLABUNDE，THOMAS 4·德羅蘇/DROSOU，VIKTORIA J:\Cathyl(CAL)\9SA_96210-說明書首頁.doc