TW200808752A

TW200808752A - 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as CETP inhibitors

Info

Publication number: TW200808752A
Application number: TW096116730A
Authority: TW
Inventors: Gee-Hong Kuo; Aihua Wang; Thomas Rano; Catherine Prouty; Keith T Demarest; Patricia Pelton
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2007-05-11
Publication date: 2008-02-16
Also published as: WO2007134149A3; US7749995B2; CA2651817A1; JP2009536954A; US20070265252A1; WO2007134149A2; EP2023934A2; US20100227857A1; AR060904A1; PE20080701A1; US8012963B2

Description

200808752 九、發明說明：相關申請案之交叉々_ 本申請案主張優先2006年5月u日申請之美專利申請案序號6〇/799,604及2006年12月21曰申請之 5 6〇/871，148之權益’其揭示内容已以引用方式併入本文中。【發明所屬之技術領域】本發明係有關適用為CETP抑制劑之化合物、含其之、、且&物與其使用方法，例如m療膽固醇基轉醋蛋白 10 質（CETP)所調控病變與病症。聯一舍贊助或發展之相關說明下文說明之研究與發展沒有接受聯合贊助。 15 【先前技術】 &膽固醇穩衡作用係由飲食攝取、生合成作用、形成膽酸之代謝作用、吸收作用及已知為逆向膽固醇之過程所維持。血液中膽固醇係由脂蛋白轉運，其^包含) 可被肝及如：巨嗟細胞上不同受體所辨識之不同脫輔基脂 2〇 S白。RCT涉及自周邊組織移送_醇至肝臟排出。膽固醇排出量中高達70%經由此途徑送至肝臟。此過程之本質為脂蛋白粒子之再造。RCT之要角為膽固醇基轉醋蛋白質 (CETP)，係—種媒介膽固醇基酯自保護心臟之高密度脂蛋白（HDL)粒子送至造成促動脈粥瘤形成之LDL(低密度脂 200808752 蛋白）、VLDL(極低密度脂蛋白）與IDL(中密度脂蛋白）之醣蛋白。 CETP為一種分子量約74kDa且主要序列包含476個胺基酸之醣蛋白。雖然該胺基酸序列顯示該蛋白質為高疏 5 水性，但大多數疏水性殘基卻多留在内部，因此該蛋白質可溶於水（Hesler 等人之 J· Biol. Chem·，262:2275-2282, 1987)。此疏水性口袋使之得以結合中性脂質（Au_Young與 Fielding 之 Proc· Natl· Acad· Sci·，89:4094-4098，1992)。 Bruce 等人於 Curr· Opin· Struct· Biol” 8:426-434, 1998 中 10 採用與CETP呈約20%同質性之相關蛋白質，BPI(提高殺細菌性/通透性之蛋白質）之結晶照相結構，公開了 CETP 之模式。其預估C-末端殘基可形成兩性螺旋，覆蓋N-末端口袋之開口。脂肪酸轉運被認為係透過脂蛋白表面上脂質亂序後，使疏水性口袋露出容許中性脂質進入之開口。 15 CETP促進中性脂質交換及淨轉運，主要為血漿脂蛋白之間之膽固醇基醋與三酸甘油@旨。構脂之轉運程度較低。CETP抑制劑有潛力提高HDL膽固醇(HDL-C)至超過目前療法可達成之程度。正常人類血漿中，CETP濃度為約1-3 pg/ml ;然而血 20 膽固醇過高症或混合血脂過高症與三酸甘油酯過高症之患者中’ CETP濃度據報高出2-3倍(Marcel等人之Journal of Clinical Investigation，85 :10-17, 1990，與 McPherson 等人之 Arteriosclerosis and Thrombosis: A Jounral of Vascular Biol〇gy，^(4):797-804, 1991)。也漿中 CETP 活性受到多 200808752 種因素調控，包括··血漿CETP濃度、血漿脂蛋白受體與供體含量、血漿三酸甘油酯含量、物理性運動、喝酒與抽煙。循環中之CETP與HDL、VLDL與LDL粒子有關 (Nishida 等人之 Journal of Biological Chemistry， 5 268(22)··16352-60, 1993)。主要係與HDL有關，且據稱僅約1%呈游離型。罹患Ila型血膽固醇過高症（家族性血膽固醇過高症， LDL-C〉160mg/dL)之患者出現CETP含量提高且膽固醇基酯自HDL轉運至VLDL與LDL之程度提高（Guerin等人 ίο ^ Arteriosclerosis and Thrombosis ： A Journal of Vascular

Biology，14(5):679-85, 1994，與 Guerin 等人之

Arteriosclerosis and Thrombosis ： A Journal of Vascular Biology，14(2):199-206, 1994)，因而產生更小且更密集之 LDL粒子，而造成動脈粥瘤。IV型企三酸甘油酯過高症 15 之特徵在於VLDL與VLDL殘質含量增加，而血漿三酸甘油酯測定值為>150mg/dL。與此等提高現象有關者為HDL 與apoA-I含量降低。此點可能歸因於CETP所媒介膽固醇酯轉運至VLDL之程度提高。結果形成大型VLDL1子群，成為促動脈粥瘤形成之小型密集LDL粒子之優勢前體 20 (Packard 與 Shepard 之 Arterscler· Thromb· Vase· Biol·， 17:3542-3556, 1997)。IIB型為混合型血脂過高症，其特徵在於企漿膽固醇與三酸甘油醋同時提高且VLDL與LDL 提尚及HDL降低。LDL粒子會分成小型密集LDL 4與5 子群。亦有報告提出血漿CETP濃度提高及轉運活性較高 200808752 之特徵（Guerin 等人之 European Journal of Clinical Investigation，26(6):485-94, 1996)。若為續發性血脂異常症，如彼等出現在糖尿病患者時，亦有報告指出有CETP 活性提高之現象，尤其在罹患血三酸甘油酯過高症時 5 (Guerin 等人之 Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular

Biology，20(1):189-97, 2001)。 CETP抑制劑之首次研究係採用兔子進行，當餵以高膽固醇飼料時，會出現高度CETP且極易罹患動脈粥樣硬化。曾使用反義寡核苷酸、抗體、疫苗與小分子抑制劑進 10 行測試（Sugano 等人之 Journal of Biological Chemistry， 273(9):5033-6, 1996 ; Rittershaus 等人之 Arteriosclerosis， Thrombosis and Vascular Biology，20(9):2106-2112, 2000 ; Whitlock 等人之 Journal of Clinical Investigation， 84(1): 129-37，1989 ；與 Okamoto 等人之 Nature， 15 406:203-207, 2000)。此等試驗顯示抑制CETP時，會提高血漿HDL-C含量與粒子大小，並降低主動脈膽固醇含量與損傷發展。對兔子投與會與關鍵性之半胱胺酸殘基 (Cysl3)結合而使CETP不可逆性失活之小分子抑制劑 JTT-705時，在30mg/kg之劑量下會抑制CETP活性，提 20 高HDL_C(+90%)，降低非-HDL-C膽固醇與損傷大小（分別為-50%與-70%，Okamoto 等人之 Nature，406:203-207, 2000)。然而，在另一項試驗中，若兔子患有嚴重血膽固醇過高症時，JTT-705則無法有效預防損傷發展(Huang等人之 Clin. Sci·，103(6):587-594, 2002)。值得注意的是使用 200808752 JTT-705處理之此試驗中血漿三酸甘油酯顯著增加。後來之臨床試驗發現，JTT-705會增加HDL-C，適度降低LDL-C 但不改變三酸甘油醋含量（DeGrooth等人之Circulation， 105(18)··2159-2165, 2002)。已發現一種更強效之 CETP 抑 5 制劑：特賽普（Torcetrapib)在II期試驗中展現正面結果，尤其當與阿托斯汀(Atorvastatin)併用時(Brousseau等人之

New England Journal of Medicine，350(15):1505_1515, 2004)。本文所摘錄文獻之揭示内容已以引用方式併入本文中。 1〇現在仍舊需要新穎之CETP抑制劑。此外亦仍需要可增加HDL_C、提高HDL_C/總膽固醇比例、提高 HCL-C/LDL-C比例與/或降低與/或降低非_hdl_c 膽固醇之CETP抑制劑。本發明之主題為提供一種作為CETP抑制劑之化合 15 物。本發明主題亦提供—H療或緩和CETP所媒介病症之方法。本發明另—項主題為提供-種適料CETP抑劍劑之含本發明化合物之適用醫藥組合物。【發明内容】 20 本發明一方面係有關一種式(I)化合物： 200808752 R2⑻

R4 式(I) 其中： L 為共價鍵或Ο ; χ 為ο或s ; Q 為C6-10方基或5-或6-貝雜芳基； η 為0至3 ; m 為〇至3 ;

Ri為Cuo烷基、Cno烯基、C2_1G炔基、c3、1()環烧基、 5·或6-員雜芳基，其中各^10烧基、二⑺

炔基、C^o環烷基、5-或6-員雜芳基可視需要經取代;Q 或Ri為苯基，其可視需要經1或2個選自Ra與Rb中之組員取代，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中··可視需要經取代之Cw烷基、鹵化Cw烷基、可視需要經取代之C>4烯基、可視需要經取代之c2_4 炔基、可視需要經取代之Cw烷氧基、鹵化Cm烷氧基、可視需要經取代之Cw烷硫基、鹵基、氰基與羥基’或

Ra與Rb與其所附接苯環上碳原子共同形成與笨環 200808752 稠合之可視需要經取代之弘或6_員雜環基；各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、Cl4烷氧基、化Q·4烧氧基、Ci·4烷基、鹵化Cw烷基、Cw歸義$ C2_4 炔基與一C(0)H ; ^ 各R3分別獨立選自· Cu院基、鹵化Cu烧基、C2·4埽義

Cm炔基、Ci_4烧氧基、鹵基、氰基與經基； r4 為C1 _i〇烧基’其可視需要經1 _3個分別獨立選自之組員取代：_基、侧氧基、羥基、_化Cw烷基列

Cm烧氧基、C；3·8環烧基、CN、第三丁基二甲夷石· 基氧、可視需要經取代之雜環基與一NReRd，其中夕燒與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之Cl 3燒一cxcocu 烧基、一c(o)o—Cw 烷基與一s〇2Ci 3 、或〜暴; 15 20 κ4 R4為經雜芳基或苯基取代之Cw烷基，該雜芳歧^ 苯基則經1至3個分別獨立選自下列之組g或代：i基、羥基、Cw烷基、齒化cle3烷基、^ 烧氧基或_化Cm烷氧基；及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽類。 °物或另一方面，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含如本文說明之一種或多種式⑴化合物、其對映異構物、二= 映，構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類，與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合，其中該組合物可用於治療受CETP直接或間接媒介之病症。 -11 - 200808752 又另一方面，本發明係有關一種治療或預防哺乳動物中受CEPT調控所影響之疾病或病症之方法，該方法包括對需要此等治療或預防之哺乳動物投與醫療有效量之一種或多種本文所說明之式(1)化合物、其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。再另一方面，本發明係有關一種治療或預防選自下列之疾病或病症之方法：動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常症（包括血三酸甘油酯過高症、血膽固醇過高症、混合血脂過高症與過低dDL—血膽固醇症）、過高_LDL_i 膽固醇症、血中貝他脂蛋白過高症、血中阿發脂蛋白過低症、血三酸甘油酯過高症、家族性-血膽固醇過高症、心 t官病變、狹心症、絕血症、心臟絕血症、中風、心肌梗 ΐ、再灌流傷害、血管造型術後再狹窄、高金壓、及= 15 20 Ξ等月Γ理ΪΤ症料之血料發症，财法包括對需要物，或其對映異構物、非對 y 物或醫藥上可接受之鹽類之步驟良異構物、溶合本發明詳細^^ t本文所W下列下加線術語之定義如下，_另有說術語係指基獨立被相同或相異取代基(群)取代'。固或多個氫原子分別取代基中所提及術語“分別獨立，，係指當此等取代基 -12- 200808752 可能超過一個時，此等取代基分別相同或相異。 b (其中讀6為整數)係指包含至以包括_ 碳原子之基團。例如：。-3指該基團包含卜2或3個碳原子。 “览基”當單獨或作為取代基之一部份使用時，係指具有1至10個碳原子或此範圍内任何碳數之直鏈與碳鏈。典型烷基包括（但不限於）··曱基、乙基、丙基與丁基。較佳具體實施例中，烷基為01_8烷基，以c13烷^特別佳。術語“烷氧基”係指—0烷基取代基，其中烷基如上述定義。同樣地，術語“烯基，，與“炔基，，指具有2至1〇個碳原子或此範圍内任何碳數之直鏈與分支之碳鏈，其烯基鏈中具有至少一個雙鍵結，且炔基鏈中具有至少一個參鍵。 / 術語“里烧基”指3至20個碳原子組員（較佳為3至14 個碳原子組員）之飽和或部份不飽和單環狀或多環狀烴環。此等環實例包括（但不限於）：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烧基。某些具體實施例中，如本文定義之烷基、烯基、炔基、烷氧基與/或環烷基可視需要經取代，此等烷基、烯基、炔基、烷氧基與環烷基可經1、2或3個分別獨立選自鹵基(F、Π、Br或I)、侧氧基、氰基、胺基、烷氧基、環烷基、羧基、羥基、雜環基與齒化烷基之基團取代；及/或經一個選自可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之雜芳基之基團取代。 -13- 200808752 “函化烷基”係指自烷基母體上脫除至少一個氫原子並改用鹵素取代所衍生成之飽和分支或直鏈烷基；該烷基鏈母體包含1至10個碳原子，其中一個或多個氫原子被鹵素取代，且至多及包括所有氫原子被_素取代。較佳鹵化烷基為氟化烷基，包括經三氟甲基取代之烷基與全氟化烷基；更佳為氟化烷基，包括三氟甲基、全氟乙基、1，1，2,2-四氟乙基、2,2,2-三氟乙基、全氟丙基、；[,ι，2,2,3,3-六氟-丙基、3,3,3-三氟丙-1-基、3,3,3-三氟丙-2-基；特別佳氟化炫基為三氟曱基與U，2,2-四氟乙基。 10 15 i化基”係指由鹵化烧基附接一具有可供附接 ,體結構之開放價數之氧原子。較佳鹵化烷氧基為氟化烷氧基，包括三氟甲氧基與1山2,2-四氟-乙氧基。係指利用一個或多個硫原子附接之如本定義烷基。例如：烷硫基可包括一S—Cw烷基，其可視需要經例如：1、2或3個選自鹵基(F、α、B或烧氧基、絲與錄之基團取代。）胺基附接當單獨或料取代基之—部份❹時，係指 _如^子之具有側氧基取代基之化合物實例

為例如·酞S&亞胺與糖精。加Μ 口^係指不飽和單環狀或多環狀環，較佳A 芳香系多環壯g , Μ灰、、、且貝之不飽辛基。。較適合操作本發明之芳基為苯基與| 悉呆二具體實施例中，芳基於本文中時，係沪芏 ’、、、6'10 土。“Ph”當月糸私本基。某些具體實施例中，芳基可視薄 20 200808752 要經取代，芳基可經1、2或3個分別獨立選自下列之義團取代：可視需要經取代之烷基、自化烷基、可視需要二取代之烯基、可視需要經取代之炔基、鹵基、-CH〇、^ 基、胺基、可視需要經取代之烧氧基、鹵化烧氧基、緩基、 5 羥基與可視需要經取代之雜環基。術語“复基係指經芳基(例如：苯甲基、苯乙基、萘甲基)取代之烷基。同樣地，術語“芳基烷氧基，，指經芳基 (例如]笨甲基氧)取代之烧氧基。特別佳具體實施例中，芳基烷基之烷基部份基團為（Ci3)，芳基部份基炎 10 (c6-10)。印馬或“ 11¾”為由碳原子與i至6個選自N、與s :雜原子組成之3_至8_員，較佳為5_7員飽和或 15 或稠合環系。雜環基可附接任何可形成穩定結構 ”或碳原子。雜環基實例包括： 3琳比，嗎琳、够U-二伽姆：说H㈣咬"比销、_、錢、四氫咬喃、2-吼略Hn比洛琳、2_味唾比啥 ^ ^朵琳綱。“雜環基”可為部份不飽和環，如：2^ 體實、2今純、2~°比姆或十朵_。某些且中’“雜環基’’或“雜環”可視需要經取代，^ :， H C2·6 烯基、C2·6 块基、祕、_、-CN^ 一個選自^:其、/、次 αο= 雜環基、琴、-c_h、 -c(0)〇々·，烧基、c(〇)NR，R，，、视，、-訊，、_c峨、 20 200808752 )(R”）、_S(〇)”R’與·聊：雖’狀，，)之基中Rf分別獨立選自：h、Ci_6-烷基、芳基與雜芳基、。個氫;雜芳香環系母體之單-原子脫除- Η I生之早價雜芳香基。較佳者，術語“雜芳基，，，、曰^ 6個組員之芳香環，其中該環係由碳原子盘至少〇 ^ 10 20 哀π該雜芳基環則包含—個氮、氧或硫，此外另匕至夕3個其他氮原子。若為6貴環時，雜芳基環可 1至3個鼠原子。若6員環具有3個氮時，至多2個氮原 1=術語雜芳基包括與苯環稠合之雜芳基環(苯并稠 a ’、方土）、5或6員雜芳基環（包含一個〇、s或Ν及視，要包含另—個氮〉、5至7員環烧基環或5至7員雜環。此等化合物中之雜芳基環係與如上述部份基團稠合，利用化合物之料基環部份作為附接點。雜彡基實例包括（但不限於）··呋喃基、噻吩基、吡咯基、畤唑基、噻唑基、四唾基、咪唑基、吼唑基、異十坐基、異噻唑基、号二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基或吼畊基；稠合雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚畊基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、笨并噻唑基、苯并呤唑基、笨并異噚唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹畊基二喧啐淋基、喧琳基、異啥琳基或喧唆琳基。較佳為嗔吩基、 4唑基、噻唑基、異呤唑基、吼啶基與嗒畊基。某些具體實施例中，雜芳基可視需要經取代，雜芳基可視需要經卜 -16- 200808752 2或3個分別獨立選自烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、鹵基、-CHO、氰基、胺基、可視需要經取代之烧氧基、鹵化烷氧基、羧基、羥基與雜環基之基團取代。術語“鱼金座》”包括包含指定量之指定成份之產物，及由指定成份依指定量直接或間接組合成之任何產物。術語“個體”用於本文中係指進行處理、觀察或實驗之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。 10 15 20 術語“隻轰直用於本文中係指活性化合物或藥劑之用量可在研究者、獸醫、醫師或其他臨床專家所探討之組織系統、動物或人體中誘發生物或醫學反應之用量，該反fft減輕、預防、或延緩所處理病症或疾病之症狀。其包括彼等如上述“院基基）時，咸了解較大型取代基中烧基部份之 ==1之炫基部份基團或氧基取代基之指定碳原子數刀別獨立。烷基與烷所有獨缝貞及麵技涵括之基將分別包括甲基、乙基、 A 、口、例如· Cm烷次組合（例如：Ci_2、CU3、e 土丁基戊基與己基及其 C5-6、C2.5，等等）。 1 4 Cl-5 C2_6、C3_6、C4_6、術語“鹵素，，或本揭不文中，除㈣有㈣，否縣說明指定之側 -17· 200808752 鏈，然後說明附接點之鄰接官能基。因此例如：“苯基Ck 烷基胺基羰基Ck烷基”取代基係指如下式基團

5 本發明係有關一種包含式(I)化合物作為CETP抑制劑使用之組合物： R2⑻

式(I) 10 其中： L 為共價鍵或Ο ; X 為Ο或S ; Q 為。6-1〇芳基或5-或6-員雜芳基； η 為0至3 ; m 為0至3 ;

Ri為Cm〇烷基、C2-10烯基、C2_10炔基、C3_10環烷基、 5-或6-員雜芳基，其中各Cm〇烷基、C2_10烯基、C2_10 -18- 15 2〇〇8〇8752 或/、^、C31〇%烷基、5_或6_員雜芳基可視需要經取代； I視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之苯 ς 其中K與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中： 5 2、見為要、、工取代之烧基、4化Cm烧基、可視需 α取代之Cw烯基、可視需要經取代之c24炔基、 7視而要I工取代之c1-4炫氧基、鹵化Ci 4烧氧基、可現而要經取代之Cl4烧硫基、齒基、氰基與經基，或匕與Rb與其所附接之苯環碳共同形成可視需要經 1〇取代且與苯環稠合之5-或6-員雜環基； I分別獨立選自··鹵基、羥基、氰基、Cm烷氧基、由化Cm烷氧基、Cl-4烷基、_化Ci4烷基、Cw烯基、 C2-4 炔基與一C(〇)H ; 各心分別獨立選自：Cw烷基、鹵化Cl·4烷基、c2-4烯基、 C2»4炔基、Cw烧氧基、鹵基、氰基與經基·， 15 R4為CM〇烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自丁列之組員取代：鹵基、侧氧基、經基、齒化烧基、 Ci_4烧氧基、C^8環烧基、CN、第三丁基二曱基石夕烧基氧、可視需要經取代之雜環基與一NRcRd，其中R 與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之c1-3燒基、e 20 一QCOCu 烷基、一C(〇)〇—Cm 烷基與一s〇2c1-3 烧基；或 R4為經雜芳基或苯基取代之Cw烷基，該雜芳基或苯基則經1至3個分別獨立選自下列之組員取代：函基、經基、Ci-3院基、_化Cu烧基、Ci 4 -19- 200808752 烷氧基或齒化Ci_4烷氧基；及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中m 5 為0 0 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中η 為1或2。特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中L 為共價鍵。

1〇特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中Q 為苯基。特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中Q 為嗟吩基或吼0定基。特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中X 15 為 Ο 〇特定言之，本發明之特色為一種式（I)化合物，其中 I為經CU4烷基取代之苯基、齒化CU4烷基、Cm烷氧基、鹵化<^_4烷氧基、函基、氰基、羥基、齒化Cm烷硫基或可視需要經取代取且與苯環稠合形成雙環系之5員雜環 20 基。特定言之，本發明之特色為一種式（I)化合物，其中心為經Cm烷基、_化CU4烷基、Cw烷氧基、i化Cm 烧氧基、ώ基、氰基或經基取代之苯基。特定言之，本發明之特色為一種式（I)化合物，其中 -20- 200808752 $為經鹵化h烧基或_bCi4燒氧基取代之苯基，較佳為Rl為經_OCF2CF2H，-cF3或-0CF3取代之苯基。特定言之，本發明之特色為—種式(1)化合物，盆中 5 10 15 2〇 /為經錄、c^4絲基、魏基、鹵基或代烷基。特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物，盆中 1可視需要經CV3絲、Cl_3烧氧基、錄取之呋喃基或噻吩基。 n 特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物，其中η 式2或3且，R2分別獨立選自··鹵基、齒化&烷鹵化Cm烷氧基，較佳為R2為-〇CF2CF2H，_〇 _F 〇 ’ r 3 或特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物，其中 *、、1與R2為鹵化Cl-4烷氧基，較佳為R2為-〇CF2CF2H。汉特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物2 其中 4為k烧基’其可视需要經i或2個分別獨立選自 ^側氧基、絲、_化CM絲與可視需要經取代之雜 =之組員取代，較佳為&為經2個分別美搜基與幽仏-3燒基之組員取代之a。燒基。U由基、

X 為0 ; 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 7¾ ΓΛ · q為苯基； m為0 ; n 為1、2或3， -21 - 200808752 L 為共價鍵；

Ri為可視需要經Cm烷基、鹵化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cm烷氧基或氰基取代之苯基；各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、CV4烷氧基、鹵化Cm烷氧基、Cm烷基、鹵化Cw烷基與一C(0)H ; 與 R4為經1-3個分別獨立選自下列之組員取代之CU6 烷基：_基、羥基、侧氧基、齒化CU4烷基、Cm 烷氧基與i化Cm烷氧基。 10 15 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 Q 為苯基； η 為1 ; m 為0 ;與 L 為共價鍵。特定言之，本發明係有關一種如上述式(I)化合物，其〇r〇CF3 中（η)為1 ; (m)為0 ;與Q—R2基團為。特定言之，本發明係有關一種如上述式(I)化合物，其中（m)為0 ;與R】

〇cf2cf2h 特定言之，本發明係有關一種如上述式（I)化合物，其 20

中（m)為0與R4為 oh 。 -22- 200808752 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 X 為0 ; Q 為苯基； m 為0 ; η 為1或2 ; L 為共價鍵； 10 15 20

Ri 為經側氧基、羥基，或Cw烷氧基取代之Cr5烷基、可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基、呋喃基、或可視需要經i化cr4烷基、鹵化Ci-4烷氧基、 Cu烷氧基或函基取代之苯基；各R2分別獨立選自··鹵基、Ci-4烷基、鹵化Cr4烷基、鹵化Cr4烷氧基與Cm烷氧基；與 R4 為cu5烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：-OH、鹵化Cw烷基與Cw烷氧基。特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 X 為0 ; Q 為苯基； m 為0 ; η 為1或2 ; L 為共價鍵；

Ri為經側氧基、羥基，或Cw烷氧基取代之Cr5烷基、可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基、呋喃基、或可視需要經-〇CF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、 -Cl或-OCF3取代之苯基； -23- 200808752 各R2分別獨立選自· -OCF3、-CF3與-F，與 R4為Cu烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：-OH、鹵化CK3烷基與（^_4烷氧基。特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 5 Q 為嗟吩基或°比咬基； X 為Ο ; m 為0 ; η 為0 ; L 為共價鍵； ίο Ri為經侧氧基、經基’或Ci_3烧氧基取代之C1-5烧基、可視需要經Cw烷基或CU3烷氧基取代之噻吩基、呋喃基、或可視需要經_化Ci-4烷基、齒化Ci-4烷氧基、 Cm烷氧基或鹵基取代之苯基；與 R4為Cm烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列 15 之組員取代：-OH、鹵化Cm烷基與Cm烷氧基。特定言之，本發明係有關一種如上述式（I)化合物其中： (a) X 為 0 ; (b) X 為 S ; 20 (c) 心為經羥基、側氧基、或CV3烷氧基取代之Cw烷基； (d) 心為可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基； (e) I為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中心與Rb分別獨立選自下列各物所組成群 -24- 200808752 中：Cm烷基、鹵化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cw 烷氧基、苯基烷氧基、-S-CF3、齒基、氰基與羥基，或

Ra與Rb與其所附接之碳原子共同形成與苯環稠合之

(f) R4為可視需要經取代之5-或6-員雜芳基，較佳為 10 ch2ch3-卜0、十0、Θ h3ch2c

(g) L為共價鍵； (h) Q為C6_1()芳基且較佳為Q為苯基； (i) Q為5-或6-員雜芳基；較佳為噻吩基、噚唑基、噻唑基、異巧唾基、吼咬基與塔σ井基；更佳為0塞吩基與π比咬基； ⑴各r2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、cv4烷氧基、鹵化Cw烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一C(0)H; -25- 15 200808752 較佳為一CH3、一CH2CH3、一C(0)H、一0—CH3、 —O—CF3、一0—CH(CH3)2、一CH(CH3)2、CN、OH、F、 Cl 與一CF3 ;更佳為一O—CF3、F 與一CF3 ; (k) n 為 1、2 或 3 ; (l) m 為〇 ; (m) R4 為一C(0)0—Cm 烷基，較佳為一C(0)0-CH3 或 —C(0)0-CH2CH3 ; (n) R4為CK5烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：i基、侧氧基、經基、鹵化Cw烧基、 Cm烷氧基、第三丁基二曱基矽烷基氧、C3_8環烷基、 CN、雜環基與一NRcRd，其中

Rc與Rd分別獨立選自·· Η、一SCOh—Cw烷基、Cw 烷基、一CCCO—Cu烷基與一CCC^O—Cu烷基、更佳為R4為CU5烷基，其可視需要經1-2個分別獨立選自侧氧基、F、一CF3、羥基、第三丁基二曱基矽烷基氧、一NH2、

—N(CH3)2、一〇—CH3、一〇—ch2ch3

組員取代；更佳為R4為經OH與一CF3取代之Cw烷基， -26- 200808752

更佳為 CF3 ; 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類；或如上述實例（a)-(η)之任何可能組合。更特定言之，本發明係有關一種如上述式（I)化合物其中： m 為0 ; η 為1、2或3 ;

Ri 為一ch2-ch=ch2 、 -CH2CH2CH2OH 、 10 -CH2CH2CH2-0-CH3 或一CH2-C(0)-C(CH3)3、Ph、

各R2分別獨立選自：一Ο—CF3、F或一CF3 ;及 R4 為一C(0)0-CH3、一C(0)0-CH2CH3 或 Cu 烷基，其

-27- 15 200808752 可視需要經1-2個分別獨立選自侧氧基、F、一CF3、

I 與/N'S〇2CH3之組員取代； 5 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。本發明一方面係有關一種式(la)化合物：

r4 ίο 式(la) 其中： X 為Ο或S ; L 為共價鍵或Ο ; Q 為苯基、萘基或選自下列各物所組成群中之雜芳基： -28- 200808752 噻吩基、吗唾基、噻唑基、異唾基、吡咬基與塔畊基； ’、 η 為0至3 ; m 為0至3 ; 5 Rl為Cl-1()燒基、Cno烯基、C2_1()炔基、c3_1()環烷基或 5-或6-員雜芳基；其中該Cl]〇烷基、C2i〇烯基、C2i〇快基、CMg環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要經1 至3個分別獨立選自鹵基、氰基、羥基、侧氧基、Ci 3 烧基與CK3燒氧基之組員取代； 10 或R1為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm烷基、_化Cl_4烷基、苯基Ci 4烷基、4烷氧基、由化Cm烷氧基、苯基Cw烷氧基、Ci 4烷硫基、齒化Cm烷硫基、齒基、氰基與羥基，或 15 Ra與Rb與其所附接本J哀上碳原子共同形成一個與苯環稠合之5-或6-員雜環基；該雜環基可視需要經1或2個分別獨立選自卣基、Cu3烷基、氰基與經基之組員取代；各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：齒基、經基、 2〇鼠基、C1 -4烧氧基、_化C Μ燒氧基、c ^ 4烧某、鹵化Cm烷基與一C(0)H ; ^ 各R3分別獨立選自下列各物所組成群中：4炫基、c 烷氧基、鹵基、氰基與羥基； U4 μ R4為C^o烧基、鹵化CM〇烧基或苯基Cl 3烧某，其中 -29- 200808752 該Cuo烷基、鹵化C^o烷基或苯基CU3烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員取代：側氧基、羥基、Cw烷氧基、齒化Cm烷氧基、 C3_8環烷基、氰基、第三丁基二甲基矽烷基氧、可視 5 需要經1或2個Cw烷基取代之雜環基與一NRcRd，其中

Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之CU3 烷基、一0(0)(^3烷基、一C(0)0—Cu烷基與 —SC^Cm 烷基； ίο 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。

特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中X 為0 〇特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 15 m 為 0 〇特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中η 為1或2。特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中L 為共價鍵。

20 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中Q 為苯基。特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中Q 為嗟吩基或吼唆基。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 -30- 200808752 K為經Cm烷基、齒化Cm烷基、Cm烷氧基、函化CK4 烷氧基、il基、氰基或羥基取代之苯基。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 I為經鹵化CU4烷基或齒化CU4烷氧基取代之苯基，較佳 5 為R!為經-OCF2CF2H、-CF3或-OCF3取代之苯基。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 Rl為經C1 _4烧基、鹵化C1 _4烧基、C1 _4烧氧基、鹵化C^4 炫氧基、鹵基、氰基、經基、鹵化Ci_4烧硫基或與苯環稠合形成雙環系之可視需要經取代之5員雜環基取代之苯 10 基。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中心為經羥基、Cm烷氧基、側氧基、鹵基、或氰基取代之 Cw烷基。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 15 K為可視需要經Cw烷基、CU3烷氧基、羥基，或氰基取代之吱喃基或嘆吩基。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中η 為1與R2為ή基、鹵化Ci_4烧基或ώ化Ci_4烧氧基，較佳為 R2 為-OCF2CF2H 或 _OCF3。 20 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中η 為1、2或3，及各R2分別獨立選自：鹵基、鹵化Cw烷基與鹵化Cm烷氧基；較佳為R2為-00卩20?211、-OCF3 或F 〇特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中η -31 - 200808752 為1與R2為鹵化Cm烷氧基，較佳為R2._〇CF2CF2H。特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 R4為經1或2個分別獨立選自侧氧基、羥基、Ci 4烧氧其、氰基與雜環基之組員取代之燒基；較佳為&為經經 5 基、cu4烷氧基或氰基取代之Cw烷基。工特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 R4 為經一 NRcRd取代之C〗·5烷基，其中與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之ci3 烷基、一cccocw烧基'一c(〇)〇一Cl3烷基與 10 一SC^Cw 烧基。特定言之，本發明之特色為一種式（ia)化合物，其中 R4為經侧氧基、羥基、Cw烷氧基或氰基取代之鹵化Cl 4 烧基；較佳為R4為經羥基取代之氟化C13烷基。特疋έ之，本發明之特色為一種式（Ia)化合物，其中 15 R4為苯基烷基，其中該苯基經羥基、cv4烷氧基、氰基或齒化CK4烷氧基取代，較佳為r4為苯基c1-3烷基，其中該苯基經鹵化C1_4烷氧基取代。特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 X 為〇 ; 20 Q 為苯基； m 為0 ; n 為1或2 ; L 為共價鍵；

Rl為可視需要經Cm烷基、鹵化Cw烷基、Cm烷氧基、 -32- 200808752 鹵化CU4烷氧基或氰基取代之苯基；各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、Cm烷氧基、鹵化Cm烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一 C(0)H ; 與 5 10 R4 為經1至2個分別獨立選自羥基、Cm烷氧基、侧氧基、齒化Cm烷氧基、C3_8環烷基、氰基之組員取代之Cw烷基；或R4為經羥基、Cm烷氧基、侧氧基或氰基取代之齒化Ci_4烧基。特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 X 為0 ; m 為0 ;與 L 為共價鍵。特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物， pr〇CF3 其中（η)為1 ; (m)為0 ;與Q—R2基團為τ 。特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物，

〇cf2cf2h 其中（m)為0 ;與心為特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物，

其中（m)為0與R4為〇H 。特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 -33- 200808752 X為Ο ; Q為苯基； m為0 ; η為1或2 ; 5 10 15 L為共價鍵；

Ri為經侧氧基、羥基或CU3烷氧基取代之Cw烷基；可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基；呋喃基；或可視需要經一〇CF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、一C1 或-OCF3取代之苯基；各R2分別獨立選自· -OCF3、-CF3、-F，與 R4為Cm烷基，其可視需要經1至2個分別獨立選自-OH 與-OCH3之組員取代；或R4為經羥基、Cm烷氧基、側氧基或氰基取代之鹵化CU4烷基。特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 X 為0 ; Q 為°塞吩基或σ比咬基； m 為0 ; η 為0 ; L 為共價鍵；

Rl為可視需要經Ci_4烧基、齒化Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、鹵化Cm烷氧基、鹵基或氰基取代之苯基；與 R4為經1至2個分別獨立選自羥基、Cm烷氧基、侧氧基、齒化CV4烷氧基、雜環基、03_8環烷基與氰基取代之Cw烷基；或R4為經羥基、Ci_4烷氧基、侧氧基 •34- 20 200808752 或氰基取代之_化CV4烷基。特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物，其中z (a) X 為 Ο ; (b) X 為 S ; (c) 心為經羥基、侧氧基、或Cw烷氧基取代之Cm烷基； (d) 心為可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基； 10 (e) R〗為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中

Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm烷基、函化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cm烷氧基、苯基烷氧基、-S-CF3、鹵基、氰基與羥基，或 Ra與Rb與其所附接之碳原子共同形成與苯環稠合之 5-或6-員雜環基；較佳為Ri為苯基、

15 (f) Ri為可視需要經取代之5-或6-員雜芳基，較佳為 -35- 200808752

(h) Q為笨基； (1) Q為噻吩基、啐唑基、噻唑基、異呤唑基、吼啶基與 .塔4基；與更佳為噻吩基與吡啶基； (g) L為共價鍵； ⑴各R2刀別獨立選自：鹵基、經基、氰基、Cm烧氧基、 4化Cu4烧氧基、<^·4烷基、鹵化<^4烧基與一C(0)H; 較佳為-CH3、〜CH2CH3、一C(0)H、一〇_CH3、〇 CF3、—〇—CH(CH3)2、一CH(CH3)2、CN、OH、F、 Cl 與〜CF3 ;更佳為一0_CF3、F 與—cf3 ; (k) n 為 1、2 或 3 ; (l) m 為 0 ; (m) R4 為一(：(0)0—烧基，較佳為一c(〇)〇一CH3 或一C(0)0—CH2CH3 ; (η)仏為Cu烷基，其可視需要經i或2個分別獨立選自側氧基、羥基、Cw烷氧基、8環烷基、CN、雜環基與一 NRcRd之組員取代，其中

Rc與Rd分別獨立選自：Η、一s(〇)2—Cw烷基、C】烧基、一C(O)—Cw烷基與一c(〇)〇一Ci 3烷基， (〇)及4為Cw烷基，其可視需要經i或2個分別獨立選自 -36- 200808752 側氧基、羥基、一NHl· •n(ch3): •o-ch3、一O—CH?CH:

、hT Η Μ

、Ν〆 I ΗΝ 、coch3 CH,

0CH3 〇CH3 0 、〇、H3C〇〇S肩與>S_3之組員取代； (P) R4為鹵化Cm烷基，其可視需要經側氧基、羥基、

Cm烷氧基或氰基取代；較佳為&為經羥基取代之氟化C1-3烧基；更佳為r4為 & ；及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類；或如上述(a) 一 (P)之任何可能組合。 10 更特定言之，本發明係有關如上述式（Ia)化合物，其中： m 為〇 ; n 為1、2或3 ;

Ri 為-ch2-ch=ch2 、一 ch2ch2ch2oh 、一CH2CH2CH2—Ο—CH3 或一CH2—C(0)—C(CH3)3、Ph、

-37- 15 200808752

CF,

OCH3

〇CF3

Cl

CH2CH3

PH2CH3 OCH3 ch3

或，。OCH3 ; 各R2分別獨立選自：一O—CF3、F或一CF3 ;及 R4 為一C(0)0—ch3、一C(0)0—CH2CH3 或 Ci-5 烷基，其 1、

可視需要經1-2個分別獨立選自側氧基、羥基、NH och3 Ν

、0 Μ

Ν Η Μ

ιτ Η ςΝ 丫 OCH3 Ο 一N(CH3)2、一O-CH: ch3 \.N、7 hn、coch3、'! 組員取代；或 ΝΗ Ν H3COOS〆與 / so2ch3 之 F3C、 R4 為 άΗ 特定言之，本發明進一步係有關一種式(Ia)化合物，其中 ⑷X為〇 ; (b) m 為 0 ; (c) η 為 1、2 或 3 ; -38- 15 200808752 (d) m與η均為0 ; (e) m為0與η為1 ;(f) m為0與η為2;(g) L為鍵結； (h) L 為 Ο ; V>^ocf2cf2h >C^/〇cf3(i) 心為U 或 U ^s^^/OCF2CF2H 、 (k) 為

\^^OCF2CF2H

〇cf3

或 OCF2CF2H

〇cf3 或

〇cf2cf2h och3 (1) 1為

(m) Ri is

cf3 ) ， CN \或

(n) 1^為一CH2CH3， (o) Ri 為一CH2CH2CH2OH ; (p) Ri 為

或

或苯基； (q) Ri 為

、cf3 s、

ch2ch3 ch3或

15 och3 ; -39- 200808752 (r) Q為苯基或萘基； (s) Q為苯基； ⑴Q為選自下列各物所組成群中：噻吩基、噻唑基、畤唾基、異畤嗤基、σ比咬基與塔σ井基； 5 (U) Q為I或

-S

(ν) η為1與Q為

r2 (w) η為1與Q為

η為2與Q為

(y) η為2與Q為

r2

R2 · r2 (ζ) η為3與Q為

(aa) R2 為一0-CF3 ; (bb) R2 為一CF3 ; (cc) R2 為 F ; 10 叫〇87s2

S (dd) (ee) (ff) (§g) 〇ih) (ii) ^ 為一CH3、一CH2CH3 或一CH(CH3)2 ; K 為一c(〇)H、CN、OH ; 反2 為一〇—ch(CH3)2、F、Cl 或一CF3 ; 反2 為一〇一CH3、一Ο—CF3 或一0—CH(CH3)2，反4為經1或2個分別獨立選自側氧基、羥基、、0〜CH3與一0-CH2CH3之組員取代之CU5烷基； 1^為經選自烧基；

之經取代雜環基取代之 lo 15

Cij) (咏） (11) (咖) (nn) (〇〇) (pp) (qq) (rr) CH3 h \N OCH3 \n OCH3 A為經或、ϋ 取代之Ci-5烷基； &為經侧氧基、羥基或一O—CH3取代之鹵化Cw烷基；反4 為-CH2CH(OH)CF3 ; 心為-CH2CH3 或-CH2CH2 CH3 ; R4 為-CH2CH(0H)CH2C1 或 R4 為-ch2ch(oh)cf3 ; R4 為-ch2ch(oh)ch(ch3)2 或 r4 為 -CH2CH(OH)CH2OCH3 ; m為ο，η為1與L為鍵結； m為〇, η為2與L為鍵結； m為〇，n為3與L為鍵結 20 (ss) m為〇，n為1，L為鍵結與&為

ocf2cf2h 或 200808752

〇cf3 (tt) m為0，n為1，L為鍵結，Q為苯基與心為 .ocf2cf2h 〇cf2cf2h (uu) m為0，n為1，L為鍵結，心為

與Q為 (vv) m為0，n為1，L為鍵結，^為 .〇cf3 〇cf2cf2h 與 Q—R2 基團為

10 (ww) m為0，n為1、2或3，L為鍵結，Q為苯基與1 ^^ocf2cf2h >〇^〇cf3 為或

與各R2分別獨立選自：F、一CF3 與一Ο一CF3 ; r2 (XX) m為0，n為2或3，L為鍵結，Q為

或 r2 r2

r2 ，及各R2分別獨立選自：一0—CF3、一CF: 或F ; -42- 200808752 (yy) m為0，n為1，L為鍵結，Q為

與r2為一ch3 r2 -CH2CH3、一CH(CH3)2、一C(0)H、CN、OH、 -0-CH(CH3)2、F、a、一CF3、一0-CH3、-o-cf3 或一0—CH(CH3)2 ;或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類；或如上述(a)_(yy)之任何可能組合。另一方面，本發明進一步係有關一種式（lb)化合物：

R4 ιυ 式(lb) 其中z

Rl為Ci_i〇烧基、C2-IO稀基、C2-IO快基、C3-I0環烧基或 5-或6-貝雜芳基，其中該Ci_i〇烧基、C2-10婦基、C2-10 炔基、c3_1()環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要經鹵 15 基、氰基或羥基、側氧基、Cw烷基或Cw烷氧基取代；或仏為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之苯 -43- 200808752 基，其中仏與化分別獨立選自下列各物所組成群中： Cw烷基、鹵化Cw烷基、苯基Ci·4烷基、烷氧基、齒化Cl_4烷氧基、苯基Cm烷氧基、Ci4烷硫基、鹵化烧硫基、齒基、氰基與羥基，或

Ra與Rb與其所附接本環上碳原子共同形成一個與苯環稠合之5_或6-員雜環基；該雜環基可視需要經1或2個分別獨立選自齒基、Ci 3烧基、氛基與羥基之組員取代； R3 =lb與R2c分別獨立為不存在或選自下列各物所組 ^群中：縣、經基、氰基、u氧基、鹵化Ci4 几乳基、Cm烧基、鹵化C"烧基與—c(〇)h ; R4 ^存在或選自下列各物所組成群中1烧基、C" 元氧基、i基、氰基與羥基； 15 20 ^1·10烧基、4化c㈣烧基或苯基C"烧基，其中 =Μ(^基、自化CM以基或苯基c"絲可視需 = 1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員基:喊、Ci_4烧氧基、函化Ci·4烧氧基、 3·8衣烷基、鼠基、雜環基與一NRcRd，其中

Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之Cm H C(〇)Cl·3 ㈣、一C(〇)〇~Cl.3 烧基與一S〇2CK3 烷基；醫心鹽::辦映異構物、互變異構物、溶合物或 " 本發明之特色為一種式（lb)化合物，其令 -44 - 200808752

Rl 為經 Cm 烧基、鹵化 n ^ ^ ^ Μ·4沉基、CU4烷氧基、函化（^_4 烷氧基、鹵基、氰基或羥基取代之苯基。特定言之，本發明之特色為一種式（Ib)化合物，其中 Ri為經鹵化Cw烷基或_化ci 4烷氧基取代之苯基，較佳為R!為經-OCF2CF2H，〜CF3或-〇cf3取代之苯基。 10 15 20 特定言之，本發明之特色為一種式(Ib)化合物，其中 Ri為經Cm烷基、_化Ci4烷基、Ci4烷氧基、鹵化& * 烷氧基、函基、氰基、羥基、函化Cm烷硫基或與苯環稠合形成雙環系之可視需要經取代之5員雜環基取代^笨特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，复 Ri為經羥基、Cw烷氧基、侧氧基、齒基或氰美二烷基。土狀代之特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，复

Ri為可視需要經Cw烷基、Cw烷氧基、羥基或氰美取之吱π南基或嗟吩基。 4' 特定言之，本發明之特色為一種式（Ib)化合物，其 Rh與Rh均不存在且Rh為選自鹵基、鹵化C〗·4烷基^ 化Cm烷氧基，較佳為r2c為一〇CF2CF2H或〜。、來特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其 Rh、Ra與Rk分別獨立不存在或選自鹵基、鹵化… 基與_化Cw烷氧基，較佳為Rza、與為分別== 不存在、-OCF2CF2H、-〇CF3 或 F。特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其中 -45- 200808752 R4為經1或2個分別獨立選自侧氧基、經基、q 4烧氧基、鼠基與雜環基之組員取代之Cu燒基；較佳為R#為經經基、Cw烷氧基或氰基取代之Cw烷基。特定言之，本發明之特色為一種式(lb)化合物，其中 5 R4為經一NRcRd取代之Ci_5烧基，其中

Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之Cl_3烷基、一CCCOCu 烷基、一C(0)0—Cu 烷基與—s〇2ci 3 烷基。特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其中 R4為經侧氧基、經基、Cm烧氧基或氰基取代之鹵化c1-4 10 烧基；較佳為R4為經經基取代之敦化C1-3烧基。特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其中 R4為苯基Cw烷基，其中該苯基經羥基、c1-4烷氧基、氰基或_化Cm燒氧基取代，較佳為R4為苯基Cw烧基，其中該苯基經_化Cm烷氧基取代。 15 特定言之，本發明係有關一種式(lb)化合物，其中

Rl為可視需要經Cm烷基、鹵化Cm烷基、Cw烷氧基、鹵化Cm烧氧基或氰基取代之苯基；各' R2b與Rh分別獨立為不存在或選自鹵基、羥基、氰基、Ci_4炫乳基、鹵化Ci_4烧氧基、Ci_4烧基、鹵 20 化Cm烷基與一C(0)H ;與 r4為經1至2個分別獨立選自羥基、Cm烷氧基、側氧基、鹵化Cm烧氧基、C3_8環烧基、氰基取代之Cle5 燒基；或R4為經羥基、Ci-4烧氧基、侧氧基、或氰基取代之函化Ci-4烧基。 •46- 200808752 特定言之，本發明係有關一種如上述式（lb)化合物，其中： (a) 心為經羥基、侧氧基、或Cw烷氧基取代之Cu烷基； 5 10 (b) 心為可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基； (c) R〗為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中

Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：Ci_4烷基、i化Cw烷基、Cm烷氧基、i化Cm烷氧基、苯基Ci_3烷氧基、-S-CF3、鹵基、氰基與羥基，或 Ra與Rb與其所附接之碳原子共同形成與苯環稠合之 5-或6-員雜環基； (d)

Ri為苯基、

och2ch3

15 (e) I為可視需要經取代之5-或6_員雜芳基，較佳為 ch2ch3 -丨-o,十0, %

或

αΓ3 (f) R2a、R2b與R2c分別獨立不存在或選自鹵基、羥基、 -47- 200808752 氰基、Cm烷氧基、鹵化Cw烷氧基、（^_4烷基、鹵化Cw烷基與一C(0)H ;較佳為不存在或選自一ch3、 -CH2CH3、-C(0)H、—〇一ch3、—〇-CF3、 -〇—ch(ch3)2、-CH(CH3)2、CN、OH、F、Cl 與-CF3 ; 更佳為不存在或選自一0—CF3、F與一CF3 ; (g) R4 為一C(0)0—Ci-4 烷基，較佳為-c(〇)〇—ch3 或一C(0)0-CH2CH3 ; 10 (h) R4為Ci_5烧基，其可視需要經i或2個分別獨立選自侧氧基、羥基、CU4烷氧基、c3_8環烷基、CN、雜環基與一NRcRd之組員取代，其中

Rc與Rd分別獨立選自· Η、一S(0)2—Ci-4烧基、Ci-3 烷基、一CCCO—Cm烷基與一C(0)0—Cw烷基、 (1) 1^為Cu烷基，其可視需要經1或2個分別獨立選自 15 侧氧基、羥基、一NH: -N(CH3)2 ο—ch3 一ο—ch2ch:

丨3 Μ

、Ν， Η κι

、？、HN、C〇CH3、 ch3 > 丫 och3 ο Η νΝ OCH ο 、H3coos’NH 與 /Ν、 S〇2CH3之組員取代， (j) R4為鹵化Cm烷基，其可視需要經侧氧基、羥基、Cl-4 烧氧基或氰基取代；較佳為R4為經羥基取代之氟化

Ci-3烧基；更佳為R4為

OH -48- 200808752 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類；或如上述實例（a)-⑴之任何可能組合。另一方面，本發明進一步係有關一種式（Ic)化合物：

式(Ic) 其中： 10 各R2a、R2b與分別獨立為不存在或選自下列各物所組成群中：齒基、羥基、氰基、C|4烷氧基、鹵化Cm 烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一 C(0)H ; R4 為C^o烷基、鹵化C^o烷基或苯基CU3烷基，其中該C^o烷基、鹵化C^o烷基或苯基Cw烷基可視需 15 要經1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員取代：_基、側氧基、羥基、Cw烷氧基、C3_8環烷基、氰基、雜環基、雜芳基、第三丁基二曱基矽烷基氧與一NRcRd，其中

Rc與Rd分別獨立選自：Η、可視需要經取代之Cm -49- 200808752 $、;一C⑼Cl.3 院基一C(〇)〇-Cl禮基與 3 r5為選自下列各物所組成群中：€ι·4烷義、基、Cw烷氧基、鹵化Ci 4烷氧基、c々化Ci-4烷基、氰基與羥基； Μ烷硫基、鹵及其對映異構物、非對映異構物、互變醫藥上可接受之鹽類。、溶合物或特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化入 10 15 20 為不存在、鹵基、或齒化Ci3烧基；較佳為【 P或CF3’更佳為％不存在。 2a為不存在、特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化不存在或為鹵基；較佳為Rzb不存在或為F ; I、R2b 不存在。更彳土為R2b 特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化八為齒基、經基、氰基、Cl 4烧氧基、鹵化c°〉、中R2c 燒基或齒化Cm炫基；較佳為R2c為_基、M =基、Q-4 或鹵化Ci_4烷氧基；更佳為Rk為_Cf3、_〇cp W烷基特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化合物二為經1或2個分別獨立選自側氧基、羥基、Cl、二氰基與雜環基之組員取代之Gw烷基；較佳〇元氧基、基、烷氧基或氰基取代之烷基。“、4為經翹，定言之’本，明之特色為一種式(Ic)化合物尺4為經一 NReRd取代之Cw烷基，其中，、甲

Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之一 L1-3燒基、 -50- 200808752 一CCCOCw 烷基、一C(0)0—Cr3 烷基與_S〇2cN3 烷基。特定言之，本發明之特色為一種式（Ic)化合物，其中 R4為經側氧基、羥基、Cm烷氧基或氰基取代之鹵化 5 10 is 2〇燒基；較佳為R4為經羥基取代之氟化C13烷基。、特定言之，本發明之特色為一種式(Ic)化合物，其中 ^為苯基Cl·3烧基，其中該苯基經羥基、Ci4烷氧基、象 ς =鹵化cK4烧氧基取代’較佳為苯基Ci 3縣，其中該本基經i化Cl 4烷氧基取代。特定言之，本發明係有關一種式⑽化合物，其中R4 美經侧氧基、μ基、Cl.4烧氧基或氰基取代之鹵化Ci4炫土，較佳為r4為經經基取代之氣化Ci.·;更佳為R4 he、為 0H 為〜CF3、〜ocp"或";；4烷虱基或_基；較佳為R5 或、ocf2cf2h。3 5 2 f2h ’ 更佳為 R5 為-ocf3 中之之，本發明係有關—種選自下列各物所組成群醇；本开[1，4]°亏κ基l·丙烷-2- 4Η-Μ·苯并科4補，2,3·:氫-HHUM-四氟 -51 - 200808752 乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-〇Κ三氟甲基)-，(3S，aS)·; 4H-1，4-苯并畤畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3_(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-a-(三氟甲 5 基)-，(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并4畊-4_乙醇，2,3-二氳-3_[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]_a-(三氟曱基)-，(3R，aS)-; 3-[3,8-雙-(3-三氟曱氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并 ίο [1，4]噚畊-4-基]-1，1，1_三氟-丙烷-2-醇； 4H-1，4-苯并啐畊-4-乙醇，2,3-二氳-3,8-雙[3-(三氟曱氧基）苯基]-α-(三氟曱基)_，(3S，aS)-; 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氬-3,8-雙[3-(三氟曱氧基）苯基]-a_(三氟曱基)-，(3S，aR)-; 15 3-[3-(3-苯曱基-苯基)-8-(3-二氣曱氧基-苯基)-2,3-二氩-苯并[1，4]崎畊基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 3_[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基）-2,3-二氬-苯并[1，4]畤畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷 -2-醇； 20 1，1，1-二氟-3_[8-(3-三氟甲氧基-苯基）-3_(3-三氟i曱基硫烷基甲基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊-4-基]-丙烷-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟曱氧基-苯基）-3-(3-三氟i曱基硫烧基-苯基)-2,3-二鼠-苯弁[1，4] ^亏^井-4-基]-丙烧-2 -醇， -52- 200808752 尸#3-[3-(3_乙氧基_苯基）_8_(3-三氟甲氧基-苯基）_2,3•二氮-苯并[1，4]令井·4_基]山三氟_丙烷|醇； j<3_(2,2-二氟·苯并[1，3]二啐茂-5_基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并[丨⑷噚畊冰基卜丨丄^三氟-丙烷 5 -2_ 酮； 3- 1>(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_8-(3_三氟曱氧基_苯基)-2,3-二氫-苯并ρ，4]σ号畊-4_羧酸曱酯； 3_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫·苯并[i，4]u号u井-4-叛酸乙酯； ° 心[2-(第三丁基_二曱基_矽烷基氧 >乙基]-3_[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟曱氧基_苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]喝畊； 2-[3-[3·(1，1，2,2-四氟_乙氧基)_苯基]各(3-三氟甲氧基 -笨基)_2,3-二氳-苯并[ι，4]π号畊-4-基]-乙醇； 5 4-(2-甲氧基-乙基）-3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]木(3-三氟甲氧基-苯基)_3,4_二氩_2Η_苯并[Μ]σ号畊； 4- [3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧>丙基]3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基-苯基；)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊； 0 [3*·[3-(1,1,2,2 -四氣-乙乳基）_苯基]_8-(3-三氣甲氧基 •本基)-2,3-二氳-苯并[1，4]σ等口井-4-基]-丙烧-1-醇； 4_(3_甲氧基-丙基，:2,2_四氟_乙氧基）_苯基]-心(3_三氟甲氧基-苯基)-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]令井；二甲基-{2-[3-[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基 >苯基]-8-(3_三 -53- 200808752 氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并Π，4]σ^σ井-4-基]-乙基卜胺； 4-(2-旅0井-1_基-乙基）-3-[3-(1，1，2,2-四鼠-乙氧基）_苯基]-8-(3-三氣曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[ι，4]π号u井； 4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_笨 5 基]·8·(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]〇号a井； 4-[2-(4-曱基-娘11井-1-基）-乙基]-3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基）-3,4-二氫·2Η-笨并 [1，4]令井； 4-甲基-3_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_8-(3-三|^甲 1〇氧基-苯基)-3,4-二氮-2Η_苯弁[1，4]4 σ井； 4-乙基_3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊； 4-丙基-3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氩-2Η-苯并[1，4]啐_ ; 15 4Η]，4_苯并令井-4-乙醇，2,3-二氫_α甲基 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]各[3_(三氟甲氧基）苯基]OSjfxR)-; 4Η·1，4-苯并十井冰乙醇，2,3_二氫_α_甲基 -3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]_8_[3_(三氟曱氧基）笨 2〇基]-，(3S.，aS)-; 2-丙酮 ’ 3_[(3S)_2,3-二氫四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(二氟曱氧基）苯基]_4h14-苯并崎啡_4_ 基]·1，1，1-三氟-; 2-丙酮 ’ 1-[(33)-2,3_二氫-3-[3_(1，1，2,2_四氟乙氧基） -54 - 200808752 本基]-8-[3-(二氟曱乳基）本基]-4H-1，4-苯并〇号η井-4-基]-; 2-[3_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·笨基]_8_(3_三氟曱氧基 -苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊|基]-乙基胺； Ν-{2-[3_[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基兴苯基]_8_(3_三氟甲 5 氧基-苯基)_2,3-二氫-苯并[丨，4],畊-4-基]-乙基卜乙醯胺； {2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]·8_(3_5氟甲氧基-苯基)_2,3_二氳-苯并[1，4]畤畊_4_基]-乙基}_胺曱酸甲酯；曱基-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基 > 苯基]_8_(3_三氟 1〇曱氧基-苯基)_2,3_二氳-苯并[Μ；Κ畊-4-基]_乙基}-胺曱酸甲酯； Ν-{2-[3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]_8_(3_三氟甲氧基苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]口号畊-4-基]•乙基}•甲石黃醯胺； 15 1^_曱基"^-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四敦-乙氧基)-苯基]_8-(3- 三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-乙基卜曱磺醯胺； 2Η-1，4·苯并崎11 井 ’ 4-[[(4S)-2,2-二曱基-l，3-二 σ号茂烧 -4-基]甲基]-3,4-二氳-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯 20 基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3S)-; 2H-1，4-苯并畤畊，4-[[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二喝茂燒 -4-基]曱基]-3,4-二氳·3-[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）笨基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基;K(3R)·; 1，2-丙二醇，3-[(3S)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧 -55- 200808752 基）笨基]二氟甲氧基）苯基]―犯-丨，‘苯并呤啡一4_ 基]-，(2S)-; 1，2-丙二醇 ’ 3-[(3R)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8·[3-(三氟甲氧基）苯基]-411-14-苯并喝畊_4_ 5 基]-，(2S)-; 2- 曱基-l-[3-[3-(l，l，2,2-四氟_乙氧基)_苯基]_8_(3-三氟甲氧基-本基)-2,3-一虱-苯并[1，4]4η井-4-基]-丙烧-2-醇； 3- [3-烯丙基-8_(3-三氟甲氧基-苯基）_2,3_二氫-苯并 [1，4]4。井-4-基]-1，1，1_ 三氟-丙烧醇； 10 3-[4-(3,3,3_二氟-2-爹里基-丙基）-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-3·基]-丙烷-1-醇； 1，1，1-三氟-3-〇(3-甲氧基-丙基)-8-(3_三氟曱氧基_苯基)-2,3-二氫_苯并[1，4]哼畊-4-基]-]丙烷-2-醇； 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基_苯 15 基)-3,4-二氫苯并[1，4]咩啡-3-基]-丙烧-1-醇； 1’1’1-二氣-3-[3-(3-曱氧基-丙基)-8-(3-三敦曱氧基_苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烧-2-醇； 3,3-二甲基-l-[4-(3,3,3-三氟_2_經基-丙基）各(3-三氣曱氧基本基）_3,4_ _氮-2H-苯弁[1，4] 口亏u井-3_基]-丁烧_2_ 2〇酮； 3-[3-(5-乙基·噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)·2,3_ 二氩-苯并[1，4]呤畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 1，1，1-三氟-3·[3-(3-曱氧基塞吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊-4-基]-丙烷-2-醇； -56- 200808752 1，1，1-三氣-3-[3-(5-甲氧基“塞吩·2·基）_8_(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]σ等u井-4-基]-丙烧·2_醇； 3-{8-(3,5-二氟-苯基）-3-[3_(1，1，2,2_四氟_乙氧基）_苯基]-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基}-1，1，1·三氟_丙烷_2_醇，· 5 10 15 1，1，1-三氟-3-{8-(3_氟-苯基）-3-[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基)-苯基]-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基卜丙烷醇； 1-氟-3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]冬(I三氟甲氧基-笨基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊基]_丙烧_2_醇； 1，1，1-三氟_3-[8-(3-三氟甲氧基_苯基)_3_(3-三氟甲美苯基)-2,3-二氫-苯并Π，4]啐畊_4_基]_丙烷_2_醇；土 4Η-1，4-本弁喝畊-4-乙 ^ w —齓尽丞二氫 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]_α_(三氟甲基)_，(3s，叫； 4H-M-苯并啊I乙醇，8_(3,5二氣苯基)_n -3-[3-(U’2,2^氟乙氧基)苯基]令(三氣甲基)_，(3S，叫； 4H-M_苯并°号啡-4-乙醇，2,3-二氫·α_氟甲其 3-[3-(U，2,2-四氟乙氧基）苯基]_8_[3 (三氟曱 ^ 基]-，(3S，aR)-; ’本 20 二氫-3_[3_(l，l，2,2_ 四氟 -笨基]-a-(三氟甲 4H-M-苯并今啡I乙醇，2,3-乙氧基）苯基]_8_[3 4,5三氟基）-，(3S，aS)·; 4H-1，4-苯并.井_4_ 乙醇，2,3· -57- 200808752 乙氧基）苯基]-8-[3,4,5_三氟-苯基]_心（三氟曱基K(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并啤畊斗乙醇，2,3_二氫各^七丄^四氟乙氧基）苯基]-8-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_心（三氟曱基K(3S，aS)-; 4H_1，4-苯并’畊·4·乙醇，2,3_二氫冬[3七，丨，2，孓四氟乙氧基）苯基]-8-[3,5-雙（三氟甲基）苯基>α_(三氟曱基K(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并崎口井-4-乙醇，2,3_二氫_3_[3_(三氟甲氧基) 苯基]各[3,5-(二氟)苯基](三氟曱基)_，(3S，aS>; 4H-1，4-苯并啐畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟曱氧基) 苯基]-8-[3,5-(二氟）苯基]-a-(三氟曱基)_，(3S，aR>; 4H-1，4-苯并畤畊-4-乙醇，2,3·二氳-3-[3-(三氟曱氧基) 苯基]-8-[3,4,5-(三氟）苯基]-a_(三氟甲基)_，(3S，aS)-; 4H-1，4-苯并畤畊-4-乙醇，2,3-二氳-3-[3-(三氟曱氧基) 苯基]_8-[3,4,5-(三氟）苯基]-a_(三氟甲基)_，(33，αΙι)_ ; 3-曱基_1-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基；|-8_(3_三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4] 口号畊_4_基]-丁烧-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[3_(3-曱基嗟吩-2_基)-8-(3-三氣曱氧基_ 本基)-2,3-二氩·苯并[1，4]σ号口井-4_基]-丙烧-2-醇； 3·[3-(3-乙基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)_2,3_ 二氫-笨并[1，4]今畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 1,1，1-三氟-3-[3-σ夫11 南-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊-4-基]-丙烷醇； -58- 200808752 1，1，卜二 H[3_[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]_8_(3 三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊_4-基]_丙烷一2 醇； 5 10 20 1，1，1·三氟-3-[3-苯基_8-(3-三氟曱氧基-苯基）_2,3_二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； 1，1，1-二氟-3_[3-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[ι，4]π号畊-4-基]-丙烷_2_醇； 1，1，1-二氟-3_[3-(3_甲氧基-苯基)-8_(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]崎畊-4-基]-丙烧-2-醇； 3-[3-(3-氯·苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)_2,3-二氫_苯并[1，4]畤畊-4_基]三氟-丙烷_2_醇； ’ 1，1，1_三氟-3-[3_噻吩_2·基_8·(3-三氟曱氧基_苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇； 1，1，1-二氟-3_[3-吱喃-3-基-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3_一虱-苯并[ι，4]π夸π井_4_基]-丙烧醇； ” 1，1，1-三氟-3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基苯基 :氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[Μ]噻畊_心基]_丙烷_2_ 醇；與其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶人物或醫藥上可接受之鹽類。口特定言之，本發明係有關一種選自下表i之式( (^)、（lb)或⑽化合物與其對映異構物、非對映異構物、、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。更特定言之’本發明係有關—種選自下列之化合物： -59- 200808752

60- 200808752

及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。特定言之，本發明係有關一種下式化合物：

或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 -61 - 200808752 本發明化合物亦可呈醫藥上可接受之鹽型。本發明化合物用於醫學之鹽類係指無毒性“醫藥上可接受之

鹽’（參 I International J. Pharm·，1986，33，2QU217 ·，J 尸/^mH 1997(Jan)，你1}。然而相關技藝已知之其他 5 鹽亦適用於製備根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類。代表性有機酸或無機酸包括（但不限於）：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇@文二乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石 I #檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯 10 =酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環己胺磺酸、水揚酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有機鹼或無機鹼包括（但不限於）：鹼性或陽離子性鹽類，如：雙苄基乙一胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖胺、普魯卡因、|呂、H M。 15 本發明範圍包括本發明化合物之前藥。通常此等前藥為化合物之功能性衍生物，很容易於活體内轉化成所需化合物。因此在本發明處理法中，術語“投藥，，一詞應包括使用已明確揭示或未明確揭示，但在投與患者後可於活體内轉化成該明確化合物之化合物處理已說明之各種病變。常 20 ^於選擇及製備合適前藥衍生物之方法說明於例如·· “前藥设計學（Design Of prodrugs)”，H Bundgaard 編輯，

ElseVler，1985。代表性羥基前藥型包括（但不限於）：Cw 烷基醚類、經取代之Ci *烷基醚類與Cm烷基酯類。本發明另一項具體實施例為包含本發明化合物之右 -62- 200808752 旋對映異構物之組合物，其中該組合物實質上不含該化合物之左旋異構物。本文中，實質上不含係指低於25%，較佳為依下列公式計算之左旋異構物含量低於ίο%，更佳為低於5%，甚至更佳為低於2%與甚至更佳為低於1%。 5 (左旋異構物質量） %左旋異構物=--- χι〇〇 (右旋異構物質量）+ (左旋異構質量） 10 本發明另一項具體實施例為一種包含本發明化合物之左旋對映異構物之組合物，其中該組合物實質上不含該化合物之右旋異構物。本文中，實質上不含係指低= 25%，較佳為依下列公式計算之左旋異構物含量低於 10%，更佳為低於5%，甚至更佳為低於2%與甚至更佳為 15 低於1%。 … (右旋異構物質量） %右旋異構物=---_一 _ νΐΛη (右疑異構物質量）+ (左旋異構質量） 20 若根據本發明化合物具有至少一個對掌性中心時，其可能出現對映異構物。若該化合物具有二個或多個對掌性中心時，其可能亦出現非對映異構物。咸了解，所有此等異構物及其混合物均包括在本發明範圍内。此外，化合物 25 之有些結晶塑可能出現多晶型，因此亦包括在本發明範圍内。此外，有些化合物可能與水形成溶合物（亦即水合物） -63- 200808752 或與常用之有機溶劑形成溶合物，此等溶合物亦包括在本發明範圍内。若根據本發明化合物製法產生立體異構物之混合物時’此等異構物可利用習知技術分離，如：製備性層析法。 5 化合物可能製成消旋型，或可能由對映異構物專一性合成法或解析法製成個別對映異構物。該等化合物可例如：經標準技術解析成其對映異構物成份，如··與光學活性酸 (如··（_)_二-對甲苯基-d_酒石酸與/或(+)-二-對甲苯基小酒石酸)形成鹽，得到一對非對映異構物，然後進行分段結 10 晶法及再形成游離驗。化合物亦可經由形成非對映異構性酉旨類或或酿胺進行解析，然後經層析法分離並排除對掌性輔劑。或者，化合物可採用對掌性HPLC管柱解析。術语“保護基”指可依相關技藝已知用於遮蔽官能基之部份基團；保護基可在接續之合成轉形作用期間脫除或 15 經由代謝性或其他活體内投藥條件脫除。本發明化合物之任何製法期間，可能有必要及/或需要保護任何相關分子上敏感性或反應性基團。此作法可利用常用之保護基達成，如彼等說明於”有機化學之保護基(Protective Gn)ups in Organic Chemistry)”，J.F.W· McOmie 編輯，Plenum press， 20 1973 ;與 T.W· Greene & RG.M· Wuts 之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版， John Wiley & Sons，1999。保護基可在隨後任何合宜步驟採用相關技藝已知方法脫除。另一方面’本發明係有關一種包含一種或多種本文所 -64- 200808752 說明化合物、鹽類或溶合物與醫藥上可接受

劑或稀釋狀混合物，射触合物可祕直接或間接媒介之病症。 X 雖然本發㈣合物（包括其對映異騎料上可接受之鹽與《切接受^ Γ醫操作法選用之醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑 10 15 20 :賦形劑或稀釋劑之醫藥與獸醫用組合柯人1如·本發明醫藥組合物中，可由本發明化合物斑任與/^=7辦）、峨w、包衣劑(群） -兩=，？劑或膠囊可一次投與一粒或若適當時投藥兩粒或更多粒。化合物亦可呈持續釋放調配物型式投於，、本發明化合物可經吸入投藥或可呈塞劑或陰道 ^又樂或可呈洗液、乳霜、油膏或細粉型式局部施用。 2利用皮膚貼布穿皮式投藥。例如：討加至由聚乙二 '或液態石躐之水性乳液組成之乳霜中。其亦可依i至量比之濃度加至由白€或白色軟蝶基質與可能需要之安定劑及防腐劑組成之油膏中。 —有些用途中’組合物以包含賦形劑，如：澱粉或乳糖之錠蜊型式或以單獨或混合賦形劑之膠囊或卵型囊型式 -65- 200808752 或以包含調味劑或著色劑之酏劑、溶液或懸浮液型式口服投藥較佳。 5 10 15 20 組合物（及單獨使用化合物時）亦可非經腸式注射，例如··腔内、靜脈内、肌内或皮下注射。此時級合物應包含合適載劑或稀釋劑。非經腸式投藥時，組合物可呈無菌水溶液型式投藥，其中可包含其他物質，例如··足以形成血液之等張性溶液之鹽類或單醣。經頰内或舌下投藥之組合物可呈依習知方式調配成之錠劑或糖錠型式。例如：包種或多種本文所说明化合物作為活性成份之醫藥組合物製法玎依據習知之製藥技術均勻混合化合物或化合物群與醫藥載劑。依據所需投藥途徑（例如：口服、非經腸式），載劑可呈多種不同型式。因此用於如：懸浮液、酏劑與溶液之口服液態製劑之合適載劑與添加劑包括水、甘醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、著色劑，等等；用於如··粉劑、膠囊與錠劑之固態口服製劑之合適載劑與添加物包括殿粉、糖類、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等。固態口服製劑亦可包覆如··糖之物質或可包覆腸溶性包衣，以調控主要吸收位置。供非經腸式投藥時，載劑經常由無菌水組成，且可添 =他可提高溶解度或防腐性之物f。亦可使與適當添加㈣備以㈣雜或雜。 H 本發明化合物宜採用每日單—劑量投藥或每日總劑 -66- 200808752 量可分成一天2、3或4次投藥。此外，本發明化合物可利用局部施用之合適皮内用媒劑呈鼻内投藥型式或利用習此相關技藝之人士習知之穿皮式貼布投藥。呈穿皮式傳送系統之投藥裘式中，投藥療程中之投藥劑量當然為持續 5 性而非間歇性。本醫藥組合物每個劑量單位(例如：錠劑、膠囊、粉劑、注射劑、茶匙劑，等等）通常包含約0.001至約50毫克/ 公斤。一項具體實施例中，本醫藥組合物每個劑量單位包含約0·01至約20毫克/公斤化合物且較佳為約〇〇5至約 0 1〇毫克/公斤。相關技藝已知用於決定本醫藥組合物之醫療有效劑量之方法。投與人體之醫樂組合物之醫療有效量可由例如·習此相關技藝之人士利用已建立之動物模式争定。、用於醫藥組合物中本化合物之醫療有效量之劑量範圍包括約0.01毫克至約1，000毫克，較佳為約至約800 毫克，特定言之約25毫克至約750毫克或更特定言之，對平均（70公斤）人類每日投藥約丨至4次之療程而;，活性成份之劑量範圍在約50毫克至約4〇〇毫克；但習此相關技藝之人士咸了解本發明活性化合物之醫療有效量將 > 隨所處理病症變化。口服投藥之醫藥組合物呈包含〇〇1、〇〇5、〇」、〇 5、 10、2·5、5·0、1〇·〇、15·0、25·0、50.0、100、150、200、 250與500毫克活性成份之錠劑型較佳，可隨所處理個體之症狀調整劑量。某些具體實施例中，可在每天約〇〇1 -67- 200808752 毫克/公斤至約謂毫克/公斤體重或其中任下提供藥物有效量。較佳範圍為每天約Q 5 = ，體重。更佳為每天約1.0至約5.。毫克/公斤體= 中任何範圍。化合物之投藥療程可每天投藥丨至4次h 習此相關技藝之人士咸了解，本發明活性化合物合二醫:療有效量將隨所需效龜^ f疋取適§劑1 ’且將隨所使用之肢化合物、投藥模症發展變化。此外’隨所處理個體相關制旦4括個體年齡、體重、m食與投藥時間，將需調整 V !至適當醫療程度。因此上述劑量僅為平均病例之實 ?個別病例當然有可能採用較高或較低劑量範圍，均在本發明範圍内。 15 20 本發明化合物可依上述任何組合物與劑量療程 :、利用相關技藝已知需要使用本發明化合物作為CETP抑制劑時之組合物及劑量療程投藥。一本發明亦提供一種醫藥或獸醫用套裝或套組，其包含 1或多個容器’内裝本發明w藥或獸醫用組合物之一種或多種成份。可視需要在此等容器上組合使，府當局所規定之說明書，告知其已經管:局乂、使用或販賣供人體投藥用。

某些具體實施例中，本發明進一步係有關發明化合物之方法。 I 作為CETP抑制劑之本發明化合物適用於治療、預防 5抑制喷乳動物疾病或病症發展之方法，該疾病或病症可 -68· 200808752 因抑制CETP而受影響。預防之哺㈣難料㈣效療或合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物本文斤。兄明本發明化物，之關疾:種二療;，個體(特定言之哺乳動一種治療或預防個體之疾病或 X明係有關可因調控CETP而受影響，誃方^ /二該疾病或病症預防之個體投與醫療有效量之本^ 此等治療或物、其醫藥上可接受之鹽或溶合物。本發明化合之方包^^有關之—Λ提高個體之HDL~C 本文所說明本發明化合物、=醫之藥個上體;^療有致量之物。又之鹽或溶合 15 20 再另一方面，本發明係有關一古總膽固醇比例之方法，該方法包括m趙之心c/ 醫療有效量之本文所說明本發明化合物、=之個體投與之鹽或溶合物。、醫藥上可接灸再另一方面，本發明係有關—種又 HDL-C/LDL-C比例之方法，該方法包括而個體之體投與醫療有效量之本文所㈣本發明化合^此需要之個可接受之鹽或溶合物。 0物、其醫藥上再另-方面，本發明係有關—種降低 J-HDL-C膽固醇中—者或二者之方法—+ LDl、c 讀方法包括對 200808752 有此需要之個體投與醫療有效量之本文所說明本發明化合物、其醫藥上可接受之鹽或溶合物。本發明範圍内之疾病與病症實例包括（但不限於）：動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常症（包括血三酸甘 5 油酯過高症、血膽固醇過高症、混合血脂過高症與過低 _HDL-血膽固醇症）、過高-LDL-血膽固醇症、血中貝他脂蛋白過高症、血中阿發脂蛋白過低症、家族性-血膽固醇過高症、心血管病變、狹心症、絕血症、心臟絕血症、中風、心肌梗塞、再灌流傷害、血管造型術後再狹窄、高血 ίο 壓、及糖尿病、肥胖與代謝症候之併發症。本發明化合物較適用於治療血脂異常症（包括血三酸甘油酯過咼症、血膽固醇過高症、混合金脂過高症與過低 -HDL-血膽固醇症）與動脈粥樣硬化。雖然本發明包括包含一種或多種本發明化合物之組 15 合物，但本發明亦包括包含用於製造本發明化合物之中間物之組合物。本發明化合物、其醫藥上可接受之鹽或溶合物亦適用於併用一種或多種其他化合物進行組合療法，該其他化合物為例如：HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯 20 轉移蛋白質（ΜΤΡ)/Αρ〇 B分泌抑制劑、ppAR活化劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、降脂纖維酸酯、於鹼、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT 抑制劑、膽酸螯合劑及/或"抗高金壓劑”(抗高血壓劑實例包括1弓通道阻斷劑、ACE抑制劑、A-η(血管收縮素—η受 200808752 體)擷抗劑、利尿劑、β-腎上腺激導性受體阻斷劑、α_腎上腺激導性受體阻斷劑或血管舒張劑）。術語“組合有效量”用於本文中係指各活性化合物或藥劑之用量（單獨或組合)之用量可在研究者、獸醫、醫師 5 或其他臨床專家所探討之組織系統、動物或人體中誘發生物或醫學反應之用量’該反應包括減輕所處理病症或病變之症狀。用於預防目的（亦即抑制病變發病和發展）時，術語“組合有效量，，係指各活性化合物或藥劑（單獨或組合)之用量可在研究者、獸醫、醫師或其他臨床專家所探討之個 10 體中處理或抑制病症或疾病發病或發展。因此另一方面，本發明提供兩種或多種藥物之組合，其中例如：（a)分別獨立投與醫療或預防有效量之各藥物；（b)組合中至少一種藥物之投藥量為低於單獨使用時之醫療用量或低於單獨使用時之預防用量，但當與根據本發明第二藥物或其他藥物 15 ，合使用時，則為醫療或預防用量；或(C)兩種藥物之投藥里均低於單獨使用時之醫療用量或低於單獨使用時之預防用量，但當組合投藥時則為醫療或預防用量。某些具體實施例中，本發明提供一種治療或預防個體之一種或多種如本文所說明疾病或病症之方法，該方法 20 括 (a) 對該個體投與組合有效量之一種如本文所說明式 (I) Λ (la)、（lb)或(Ic)化合物或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；及 (b) 對該個體投與組合有效量hmg-CoA還原酶抑制劑、 -71 - 200808752 :粒，三酸甘油酯轉移蛋白質(MTP)/Apo B分泌抑制二PAR活化劑、鱗再吸收_劑、膽固醇 ‘子醇ί成抑制劑、降脂纖維酸醋、終驗、劑及糊、Α⑽咖、膽酸螯合 =2藥法可依任何順序進行，且合併之組合有效量可 k供所需之醫療或預防效力。里可 =體實施例中’本發明提供一種治療 =一種或多種如本文所制疾病或病症之方法，該方法^ 15 對該個體投與組合有效量之一種如本文所說 (I)、（la)、（lb)或(1C)化合物或其對映異構物、非^ 異構物、互變異構物或醫藥上可接受之趟·及、對該個體投與組合有效量HMG_c〇A還^酶

該共同投藥法可依任何順序進行，且合併之組合有J 提供所需之醫療或預防效力。 20 (a) (b) 此等組合包括依實質上同時之方式共同投與此等醫療劑，如：以具有固定活性成份比例之單—膠囊投藥或以包含各藥劑之多4分離膠囊投藥。此外此等投藥法亦以連續方式使用各種醫療劑。本發明所使用HMG-COA還原酶抑制劑可為任何 HMG-CoA _酶抑·，其較佳為可降低血衆中低密产脂蛋白、總膽固醇或二者之濃度。較佳方面中，hmg c〇l 還原酶抑制劑係選自通常稱為史達汀抑制素atin -72- 200808752 療劑。可使用之hmg-c〇a還原酶抑制劑實例包括(但不限於）：洛瓦抑制素（l〇vastatin)(Mevacor⑧）、辛瓦抑制素 (simvastatin)(Zocor®) 、帕瓦抑制素 (pravastatin)(Pravachol®)、帕瓦抑制素（pravastatin)之内 5 酯、弗瓦抑制素（fluvastatin)(Lescol®)、弗瓦抑制素 (fluvastatin)之内酯、特瓦抑制素（atorvastatin)(Lipitor®)、特瓦抑制素（atorvastatin)之内酯、希瓦抑制素 (cerivastatin)(亦稱為利瓦抑制素（riVastatin)與 Baychol®)、希瓦抑制素(cerivastatin)之内酯、樂瓦抑制素 ίο (rosuvastatin)(Crestor®)、樂瓦抑制素（rosuvastatin)之内酉旨、抑瓦抑制素(itavastatin)、尼瓦抑制素(nisvastatin)、非瓦抑制素(visastatin)、阿瓦抑制素(atavastatin)、貝瓦抑制素(bervastatin)、康貝汀(compactin)、二氳康貝汀、達瓦抑制素(dalvastatin)、氟英抑制素(fluindostatin)、皮瓦抑制素 15 (pitivastatin)、美瓦抑制素（mevastatin)與偉樂抑制素 (velostatin)(亦稱為辛菲林(synvin〇iin))與其醫藥上可接受之型式。較佳HMG-CoA還原酶抑制劑為選自下列各物所組成群中：弗瓦抑制素（fluvastatin)、洛瓦抑制素 (lovastatin)、帕瓦抑制素（pravastatin)、特瓦抑制素 20 (atorvastatin)、辛瓦抑制素（Simvastatin)、希瓦抑制素 (cerivastatin)、利瓦抑制素（rivastatin)、美瓦抑制素 (mevastatin)、偉樂抑制素(vei〇statin)、康貝汀（c〇mpactin)、達瓦抑制素(dalvastatin)、氟英抑制素(fluindostatin)、樂瓦抑制素(rosuvastatin)、皮瓦抑制素(pitivastatin)、二氫康貝 -73- 200808752 汀(compactin)與其醫藥上可接受之型式。本發明一項具體實施例提供一種組合療法，其包括使用第一份用量之一種如本文所說明式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic) 化合物或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽與第二份用量之適用於預防或治療血脂過高症、動脈粥樣硬化或血膽固醇過高症之11]^(}(：：〇八還，酶抑制劑化合物，其中該第—用量與第二用量共同形成症有效量、抗動脈粥樣硬化病症有效量或抗血膽固醇過南症有效量之化合物。二1般合成法明代表性化合物可及下列實例說明之方.人> l Κ奴口成决 15 發明不應受限於所。㈣反簡係供說明用，本種不同起始物之^;^化學反應與條件。反圖所使用各衣去均在本發明範圍内。一般反應圖

-74- 200808752 依據一般反應圖1，其中當R3為Cm烷基、Cm烷氧基、齒基、或氣基’及Ri、R2、R4、m、η、L與Q如本文所定義時，還原GA1，產生GA2。由GA2與α·鹵基-酮進行0-烷化，產生GA3。由GA3進行還原性胺化反應， 5 產生GA4。由GA4進行過渡金屬催化之交叉偶合反應，產生GA5。由GA5與各種不同親電子物進行烷化反應，產生式(Id)化合物。當R3為ΟΗ時，可先保護呈OTBS-GA1 之GA1中之OH，然後依據上述一般反應圖1說明之相同反應順序，產生式(II)化合物， 10 ^2(η) &

11 r4 其中R3’為OTBS與111、1^2、114、111、11、1^與（5如本文戶斤定義，然後脫除TBS保護基，產生式(Ie)化合物：

一般反應圖2(方法B) -75- 15 200808752

依據一般反應圖2,其中R3為Cm烷基、Cw烷氧基、鹵基、或氰基，及1、尺2、&4、111、11、1^與（^如本文所定義，由GA1與(CH3)2NCsC1反應後，以KOH處理，產 5 生GB2。還原GB2，產生GB3。由GB3與α·鹵基-酮進行 S-烷化反應，產生GB4。由GB4進行還原胺化反應，產生GB5。由GB5進行過渡金屬催化之交叉偶合反應，產生GB6。由GB6與各種不同親電子物進行烷化反應，產生式(If)化合物。當R3為ΟΗ時，可先保護呈OTBS-GA1 10 之GA1中之OH，然後依據上述之相同反應順序，產生式 (II)化合物，

^2(η) L

(δ -76- 200808752 其中 w為〇TBS 與 Rl、R2、R4、m、nL^Q4^ 定義，然後脫除TBS保護基，產生式_匕合物：

5 10 15 法，ί::之對掌性化合物可於對掌性固相上進行層本 Ϊ掌對映異構物。或者，本發明驗性化合㈣曰法μΓΓ ° ’轉化成非對映異構性鹽，然後經分段式矣日日法解析成其對映異構物。，常㈣為自反應混合物之其他成份分離出各㈣ ” 固別產物，先純化後再作為下一個反應梦驟之起女 :二典型分離技術包括蒸發、萃取、沉澱與^。典型知化技術包括管柱層析法(Still，w C等人之乂，2921)、薄層層析法、結晶法與蒸餾法。終產物中間物與起始物之結構式係利用光譜測定、光度測定與έ 括核磁共振_R)、質譜_與液相層析法(肌c)之分和判斷—本發明化合物製法說明中，常用之醚類溶劑為乙醚-四氫呋喃與二噚烷；典型烴溶劑為苯、甲苯、己烷病庚、元代表性南化煙溶劑為二氯甲烧與二氯乙炫。若所專離/之f物為酸加成鹽時，可依習此相關技藝之人士已知之技術彳于到游離鹼。若所單離之產物為酸加成鹽時，該鹽可 -77- 20 200808752 包含一當量或更多當量酸。本發明化合物之對映異構物可採用對掌性HPLC分離。縮寫 5 Ac =ch3c(o)- Aq =水溶液 Cpd，Cmpd =化合物 con =濃縮 DCE =二氯乙烧 10 DCM =二氯曱烧 DIEA =二異丙基乙基胺 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO =二甲亞颯 DPPF =二苯基膦二茂絡鐵 15 Et =乙基 EtOAc =乙酸乙酯 h或hr =小時 HATU 20 =N-[(二曱基胺基）(3H-1，2,3-三唑并 (4,5-b户比啶-3-基氧）亞曱基]甲基曱銨六氟磷酸鹽 HDL =高密度脂蛋白 HDL-C =高密度脂蛋白膽固醇 IDL =中密度脂蛋白 LAH =氮化链銘 -78- 200808752 LDL =低密度脂蛋白 LDL-C 二低密度脂蛋白膽固醇 LiN(TMS)2 二雙（三甲基矽烷基）胺化鋰 Me =曱基 5 min =分鐘 NBS =N-溴坡珀醯亞胺 Ph =苯基 PPA =聚構酸 psi =每平方叶之巴斯卡壓力 10 Rf =滯留時間 Boc =第三丁氧羰基 TBSO =第三丁基二曱基秒烧基氧 t-Bu =第三丁基 TEA =三乙基胺 15 TFA =三氟乙酸 THF =四氫吱口南 TLC =(薄層層析法) TMS =三甲基秒烧基 TMSOTf =三甲基矽烷基三氟曱磺酸鹽 20 Tol =甲苯 VLDL =極低密度脂蛋白 Yb(OTf)3 =參-三氟甲石黃酸鏡【實施方式】 -79- 200808752 實例1

1，1，1-三l-3-[3-(3-(l，l，2,2-四氟-二氧基)苯基)-8-(3-二氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]丙烧-2-醇反應圖A1

A1a, 73% ότ νη2 A1a 2-胺基-6-溴-笨酚 j 在60°C之含2-溴-6-硝基-苯酚（15.0克，68·8毫莫耳) 之EtOH(200毫升）混合物中滴加含Na2S204(50.0克，287 毫莫耳）之溫水溶液（180毫升）中。添加Na2S204溶液時，反應混合物轉呈深橙色。添加約一半量Na2S204溶液後， 1〇深橙色轉呈淡黃色。反應混合物冷卻至室溫，真空排除

EtOH。殘質過濾，固體經水洗滌與真空乾燥。濾液經 CH2C12萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)與濃縮。合併固 200808752 體’產生11·1克（86%)Ala之白色結晶物質：hNMRpOO MHz，CDC13) δ 6·87 — 6.83(m，1 Η)，6·66 - 6.63(m，2 H)， 5.39(brs，1 Η)，3.85(brs，2 Η) ; MS(ES) m/z : 188(Μ+Η+)。反應圖A2 chf2cf2o

O

CHO chf2cf2o

A1a

Br

OH NH2

PhSOCHCI2, LDA EtMgBr Br A2a，49% Cs2C03, CH3CN Br

化合物2，26% 較低Rf化合物

A2a 2-氮-143-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基〗-乙酮 -81 - 200808752 在—78 C之含二氯苯基甲基亞砜(5·94克，28·4毫莫耳，Κ· C· Tin & τ· Dust，Aira· Le"· 1970, 4643)之 THF(100 耄升）溶液中添加LDA(18 M之THf溶液，2〇·5毫升，36·9 宅莫耳）。反應混合物於一78〇c下攪拌15分鐘後，添加 3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基>苯曱醛(6·94克，μ」毫莫耳）。於-78oC下攪拌45分鐘後，添加EtMgBr(1〇 μ之t-BuQMe 溶液，ό〇毫升，60毫莫耳）。反應混合物於一78〇c下再攪拌40分鐘’以NH/l水溶液中止反應，以1 NHC1酸化。分離有機層’以萃取水層。合併之有機相脫水 (NaJO4)’濃縮，經管柱層析法純化，產生413克(49%)入2& 之黃色油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.89(dd，J = 7·6, 2·6 Hz，1 H)，7.81(s，1 H)，7·58 - 7.46(m，2 H)，5.95(tt， J = 53·0，2·7 Hz，1 H)，4.68(s，2 H) ; MS(ES) m/z : 293(M+Na+)。

2乙$胺基-6各笨氧基外叫以幻书氟-乙氧基^苯基]- 取含 Ala(2.59 克，ΐ3·8 毫莫耳）、A2a(4.10 克，15·2 毫莫耳)與Cs2C〇3(4.49克，13·8毫莫耳）之CH3CN(40毫升）混合物於室溫下攪拌2.5 h。過濾固體，以THF與CH2C12 20 洗滌。濾液濃縮，經管柱層析法純化，產生3·87克(67%)A2b 之褐色油狀物：NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.84(s，1 H)， -82- 200808752 7.76(d，= 7·8 Hz，1 H)，7.51(t，/ = 8·0 Hz, 1 Η)，7·41 -7·36(ιη，3 H)，6.93(t，7.9 Hz，1 H)，5.95(mt，53·0 Hz， 1 H)，5.17(s，2 H) ; MS(ES) m/z : 404(M-H2〇)。

8-溴-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氩-2//»苯并 [1，4]哼畊在含 A2b(2.77 克，6·56 毫莫耳)與 NaB(〇Ac)3H(2.78 克，13·1毫莫耳）之1，2-二氯乙烷(40毫升）混合物中添加三氟乙酸(0.500毫升，6·5毫莫耳）。於室溫下攪拌45分鐘後，添加NaHC〇3飽和溶液’以CH2CI2卒取水層。合併之有機相脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生2.67 克（100%)A2c 之黃色油狀物：iHNMRQOO MHz，CDC13) δ 7.42(t，8·2 Ηζ，1 Η)，7.31(d，7·7 Ηζ，1 Η)，7.26(s，1 Η)，7.22(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.96(d，J= 7·8 Ηζ，1 Η)，6,72 — 6.62(m，2 Η)，5.92(bt，/= 45·8 Ηζ，1 Η)，4.55(bd，8.5 Ηζ， 1 Η)，4.42(bd，J = 10·7 Ηζ，1 Η)，4.12(brs，1 Η)，4·07 -4·〇2(πι，1 Η) ; MS(ES) m/z : 406(Μ+Η+)。

3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氩-27/-笨并[1，4]嘮畊 -83- 200808752 取含A2c(2.00克，4·93毫莫耳）、3·三氟曱氧基-苯二羥硼酸(2·03克，9.85毫莫耳)與2NK2C03(7.4毫升，14·8 毫莫耳）之1，4_二畤烷(50毫升）混合物經Ν2沖刷15分鐘，添加PdCl2(PPh3)2(210毫克，0.299毫莫耳）。反應混合物 5 再經N2沖刷10分鐘，於95QC下加熱20 h。冷卻至室溫後，添加NH4C1水溶液，混合物經CH2C12萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生2.09 克(87%)A2d 之透明油狀物：ΑΝΜί^ΟΟΜΗζ,ΟΟαΟδ 7·49 - 7·14(ιη，8 H)，6.89(t，/= 7·7 Hz，1 Η)，6·78 - 6.70(m， ίο 2 Η)，5.91(tt，53·1，2·8 Ηζ，1 Η)，4.58(dd，8·2, 2·7 Ηζ， 1 Η)，4.32(dd，10.6, 1·9 Ηζ，1 Η)，4.14(brs，1 Η)，3.99(dd， 10.6, 6.4 Hz, 1 Η) ； MS(ES) m/z ： 488(M+H+) 〇

化合物1 較高Rf化合物 1，1，1-二氣-3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]各(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]今°井-4-基]-丙烧-2-醇取含A2d(38毫克，〇·〇78毫莫耳）、2·三氟曱基-環氧乙烷(44毫克，〇·39毫莫耳)與Yb(S〇3CF3)3(5毫克，0·008 毫莫耳）之CH2C12(0.35毫升）混合物於密封管中，於5〇〇c 下加熱18 h。冷卻至室溫後，粗產物混合物經薄層層析法 • 84 - 15 200808752 純化(20%EtOAc之己烧溶液），產生8毫克（π%)較高Rf 化合物1之透明油狀物：4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·44 — 7·35(πι，4 Η)，7.22 - 7.12(m，4 Η)，7.01(t，7·9 Ηζ， 1 Η)，6·81 - 6.76(m，2 Η)，5.89(tt，53·1，2·7 Ηζ，1 Η)， 5 4.86(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.40(m，1 Η)，4.27(dd，J = ΐι·〇, 3.2 Ηζ，1 Η)，4.17(dcW = 11.0, 4·7 Ηζ，1 Η)，3.82(d，J = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.32(dd，15·7, 9·6 Ηζ，1 Η)，2.47(brs，1 Η); MS(ES) m/z : 600(Μ+Η+)。 ΐ〇實例2

化合物2 1 1 U氟·3-[3-[3-(1 1 2 2阳〃較低Rf化合物氫-[苯y 乙II左·|基W3-三氟甲氧基-苯於合成化合物1之相同反應中單離出較低Rf化合物之化合物2(26%，透明油狀物）：1hnMR(3〇〇 MHz，CDC13) δ 7·45 - 7.34(m，4 Η)，7 19 — 7j·，3 H)，7.09(s，1 H)， 7.02(t，J= 7·9 Hz，1 H)，6.89(d，7.3 Hz，1 H)，6.78(d，J = 7.6 Hz, 1 H)，5.88(tt，j > 53丄 2 7 Hz，！ H)，4 55(υ = 2 9 -85- 15 200808752

Hz，1 Η)，4·34 - 4.20(m，3 H)，3.70(dd，J = 15.7, 6·5 Hz，1 H)，3.56(dd，15·7, 5·2 Hz，1 H)，2.30(brs，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 600(M+H+) 〇 5 實例3 反應圖C 1

cf3 化合物3 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基1-α-(三氟甲基)-，(3S,aS)- -86- 200808752

〇cf2cf2h

C1a 5 消旋性混合物A2d(1.5 g)係利用對掌性HPLC分離 (管柱：Chiralcel OJ ;溶離液：90%庚烷與10%乙醇之等濃度混合物），產生對映異構物Cla(第一個自HPLC流出， 0·63 g)與Clb(第二個自HPLC流出，0.54g)。Cla之光譜 -87- 200808752 如下：[a]20D +34.4°(c = 1，CHC13) ; 1H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.49 - 7.11(m，8 H)，6.90(t，J = 7.7 Hz，1 H)， 6.78 — 6.71(m，2 H)，5.91(tt，53·1，2·6 Hz，1 H)，4.58(dd， J = 8·3, 2·6 Hz，1 H)，4.31(dd，J = 10.6, 2·3 Hz，1 H)， 4.15(brs，1 H)，3.99(dd，J = 10.6, 8.4 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 488(M+H+) 〇

10 Clb 之光譜如下：[a]20D -35.7〇(c = 1，CHC13) ; 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.50 - 7.12(m，8 H)，6.90(t，J = 7.7 Hz，1 H)，6.79 - 6.70(m，2 H)，5.90(tt，《/= 53·1，2·8 Hz， 1 H)，4.59(dd，8.2, 2·7 Hz，1 H)，4.31(dd，10·6, 1·9 Hz，1 H)，4.15(brs，1 H)，3.99(dd，10·6, 6·4 Hz，1 H); 15 MS(ES) m/z : 488(M+H+)〇 -88- 200808752

3化合物3 4H-1，4-苯并咩畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基l-α-(三氟甲基)-，(3S,aS)- 由A2d改用Cla替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生化合物3與4。化合物3之光譜如下： 5 [a]20D -69.6°(c = 1? CHC13) ； !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·44 一 7.35(m，4 H)，7·22 - 7」2(m，4 H)，7.01(t，7·9 Hz， 1 H)，6·81 - 6·77(ιη，2 H)，5.90(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)， 4.87(t，3.8 Hz，1 H)，4.40(m，1 H)，4.28(dd，11.0, 3.2 Hz, 1 H)? 4.18(dd? J = 11.0, 4.7 Hz? 1 H)? 3.82(d9 J - 15.6 ίο Hz，1 H)，3.34(dd，15·7, 9.6 Hz，1 H)，2.50(brs，1 H); MS(ES) m/z : 600(M+H+)。分析：計算值 C26H19F1()N04 : C，52.10 ; H，3·19 ; N，2.34。實測值：C，51.95 ; H，2·82 ; N，2.34。 15 實例4 -89- 200808752

化合物4 4H-1，4-苯并呤畊斗乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物4之光譜如下：1，CHC13);巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7·32(ιη，4 Η)，7·19 -5 7.10(m，3 Η)，7.09(s，1 Η)，7.02(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.89(d， =8·1 Ηζ，1 Η)，6.79(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5.87(tt，53.1， 2.6 Ηζ，1 Η)，4.54(s，1 Η)，4·36 - 4.20(m，3 Η)，3.70(dd，J = 15.8, 6·5 Ηζ，1 Η)，3.56(dd，15·7, 5·2 Hz, 1 Η)，2.30(brs，

1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 600(M+HV ίο 實例5 -90- 200808752

化合物5 4H-1，4-苯并十井-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3民〇^)- 由A2d改用Clb替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生化合物5與6。化合物5之光譜如下：[a]2GD +68.4°(c - 1, CHC13) ； !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 7.44 -7·35(ιη，4 H)，7·22 - 7.12(m，4 H)，7.01(t，7·9 Hz，1 H)， 6·81 - 6.77(m，2 H)，5.90(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)，4.87(t，J =3·8 Hz，1 H)，4.40(m，1 H)，4.28(dd，11.0, 3.2 Hz，1 H)， 4.18(dd，J = 11·0, 4·7 Hz，1 H)，3.82(d，J = 15·6 Hz，1 H)， 3.34(dd，J = 15.7, 9.6 Hz，1 H)，2.50(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+H+) 〇實例6 200808752

〇cf2cf2h 化合物6

4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(U，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氣基)苯基l-α-ί三氟甲基V，i3R,aSV

化合物 6 之光譜如下：[a]2%+71。(。= 0.33, CHC13); ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.42 ^ 7.32(m? 4 H), 7.19 -5 7.10(m，3 H)，7.09(s，1 H)，7.02(t，7·9 Hz，1 H)，6.89(d，J =8·1 Hz，1 H)，6.79(d，J = 7·6 Hz，1 H)，5.87(tt，J = 53·1， 2·6 Hz，1 H)，4.54(s，1 H)，4·36 — 4.20(m，3 H)，3.70(dd，J = 15·8, 6·5 Hz，1 H)，3.56(dd，15.7, 5.2 Hz，1 H)，2.30(brs， 1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+H+) 〇 10 反應圖C2 -92- 200808752

NaBH4l THF

)3NaBH Η

Br

OCF2CF2H (HO)2B^^〇CF3 Pd(PPh3)2CI2, K2C03

Br

1 〜,/t\^OCF2CF2H r'〇r C2b 2H-1，4-苯并十井，3,4-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-溴-，(38)_ 在一78 C 之含 C2a(6.94 克，1〇·2 毫莫耳；S· Atarashi，Η·

Tsurumi，Τ· Fujiwara 與 Ι· Hayakawa，CTzem. 1991，28, 329)之二氯曱烧(25毫升）溶液中添加含A2b(2.06 克’4·88毫莫耳)之CH2C12(11毫升）溶液後，添加TFA(0.37 宅升，4.88毫莫耳）。於-78〇c下攪拌211後，添加NaHC〇3 -93- 200808752 飽和溶液’以CH2C12萃取水層。合併之有機相脫水 (NajO4)，濃縮，經管柱層析法純化，產生ι·7克(86%)C2b 之黃色油狀物·· [a]'+66.0〇(c = 1，CHC13) ; !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.42(t，8·2 Hz，1 H)，7.31(d，7·7 Hz， 1 H)，7.26(s，1 H)，7.22(d，J = 8·1 Hz，1 H)，6.96(d，J = 7·8 Hz，1 H)，6·72 — 6.62(m，2 H)，5.92(bt，45·8 Hz，1 H)， 4.55(bd，J = 8.5 Hz，1 H)，4.42(bd，J = 10.7 Hz，1 H)， 4.12(brs，1 H)，4·07 — 4.02(m，1 H) ; MS(ES) m/z : 406(M+H+) 〇 10

2H-1，4-苯并嘮畊，3,4-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基1-8-丨3-(三氟甲氧基)笨基1-,(3SV

由A2c改用C2b替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 Cla(89%): [a]2°D +33.5°(c = 1，CHC13); 15 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7.14(m，8 H)，6.89(t，J =7.7 Hz，1 H)，6.78 - 6.70(m，2 H)，5.91(tt，53.1，2·8 Hz 1 H)，4.58(dd，J = 8.2, 2·7 Hz，1 H)，4.32(dd，J = 1〇·6, ！ 9

Hz，1 H)，4.14(brs，1 H)，3.99(dd，10.6, 6·4 Hz，1 H); MS(ES) m/z : 488(M+H+)〇 -94- 20 200808752 實例7

化合物7 較高Rf化合物 3-[3,8-雙-(3·三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊冬基]-1，U- 三氟-丙烷-2-醇

5 反應圖D

Pd(PPh3)2CI2, K2C03 二嘮烷，h2o

(HO)2B

XX〇CF 3 pr0CF3Cc0H nh2 〇 F3C〇y^A^CIUb； Cs2C03, ch3cn D2, 52% -95- 200808752

cf3

Yb(S03CF3)3, CH3CN

化合物7，34% 較高Rf化合物

化合物8，41% 較低Rf化合物

D1 2-乳-1-(3-二氣甲乳基-苯基)-乙嗣 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛改用3-三氟-甲氧基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 Dl(49%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.89(d，J = 7·6 Hz，1 H)，7.82(s，1 H)，7·60 - 7.46(m，2 H)，4.68(s，2 H) 〇 -96· 10 200808752

D2 3-胺基-3，-三氟曱氧基-聯苯-2-醇取含2-胺基-6-溴-苯酚(255毫克，L36毫莫耳）、間_ 三氟甲氧基-苯基二羥硼酸（560毫克，2.72毫莫耳）、 " K2C〇3(2.0M，2.0毫升，4·0毫莫耳）之二畤烷(8毫升) 混合物於氮蒙氣下脫氣10分鐘，添加PdCl2(PPh3)2(95毫克，〇·14毫莫耳）。混合物再經N2沖刷1〇分鐘後，於i〇〇〇c 下加熱17 h。冷卻至室溫後，分離有機層，以〇：112(：12萃取水層。合併之有機層脫水(NajO4)，濃縮，經管柱層析 10 法純化，產生191毫克（52%)D2之黃色油狀物： NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·54 - 7.40(m，2 H)，7.35(s，1 H)， 7.24(m，1 H)，6·88 - 6.77(m，2 H)，6·70 - 6.62(m，1 H)， 5.20(brs，1 H), 3.78(brs，2 H) ; MS(ES) m/z : 270(M+H+)。

ϊ^ί·3’·三氟甲氧基·聯苯·2·基氧W3·三氟甲氧基-笨在含苯酚（145毫克，0.539毫莫耳）、醯基氯（141毫克， •97- 15 200808752 0.591毫莫耳)與DMF(1 ·5 €升)之溶液中添加K2C〇3(82毫克，0·59耄莫耳）。於室溫下攪拌211後，反應混合物分溶於Et2〇與水之間。有機層經水洗滌，水層經Et20回萃取。合併之有機萃液脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化’產生100毫克(39%)D3之黃色油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.87(s，1 Η)，7·79((1，/二 7·9 Hz，1 Η)，7·55 -7.30(m，7 Η)，7.28 - 7.19(m，1 Η)，7.13(t，7·8 Ηζ，1 Η)， 5.03(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 454(Μ-Η2〇+Η+)。

由A2b改用D3替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 D4(88%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·50 - 7.12(m，8 Η)，6.90(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·79 - 6.70(m， 15 2 Η)，4.57(bd，8·2 Ηζ，1 Η)，4·32(πι，1 Η)，4.13(brs，1 Η)， 3.98(dd，10·7, 8·3 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 456(Μ+Η+)。 -98 - 200808752

化合物7 較高Rf化合物 3-[3,8-雙-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并【1，4Η畊·4-基]-1,1，1-二氣-丙烧-2-醇由A2d改用D4替代，並依化合物1與2之相同製程 5 製備，產生較高Rf化合物7(34%)與較低Rf化合物8(溶離液：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物7之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7.34(m，4 Η)，7·22 — 7·10(πι，4 Η)，7.01(t，7·9 Ηζ，1 Η), 6·81 - 6.76(m，2 Η)， 4.87(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.41(m，1 Η), 4.27(dd，11·0, 3·1 ίο Ηζ，1 Η)，4.16(dd，J = 11.0, 4·6 Ηζ，1 Η)，3.83(d，J = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.31(dd，15·7, 9·6 Ηζ，1 Η)，2.46(d，3·5 Ηζ， 1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 568(Μ+Η+)。實例8 -99- 200808752

化合物8 i交低iif化合物 3-[3,8-雙-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-1，1，1-二氣-丙烧-2-醇化合物8(41%)之光譜如下"HNMRQOOMHz，CDC13) δ 7.40 - 7.31(m，4 H)，7·20 - 6.99(m，5 H)，6.89(d，8·2 5 Hz，1 H)，6.78(d，7.6 Hz，1 H)，4.55(t，2·9 Hz, 1 H)， 4.36 - 4.20(m，3 H)，3.70(dd，15·7, 6.5 Hz，1 H)，3.55(dd， J = 15.7, 5.2 Hz? 1 H), 2.29(brs5 1 H) ； MS(ES) m/z ： 568(M+H+)〇 , 實例9

cf3 化合物9 4H-1，4-苯并十井-4-乙醇，2,3-二氫-3,8-雙[3-(三氟曱氧基)苯基]-α-(三氟甲基 K(3S，aS)- -100- 200808752

反應圖E

化合物9 化合物10

E1 2H-1，4-苯并嘮畊，3,4-二氫-3,8-雙P-(三氟甲氧基)苯基]-，(3S)-5 消旋性混合物D4係利用對掌性HPLC分離（管柱： Chiralcel OJ ;溶離液：90%庚烷與10%乙醇之等濃度混合物），產生對映異構物El(首先自HPLC管柱流出）與E2(其次自HPLC管柱流出）。Ε1之光譜如下：[0^^)+33.40(0 = 1， ίο CHCI3) ； ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.12(m, 8 Η), • 101 - 200808752 6.90(t，J=7.7Hz，lH)，6.79 - 6.70(m，2H)，4.57(bd，J = 8·2 Hz，1 H)，4.32(m，1 H)，4.13(brs，1 H)，3.98(dd，10.7,

8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 456(M+HV

5 2沁1，4-苯并嘮咮3,4-二氫-3,8-雙[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(311)- E2 之光譜如下：[a]2°D —29.0°(c = 1，CHC13);巾 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.12(m? 8 H)? 6.90(t, J = 7·7 Hz，1 H)，6·79 - 6.70(m，2 H)，4.57(bd，8·2 Hz，1 H)， ίο 4.32(m，1 H)，4.13(brs，1 H)，3.98(dd，J = 10·7, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 456(M+H+)〇

化合物9 4H-1，4-苯并呤畊-4-乙醇，2,3-二氫-3,8-雙[3-(三氟甲氧基)苯基]-a-(三氟甲基)-，(3S，aS)- 15 由A2d改用El替代，並依化合物1與2之相同製程 -102- 200808752 製備，產生化合物9與10。化合物9之光譜如下：]η NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7.34(m，4 Η)，7.22 -7.10(m，4 Η)，7.01(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·81 — 6·76(ιη，2 Η)， 4.87(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.41(m，1 Η)，4.27(dd，11·〇, 3·1 Ηζ，1 Η)，4.16(dd，J = 11·0, 4·6 Ηζ，1 Η)，3.83(d，J = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.31(dd，15·7, 9·6 Ηζ，1 Η)，2.46(d，《/= 3·5 Ηζ， 1 Η) ； MS(ES) m/z : 568(Μ+Η+)。分析：計算值 C25H18F9N04 : C，52.92 ; Η，3·20 ; Ν，2·47 〇實測值：c， 52·79 ; Η，3·00 ; Ν，2·43 〇 ίο 實例10

CF3 化合物10 4Η-1，4-苯并十井本乙醇，2,3-二氫-3,8-雙[3-(三氟甲氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物10之光譜如下：bNMRpOOMI^CDClja 15 7·40 - 7.31(m，4 Η)，7·20 - 6.99(m，5 H)，6.89(d，8·2 Hz， 1 H)，6.78(d，/ = 7·6 Hz，1 H)，4.55(t，J = 2·9 Hz，1 H)， 4.36 - 4.20(m，3 H)，3.70(dd，15.7, 6.5 Hz，1 H)，3.55(dd， J - 15.7, 5.2 Hz? 1 H)5 2.29(brs? 1 H) ； MS(ES) m/z ： -103- 200808752

568(M+HV 實例11

化合物11 較高Rf化合物 3-[3-(3-苯甲基-苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4H啡-4-基]-1，1，1 -三氟·丙烷-2-醇

反應圖F

D2 F2,70% 104- 200808752

Br

化合物11，45% 化合物12，45% 較高Rf化合物較低Rf化合物

F1 1-(3-苯甲基-苯基)-2-氣-乙Μ 5 由3-(1，1，2,2-四氟·乙氧基)-苯甲醛改用3-苯甲基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 Fl(36%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·60 - 7.50(m，2 H)， 7.48 - 7.32(m，6 H)，7.25 - 7.20(m，1 H)，5.12(s，2 H)， 4.68(s，2 H)。 -105- 10 200808752

2'(2-胺基春溴·苯氧基)小(3·苯甲基氧-苯基)-乙酮由A2a改用F1替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 F2(70%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.63(s, 1 Η)? 7.50 - 7.32(m9 9 Η)? 7.13(bd, J = 7.6 Hz, 1 Η)? 6.91(t，J >79Ηζ，1 Η)，5.15(s，4 η) ; MS(ES) m/z : 394(M-H2〇) 〇

Br

3·(3·笨甲基氧-苯基)_8_漠·3,4·二氩-2丑·苯并畊 10 15 由A2b改用F2替代，並依化合物A2c之相同製程製備’產生化合物 F3(80%):NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·45 - 7.22(m，6 H)，7·02 - 6·89(ιη，4 H)，6.66(t，7·8 Hz， 1 H)，6.59(d，8·0 Hz，1 H)，5.06(s，2 H)，4.47(bd，7·7 Hz，1 H)，4.4l(bd，《/= 10·6 Hz，1 H)，4·07 - 3.99(m，2 H); MS(ES) m/z : 398(M+2)。 -106- 200808752

3-(3-苯甲基氧-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氮-2//~ 苯并[1，4]哼畊由A2c改用F3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 F4(89%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 5 7·50 — 7.28(m，9 Η)，7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，7.05(s，1 Η)， 6.99(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，6.95(dd，J = 8·2, 2·5 Ηζ，1 Η)， 6.88(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.74(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.70(d，J = 7·8 Ηζ，1 Η)，5.07(s，2 Η)，4.52(dd，8·5, 2·6 Ηζ，1 Η)， 4.30(dd，10·6, 2·4 Ηζ，1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.98(dd，J = ίο 10.3, 8·9 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 478(Μ+Η+)。

化合物11 較高Rf化合物 3-[3-(3-苯曱基氧-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [l，4]tf 亏〇井-4-基]-1，1，1-二氣-丙炫-2-醇由A2d改用F4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物11(45%)與較低Rf化合物12(管 -107- 15 200808752 柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物11之光譜如下：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 - 7.28(m，9 H)，7.14(d， 7·8 Hz，1 H)，7·02 — 6.83(m，4 H)，6·76(ιη，2 H)，5.06(d， 11·9 Hz，1 H)，5.00(d，11·9 Hz，1 H), 4.75(t，J 二 4·1 Hz，1 H)，4·30 - 4.20(m，2 H)，4·18 - 4·10(ιη，1 H)，3.70(d，J =15.5, 1 H)，3.31(dd，15.7, 9.6 Hz，1 H)，2.38(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 590(M+H+)。實例12

cf3 化合物12 較低Rf化合物

化合物12(45%)之光譜如下：NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·45 一 7.23(m，10 H)，7.14(d，J = 7·9 Hz，1 H)， 7.01(W = 7.9 Hz，1 H)，6.92(d，J = 8.2 Hz，1 H)，6.80(m，3 H)? 5.04(d5 J - 11.9 Hz? 1 H)5 4.96(d, J = 12.0 Hz, 1 H) 4.45(t，/= 3·0 Hz，1 H)，4.22(d，3.1 Hz，2 H)，4.12(m，1 H)，3·57(ιη，2 H)，2.10(brs，1 H); MS(ES) m/z : 590(M+H+)。 -108- 200808752 實例13

化合物13 較高Rf化合物 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烧-2-醇

反應圖G 〇

D2 G2,39%

-109- 200808752 cf3

Yb(S〇3CF3)3’ CH3CN

X F F 化合物13，38% 化合物14，38% 較高Rf化合物較低Rf化合物

G1 2-氣-1-(2,2-二氟-苯并[1，3]二啐茂-5-基)-乙酮 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用2,2-二氟-茚滿 -5-曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 Gl(42%) : !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.78(d，8·4 Hz，1 H)，7.71(d，3·2 Hz，1 H)，7.18(d，8.4 Hz，1 H)， 4.63(s，2 H) 〇

ID

F F 2-(2-胺基-6- >臭-苯氧基)-1 -(2,2-二敗-苯弁 [1，3]二呤茂-5-基)-乙酮由A2a改用G1替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 G2(39%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.83(s，1 Η)，7.54(d，8·4 Ηζ，1 Η)，7·39 - 7.34(m，2 Η)， -110- 200808752 7.15(d，8·4 Hz，1 H)，6.92(d，《/= 7·9 Hz，1 H)，5.14(s，2 H) ; MS(ES) m/z : 368(M-H20)。

Br

8-漠-3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二呤茂-5-基)-3,4-二氫-2//-苯并[ΜΗ畊由A2b改用G2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 G3(94%) ··巾 NMR(300 MHZ，CDC13) δ 7·13 — 7.04(m，3 Η)，6.94(d，7·9 Ηζ，1 Η)，6.68(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.61(d，8·0 Ηζ，1 Η)，4.50(dd，8·1，2.3 Ηζ， 10 1 Η)，4.36(bd，</= 10·8 Ηζ，1 Η)，4.08(brs，1 Η)，3.99(dd，J = 10.7, 8·4 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 370(Μ)。

3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二哼茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫 -2私苯并[1，4]呤畊 15 由A2c改用G3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 G4(96%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·50 - 7·39(ιη，3 H)，7·20 - 7.10(m，3 H)，7.06(d，8·2 Hz， -111 - 200808752 1 H)，6.89(t，/ = 7·8 Hz，1 H)，6.77(d，= 7·6 Hz，1 H)， 6.71(d，7.8 Hz，1 H)，4.55(bd，5·7 Hz，1 H)，4.28(dd， 10·7, 2·1 Hz，1 H)，4.11(brs，1 H)，3.95(dd，10.6, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 452(M+H+) 〇

化合物13 較高Rf化合物 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)_2,3_二鼠-苯弁[1，4]〇亏〇井-4-基]-1，1，1-二鼠-丙烧-2-酵由A2d改用G4替代，並依化合物1與2之相同製程 ίο 製備，產生化合物13與14(38%)。化合物13之光譜如下： NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.42 - 7.32(m，3 H)，7.14(d，J =7·6 Hz，1 H)，7·05 - 6.85(m，5 H)，6.78(d，J= 7·6 Hz，1 H)， 4.52(t? J = 2.8 Hz, 1 H)? 4.25 - 4.13(m9 3 H)5 3.69(dd? J = 15·7, 6·5 Hz，1 H)，3.53(dd，15·8, 5·2 Hz，1 H)，2.40(brs， 15 1 H) ; MS(ES) m/z : 564(M+H+)。實例14 -112- 200808752

化合物14 i交低lif化合物 3-[3-(2,2-二I-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊冰基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇化合物14(38%)之光譜如下：iH NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·45 - 7.34(m，3 H)，7.15(d，/ = 7·4 Hz，1 H)， 7·07 — 6.96(m，4 H)，6.80 - 6.72(m，2 H)，4.85(t，3.8 Hz，

1 H)，4.44(bm，1 H)，4.25(dd，10.9, 3·1 Hz，1 H)，4.12(dd， J= 11.0, 4.6 Hz, 1 H)5 3.82(d, 15.6 Hz, 1 H), 3.30(dd? J =15.7, 9.7 Hz, 1 H)? 2.48(d5 J = 3.1 Hz, 1 H) ； MS(ES) m/z : 564(M+H+) 〇實例15

cf3 化合物15 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基甲基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]4畊-4-基]-丙烷-2-醇 -113- 200808752 反應圖Η

Br

(H〇)2B^^OCF3 SCF3 Pd(PPh3)2CI2, K2C03

scf3

scf3 化合物15，43% 較高Rf化合物化合物16，43% 較低Rf化合物

2-氣-1-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酮 -114- 200808752 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛改用3-三氟甲基硫烷基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 Hl(53%):巾 NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.24(s，1 Η)，8.08(m，1 Η)，7.91((1,/= 7·8 Ηζ，1 Η)，7.59(t，J= 7·8 Ηζ， 1 Η)，4.69(s，2 Η)。 Br ο

2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-乙酮由A2a改用H1替代，並依化合物A2b之相同製程製 10 備，產生化合物 H2(60%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.22(s，1 Η)，8.01(d，7·9 Ηζ，1 Η)，7.80(t，7·8 Ηζ，1 Η)，7.56(t，/= 7·8 Ηζ，1 Η)，7.39(m, 2 Η)，6.93(t，7·9 Ηζ， 1 Η)，5.18(s，2 Η) ; MS(ES) m/z ·· 388(Μ-Η20) 〇

Br

cf3 8-溴-3-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-2从苯并 [1，4]呤畊由A2b改用H2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 H3(94%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·70 - 7.61(m，2 H)，7·55 - 7.41(m，2 H)，6.96(dd，7.7, -115· 15 200808752 1·7 Hz，1 Η)，6·72 - 6.60(m，2 H)，4.56(bd，8·3 Hz，1 H)， 4·44 - 4.38(m，1 H)，4.12(brs，1 H)，4.05(dd，10.8, 2.5 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 390(M)，392(M+2)。

8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-3,4·二氫 5 -2/f-苯并[1，4]啐畊

由A2c改用H3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 H4(87%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.70(s，1 Η)，7.64(d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)，7.54(d，J = 7·7 Ηζ，1 ίο Η)，7·50 - 7.39(m，4 Η)，7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.89(t，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，6·80 - 6.71(m，2 Η)，4.60(bd，6·5 Ηζ，1 Η)， 4.31(d，10·7 Ηζ，1 Η)，4.15(s，1 Η)，4.00(dd，10.7, 8·3 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 472(M+HV

化合物15 較高Rf化合物 ΛΓ 1，1，1 -三氟-3-[8·(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-2,3-二氫- 15 苯并[1，4Η畊-4-基]-丙烷-2-醇 -116- 200808752 同製程由A2d改用H4替代，並依化合物1與2 製備，產生較高Rf化合物15(43%)與較低Rf化人目柱之溶劑·· 20%EtOAc之己烷溶液）。化合物15"为16(管下··NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.61(d，J = 6 9 ^2光譜如 7.56(s，1 Η)，7·45 — 7.33(m，5 H)，7.14(d，7」1 H)， 7.〇2(t，7·9 Hz，1 H)，6·81 — 6.76(m，2 H)，（88(t H)，

Hz，1 h)，4.41(m，1 H)，4.27(dd，J = U.〇, 3 2 " 3*8 4·17(〇 11·〇, 4·6 Hz，1 H)，3.83(t，J = ι5·7 H:’ 1 H)， 3.31(dd, J = 15.7, 9.6 Hz, 1 H), 2.49(brs, 1 H) ; m/z : 584(M+H+)。）實例16

||食智/1合物祕3·(3·肅基硫膝苯基)·2,3,二氫· 化合物16(40%)之光譜如下：NMR(300 ΜΗζ， CDC13) δ 7.60(d，J = 7·3 Ηζ，1 H)，7.52(s，1 Η)，7·44 -7.31(m，5 Η)，7.14(d，7·8 Ηζ，1 Η)，7.03(t，厂 7·9 Ηζ，1 -117- 200808752 H)，6.90(d，/= 8·2 Hz，1 H)，6.79(d，7·6 Hz，1 H)，4.57(s， 1 H)，4·36 - 4.19(m，3 H)，3.70(dd，14.6, 6.2 Hz，1 H)， 3.55(dd，^/二 15.7, 5.2 Hz，1 H)，2.30(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 584(M+H+) 〇實例17

化合物17 較高Rf化合物 3-[3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊斗基]三氣-丙烷-2-醇

10 反應圖I -118- 200808752

Et〇

PhSOCHCI2, LDA EtMgBr

〇 EtO

11,40%

D2

Cs2C03l CH3CN

12, 62%

NaBH(OAc)3

TFA

化合物17，43% 較高Rf化合物化合物18，43% 較低Rf化合物

11 2-乳-1 -(3-乙乳基-苯基)-乙嗣 -119- 200808752 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱搭改用3-乙氧基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 11(40%) ： 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.47(m5 2 Η), 7.39(t, 7·9 Ηζ，1 Η)，7.14(m，1 Η)，4.70(s，2 Η)，4.〇9(q，7·0 Ηζ，2 Η)，1.44(t，7·0 Ηζ，3 Η)。

12 2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1 -(3 ·乙氧基-苯基)-乙_ 由A2a改用II替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 I2(62%):NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.53(s，1 H)，7·40 — 7.33(m，4 H)，7.07 — 7.03(m，1 h)， 6.91(t，8·0 Hz，1 H)，5.16(s，2 H)，4.12(q，7·〇 Hz，2 H)，1.45(t，7 〇 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 332(Μ·Η20)。

13 8-溴-3-(3-乙氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤畊由A2b改用12替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 I3(99%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.29(t，/== 8·0 Hz，1 H)，6·98 - 6.84(m，4 H)，6.67(t，7·9 Hz，1 H)，6.61(d，7·9 Hz，1 H)，4.48(bd，8·7 Hz，1 H)， -120- 20 200808752 4·43 — 4.39(m，1 Η)，4·09 — 3.99(m，4 H)，1.42(t, 7·0 Hz， 3 H) ; MS(ES) m/z : 334(M)，336(M+2)。

3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氮-2//> 苯并[1，4]哼呼 5 由A2c改用13替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 14(87%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 Η)，7.28(t，8·1 Ηζ，1 Η)，7.15(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6·98 - 6.95(m，2 Η)，6·95 - 6.84(m，2 Η)，6·76 — ίο 6.67(m，2 Η)，4.51(dd，8.5, 2·5 Ηζ，1 Η)，4.31(d，10·5 Ηζ，1 Η)，4·11 一 3.92(m，4 Η)，1.41(t，J = 7·0 Ηζ，3 Η); MS(ES) m/z : 416(Μ+Η+) 〇

化合物17較高Rf化合物 3-[3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊-4-基] 二乱-丙烧-2-醇 -121 - 15 200808752 由A2d改用14替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物17(43%)與較低Rf化合物18(管柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物17之光样如下…H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·47— 7.36(m，3 H)，7^9 — 7.22(m，1 H)，7.15(d，8·1 Hz，1 H)，6.99(t，7·9 Hz 1 H)，6.88 — 6.75(m，5 H)，4.77(dd，J = 5·2, 3·3 Hz，i H)， 4.34(t，J = 7·4 Hz，1 H)，4.26(dd，J ==： 10·9, 3·2 Hz，i H)’， 4-l5(dd5 J = 10.9, 5.4 Hz? 1 H)? 4.〇〇(q? j = 7.0 Hz, 2 U)[ ”8(d，J = 5.7 Hz，1 H)，3.37(dd，J = ι5·7, 9.7 Hz，1 H): 2.49(s，1 h)，1.39(t，J = 7.0 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 528(M+H+) 〇實例18

化合物18 較低Rf化合物 3-[3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氩-苯并Π，4Κ畊-4-基]三氟-丙烷-2-醇化合物18(43%)之光譜如下：4 NMR(300 ΜΗζ， CDC13) δ 7·45 - 7.34(m，3 H)，7.25(t，/ = 7·9 Ηζ，1 Η)， -122- 200808752 7.13(d，J = 7·9 Hz，1 H)，7.00(t，/ =7·9Ηζ，1Η)，6·90-6.75(m，5 H)，4.47(t，3·3 Hz, 1 H)，4·32 - 4.20(m，3 H)， 3.98(q，7·0 Hz，2 H)，3·69 - 3.58(m，2 H)，2.23(brs，1 H)， 1.38(t，J= 7.0 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 528(M+H+)。實例19

化合物19 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-酮

反應圖J rT^V〇CF3 ^^〇cf3 迪斯-馬丁過碘烷 2〇ί 10 cf3 化合物14 ch2ci2 ir^°vF y Wf cf3 化合物19 在4°C之含化合物14(25毫克，0·044毫莫耳）之 -123- 200808752 CH2C12(1毫升）溶液中添加迪斯-馬丁全碘烷pess-Martin periodinane)(28 毫克，0.066 毫莫耳）。於 4。(：下擾拌 2 h 後，添加Na2S203與NaHC03水溶液，激烈攪拌溶液〜15 分鐘。以CH2CI2萃取混合物。合併之有機萃液脫水(Na2S〇4) 5 與濃縮，產生化合物19之油狀物：4 NMR(300 MHz， CDCI3) δ 7·47 - 7.38(m，3 H)，7.17(d，J 二 7·9 Hz，1 H)， 7.09 - 6.92(m? 4 H)5 6.82(d? J= 1.1 Hz? 1 H), 6.49(d? J= 8.1 Hz，1 H)，4.65(d，19·6 Hz，1 H)，4.58(d，5.9 Hz，1 H)， 4.30(dd9 11.0,3.2 Hz, 1 H)? 4.17 - 4.10(m, 2 H)； MS(ES) 10 m/z : 581(M+K+)〇實例20

化合物20 3-[3-(l，l，2,2-四說-乙氧基)·苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-羧酸甲酯 15 反應圖k -124- 200808752

化合物20，25% 取含A2d(40毫克，0·082毫莫耳）、吼啶(0.040毫升，〇·50毫莫耳)與氯甲酸曱酯（0.026毫升，0·34毫莫耳))之 5 CH2C12(1毫升）之混合物於室溫下攪拌24h。混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生11毫克(25%)化合物20之油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.93(t，J = 3·9 Hz, 1 H)， 7·40 — 7.09(m，8 H)，7.01(m，2 H)，5·86(«，53·1，2·8 Hz， 1 H)，5.72(m，1 H)，4.62(dd，11·4, 2·4 Hz，1 H)，4.39(dd， 10 = 11·4，3·3 Hz，1 H)，3.85(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 546(M+H+)。實例21

化合物21 3-[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并Π，外？畊-4-羧酸乙酯 -125- 200808752

反應圖L

由氯曱酸曱酯改用氣甲酸乙酯替代，並依化合物20 5 之相同製程製備，產生化合物21(76%): hNMRGOOMHz， CDC13) δ 7.99(t，*7 = 4·9 Hz，1 Η)，7·42 - 7.09(m，8 H)， 7.02(s，1 H)，7.00(s，1 Η)，5·86(«，53·1，2·8 Hz，1 H)， 5.71(m? 1 H)5 4.59(dd, J= 11.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.38(dd? J = 11.4, 3.4 Hz，1 H)，4·37 — 4.24(m, 2 H)，1.30(t，7.1 Hz，3 ίο H) ; MS(ES) m/z : 560(M+H+)。實例22

化合物22 4-[2-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧)-乙基]-3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井 -126- 200808752 反應圖Μ

化合物22，33%

Bu4NF THF

化合物24，100%

4-P-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧)·乙争t3-1^1，1，2,2·四氧-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]°亏命 ίο 取含 A2d(50 毫克，010 毫莫耳）、TBSOCH2CHO(54 毫克，〇·31毫莫耳）、分子篩（3A，〇·62克）之EtOH(1.2毫升）混合物於65°C下加熱1 h，冷卻至室溫。 -127- 200808752 取含 NaBH3CN(26 毫克，〇 41 毫莫耳）、ZnCl2(〇 5 μ 之THF溶液，〇·41亳升，0.20毫莫耳）與ΕΐΟΗ(0·5毫升) 之混合物於室溫下攪拌丨11後，加至上述混合物中，所得反應混合物於室溫下攪拌一夜與過濾。濾液濃縮及分溶於 CH2Cb與水之間。有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生22毫克(33%)化合物22: NMR(400 MHz，

CDC13) δ 7·46 - 7.32(m，4 H)，7.2卜 7.10(m，4 H)，6.98(t，J =7.9 Hz? 1 H)? 6.85(d, 8 2 Hz? 1 H), 6.70(d? 7.6 Hz, 1 H)，5.89(bt，J = 53.1 Hz, 1 H)，4.73(t，J = 3.7 Hz，1 H)， 4.21(dd，1〇·9, 3·2 Hz, 1 h)，4.14(dd，10·9, 4·4 Hz，1 H)，3.93 - 3.85(m，1 H)，3·70 — 3.51(m，2 H)，3·32 - 3.23(m， 1 H), 〇.87(s5 9 H)? 0.00(S? 6 H) ； MS(ES) m/z ： 646(M+H+) 〇實例23

在含化合物22(160毫克，0.248毫莫耳)之THF(2毫 -128- 200808752 升）溶液中添加Bu4NF(1.0 Μ之THF溶液，0·3毫升，0·3 毫莫耳）。於室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生87毫克(> 66%)化合物23 : 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.45 - 7.32(m，4 H)，7.21 -5 7.10(m，4 Η)，6.98(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.88(d，/= 7·8 Ηζ，1 Η)，6.73(山 7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，/= 53·1，2·7 Ηζ，1 Η)，

4.67(t，/ = 3·5 Ηζ，1 Η)，4.26(dd，J = 10·9, 3·1 Ηζ，1 Η)， 4.18(dd，ι〇·9, 4·1 Ηζ，1 Η)，3·92 — 3.83(m，1 Η)，3.79 — 3·71(ιη，1 Η)，3.60(dt，15·2, 5·0 Ηζ，1 Η)，3·41 — 3.31(m， ο 1 Η)，1.26(t，7·1 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 532(M+HV 實例24

4基ft甲4-¾¾¾¾¾碰-乙氧基戌釗邻-王氟甲氧基-苯在έ化合物23(11宅克，0.021毫莫耳)之thf(〇.6毫升）溶液中添加NaH(60%礦物油中，大幅過量），然後添加 Mel(大幅過量）。反應混合物於室溫下攪拌5h後，分溶於 •129· 15 200808752 CH2C12與水之間。有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生13毫克（100%)化合物24之透明油狀物： ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.44 - 7.31(m? 4 Η), 7.20 -7.10(m，4 H)，6.98(t，7·9 Hz，1 H)，6.84(d，8·2 Hz，1 5 H)，6.71(d，/= 7·6 Hz，1 H)，5.88(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)， 4.69(t，J = 3.5 Hz，1 H)，4.21(dd，J = 10.8, 3·1 Hz，1 H)， 4.15(dd，10.8, 4.2 Hz，1 H)，3.70 — 3.56(m，2 H)，3.49 -3.41(m，1 H)，3·39 - 3.31(m，1 H)，3.29(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 546(M+H+)。 10 實例25

反應圖N -130- 200808752

Bu4NF

4-[3 -(第三丁基-二甲基-石夕烧基氧)-丙基]-3 -[3 -(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]呤畊由 TBSOCH2CHO 改用 tbsoch2ch2cho 替代，並依化合物22之相同製程製備，產生化合物25(22%):巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.43 - 7.30(m，4 H)，7.19 -7·09(ιη，4 H)，7.00 - 6.87(m，2 H)，6.67(d，/= 7·4 Hz，1 H)， -131- 200808752 6.70(d，7·5 Hz，1 Η)，5·86(Μ，53·1 Hz，1 H)，4.54(t，J =3·6 Hz，1 H)，4·23 — 4.10(m，2 H)，3.60(t，5·7 Hz，2 H)， 3.58 - 3·44(πι，1 H)，3.30 - 3.18(m，1 H)，1·83 - 1.65(m，2 H)，0.86(s，9 H)，0.00(s，6 H) ; MS(ES) m/z : 660(M+H+) 〇實例26

3-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烷-1-醇由22改用25替代，並依化合物23之相同製程製備， ίο 產生化合物 26: 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 — 7.31(m， 4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 Η)，6.99(t，/= 7·8 Ηζ，1 Η)，6.88((1,7 =7·6 Ηζ，1 Η)，6.70(d，7·5 Hz, 1 Η)，5.88(tt，7= 53·1， 2·8 Ηζ，1 Η)，4.56(t，3.6 Ηζ，1 Η)，4.22(dd，1〇·8, 3·3 Ηζ，1 H)，4.16(dd，J= 11·0,4·2Ηζ，1 H)，3.68(t， 15 2 Η)，3·63 - 3.51(m，1 Η)，3·31 - 3·19(ιη，1 Η)，1·95 - 1·72(ιη，2 Η)，1.36(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 546(Μ+Η+)。實例27 -132- 200808752

4-(3-甲氧基-丙基)-3-[3-(l，l，2,2-四敗-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊

由23改用26替代，並依化合物24之相同製程製備，產生化合物 27: 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.46 - 7.31(m， 5 4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 Η)，6.99(t，8·0 Ηζ，1 Η)，6.86(d，J 二 8·2 Ηζ，1 Η)，6.69(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，53·1， 2·6 Ηζ，1 Η)，4.52(t，3·5 Ηζ，1 Η)，4.21(dd，10·9, 3·1 Ηζ，1 Η)，4」6(dd，10·8, 4·1 Ηζ，1 Η)，3·59 — 3.50(m，1 Η)，3·41 - 3.32(m，2 Η)，3.30(s，3 Η)，3·28 - 3.18(m，1 Η)，、 1·89 - 1.79(m，2 Η) ; MS(ES) m/z ·· 560(Μ+Η+) 〇實例28 -133 200808752

二甲基-{2-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基}•胺反應圖0

HNMe2 CS2CO3 CH3CN

MsCI, Et3N

-134- 200808752

并[ΜΗ奴歡3旨'四氟乙氧基苯基]邻-三氟甲氧基· 苯基)-1 2,3、二氫·苯在o〇c之含23(87毫克，〇16 宅升，0.33亳莫耳)之CH2Cl2(2亳;^耳)與_(〇.〇46 (0.019 ^，0.25 ..^ |僧，溶液於室溫下攪拌3 h。反應混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生97毫克（100%)化合物〇1之透明油狀物：ijj NMR(400 MHz CDCl3) S 7·43 - 7.33(m，4 Η)，7·22 - 7.11(m，4 Η)，7·_，; =7·9 Hz，1 H)，6.82(d，8·1 Hz，1 H)，6.77(d，J= 7·6 Hz， 10 -135- 1 H)，5.89(tt，53·1，2.8 Hz，1 H)，4.64(t，3·8 Hz，1 H)， 2 4·48 — 4.38(m，1 H)，4·31 - 4.21(m，2 H)，4.16(dd，J= 11.1， 4·6 Hz, 1 H)，3.79(dt，15·8, 5·2 Hz，1 H)，3·59 — 3·50 (m， 3

1 H)，2.91(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 610(M+HV 200808752

二甲基-{2-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊-4·基]-乙基}-胺取含 01(20 毫克，0.033 毫莫耳）、HNMe2.HCl(67 毫克，0.82毫莫耳）、Cs2C03(24毫克，0·074毫莫耳）與 5 Et3N(0.14毫升，1·01毫莫耳）之CH3CN(1毫升）混合物於密封管中，在7CTC下加熱2天。冷卻至室溫後，反應混合物濃縮及分溶於CH2C12與水之間。有機層脫水 (Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生7毫克(38%) 化合物28之黃色油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ ίο 7·48 - 7.31(m，4 Η), 7·22 - 7.10(m，4 Η)，6.99(t，7·9 Ηζ， 1 Η)，6.84(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，6.71(d，J = 7.5 Ηζ，1 Η)， 5.88(bt，53.1 Ηζ，1 Η)，4.62(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.20(dd， J = 10·8, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.14(dd，J = 10.9, 4·6 Ηζ，1 Η)， 3·59 - 3.45(m，1 Η)，3·30 - 3.18(m，1 Η)，2·62 - 2.50(m，1 15 Η)，2·45 - 2·32(ιη，1 Η)，2.20(s，6 Η) ; MS(ES) m/z : 559(Μ+Η+)。實例29 -136- 200808752

基()-3，i二氫^乙為^舞2,2书氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三I甲氧基-苯

反應圖P

取含01(17毫克，0.028毫莫耳）、嗎啉(〇〇7毫升，〇〇8〇笔莫耳）與Cs2C〇3(ll耄克’ 〇 034毫莫耳）之ch3cn(1毫升）混合物於密封管中，在65〇c下加熱一夜。冷卻至室溫後，反應混合物濃縮及分溶於CH2C12與水之間。有機層 10 脫水(N^SO4)’?辰知’經管柱層析法純化，產生3毫克（18%) 化合物 29: 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·46 - 7.35(m，4 H)， -137- 200808752 7·21 — 7.11(m，4 H)，6.99(t，7·9 Hz，1 H)，6.84(d，/= 8·0 Hz，1 H)，6.71(d，7·6 Hz，1 H)，5·89(«，53·1，2·7 Hz， 1 H)，4.66(t，3·9 Hz，1 H)，4.21(dd，10·8, 3.3 Hz，1 H)，4.14(dd，10.9, 4.8 Hz, 1 H)，3.67(t，4·6 Hz，4 H)， 5 3·59 - 3.49(m，1 H)，3·31 - 3.21(m，1 H)，2.18 - 2·58 (m，1 H)，2·50 — 2.35(m，5 H) ; MS(ES) m/z : 601(M+H+)。實例30

二氟甲氧基-笨 4-(2-哌畊-1-基-乙基)各[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-基V3,4-二氫-2H-笨并『1,414畊 ίο

反應圖Q -138- 200808752

H 化合物30 4-(2-哌畊-1-基-乙基)-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4·二氫-2H-苯并[1，4]吟畊 5 由嗎琳改用旅17井替代，並依化合物29之相同製程製備，產生化合物30(油狀物，41%) : NMR(300 MHz， -139- 200808752 CDC13) δ 7·47 - 7.31(m，4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 H)，6.98(t，J =7·9 Hz，1 H)，6.84(d，8·2 Hz，1 H)，6.70(d，7·6 tjz 1 H)，5.89(tt，53.1，2·7 Hz，1 H)，4.65(t，3·7 Hz，i jj)’ 4.25 - 4.09(m，2 H)，3.60 — 3.49(m，1 H)，3·32 - 3.2〇(m 夏 H)，2.69 - 2.58(m，1 H)，2·51 - 2.29 (m，5 H)，1·44 - U1(m 4 H) ; MS(ES) m/z ·· 600(M+H+) 〇 ’ 實例31

化合物31 古争5¾¾¾ V，2,2,敗-乙氧基> 苯基]-8_(3-三氟取含30(8毫克，0.013毫莫耳)與HCHO(37%水溶液， 13毫克，〇·13毫莫耳）之ci^Cl2混合物於室溫下授拌3〇分鐘。添加NaB(OAc)3H(14毫克，0.066毫莫耳），反應混合物於室溫下攪拌1 h。添加NaHC〇3飽和溶液，以CH2Cl2 萃取水層。合併之有機相脫水(NajO4)，濃縮，經管柱層析法純化，產生3毫克(37¾)化合物31之黃色油狀物： NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·48 - 7.22(m，4 H)，7 22 - -140- 200808752 7.10(m，4 H)，6.98(t，J = 7·8 Hz，1 H)，6.84(d，J = 8·0 Hz，1 H)，6.70(d，7·0 Hz，1 H)，5.89(tt，53.1，2·6 Hz，1 H)， 4.65(t，J = 3·6 Hz，1 H)，4.20(dd，c/ = 10.9, 3.2 Hz，1 H)， 4.13(dd，10·9, 4.6 Hz，1 H)，3·60 - 3.48(m，1 H)，3·31 -5 3·19(πι，1 H)，2·20 - 2.59(m，1 H)，2.44(m，5 H)，2.28(s，3 H)，1.82(s，4 H) ; MS(ES) m/z ·· 614(M+H+)。實例32

反應圖R

4-甲基-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫 -2H·苯并[1，4]哼畊

由TBSOCH2CHO改用HCHO替代，並依化合物22 -141 - 200808752 之相同製程製備，產生化合物32(55%): ]Η NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·48 - 7.32(m，4 Η)，7·23 - 7.11(m，4 H)，7.00(t，J =7.9 Hz，1 H)，6.83(d，8.1 Hz，1 H)，6.74(d，7·6 Hz， 1 H)，5.89(tt，J= 53.1，2·8 Hz，1 H)，4.39((1^/= 5.7, 3·1 Hz， 5 1 H)，4.26(dd，11.0, 3·2 Hz，1 H)，4.10(dd，10.9, 5.8

Hz，1 H)，2.85(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 502(M+H+) 〇實例33

反應圖S

4-乙基-3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊

-142- 200808752 由A2b改用A2d替代，添加CH3CHO，並依化合物 A2c之相同製程製備，產生化合物33(透明油狀物，79%): NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.46 - 7.33(m, 4 H)? 7.25 -7.11(m，4 H)，6.99(t，J= 7·9 Hz，1 H)，6.85(d，7.4 Hz，1 H)，6.70(d，7·6 Hz，1 H)，5.88(tt，53·1，2.8 Hz，1 H)， 4.51(t，4·1 Hz，1 H)，4.21 - 4Jl(m，2 H)，3.59 — 3.48(m， 1 H)，3·20 — 3.10(m，1 H)，l.ll(t，7.1 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z ·· 516(M+H+)。實例34

化合物34 4-丙基-3-[3-(l，l，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 4 畊

反應圖T -143- 200808752

由CH3CHO改用CH3CH2CHO替代，並依化合物33 之相同製程製備，產生化合物34(透明油狀物，92%):巾 5 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·45 — 7.31(m，4H)，7.21-

7.09(m，4 Η)，6.98(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.80(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.68(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，/= 53.1，2·8 Ηζ，1 Η)， 4.53(t，J = 3·7 Ηζ，1 Η)，4.20(dd，J = 10.9, 3.3 Ηζ，1 Η)， 4.15(dd，10.8, 4·3 Ηζ，1 Η)，3·46 - 3.33(m，1 Η)，3·08 -ίο 2.93(m，1 Η)，1·70 - 1.52(m，2 Η)，0.89(t，7·4 Ηζ，3 Η); MS(ES) m/z : 530(M+HV 實例35 -144- 200808752

ocf2cf2h 化合物35 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基1-8-『3-(三氟甲氧基)苯基V,(3S，aR)-

反應圖U

丨、^^OCF2CF2H 4H-1，4-苯并呤畊-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3§，aR)- 由2-三氟甲基·環氧乙烷改用2-曱基-環氧乙烷替代，並依化合物3與4之相同製程製備，產生化合物35與36。 -145- 200808752 化合物 35 之光譜如下：iHNMRGOO MHz, CDC13) δ 7.44 — 7.32(m，4 Η)，7·19 - 7.09(m，4 Η)，6.98(t，7·9 Ηζ，1 Η)， 6.82(d，J = 7·4 Ηζ，1 Η)，6.73(d，J = 7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J =53·1，2.7 Ηζ，1 Η)，4.77(t，= 3·1 Ηζ，1 Η)，4.30(dd，J = 5 10·9, 3·0 Ηζ，1 Η)，4·32 - 4.17(m，2 Η)，3.46(dd，15·2, 2·4 Ηζ，1 Η)，3.05(dd，15·2, 9·7 Ηζ，1 Η)，1.82(brs，1 Η)， 1.18(d，6·3 Ηζ，3 Η) ; MS(ES) m/z : 546(Μ+Η+)。實例36

化合物36 4Η-1，4-苯并喝畊-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基·3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯 10 基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3§，aS)· 化合物36之光譜如下：NMR(400 MHz, CDC13) δ 7·42 — 7.30(m，4 H)，7·19 - 7.08(m，4 H)，7·01 - 6.91(m，2 H)，6.73(d，7.3 Hz，1 H)，5.87(tt，53·1，2·6 Hz，1 H)， is 4.61(d，J = 2.4 Hz，1 H)，4.29(dd，J = 10.8, 2.8 Hz，1 H)， 4.24(dd，10.8, 2.7 Hz，1 H)，4.20 - 4.12(m，1 H)，3.49(dd， J = 15.0, 7.6 Hz，1 H)，3.15(dd，J = 15.1，4.8 Hz，1 H)， 1.67(brs，1 H)，1.24(d，J = 6.2 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : -146- 200808752 546(M+H+)〇實例37

反應圖V

迪斯-馬丁全碘烷，CH2C12 ocf2cf2h 化合物3

化合物37 2-丙酮，3-[(3S)-2,3-二氫-3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4ίί-1，4-苯弁〇亏σ井基]-1，1，1 -三敗-

ocf2cf2h 化合物37，71% 在4°C之含化合物3(27毫克，0.045毫莫耳）之 10 CH2C12(1.5毫升）溶液中添加迪斯-馬丁全碘烷 (Dess_Martinperiodinane)(30 毫克，0.071 毫莫耳）。於 4〇C 下攪拌30分鐘後，再於室溫下攪拌30分鐘。添加Na2S203 與NaHC03水溶液，激烈攪拌溶液〜5分鐘。以CH2C12萃 -147- 200808752 取溶液。合併之有機萃液脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生39與水合物之混合物。混合物經2 Μ HCl/Et20之CH2C12溶液(2毫升）處理3 h，以水洗滌，脫水(Na2S04)與濃縮，產生純化合物37(19毫克，71%):屯 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.49 - 7.37(m，4 Η)，7·29 -7.09(m，4 Η)，6.95(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.81(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.49(d，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，5·89(Μ，J = 53·0 Ηζ，1 Η)， 4·70 - 4.59(m，2 Η)，4.32(dd, */= 11·1，3·1 Ηζ，1 Η)，4·20 -4.08(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 616(Μ+Η20+Η+)。實例38

化合物38 2-丙酮，l-[(3S)-2,3-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4Η-1，4-苯并十井-4-基]-

反應圖W -148- 200808752

OCF2CF2H

Dess-Martin Periodinane, CH2CI2

在4GC之含化合物35(36毫克，0.066毫莫耳）之 CH2C12(1.5毫升）溶液中添加迪斯-馬丁全碘烷 5 (Dess-Martin periodinane)(56 毫克，0·13 毫莫耳）。於 4°C 下攪拌45分鐘後，添加Na2S203與NaHC03水溶液，激烈攪拌溶液〜10分鐘。以CH2C12萃取溶液。合併之有機萃液脫水(Na2S〇4)，濃縮，經管柱層析法純化，產生化合物 38(10 毫克，28%) : 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·47 -ίο 7.36(m，4 Η)，7·23 - 7.12(m，4 Η)，6.93(t，7·9 Hz, 1 Η)， 6,75(d，7.7 Ηζ，1 Η)，6.48(d，8·1 Ηζ，1 Η)，5.89(tt，J =53.1，2.8 Ηζ，1 Η)，4.61(dd，5.3, 3·3 Ηζ，1 Η)，4.31(dd， 11.0, 3.3 Ηζ，1 Η)，4.21(d，18·7 Ηζ，1 Η)，4.17(dd，J =11.0, 5·5 Ηζ，1 Η)，3.74(d，8·7 Ηζ，1 Η)，2.13(s，3 Η); 15 MS(ES) m/z ·· 544(Μ+Η+)。實例39 -149- 200808752

反應圖X

化合物39 2-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-笨并Π ,仆寻畊-4-基1-乙基胺

NH3 MeOH

取含01(33毫克，0.054毫莫耳）與NH3(2 MMeOH溶液，2毫升，4毫莫耳）之混合物於密封管中，在70QC下加熱23 h。冷卻至室溫後，反應混合物濃縮及分溶於 CH2C12與飽和NaHC03溶液之間。有機層脫水(Na2S04)與濃縮，產生30毫克（100%)化合物39 : 4 NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·46 - 7.32(m，4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 H)，6.98(t，J =7·9 Hz，1 H)，6.87(d，7.3 Hz，1 H)，6.71(d，7.5 Hz， -150- 10 200808752 1 H)，5.88(tt，J= 53·1，2·8 Hz，1 H)，4.61(t，3·3 Hz，1 H)， 4.24(dd，10.8, 3.1 Hz，1 H)，4.17(dd，10·8, 4·1 Hz，1 H)，3·57 - 3.42(m，1 H)，3·29 - 3.15(m，1 H)，3·05 - 2.80(m， 2 H) ； MS(ES) m/z ： 531(M+H+) 〇實例40 10

反應圖Y

化合物40 斗{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二乳-苯并[1，4]11亏11井-4-基]-乙基}-乙酿胺

CH3COCI, Et3N CH2CI2 化合物39

化合物40，59°/〇 -151 - 200808752 取含化合物39(11毫克，0.021毫莫耳）、乙醯氯（1滴）與Et3N(0.016毫升，0·11毫莫耳）之CH2C12(1毫升）之混合物加熱24 h與濃縮。殘質經管柱層析法純化，產生7毫克(59%) 化合物40:1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·45-7.32(m，4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 Η)，7·05 - 6.95(m，2 H)， 6.73(dd，6·9, 2·2 Hz，1 H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1 H)， 5.46(brs，1 H)，4.54(t，3·6 Hz，1 H)，4.23 — 4.11(m，2 H)， 3·58 - 3.35(m，4 H)，1.86(m，3 H) ; MS(ES) m/z : 573(M+H+)。實例41

化合物41 {2-[3-[3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-乙基}-胺甲酸甲酯

反應圖Z -152- 200808752

化合物39 化合物41，59%

NaH, Mel, THF

化合物42

化合物41 {2-[3-[3-(1，1,2,2-四敗-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基卜胺甲酸甲酯 5 由乙醯氯改用氯甲酸甲酯替代，並依化合物40之相同製程製備，產生化合物41 : iHNMRGOOMHz.CDCUW 7·44 — 7.31(m，4 H)，7.20 - 7.10(m，4 Η)，7·04 - 6·93(ιη，2 Η)，6.73(d，7·7 Ηζ，1 Η)，5·89(«，53.0, 2.6 Ηζ，1 Η)， -153- 200808752 4.71(brs，1 H)，4.55(t，3·6 Hz，1 H)，4.22(dd，11·0, 3.1 Hz，1 H)，4.16(dd，11.0, 4·0 Hz，1 H)，3.65(s，3 H)， 3.59 - 3.49(m，1 H)，3.34(m，3 H) ; MS(ES) m/z : 589(M+HV 實例42

曱基-{2-[3-[3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基]-乙基}-胺甲酸甲酯化合物42 由23改用41替代，並依化合物24之相同製程製備，產生化合物 42: 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.46 — 7·32(ιη， 4 Η)，7·23 - 7.11(m，4 Η)，7·05 - 6·99(ιη，2 Η)，6.73(m，1 Η)， 5.92(bt，/= 52·9 Ηζ，1 Η)，4.56(d，25·0 Ηζ，1 Η)，4·24 -4.10(m，2 Η)，3.65(s，3 Η)，3·55 — 3·20(ιη，4 Η)，2.88(s，3 Η) ; MS(ES) m/z : 603(Μ+Η+)。實例43 -154- 200808752

化合物43 Ν-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基}-甲磺醯胺

反應圖A A

化合物44 -155- 200808752

化合物43 Ν-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]•乙基}-甲磺醯胺由23改用39替代，並依化合物01之相同製程製備，產生化合物 43: NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·42 — 7.35(m，

5 4Η)，7·21 — 7·10(ιη，4Η)，7·01(η·/=7·9Ηζ，1 H)，6.88(d，J =8·2 Ηζ，1 Η)，6.76(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5·89(«，二 53.1， 2·8 Ηζ，1 Η)，4.59(t，J= 3·6 Ηζ，1 Η)，4.35(t，6·4 Ηζ，1 Η)，4.26(dd，11·0, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.17(dd，11.0, 4·3 Ηζ， 1 Η)，3·66 - 3.57(m，1 Η)，3·49 - 3.19(m，3 Η)，2.89(s，3 ίο Η) ; MS(ES) m/z ·· 609(Μ+Η+) 〇實例44 -156· 200808752

化合物44 N-甲基-Ν-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基卜甲磺醯胺

由23改用39替代，並依化合物24之相同製程製備，產生化合物 44:NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.45 — 7.35(m， 5 4 H)，7.26 - 7.11(m，4 H)，7.01(t，8.0 Hz，1 H)，6.88(d，J =7.0 Hz，1 H)，6.74(d，7·6 Hz，1 H)，5.90(tt，53.1， 2·8 Hz，1 H)，4.62(t，3.9 Hz，1 H)，4.24(dd，11·0, 3.2 Hz，1 H)，4.16(dd，J = 11.0, 4·7 Hz，1 H)，3·68 - 3.58(m，1 H)，3.44 — 3.32(m，2 H)，3·19 - 3.09(m，1 H)，2.80(s，3 H)， ίο 2.76(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 623(M+H+)。實例45 -157- 200808752

OCF2CF2H 化合物45 2H-1，4-苯并十井，4-[[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二哼茂烧-4-基]甲基]-3,4-二氫 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3·(三氟甲氧基)苯基]-，(3S)-

反應圖BB

-158- 200808752

2Η-1，4·苯并十井，4-[[(4S)-2,2-二曱基-1，3-二嘮茂烧冰基]甲基]·3,4·二氫 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3S)- 由 CH3CHO 改用（RH+)-2,2_二曱基-[1，3]二噚茂烷-4-曱醛替代，並依化合物33之相同製程製備，產生化合物 5 45與46。化合物45之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·47 - 7.31(m，4 Η)，7·21 - 7.11(m，4 H)，6.98(t，7·9 Hz，1 H)，6.81(d，/= 7·6 Hz，1 H)，6.72(d，J= 7·6 Hz，1 H)， 5.88(tt, J = 53.2, 2.8 Hz, 1 H)? 4.83(t9 J = 3.8 Hz, 1 H)5 4·50 — 4.41(m，1 H)，4.24(dd，1〇·8,3·2Ηζ，1 H)，4.14(dd， i〇 J = 10·9, 4·5 Hz，1 H)，3.97(dd，/ = 8.3, 6.4 Hz，1 H)， 3.58(dd，15·5, 3·1 Hz，1 H)，3.47(dd，8·3, 6·6 Hz，1 H)，3.22(dd，15·5, 8·1 Hz，1 H)，1.38(s，3 H)，1.31(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 602(M+H+)〇 15 實例46 -159 200808752

化合物46 2H-1，4-苯并呤啡，4-[[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二嘮茂烧-4-基]甲基]-3,4-二氫 -3-[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3R)- 化合物46之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7·31(πι，4 Η)，7·19 - 7.10(m，3 Η)，7.07(s，1 Η)， 5 6.99(t，/= 7·9 Ηζ，1 Η)，6.84(d，7.7 Ηζ，1 Η)，6.72(d，/ = 7.3 Hz, 1 Η), 5.87(bt, J= 53.1 Hz, 1 H)5 4.65(t, J= 2.9 Hz9 1 H)，4.38 - 4.27(m，2 H)，4.21(dd，J = 10.9, 3.1 Hz，1 H)， 4.06(dd，J = 8·1，6·1 Hz，1 H)，3.70(t，J = 7·5 Hz，1 H)， 3.62(dd，J二 15.3, 4.6 Hz，1 H)，3.31(dd，/= 15·4, 5·9 Hz，1 . H)，1.40(s，3 H)，1.33(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 602(M+H+)。實例47 •160- 200808752

化合物47 1，2-丙二醇，3-[(3S)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3·(三氟甲氧基)苯基]-4Η-1，4-苯并嘮畊-4-基]-，(2S)-

反應圖CC

取含化合物45(5毫克）與PTSA(11毫克）之MeOH(l 毫升）混合物攪拌1 h與濃縮。殘質經PLc純化(5〇%Et〇Ac 之己炫溶液），產生化合物47 : hNMRGOOMHzJDCb) δ 7.44 - 7.32(m，4 Η)，7·20 — 7.10(m，4 H)，6.98(t，J = 7·9 ίο Hz，1 H)，6.85(d，8·2 Hz，1 H)，6.74(d，7·6 Hz，1 H)， 5.88(tt，J = 53·1，2·8 Hz，1 h)，4.77(t，J = 3.4 Hz，1 H)， 4.29(dd，10.9, 3.1 Hz，1 h)，4.20(dd，10.9, 4.0 Hz，1 -161 - 200808752 H)，4.10(m，1 H)，3.70(d，10·8 Hz，1 Η)，3·56 — 3.48(m，2 H)，3.22(dd，15·3, 9·1 Hz，1 H)，2.27(brs，1 H)，1.78(brs， 1 H) ； MS(ES) m/z ： 562(M+H+) 〇 5 實例48

反應圖DD

1，2-丙二醇，3-[(3R)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1，4-苯并。寻畊-4-基]-，(2S)-

由45改用46替代，並依化合物47之相同製程製備，產生化合物 48: !H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.42 — 7.31(m， -162- 10 200808752 4 Η)，7·19 - 7.08(m，4 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 H)，6.92(d，J =7.2 Hz，1 H)，6.73(d，6·1 Hz，1 H)，5.88(bt，53·2 Hz， 1 H)5 4.63(t? J= 3.0 Hz, 1 H), 4.28(dd, J= 10.7, 3.0 Hz, 1 H)，4.23(dd，10.8, 3·1 Hz，1 H)，4.08(m，1 H)，3.79(d，J = 5 14·4 Hz，1 H)，3.63 - 3.53(m，2 H)，3.30(dd，15·1，6·8 Hz， 1 H)，2.08(brs，1 H)，1.84(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 562(M+H+)。實例49

2-甲基小[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烧-2·醇反應圖ΕΕ

-163- 200808752 取含化合物A2d(23毫克，0.047毫莫耳）與2,2-二曱基 -環氧乙烷(〇·1毫升，1.13毫莫耳）之EtOH(0.2毫升）之混合物於密封管中，在110QC下加熱5天。冷卻至室溫後，混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生5毫克（19%)化合 5 物 49 之油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.40 - 7.29(m， 4 Η)，7·15 - 6.92(m，6 Η)，6.71(d，7·2 Ηζ，1 Η)，5.86(bt， 53.1 Ηζ，1 Η)，4·82(πι，1 Η)，4.38(dd，10.7, 2·5 Ηζ，1 Η)，4.32(d，19·0, 2·4 Ηζ，1 Η)，3.52(d，15·3 Ηζ，1 Η)， 3.16(d，J= 15·4Ηζ，1 Η)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H);MS(ES) ίο m/z : 560(Μ+Η+) 〇實例50

cf3 化合物50(較高Rf化合物） 3-[3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫·苯并[1，4]啐畊-4-基]-1，1，1 -二氣-丙统-2-醉

15 反應圖FF -164- 200808752

Br

CICH2COCI, K2C03

Br

Pd(PPh3)2CI2, K2C〇3 FF1, 100%

(HO)2B

3

PTSA, EtOH

^\^SiMe3 BF3_〇Et2

H FF6, 72%

化合物50，41% 化合物51，48% 較高Rf化合物較低Rf化合物

Br

8-溴-4//-苯并[1，4]呤畊-3-酮 -165- 200808752 在含Ala(l.3〇克，⑶毫莫耳)之2_丁綱(35 液中添加含K2C〇3(3.34克，24.2毫莫耳)之水溶液(5毫)升後，添加氯乙醯氯(0.8毫升，1〇毫莫耳）。於室溫下攪拌2 h後，再於80°C下2 h’混合物冷卻，於室溫下靜置二夜。濾出沉澱晶體，以EtsO洗滌與真空乾燥，產生i 58克 (100%)化合物FF1之粉紅色結晶：1H NMR(4〇〇 MHz， CDC13) δ 8.21(brs，1 H)，7.22(m，1 H)，6.85(t，8·0 Hz，1’ H)，6.76(d，7·9 Hz，1 H)，4.73(s，2 H) 〇 ^w〇cf3 、N 'Ο H FF2 10 8-(3-三氟甲基-苯基)-4//-苯并[1，4]嘮畊-3-酮由A2c改用FF1替代，並依A2d之相同製程製備，產生化合物 FF1(92%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.91(brs，1 H)，7·49 - 7.39(m，3 H)，7·09 - 7·03(ιη，2 Η), 15 6.87(dd，5.8, 3·6 Ηζ，1 Η)，4.63(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 332(M+Na+)。 -166- 200808752

Boc FF3 3-側氧基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-3-羧酸第三丁酯在含 FF2(3.27 克，10·6 毫莫耳)與 Boc2O(3.50 克，16.1 毫莫耳）之CH2C12(60毫升）溶液中添加DMAP(0.25克，2·05 5 毫莫耳)與Et3N(2.3毫升，16·5毫莫耳）。攪拌1 h後，混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生4.05克(94%)化合物 FF3 之黃色油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 — 7.43(m，2 H)，7.37(s，3 H)，7.26 - 7.11(m，4 H)，4.53(s，2 H)， 1.63(s，9 H) ; MS(ES) m/z : 432(M+Na+)〇 10

3-羥基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-3-羧酸第三丁酯在-78GC之含FF3(3.20克，7.8毫莫耳）之THF(35毫升）溶液中添加DIBAL(1.0M之己烷溶液，14毫升，14毫 15 莫耳）。於-78°C下攪拌30分鐘後，依序以飽和NH4C1與 •167- 200808752 酒石酸鉀鈉（aq)中止反應。使反應混合物冷卻至室溫，分離有機層，以CH2C12萃取水層。合併之有機萃液脫水 (Na2S04)與濃縮，產生2.96克(92%)化合物FF4之黃色油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.91 — 7.88(m，1 H)， 7·44 - 7·38(ιη，3 H)，7.18(d，7·5 Hz，1 H)，7·04 - 7.01(m， 2 H)，5·93(ιη，1 H)，4·11 - 4.09(m，2 H)，3.45(d，4·9 Hz， 1 H)，1.59(s，9 H) ; MS(ES) m/z : 434(M+Na+)。

3二乙氧基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-3-羧酸第取含化合物FF4(2.95克，7·18毫莫耳)與PTSA(0.71 克，3·2毫莫耳）之EtOH(40毫升）混合物攪拌22h與濃縮。殘質經管柱層析法純化，產生2.97克(94%)化合物FF5之油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.73(m，1 H)，7.49 — 15 7.36(m，3 H)，7.16(m，1 H)，7.04(d，e/= 7·6 Hz，1 H)，6.96(t， J = 7·9 Hz，1 H)，5.78(s，1 H)，4.41(d，J = 11.2 Hz，1 H)， 4.14(dd，J = 11.2, 2.2 Hz, 1 H)，3.63(q，J = 7.2 Hz，2 H)， 1.57(s，9 H)，L17(W = 7.1 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 462(M+Na+) 〇 -168 - 20 200808752

3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基苯并[^仆号〇井在4°C之含FF5(86亳克，〇·2〇毫莫耳)與烯丙基三曱基矽烷（156毫升，0.98毫莫耳)之CH2Cl2(2 5毫升）溶液中 5 添加BF3.OEt2(0.075毫升，〇·59毫莫耳）。使反應混合物回升至室溫及攪拌2.5 h。再加烯丙基三曱基矽烷(0.080 毫升，0·49毫莫耳)與BF3.OEt2(0.050毫升，0.39毫莫耳），再攪拌反應混合物1 h。添加飽和NaHC03中止反應，所得混合物經CH2C12.萃取。合併之有機萃液脫水(Na2S04)， 1〇濃縮與純化，產生47毫克（72%)化合物FF6之透明油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·50 — 7.35(m，3 H)，7.15(d， 8·2 Ηζ，1 Η)，6.83(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.69(d，/= 7·6 Ηζ， 1 Η)，6.61(d，J= 7·6 Ηζ，1 Η)，5·91 - 5.75(m，1 Η)，5.20(d，J =12·2 Ηζ，2 Η)，4.25(dd，10.5, 2·8 Ηζ，1 Η)，3.91(brs，1 15 Η)，3.87(dd，J = 10·5, 7·6 Ηζ，1 Η)，3·49 - 3.43(m，1 Η)， 2·40 - 2·28(πι，1 Η)，2·26 - 2.11(m，1 Η) ; MS(ES) m/z : 336(Μ+Η+) 〇 -169- 200808752

化合物50 3-[3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮_-4-基]-1，1，1-二敦-丙烧-2-醇由A2d改用FF6替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物50(41%)與較低Rf化合物51(管 5 柱之溶劑：20%EtOAc之己炫溶液）。化合物50之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7.38(m，3 H)，7.17(d， 7·8 Hz，1 H)，6.94(t，7.9 Hz，1 H)，6.76(d，7·6 Hz， 1 H)，6.70(d，8·1 Hz，1 H)，5·92 - 5.78(m，1 H)，5.17(s，1 H)，5」2(d，5·3 Hz，1 H)，4.36(m，1 H)，4.22(dd，10.7, ίο 1·7 Hz，1 H)，3.99(dd，J = 10·7, 2.4 Hz，1 H)，3.75(dd，J = 15·1，2·0 Hz，1 H)，3.49 - 3.36(m，2 H)，2.62(d，3·2 Hz，1 H)，2.36(m，2 H) ; MS(ES) m/z : 448(M+H+)。實例51 -170- 200808752

cf3 化合物51(較低Rf化合物） 3-[3·烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]三氟-丙烷-2-醇化合物51(48%)之光譜如下：1HNMR(300 MHz， CDC13) δ 7·49 - 7.38(m，3 H)，7.16(d，J = 7·8 Hz，1 H), 5 6.94(t，7·9 Hz，1 H)，6·80 - 6.71(m，2 H)，5·91 - 5.78(m， 1 H)，5.14(d，12·1 Hz，2 H)，4.29(m，1 H)，4.23(dd，= 10.7, 1.6 Hz，1 H)，3.94(dd，10·6, 2·2 Hz，1 H)，3·70 -3·53(πι，2 H)，3.31(dd，10·6, 8·2 Hz，1 H)，2.64(d，4.2 Hz，1 H)，2.50 - 2.31(m，2 H) ; MS(ES) m/z : 448(M+H+)。實例52 -171 - 200808752

cf3 化合物52 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]呤畊-3-基]-丙烧-1-醇

反應圖GG

化合物50

化合物53，94%

化合物52 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]呤畊-3-基]-丙烷小醇 -172- 200808752 在4〇C之含5〇(18毫克，0.040毫莫耳）之THF(1毫升）溶液中添加BH^SMeX2 Μ之THF溶液，〇·〇5〇毫升，〇·1〇毫莫耳）。反應混合物於4°C下攪拌10分鐘後’於室溫下 2 h。再加Me0H中止反應後，添加ι 〇 m Na〇H(〇 3毫升）與3〇%H2〇2((U毫升）。攪拌1 h後，混合物分溶於CH2Cl2 與鹽水之間。有機層脫水⑽机），濃縮，經管純化，產生η毫克(69取合物52之透明油㈣ NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 〜7 ^ Q ， /•38(m5 3 Η), 7Λ6(ή j = 7·7 Hz，1 H)，6.93(W= 7·9 HZ，i Hw 7偷，〇 5 W)5 6.73(bt, 8.2 Hz 2 10 15 H)，4.36(m，1 H)，4.20(d，J ”〇 7 ! „，，

Hz，1 H)，4.02(dd，J =：

10.7, 2.4 Hz，1 H)，3.78(d，h 15 】！ u、Q

Hz，1 H)，3.66(m，2 H) 3.44 - 3.35(m5 2 H), 3.02(m? 1 m ι 71 i c 1.71 - 1.62(m? 5 H)；

MS(ES) m/z : 466(M+H+) 〇 J 實例53 X)CF‘

〇Me 三氟-3-[3-(3-曱氧基-丙基二& 二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-]丙烷•二l甲氧基-苯基)-2,3- 之相同製由化合物26改用52替代，並依化合物27 •173- 200808752 程製備，產生化合物53(94%) : ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ΟϋαΟ δ 7.47(d, J - 7.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38(m, 2 H), 7.16(d9 J = 8·0 Hz，1 H)，6.93(t，J 二 7.9 Hz，1 H)，6.69(d，7·6 Hz，1 H)，6.61(d，J = 7.8 Hz，1 H)，4.21(d，J = 10.6 Hz，1 H)， 5 3.97 - 3.89(m，2 H)，3.80(d，15.5 Hz，1 H)，3.54(s，3 H)， 3·39 - 3.32(m，6 H)，1.68 — 1.56(m，5 H) ; MS(ES) m/z : 494(M+H+) ° 實例54

化合物54 3·[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-笨基)-3,4-二氫-2H-笨并 Π，414畊-3-基I-丙烷-1-醇

反應圖GG

化合物51 化合物54，64% 化合物55，63% -174- 200808752

化合物54 3-[4-(3,3,3-二氣-2-經基-丙基)-8-(3-二氣曱氧基-苯基)-3,4-二氮-2H-苯弁『1，4H畊-3-基1-丙烷小醇由化合物50改用51替代，並依化合物52之相同製程製備，產生化合物54(64%) : hNMRpOOMH^CDCh) 5 δ 7.49 - 7.38(m9 3 H)? 7.16(d5 J - 7.6 Hz? 1 H), 6.93(t, J - 7.9 Hz，1 H)，6.74(bt，7.4 Hz, 2 H)，4.30(m，1 H)，4.20(d， = 9·7 Hz，1 H)，3.95(dd，J = 10·8, 2·3 Hz，1 H)，3·78 -3.44(m，5 H)，3.34(m，1 H)，1·89 - 1.59(m，5 Η) ; MS(ES) m/z : 466(M+H+)。 10 實例55

cf3 化合物55 1，1，1 -三氟-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-]丙烷-2-醇 -175- 200808752 由化合物26改用54替代，並依化合物27之相同製程製備，產生化合物 55(63%) : bNMRGOOMHz.CDCb) δ 7·47 — 7.45(m，1 Η)，7·42 - 7.38(m，2 H)，7.16(d，8·0 Hz，1 H)，6.93(t，J = 7·9 Hz，1 H)，6·71 - 6.66(m，2 H)， 5 4.20(d，10.7 Hz，1 H)，3.93(d，10·7 Hz，1 H)，3.79(m， 1 H)，3.61 - 3.57(m，5 H)，3.39(m，2 H)，3.32(s，3 H)，1·73 -1.58(m5 5 H) ； MS(ES) m/z ： 494(M+H+) 〇實例56

化合物56(較高Rf化合物） 3,3-二甲基-l-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-3-基]-丁烷-2-酮

反應圖HH -176· 200808752

χ Me3C^OSiMe3 BFg.OEt?

Yb(S03CF3)3 CF3

化合物56，43% 較高Rf化合物

化合物57，48% 較低Rf化合物

3,3-二甲基小[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]嘮畊-3-基]-丁烧-2-酮 5 由烯丙基三曱基矽烷改用（1-第三丁基-乙烯基氧)-三曱基-矽烷替代，並依FF6之相同製程製備，產生化合物 HH1(50%):巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.41 - 7.30(m，3 Η)，7.08(d，7·9 Ηζ，1 Η)，6.76(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.61(d， J = 7·6 Ηζ，1 Η)，6.52(d，J = 7·8 Ηζ，1 Η)，4.47(brs，1 Η)， -177· 200808752 4.11(dd，10·5, 2·4 Hz，1 Η)，3·92 — 3.79(m，2 H)，2.66(d， 6.1 Hz，2 H)，L08(s，9 H) ; MS(ES) m/z : 394(M+H+)。

化合物56 較高Rf化合物 3,3-二曱基-l-[4-(3,3,3-二氟^2·經基-丙基)-8-(3-二氣曱氧基-苯基)-3,4-二氮 -2H-苯弁[1，4]0亏^井-3-基]-丁院-2-綱 5 由A2d改用HH1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物56(43%，管柱溶離液： 20%EtOAc之己烷溶液）與較低Rf化合物57(48%)。化合物 56 之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 -ίο 7.40(m? 3 Η), 7.19(m? 1 Η), 6.96(t? 7.8 Hz, 1 H), 6.84 - 6.77(m，2 H)，4.42(m，1 H)，4J2(d，10·6 Hz，1 H)，4.05 -3.91(m，2 H)，3.61(dd, J = 15.1，2·5 Hz，1 H)，3.43(dd，J = 15.0, 9·5 Hz，1 H)，3」2(brs，1 H)，2.84(dd，17.7, 7·4 Hz， 1 H)，2.68(dd，17.7, 5·8 Hz，1 H)，1.09(s，9 H) ; MS(ES) 15 m/z : 506(M+H+) 〇實例57 -178- 200808752

化合物57 較低Rf化合物 3,3-二甲基-l-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-3-基]-丁烷-2-_ 化合物57之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·47 - 7·39(πι，3 Η)，7.19(d，6·8 Ηζ，1 Η)，6.97(t，J二 7·8 5 Ηζ，1 Η)，6.85(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.78(d，8.2 Ηζ，1 Η)， 4.36(brs，1 Η)，4·14 - 4.02(m，2 Η)，4·00 — 3·88(πι，2 Η)， 3.66(dd，15.1，3·7 Ηζ，1 Η)，3.40(dd，15·3, 7·6 Ηζ，1 Η)，2.93(dd，J= 17·9, 7·2 Ηζ，1 Η)，2.75(dd，18·0, 6·0 Ηζ， 1 Η)，l.ll(s，9 Η) ; MS(ES) m/z : 506(Μ+Η+)。實例58 -179- 200808752

化合物58(較高Rf化合物） 3-[3-(5-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]0亏σ井-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烧-2-醇

反應圖II

化合物58，39% 較高Rf化合物化合物59，49% 較低Rf化合物 -180- 200808752

3-[3-(5-乙基-養吩-2-基)-8-(3-二氣甲氧基-苯基)·2,3·二氮-苯并[1，4]噚畊-4-羧酸第三丁酯在4QC之含FF5(75毫克，0.17毫莫耳）與2-乙基-噻吩 (100毫克，0.89毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液中添加 5 BF3.OEt2(0.026毫升，0.21毫莫耳）。反應混合物於4QC下攪拌40分鐘，以飽和NaHC03中止反應。以CH2C12萃取溶液。合併之有機萃液脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生75毫克（87%)化合物III之透明油狀物： NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.89(d, J = 7.0 Hz, 1 H)? 7.50 -ίο 7.37(m，3 H)，7.16(d，7.4 Hz，1 H)，7·01 - 6.95(m，2 H)， 6.83(d, J - 3.5 Hz, 1 H), 6.57(t? J= 3.5 Hz, 1 H), 5.85(s, 1 H)，4.57(dd，11.1，1.7 Hz，1 H)，4.35(dd，J= 11.1，3.2 Hz， 1 H)，2.74(q，J = 7.4 Hz，2 H)，1.57(s，9 H)，1.24(t，J = 7.5 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 528(M+H+)。 15 -181 - 200808752

3-[3-(5-乙基-嗟吩-2-基)-8-(3-二氣甲氧基-苯基)-3,4-二氩-27/-苯并[1，4]呤畊取含111(70毫克，0.14毫莫耳）與TFA(0.25毫升）之 CH2C12(1毫升）混合物於室溫下攪拌1 h與濃縮。殘質分溶 5 於NaHC03與CH2C12之間。有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生45毫克（80%)化合物112之黃色油狀物·· 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 H)， 7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6·88 - 6.73(m，2 Η)，6.74(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6·68 — 6.65(m, 2 Η)，4.79(dd，8.1，2.9 Ηζ，1 Η)， ίο 4.34(dd，10·6, 3·0 Ηζ，1 Η)，4.19(brs，1 Η)，4.06(dd，= 10,5, 8,2 Ηζ，1 Η)，2,82(q，7·5 Ηζ，2 Η)，L30(t，7·5 Ηζ，3 Η) ; MS(ES) m/z ·· 406(Μ+Η+)。

cf3 化合物58較高Rf化合物 3-[3-(5-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]畤畊冰基]-1，1，1-三氟-丙烷·2-醇 200808752 由A2d改用112替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物58(39%，管柱之溶劑：2〇%Et〇" 之己烧溶液)與較低Rf化合物59(49%)。化合物％之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·50 〜7.38(m，3 H) 5 7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.97(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·84((1，J = 3·4 Ηζ，1 Η)，6·78 - 6·74(ιη，2 Η)，6.65(d，3.4 Ηζ，1 Η)， 4.92(m，1 Η)，4·34 - 4.21(m，3 Η)，3.70(d，15·6 Ηζ，1 Η)， 3.50(dd，J = 15·6, 9·5 Ηζ，1 Η)，2.80(q，J == 7·5 Ηζ，2 Η)， 2.50(brs，1 Η)，1.28(t, J = 7·6 Ηζ，3 Η) ; MS(ES) m/z : ίο 518(Μ+Η+)〇實例59

化合物59 較低Rf化合物 3-[3-(5-乙基-嗟吩-2-基)-8-(3-二氟^甲乳基-本基—鼠-本弁 [1，4] 〇夸0井-4-基]-1，1，1 -三氟-丙燒-2-醇 15 化合物59之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 Η)，7.16(d，J= 8·2 Ηζ，1 Η)，6.98(t，/= 8.0 Ηζ，1 Η)，6·84 — 6.77(m，3 Η)，6.65(d，= 3·4 Ηζ，1 Η)， -183- 200808752 4.67(t，J = 2·9 Hz，1 Η)，4·34 - 4.23(m，3 H)，3.69(dd，J = 15.6, 4·8 Hz，1 H)，3.57(dd，15.5, 7.0 Hz，1 H)，2.78(q，J =7·5 Hz，2 H)，2.34(brs，1 H)，1.27(t，J = 7·5 Hz，3 H);

MS(ES) m/z : 518(M+HV 實例60

化合物60(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-曱氧基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇

反應圖JJ -184- 200808752

<£^cf3 Yb(S03CF3)3

化合物60，28% 較高Rf化合物

化合物61，36% 較低Rf化合物

JJ1 3-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]呤畊-4-羧酸第三丁酯 5 由2-乙基-噻吩改用3-曱氧基噻吩替代，並依化合物 III之相同製程製備，產生化合物JJ1(50%) : hNMRpOO MHz, CDC13) δ 7.88(d，7·9 Hz，1 Η)，7·47 — 7.36(m，3 H)， 7.15(d，8·0 Hz，1 H)，7·03 - 6.98(m，3 H)，6.79(d，J= 5·4 Hz，1 H)，6.13(t，2.5 Hz，1 H)，4.46(dd，10.8, 2·0 Hz, ίο 1 H)，4.31(dd，10.8, 2·2 Hz，1 H)，3.86(s，3 H)，1.54(s，9 -185- 200808752 Η) ; MS(ES) m/z ·· 530(M+Na+) 〇

3-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]啐畊 5 由III改用JJ1替代，並依化合物112之相同製程製備，產生化合物 JJ2(81%) : 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·52 - 7.38(m，3 Η)，7·19 - 7.12(m，2 Η)，6·89 - 6.81(m，2 Η)，6.74(d，J = 7·6 Ηζ，1 Η)，6.66(d，J = 7.8 Ηζ，1 Η)， 4.98(dd，7.7, 3.0 Ηζ，1 Η)，4.35(dd，10·5, 3·0 Ηζ，1 ίο Η)，4.18(brs，1 Η)，4.06(dd，10.5, 7·8 Ηζ，1 Η), 3.86(s，3 Η) ; MS(ES) m/z : 408(Μ+Η+)。

化合物60 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(3-曱氧基-嘆吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇 15 由A2d改用JJ2替代，並依化合物1與2之相同製程 -186- 200808752 製備，產生較高Rf化合物60(28%)與較低Rf化合物 61(35%，管柱之溶劑：20%EtOAc之己烧溶液）。化合物 60 之光譜如下·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·52 - 7.38(m， 3 Η)，7·21 - 7.12(m，2 Η)，6.96(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.87(d，J =5·5 Ηζ，1 Η)，6.76(d，8·0 Ηζ，2 Η)，5.12(t，3·9 Ηζ，1 Η)，4.29(d，J = 3.9 Ηζ，2 Η)，4·24(ιη，1 Η)，3.90(s，3 Η)， 3.67(dd，15·6, 2·6 Ηζ，1 Η)，3.47(dd，15·6, 9·6 Ηζ，1

Η)，2.84(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 520(M+HV 10 實例61

化合物61 較低化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氣甲氧基-苯基)-2,3-二氮-苯弁ί 1，4] 0亏0井-4-基]-丙烧-2-醉化合物61之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·53 - 7.38(m，3 Η)，7.20 - 7.12(m，2 Η)，6.95(t，7·5 Ηζ， 15 1 Η)，6.86(d，J = 5·5 Ηζ，1 Η)，6.78(d，J = 7·6 Ηζ，2 Η)， 4.93(W = 2·9 Ηζ，1 Η)，4·41 — 4.26(m，3 Η)，3.88(s，3 Η)， 3·65 - 3.49(m，2 Η)，2.60(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 520(Μ+Η+)〇 -187- 200808752 實例62

化合物62(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(5-曱氧基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基苯基)-2,3-二 Sr苯弁[1，4]°亏11务-4-基]-丙烧-2-醇

反應圖KK

BF3.〇Et:

OMe TFA, CH2CI2

<5^CF3

Yb(S03CF3)3 化合物62 化合物63 較高Rf化合物較低Rf化合物 -188 200808752

3-(5-曱氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]嘮畊由3-甲氧基-噻吩改用2_甲氧基噻吩替代，並依化合物JJ1之相同製程製備，產生低收量之受B〇c保護之中間物（不純物）。由JJ1改用上述中間物替代，並依化合物JJ2之相同製移製備，產生化合物KK1 : hNMRpOOMI^CDClOa 7 52 - 7·38(πι5 3 H)，7.17(d，/= 7·5 Hz，1 Η)，6·89 - 6·80(ιη， 2 H)，6.74(d，J = 7·5 Ηζ，1 H)，6.66(d，/ = 7·7 Ηζ，1 Η)， 6.62(d，= 5·8 Ηζ，1 Η)，4.75(dd，J = 8·2, 3·0 Ηζ，1 Η)， 4 3l(dd，10·5, 3·1 Ηζ，1 Η)，4·11 - 4·03(ιη，2 Η)，3.95(s， 3 Η) ; MS(ES) m/z : 408(Μ+Η+) 〇

化合物62(較高Rf化合物） 1 l，l:f氟-3-[3-(5-甲氧基-噻吩·2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基>2>二政-笨并[1，4]今α井-4-基]-丙坑-2-醇 -189- 15 200808752 由A2d改用KK1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物62與較低Rf化合物63(管柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物62之光譜如下： ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.49 - 7.38(m? 3 H)? 7.15(d, J 5 = 7.9 Hz, 1 H)，6.96(t，7.9 Hz，1 H)，6.79 - 6.74(m，2 H)， 6.67(d，5·9 Hz，1 H)，6-59(d，5·9 Hz，1 H)，4.85(t，J = 4.3 Hz，1 H)，4.25 4.15(m，3 H)，3.95(s，3 H)，3.66(dd，J = 15.6, 2·4 Hz，1 H)，3.41(dd，15·6, 9.6 Hz，1 H)，2.60(brs， 1 H) ； MS(ES) m/z ： 520(M+H+) 〇 10 實例63

化合物63 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(5-曱氧基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫·苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烧-2-醇化合物63之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 15 7·49 - 7.38(m，3 Η)，7.16(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.97(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·81 — 6·75(πι，2 Η)，6.70(d，J = 6.0 Ηζ，1 Η)， 6.60(d, J = 5.7 Ηζ? 1 Η)? 4.66(t, J = 3.5 Hz, 1 Η)? 4.34 -4.22(m，3 Η)，3.96(s，3 Η)，3·57 - 3.55(m，2 Η)，2.37(brs，1 -190- 200808752

Η) ; MS(ES) m/z : 520(M+HV 實例64

化合物64(較高Rf化合物) 3-{8-(3,5-二氣-苯基)-3-[3-(1,1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚畊斗基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇

反應圖LL

化合物64，35% 化合物65，45°/〇較高Rf化合物較低Rf化合物 -191 - 200808752

没齡并氣 10 由3-三氟曱氧基-苯-二羥硼酸改用3,5-二氟-苯-二羥硼酸替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 LL1 :巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.41(t，7·9 Hz, 1 H)， 7·35 — 7.19(m，3 H)，7.09(d，2·2 Hz，1 H)，7.06(d，J= 2·1 Hz，1 H)，6.88(t，= 7·7 Hz，1 H)，6·29 - 6.69(m，3 H), 5.90(tt，J= 53·1，2·7 Hz，1 H)，4.56(dd，*/= 7·2, 2·5 Hz，1 H)， 4.32(d，J = 8·3 Hz，1 H)，4.14(brs，1 H)，3.98(dd，J = 10.6, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 440(M+H+)〇

化合物64較高Rf化合物 3-{8-(3,5-二氟-苯基)-3·[3·(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二 Sr 苯并[1，4]σ·^σ务-4-基}-1，1，{-二氣-丙烧-2-醇由A2d改用LL1替代，並依化合物1與2之相同製 -192- 200808752 程製備，產生較高Rf化合物64與較低Rf化合物65(管柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物64之光譜如下： !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.39(t, J- 7.9 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H)，7.17(s，1 H)，7.11(s，1 H)，7.08 — 6.97(m，3H)，6.83 — 6.69(m，3 H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1 H)，4.86(t，3·8 Hz，1 H)，4.39(m，1 H)，4.27(dd，《7 = 10·9, 3·2 Hz，1 H)， 4.18(dd，J = 11.0, 5.7 Hz，1 H)，3.82(t，J = 15·5 Hz，1 H)， 3.33(dd，J = 15.7, 9·6 Hz，1 H)，2.44(d，= 3.7 Hz，1 H); MS(ES) m/z : 552(M+H+) 〇 10 實例65

化合物65較低Rf化合物 3-{8-(3,5-二氟-苯基)-3-[3-(l，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二氫·苯并[1，4]吟畊-4-基}-1，1，1-三I-丙烷-2-醇化合物65之光譜如下：]H NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.37(t，7·9 Hz，1 H)，7·21 - 6.99(m，6 H)，6.90(d，7·3

Hz，1 H)，6·79 - 6.69(m，2 H)，5.88(tt，53·1，2·8 Hz，1 H)， 4.55(t? J = 2.8 Hz? 1 H), 4.37 - 4.21(m, 3 H)9 3.70(dd, J = -193- 200808752 15·7, 6·4 Hz，1 H)，3.56(dd，15·7, 5.1 Hz，1 H)，2.28(d，J =4·5 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+H+)。實例66

化合物66(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-{8-(3-氟-苯基)-3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基}-丙烷-2-醇

反應圖MM

化合物66，44% 化合物67，47% 匕高lif化合物較低Rf化合物 -194- 200808752

〇cf2cf2h 氫-2//-苯并[1，4]嘮畊 -多 AStBll·1，2,2-四氟-乙氧基)-糊-3,4-二由3-三氟曱氧基-苯_二羥硼酸改用3-氟-苯-二羥硼酸 5 替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 MM1 ： lH NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.43 - 7.23(m, 6 H)5 7.20(d，J = 8·0 Hz，1 H)，7.00(bt，J = 8·0 Hz，1 H)，6.89(t, J =7·7 Hz，1 H)，6.77(d，/= 7·6 Hz，1 H)，6.72(d，7.8 Hz， 1 H)，5.91(tt，/= 53·1，2·7 Hz, 1 H)，4.58(d，8·1 Hz，1 H)， i〇 4.31(dt，/= 10.7, 2.3 Hz，1 H)，4.13(brs，1 H)，3.98(dd，J = 10.6, 8·4 Hz, 1 H) 〇

化合物66 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3·{8-(3-氟-苯基）-3-[3-(l，l，2,2-四氟·乙氧基）-苯基]·2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基卜丙烷-2-醇 -195- 200808752 由A2d改用MM1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物66與較低Rf化合物67(管柱之溶劑：20%EtOAc之己烧溶液）。化合物66之光譜如下： !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.41 - 7.23(m, 6 H)? 7.12(s? 1 H), 7.02 - 6.95(m, 2 H), 6.81 - 6.76(m9 2 H)? 5.88(tt, J = 53.1，2·8 Hz，1 H)，4.85(t，3.8 Hz，1 H)，4·46 - 4.32(m，1 H)，4.26(dd，10·9, 3·2 Hz，1 H)，4.16(dd，10·9, 4·7 Hz， 1 H)? 3.82(d5 J = 15.7 Hz, 1 H)5 3.32(dd9 15.7, 9.6 Hz? 1 H) ; MS(ES) m/z : 534(M+H+)〇實例67

化合物67 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-{8-(3-氟-苯基）-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯墓]-2,3-二氮-苯弁[1，4]。亏。井-4-基}-丙邊-2-醇化合物67之光譜如下：hNMRpOO MHz, CDC13) δ 15 7·40 - 7.12(m，6 Η)，7.08(s，1 Η)，7·05 — 6.94(m，2 Η)， 6.88(d，8·0 Ηζ，1 Η)，6.78(d，7·5 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J =53·1，2·7 Ηζ，1 Η)，4.54(t，J = 2·8 Ηζ，1 Η)，4.31(dd，J = -196- 200808752 12.3, 6.4 Hz, 1 H)? 4.24(d5 J - 3.0 Hz, 2 H)? 3.69(dd, J = 15.7, 6·5 Hz，1 H)，3.56(dd，15.7, 5.2 Hz，1 H)，2.31(brs， 1 H) ; MS(ES) m/z : 534(M+H+)。 5 實例68 反應圖00

化合物68(較高Rf化合物)

較高Rf化合物

較低Rf化合物 -197- 10 200808752

1-氟-3-[3-[3·(1，1，2,2-四氟·乙氧基）-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊·4-基]-丙烷-2-醇由2-二氣曱基-ί哀氧乙烧改用2 -氣甲基-環氧乙烧替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化 5 合物68與較低Rf化合物69(管柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物68之光譜如下：4 NMR(400 MHz， CDC13) δ 7·43 - 7.22(m，4 H)，7·20 - 7.09(m，4 H)，6.99(t，J =7·9 Hz，1 H)，6.83(d，8·2 Hz，1 H)，6.75(d，7.6 Hz， 1 H)，5.88(tt，53·1，2.7 Hz，1 H)，4.79(t，3·3 Hz，1 H)， ίο 4·51 - 4.18(m，5 H)，3.60(dd，15.4, 3.0 Hz，1 H)，3.22(dd， J = 15.4, 8.8 Hz9 1 H), 2s17(brs5 1 H) ； MS(ES) m/z ： 564(M+H+)。實例69 200808752

化合物69 較低Rf化合物 1-氟-3-[3-[3-(l，l，2,2-四氟^乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫· 苯并[1，4]哼畊-4-基]-丙烷-2-醇化合物69之光譜如下：hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7·43 - 7.32(m，4 Η)，7.14(m，3 Η)，7.08(s，1 Η)，7.00(t，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，6.90(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.75(d，7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J = 53·1，2·6 Ηζ，1 Η)，4·61 - 4.39(m，3 Η)， 4.29(dd，10·9, 2·9 Ηζ，1 Η)，4.22(dd，11.0, 3.2 Ηζ，1 Η)，4.13(m，1 Η)，3.61(dd，15.2, 5·8 Ηζ，1 Η)，3.32(dd，J =15·2，7·3 Ηζ，1 Η)，2.04(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 564(Μ+Η+)。實例70 -199- 200808752

化合物70(較高Rf化合物） 1，1，1-三說-3-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟曱基-苯基)-2,3-二氮-苯并[1，4]噚畊-4-基]-丙烷-2-醇

反應圖PP

-200- 200808752

PP3, 91%

化合物70，34% 化合物71，39% 較高Rf化合物較低Rf化合物

PP1 2-氣-1-(3-二氣甲基-苯基)-乙嗣 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛改用3-三氟-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 PP1(42%)： NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.22(s? 1 H), 8.16(d9 7·8 Hz，1 H)，7.89((1,/= 7.8 Hz，1 H)，7.67(t，7.9 Hz， 1 H)，4.71(s，2 H) 〇 -201 · 200808752

2-(3-胺基-3 三氟甲基-聯苯-2-基氧)-1-(三氟甲基-苯基)-乙酮由D2改用PP1替代，並依化合物D3之相同製程製備，產生化合物 PP2(28%):巾 NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.25(s，1 Η)，8.09(d，8.0 Ηζ，1 Η)，7.76(d，7·8 Ηζ，1 Η)，7.62(t，J = 7·8 Ηζ，1 Η)，7·51 - 7·41(ιη，3 Η)，7·30 -7.20(m，3 Η)，7.14(t，7·7 Ηζ，1 Η)，5.07(s，2 Η) ; MS(ES) m/z ： 438(Μ-Η2〇+Η+) 〇

8-(3-三氟甲氧基-苯基)·Η3·三I甲基-苯基)-3,4-二氩 10 -2乐苯并[ΜΗ畊由D3改用ΡΡ2替代，並依化合物D4之相同製程製備，產生化合物 Ρρ3(91%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.69(s，1 H)，7.62(m，2 H)，7·53 — 7.38(m，4 H)，7.16(d，J = 15 8.1 Hz，1 H)，6.90(t，7.8 Hz，1 H)，6.79 - 6.70(m，2 H)， 4.63(bd，8·2 Hz，1 H)，4·34 - 4.30(m，1 H)，4.14(brs，1 -202- 200808752 H)，4.00(dd，《/ 二 10·3，8·6 Hz，1 Η) ; MS(ES) m/z : 440(M+H+)。

化合物70較高Rf化合物 1，1，1-三氣-3-[8-(3-三氟i曱氧基-苯基)-3-(3-三I曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇 5 由A2d改用PP3替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物70(34%)與較低Rf化合物 71(39%，管柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物 70 之光譜如下·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.51 -ίο 7.33(m，7 Η)，7.13(d，7·3 Ηζ，1 Η)，7.02(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·78(ηι，2 Η)，4.94(t，J = 3·8 Ηζ，1 Η)，4·44(πι，1 Η)， 4.28(dd，11·0, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.17(dd，11.0, 4·7 Ηζ，1 Η)，3.85(d，15.7 Ηζ，1 Η)，3.28(dd，15.7, 9·6 Ηζ，1 Η)， 2.45(d，3·8 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 552(Μ+Η+)。實例71 -203 - 15 200808752

化合物71較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3·二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基]-丙烷-2-醇化合物71之光譜如下·· ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ΟϋαΟδ 7·60 - 7.31(m，7 H)，7.13(m，1 H)，7.03(t，J= 7·8 Ηζ，1 Η)， 5 6.90(d,/=8.2 Hz, 1 H)? 6.79(d? J - 7.6 Hz, 1 H), 4.60(t5 J = 3·0 Hz，1 H)，4.37 - 4.19(m，3 H)，3.71(dd，15·7, 6·5 Hz，

1 H)，3.52(dd，15.7, 5·2 Hz，1 H)，2.30(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+HV ίο 實例72

^/OCF2CF2H cf3 化合物72 4H-1，4-苯并呤畊-4-乙醇，8·(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫 -3-[3-(l，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-α·(三氟甲基)-，(3S，aS)- -204- 200808752

反應圖QQ

Η C2b

2Η-1，4-苯并哼畊，8·(3,5·二氟苯基)-3,4-二氫 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-，(33)- 由C2b改用A2c替代，並依化合物LL1之相同製程製備，產生化合物 QQ1: 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.41(t， 7·9 Ηζ，1 Η)，7·35 — 7.19(m，3 Η)，7.09(d，2·2 Ηζ，1 Η)，7.06(d，2·1 Ηζ，1 Η)，6.88(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·29 - -205 - 200808752 6.69(m，3 H)，5.90(tt，J = 53·1，2·7 Hz，1 H)，4.56(dd，J = 7.2, 2.5 Hz，1 H)，4.32(d，J 二 8·3 Hz，1 H)，4.14(brs，1 H)， 3.98(dd，10.6, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 440(M+H+)。

4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，8-(3,5-二氟苯基)-2,3-二氩-3-[3-(l,l，2,2-四氟乙 5 氧基)苯基]-〇K三氟甲基)-，(3S，aS)- 由A2d改用QQ1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生化合物72與73。化合物72之光譜如下： [a]20D -88.8°(c = 1? CHC13) ； !H NMR(300 MHz, CDC13) δ ίο 7.39(t，7·9 Hz，1 H)，7.19(s，1 H)，7.17(s，1 H)，7.11(s，1 H)，7.08 — 6.97(m，3 H)，6·83 — 6.69(m，3 H)，5.89(tt，J = 53.1，2·8 Hz，1 H)，4.86(t，3.8 Hz，1 H)，4.39(m，1 H)， 4.27(dd，10·9, 3·2 Hz，1 H)，4.18(dd，11·0, 5·7 Hz，1 H)，3.82(t，15·5 Hz，1 H)，3.33(dd，15·7, 9·6 Hz，1 H)， 15 2.44(d，3·7 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+H+)。實例73 -206- 200808752

化合物73 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，8·(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物73之光譜如下：^ΝΜίΐρΟΟΜΗζ,ΟΟαΟδ 7.37(t，J= 7·9 Ηζ，1 Η)，7.21 - 6.99(m，6 H)，6.90(d，J= 7·3 5 Hz，1 H)，6·79 - 6.69(m，2 H)，5.88(tt，53.1，2·8 Hz，1 H)， 4.55(t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.37 - 4.21(m? 3 H), 3.70(dd, J = 15.7, 6·4 Hz，1 H)，3.56(dd，15.7, 5.1 Hz，1 H)，2.28(d，J =4.5 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+H+)。 i〇實例74

F 化合物74 4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3·二氫-α-氟甲基-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3S，cxR)- -207- 200808752

反應圖RR

〇cf2cf2h 化合物74 H1，4二毛并十井冰乙醇，2,3_二氫-α—氟甲基-H3-(U，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3S，aR)- 由A2d改用Cla替代，並依化合物68與69之相同製程製備，產生化合物74(30%)與75(22%)(管柱之溶劑： 25%EtOAc之己烷溶液）。化合物74之光譜如下： [a]20D -63.4°(c = 1? CHC13) ； ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ i〇 7.43 — 7.22(m，4 H)，7·20 — 7.09(m，4 H)，6.99(t，7·9 Hz， 1 H)，6.83(d，J = 8.2 Hz，1 H)，6.75(d，J = 7·6 Hz，1 H)， 5.88(ttr J = 53.1, 2.7 Hz? 1 H)? 4.79(t, J = 3.3 Hz5 1 H), 4.51 — 4.18(m，5 H)，3.60(dd，15·4, 3·〇 Hz，1 H)，3.22(dd， J = 15·4，8.8 Hz，1 H)，2.17(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : -208- 200808752 564(M+H+)。實例75

4H-1，4-苯并啐畊斗乙醇，2,3-二氫-α-氟甲基-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3S，ocS)- 5 化合物75之光譜如下：hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7·43 — 7.32(m，4 Η)，7.14(m，3 Η)，7.08(s，1 Η)，7.00(t，= 7·9 Ηζ，1 Η)，6.90(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.75(d，7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J = 53·1，2·6 Ηζ，1 Η)，4·61 - 4.39(m，3 Η)， .j 4.29(dd，10.9, 2.9 Ηζ，1 Η)，4.22(dd，11·0, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.13(m，1 Η)，3.61(dd，15·2, 5·8 Ηζ，1 Η)，3.32(dd，J =15·2，7·3 Ηζ，1 Η)，2.04(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 564(Μ+Η+)。 15 實例76 -209- 200808752

F

化合物76 4H-1，4-苯并啐畊-4·乙醇，2,3-二氫-3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3,4,5-三氟-苯基]-a-(三氟甲基)-，(3S，(xS)-

反應讀SS

F

-210- 200808752

3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8-[3,4,5-三氟-苯基]-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]嘮畊由3,5-二氣-苯-二經删酸改用3,4,5-二亂-苯-二經刪酸替代，並依化合物QQ1之相同製程製備，產生化合物 SS1 ： !H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7Al(t,J= 7.9 Hz, 1 H), 7·37 - 7.12(m，5 H)，6.88(t，7.8 Hz，1 H)，6·74 — 6.68(m， 2 H), 5.91(tt，53.1，2.8 Hz，1 H)，4.57(d，8.2 Hz，1 H)， 4·34 — 4.3〇(m，1 H)，4.16(s，1 H)，3.98(dd，10·7, 8·3 Hz，

1 H) ; MS(ES) m/z : 458(M+HV

cf3 化合物76 4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3-二氫·3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3,4,5-三氟-苯基]·α·(三氟甲基)-，(3S，aS)- 由A2d改用SSI替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生化合物76與77。化合物76之光譜如下： -211 - 200808752 [α]20〇 -79.0°(c = 1, CHC13) ； lU NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.38(t，7·9 Hz，1 H)，7·27 - 7.08(m，5 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 H)，6.79(d，8·2 Hz，1 H)，6.71(d，7·7 Hz，1 H)， 5.89(tt，J = 53.1，2·7 Hz，1 H)，4.86(t，J = 3.8 Hz, 1 H)， 4·42 — 4.35(m，1 H)，4.26(dd，10.9, 3·2 Hz，1 H)，4.18(dd， 10·9,4·6Ηζ，1 H)，3.82(d，15.7 Hz，1 H)，3.33(dd，J =15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.37(d，J = 4·6 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 570(M+H+) 〇 10 實例77

化合物77 4H-1，4-苯并啐畊-4-乙醇，2,3-二氫·3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]·8-[3,4,5-三氟-苯基]-α-(三氟甲基)-,(3S，aR)- 化合物77之光譜如下：iHNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.37(t，7·9 Ηζ，1 Η)，7·20 — 6.90(m，6 Η)，6.89(d，8·2 15 Ηζ，1 H)，6.72(d，J=7.6Hz，1 Η)，5·88(«，·/=53·1，2·8Ηζ， 1 Η)，4.55(t，3·0 Ηζ，1 Η)，4·38 — 4.19(m，3 Η)，3.69(dd， J = 15.8, 6.5 Ηζ? 1 Η)? 3.55(dd? J = 15.8, 5.2 Ηζ? 1 Η), 2.21(d，5·0 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 570(Μ+Η+)。 •212- 200808752 實例78

cf3 化合物78 反應圖ττ

5 化合物79，14% -213 200808752

由3,5-二氟-苯-二羥硼酸改用3,5-雙-三氟曱基-苯-二羥硼酸替代，並依化合物QQ1之相同製程製備，產生 5 化合物 TT1 : NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.00(s，2 H)， 7.81(s，1 H)，7.42(t，7·8 Hz，1 H)，7·38 - 7·19(ιη，3 H)， 6.93(t，8·3 Hz，1 H)，6.77(d，7·7 Hz，2 H)，5.91(tt，J = 53·1，2.8 Hz，1 H)，4.60(d，/= 8.4 Hz，1 H)，4·36 — 4.30(m，1 H)，4.19(s，1 H)，3.99(dd，10.7, 8.4 Hz，1 H) ; MS(ES) ίο m/z ·· 540(M+H+) 〇

由A2d改用SSI替代，並依化合物1與2之相同製程 15 製備，產生化合物78與79。化合物78之光譜如下：巾 -214- 200808752 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.93(s，2 H)，7.80(s，1 H)，7.39(t， 8.0 Hz，1 H)，7.21 — 7.18(m，2 H)，7.13(s，1 H)，7.04(t， =8·0 Hz，1 H)，6.84(d，7·8 Hz，1 H)，6.78(d，7·6 Hz， 1 H)，5.89(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)，4.88(t，4.0 Hz，1 H)， 5 4·43 — 4.36(m，1 H)，4.29(dd，11·0, 3·2 Hz，1 H)，4.18(dd，

J= 11.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.83(d, 15.7 Hz, 1 H), 3.34(dd, J =15·7，9·6 Hz，1 H)，2.46(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 652(M+H+) 〇 10 實例79

4H-1，4-苯并噚畊-4·乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-〇K三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物79之光譜如下：hNMR^OO MHz，CDC13) δ 7.91(s，2 Η)，7.79(s，1 Η)，7.38(t，7·9 Ηζ，1 Η)，7·19 -15 7·13(ιη，2 Η)，7·09 - 7·02(πι，2 Η)，6.94(d，J = 8·2 Ηζ，1 Η)， 6.78(d，J = 7·6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J = 53·1，2·7 Ηζ，1 Η)， 4.57(t，J = 3.0 Ηζ，1 Η)，4·34 — 4.21(m，3 Η)，3,71(dd，J = 15·7, 6·5 Ηζ，1 Η)，3.56(dd，15·8, 5·2 Ηζ，1 Η)，2.27(brs， -215- 200808752 1 Η) ; MS(ES) m/z : 652(M+H+)。實例80

化合物80 4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-8-[3,5-(-氟)苯基]-〇K三I甲基)-，(3S，aS)-

反應圖UU

Br

(公。2)3—

TFA, CH2CI2 -78°C

Br

0、 F、八讣

s 人〇rOCF3 B(OH)2

Pd(PPh3)2CI2, K2C03

.〇CF3 UU2, 98% cf3> ch3cn Yb(S03CF3)3,

〇CF3

HO", 〇CF3

n、rV cf3 化合物80，74% r Or CF3 化合物81，10% -216 200808752

Br

Ο

OCF 3 UU1 Will甲氧基-苯基)-乙_ 2-(2-胺基-6-漠-笨氧基)] 由A2a改用2”臭七(3_三氟曱氧基-苯基)_乙嗣替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物UU1 ·· 5 NMR(3GG 匪2, CDCl3) δ 7.86(s，1 H)，7.77(d，7·9 Hz，1 H)，7.52(t，8·0 Hz，1 h)，7.41 - 7.35(m，3 H)，6·93(ΐ J =

3 8-溴-3-(3-三氟曱氧基-苯基)_3,4_二氫-2//:苯并p仲等畊 10 由A2b改用UU1替代，並依化合物C2b之相同製程製備，產生化合物 UU2: 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.42(t， /= 7·7 Ηζ，1 Η)，7.38(d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·31 - 7.25(m，2 Η)，7·03 — 7.00(m，1 Η)，6·78 - 6.67(m，2 Η)，4.61(d，8·2 Ηζ，1 Η)，4·50 — 4.44(m，1 Η)，4.17(brs，1 Η)，4.10(dd，J = 10·7, 8·2 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 374(Μ) 〇 -217- 15 200808752

8-[3,5-二氟甲基-苯基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4H畊由C2b改用UU2替代，並依化合物Cla之相同製程製備，產生化合物 UU3 :巾 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.42(t， = 7·9 Ηζ，1 Η)，7.34(d, J = 7·8 Ηζ，1 Η)，7.28(s，1 Η)， 7.20(d，/= 8·0 Ηζ，1 Η)，7·11 — 7·07(ιη，2 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·78 - 6.68(m，3 Η)，4.58(d，J = 8·1 Ηζ，1 Η)， 4·34 — 4.30(m，1 Η)，4J5(brs，1 Η)，3.98(dd，10.6, 8·3 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 408(Μ+Η+)。 10

cf3 化合物80 氫雖⑽甲氧基)苯綱w二由A2d改用UU3替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生化合物80與81。化合物80之光譜如下： 15 [a]20D ~95.4°(c = 1? CHC13) ； lU NMR(300 MHz, CDC13) δ -218- 200808752 7.39(t，J = 7.9 Hz，1 Η)，7·23 — 7.15(m，2 H)，7.11(s，1 H)， 7·07 - 6.98(m, 3 H)，6·82 — 6.69(m，3 H)，4.87(t，/= 3·8 Hz， 1 H)，4.48 - 4.32(m，1 H)，4.27(dd，10.9, 3.2 Hz，1 H)， 4.17(dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.83(d, J = 15.7 Hz, 1 H)5 3.31(dd, J = 15.7, 9.6 Hz? 1 H), 2.42(d? J - 3.5 Hz? 1 H)； MS(ES) m/z ： 520(M+H+)。分析：計算值 C24H17F8NO3.0.1H2O : C，55.31 ; H，3·33 ; N，2.69。實測值： C，55.07 ; H，3·05 ; N，2·60。 ίο 實例81

cf3 化合物81 三氣曱氧基)苯綱W二化合物81之光譜如下：hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.38(t，8·0 Ηζ，1 Η)，7.16(bt，6·7 Ηζ，2 Η)，7.07(s，1 15 Η)，7·03 — 6.99(m，3 Η)，6.90(d，J = 8·2 Ηζ，1 Η)，6·77 — 6·70(ιη，2 Η)，4.56(s，1 Η)，4·37 - 4·20(ιη，3 Η)，3.69(dd，J = 15·8, 6·5 Ηζ，1 Η)，3.55(dd，15·7, 5·2 Ηζ，1 Η)，2.36(brs， 1 Η) ; MS(ES) m/z : 520(Μ+Η+)。 -219- 200808752 實例82

cf3 化合物82 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-8-[3,4,5·(三氟)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aS)-

反應圖VV

化合物82，72% 化合物83，12% -220 200808752

〇CF3 2H-1，4-苯并呤咮 8·(3,4,5·三氟-苯基)-3+二氫-3-[3-三氟甲氧基-苯基h(3S)- 由3,5-二氟-苯-二羥硼酸改用3,4,5-三氟·苯-二羥硼酸替代，並依化合物UU3之相同製程製備，產生化合物 5 VV1 ·· NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.43(t，7·9 Hz，1 H)， 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1 H)? 7.26(d, J = 8.4 Hz, 1 H)? 7.22 -7.11(m，3 H)，6.88(t，7.8 Hz，1 H)，6·74 - 6.69(m，2 H)， 4.58(dd，J = 8·1，2·8 Hz，1 H)，4.32(d，= 10·6 Hz，1 H)， 4.16(s，1 H)，3.98(dd，10.6, 8.2 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : ίο 426(M+H+)〇

化合物82 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-8-[3,4,5-(三氟)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aS)- -221 · 200808752 由A2d改用VV1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生化合物82與83。化合物82之光譜如下： [a]20D —87.6〇(c = 1，CHC13) ; 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.40(t，/ = 7·9 Hz，1 H)，7.19(d，： = 7·7 Hz, 1 H)，7·14 -5 7.07(m，3 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 H)，4.87(t，7·9 Hz，1 H)，6.79(d，8·2 Hz，1 H)，6.71(d，7·7 Hz，1 H)，4.87(t， 3.7 Hz，1 H)，4·45 - 4.36(m，1 H)，4.26(dd"= 10.9, 3.2 Hz，1 H)，4.17(dd，10·9, 4·4 Hz，1 H)，3.83(d，15·7 Hz，1 H)，3.31(dd，15·7, 9.6 Hz，1 H)，2.37(d，J= 4·6 Hz， i〇 1 H) ; MS(ES) m/z ·· 538(M+H+) 〇實例83

化合物83 并全、醇,，2,3-二氫三氟甲氧基)苯基]·8·[3,4,5 齓)本基]+(二乱甲基)-，(3S，aR)- 化合物83之光譜如下：iNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.38(t，/= 8·0 Ηζ，1 Η)，7·19 - 6.98(m，6 Η)，6.90(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.73(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，4.56(t，J = 2·9 Ηζ，1 Η)， 15 200808752 4.34 - 4.26(m，1 H)，4.24(d，= 3·0 Hz，2 H)，3.70(dd，J = 15·8, 6·5 Hz，1 H)，3.55(dd，15·8, 5·2 Hz，1 H)，2.22(d，J =5.7 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 538(M+H+)。 5 實例84

化合物84 3_曱基小[3-[3·(ΐ，ΐ，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二風-苯并[1，4]。亏11井-4-基]-丁烧-2-醇

反應圖WW

由2-三氟曱基-環氧乙烷改用2-異丙基-環氧乙烷替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生無法分離之混合物化合物 84 : MS(ES) m/z : 574(M+H+)。 -223 - 10 200808752 實例85

化合物85(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基·苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]呤+4-基]-丙烷-2-醇

反應圖XX

FF5

XX1

化合物85，49% 較高Rf化合物化合物86，49% 較低Rf化合物 -224- 200808752 〇cf3

3-(3-曱基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]噚畊由2-曱氧基-噻吩改用3-曱基-噻吩替代，並依化合物 KK1之相同製程製備，產生化合物XXI^HNMRPOOMHz， CDC13) δ 7·52 - 7.38(m，3 H)，7.25 - 7.12(m，2 Η)，6·92 -6.82(m，2 H)，6.76(d，7.6 Ηζ，1 H)，6.69(d，7·8 Ηζ，1 Η)，4.90(dd，8·6, 3·0 Ηζ，1 Η)，4.31(dd，10·5, 2·9 Ηζ， 1 Η)，4.18(brs，1 Η)，4.03(dd，/= 10·6, 8·6 Ηζ，1 Η)，2.27(s， 3 Η) ; MS(ES) m/z : 392(Μ+Η+) 〇

化合物85 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并Π，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇由A2d改用VV1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物85與較低Rf化合物86(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物85之光譜如下： 15 200808752 !H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.47(d? J = 1.1 Hz9 1 H)? 7·42 — 7.38(m，2 H)，7·21 - 7.14(m，2 H)，7.01 — 6.96(m，1 H)，6.84(d，J=5.0Hz，lH)，6.78(d，/=7.9Hz，2H)，5.17-5.14(m，1 H)，4·31 -4.22(m，2 H)，4.18(dd，11.0, 6·1 Hz， 1 H)，3.68(d，15·7 Hz，1 H)，3.42(dd，/= 15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.41(d，J = 3·8 Hz，1 H)，2.29(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 504(M+H+)。實例86

化合物86(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1,4]4 畊-4-基]-丙烷-2-醇化合物86之光譜如下·· hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.48(d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·43 - 7.37(m，2 Η)，7·19 - 7.14(m， 2 Η)，6.99(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·85 - 6.78(m，3 Η)，4.85(t，J 15 = 3.4 Ηζ，1 Η)，4·33 — 4.20(m，3 Η)，3.63(dd，15·7, 4·7 Ηζ，1 Η)，3.54(dd，J = 15·7, 7·1 Hz, 1 Η)，2·32 - 2·21(ιη，4 Η) ; MS(ES) m/z : 504(Μ+Η+) 〇 -226- 200808752 實例87

化合物87(較高Rf化合物） 3·[3-(3-乙基-0¾吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1,4]啐畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇

反應圖YY

re/0 F3C-<j , Yb(S03CF3)3, ch3cn

化合物87，36% 較高Rf化合物

化合物88，34% 較低化合物 -227- 200808752

3-(3-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)·3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]嘮畊由2-曱氧基-噻吩改用3-乙基-噻吩替代，並依化合物 KK1之相同製程製備，產生化合物YYl^HNMRGOOMHz， 5 CDC13) δ 7.49(d，J = 7·8 Hz，1 Η)，7·44 - 7.39(m，2 H)， 7.24(d，J = 5·1 Hz，1 H)，7.17(d，J = 8·1 Hz，1 H)，6.92(d，J =5·1 Hz，1 H)，6.88(t，7·7 Hz, 1 H)，6.76(d，7·6 Hz，1 H)，6.69(d，7·8 Hz，1 H)，4.93(dd，8.7, 2.7 Hz，1 H)， 4.31(bd，10·5 Hz，1 H)，4.18(brs，1 H)，4.05(dd，10·6, ίο 8·8 Hz，1 H)，2·76 — 2.59(m，2 H)，1.23(t，7·6 Hz，3 H); MS(ES) m/z : 406(M+H+)〇

化合物87 較高Rf化合物 3-[3-(3-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇 15 由A2d改用YY1替代，並依化合物1與2之相同製 -228- 200808752 程製備，產生較高Rf化合物87與較低Rf化合物88(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物87之光譜如下： ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.47(d, J = 7.8 Hz, 1 H)? 7.43 - 7.38(m? 2 H)? 7.22(d5 J = 5.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.15(m5 5 1 H), 6.98(t? J = 8.1 Hz, 1 H), 6.91(d? J - 5.2 Hz, 1 H)5 6.78(d，J = 7.8 Hz，2 H)，5.18(dd，J = 6·1，3·4 Hz，1 H)， 4.32 — 4.26(m，2 H)，4.18(dd，/= 11.0, 6.2 Hz，1 H)，3.67(d， J = 15.7 Hz, 1 H)? 3.42(dd9 J = 15.7, 9.7 Hz, 1 H)5 2.74 -2.62(m，2 H)，2.43(d，J = 4.0 Hz，1 H)，1.23(t，J = 7.6 Hz，3 ίο H) ; MS(ES) m/z : 518(M+H+)。實例88

化合物88(較低Rf化合物） 3-[3-(3-乙基-0¾吩-2-基)-8-(3-三I甲氧基-苯基)·2,3-二氫-苯弁 [1，4]啐畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇 15 化合物88之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·52 - 7.38(m，3 H)，7.21(d，5·2 Hz，1 H)，7·19 - 7.14(m， 1 H)，7.02 - 6.92(m，1 H)，6.91(d，5·2 Hz，1 H)，6.85 -6.29(m，2 H)，4.87(t，3·4 Hz，1 H)，4.35 — 4.20(m，3 H)， -229- 200808752 3.69 - 3·49(πι，2 H)，2.72 - 2.58(m，2 H)，2.27(d，4·6 Hz，

1 H)，1·29 - 1.19(m，3 H) ; MS(ES) m/z ·· 518(M+HV 實例89

化合物89(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3·呋喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 5 [1，4H畊斗基]-丙烷-2-醇

反應圖ZZ

化合物89，19% 較高Rf化合物化合物90，19% 較低lif化合物 -230 200808752

ZZ1 3-咬喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2J?-苯并[i，4] σ寻p井取含FF5(29毫克，0.066毫莫耳)與pTsA(25毫克，〇·13毫莫耳）之呋喃（1毫升）混合物於室溫下授摔2天。混 5 合物分溶於C^Cl2與NaHC〇3水溶液之間。有機層脫$ (Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生5毫克(21%)zzl 之黃色油狀物：iNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.47(d，7·8

Hz, 1 Η), 7·43 — 7·38(ιη，3 H)，7.16(d，J = 8 1 Hz 1 H)， 6.87(t, J= 7·7 Hz, 1 H), 6.74(d, J= 7·6 Hz，1 h) 6 69(d = ίο 7.8 Hz, 1 H)，6·38 - 6·29(πι，2 H)，4.68(dd，*/==： 7 〇 2 9 Hz 1 H)，4.41(dd，10.6, 3·0 Hz，1 H)，4·24 〜415(m，2 h); MS(ES) m/z : 362(M+H+)。

化合物89 較高Rf化合物 1，1，1 -三氟-3-[3-呋喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-笨# [ί，4] 口亏®异-4-基]-丙烧-2-醇 -231 - 15 200808752 由A2d改用ZZ1替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物89與較低Rf化合物90(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物89之光譜如下： NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.47 - 7.36(m? 4 H)5 7.16(d5 J > 7·5 Hz，1 H)，6.96(t，7.9 Hz，1 H)，6·80 — 6.74(m，2 H)， 6·35 - 6.33(m，1 H)，6.27(d，J= 4·3 Hz，1 H), 4.75(t，J= 3·6 Hz，i h)，4.46(dd，J = 10.9, 4·2 Hz，1 H)，4.30 - 4.21(m，2 H)，3.76(d, 15·5 Hz，1 H)，3.52(dd，/= 15·5, 9·7 Hz，1 H)， 2.54(d，3·7 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 474(M+H+)。實例90

化合物90(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3·[3-咬喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]哼畊-4-基]-丙烧-2-醇化合物90之光譜如下：iHNMRGOO MHz，CDC13) δ 7·47 一 7.36(m，4 Η)，7.17(d，/= 7·7 Ηζ，1 Η)，6.98(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·82 - 6.78(m，2 Η)，6·37 - 6.35(m，1 Η)，6.28(d，J > 3·1 Ηζ，1 Η)，4.58(t，/= 3·2 Ηζ，1 Η)，4.50(dd，/= 11·0, 3·8 Ηζ，1 Η)，4·39 - 4·30(ιη，1 Η)，4.26(dd, 10·6, 2·8 Ηζ， -232- 200808752

1 H)，3.69(dd，/= 15.6, 4·8 Hz，1 H)，3.61(dd，15.3, 7·5 Hz，1 H)，2.60(d，/ = 4·9 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 474(M+HV 5 實例91

化合物91(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯墓)_2,3·二氮-苯弁[1，4] ^亏°井-4-基]烧-2-醇反應圖aa -233 - 200808752

OHC

PhSOCHCI2 LDATHF EtMgBr

aa2, 39%

OCF2CF2H

較高Rf化合物化合物92 較低Rf化合物

aa1 2-氣-1 -(2-( 1，1，2,2-四氟-乙氧基)·苯基)-乙酮 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用2<1512 氟-乙氧基)-笨曱醛替代，並依化合物A2a之相同製切備產生化合物 aal(47%) · H NMR(300 MHz，CDCI3) δ 7.78(d，J = 8·〇 Hz，1 H)，6.60(bt，J = 7·9 Hz，1 H)，7.43 -7.33(m，2 H)，6.01(tt，52·9, 2·3 Hz，1 H)，4.62(s，2 Η); -234- 200808752 MS(ES) m/z : 271(M+H+) 〇

aa2 2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1 -[2-( 1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_乙_ 5 由A2a改用aal替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 aa2(39%):NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.89(d，J = 7·6 Hz, 1 H)，7.52(bt，J = 7·9 Hz，1 h)，7·43 一 7·34(ιη，4 H)，6.94(d，/= 8·0 Hz，1 H)，5.93(tt，52·9, i 9 Hz，1 H)，4.97(s，2 H) ; MS(ES) m/z ·· 404(M-H2〇)。

8-漠-3-[2-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)·苯基]-3,4-二氫-2//-苯并[1，4H 畊由A2b改用aa2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 aa3(74%):NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.90(d，J= 8·1 Hz，1 H)，7·38 - 7.28(m，3 H)，6.95(d，7·8

Hz，1 H)，6·72 — 6.60(m，2 Η), 5·96(«，53.0, 2·3 Hz，1 H)， 4.88(d，7·2 Hz，1 H)，4.44 - 4.39(m，1 H)，4.19 一 4.02(m， 2 H) ; MS(ES) m/z : 408(M+2)。 -235· 200808752

3-Ρ-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]冬(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//·苯并 Π，41咩畊由A2c改用aa3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 aa4(59%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.57(dd，7·7, 2·2 Ηζ，1 Η)，7·50 - 7.29(m，6 Η)，7.15(d，/ =8·2 Ηζ，1 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·77 - 6.69(m，2 Η)， 5.95(tt，53·0, 2·4 Ηζ，1 Η)，4·93 — 4.84(m，1 Η)，4.33(dd， 10·6, 3·0 Ηζ，1 Η)，4·06 - 3.99(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 488(Μ+Η+)〇

化合物91 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-[2-(l，l，2,2-四氣-乙軋暴)-笨暴三氟T氧基-苯基)-2,3 -二氫-苯并[1，4]咩畊-4-基]-丙烷-2-醇由A2d改用aa4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物91與較低Rf化合物92(PLC之溶劑：15%EtOAc之己烧溶液）。化合物91之光譜如下： -236- 15 200808752 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·45 - 7.20(m，7 H)，7.14(d，

=7·7 Hz，1 H)，7.01(t，/= 7·9 Hz，1 H)，6.80 - 6·75(ιη，2 H)， 5.95(tt，/ = 53·0, 2·2 Hz，1 H)，5.17(t，= 3·0 Hz，1 H)， 4.45 - 4.20(m，3 H)，3.81(dd，15.6, 3·2 Hz，1 H)，3.31(dd， 5 J = 15·7，9.5 Hz，1 H)，2.38(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+HV 實例92

化合物92(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-HH2-(1，1，2,2-四乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3 -二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烷-2-醇化合物92之光譜如下·· WNMRPOO MHz，CDC13) δ 7·45 - 7.30(m，5 Η)，7·25 - 7·19(ιη，2 Η)，7.13(d，/= 7·7 Ηζ， 1 Η)，7.02(t，·/ = 7·9 Ηζ，1 Η)，6.90(d，= 8·2 Ηζ，1 Η)， 6.77(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5·95(Μ，/= 53·0 Ηζ，1 Η)，4·92(ί，/ 15 = 2·3 Ηζ，1 Η)，4·45 - 4·20(πι，3 Η)，3.69(dd，J = 15·7, 6·7 Ηζ，1 Η)，3.50(dd，15·7, 5·2 Ηζ，1 Η)，2.23(brs，1 Η); MS(ES) m/z : 600(Μ+Η+)。 -237- 200808752 實例93

化合物93(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]4畊-4-基]-丙烷-2-醇反應圖bb

bb1, 39%

OCF2CF2H -238 - 200808752

化合物94 化合物93 較低fif化合物較高Rf化合物

bb1 2-氣-l-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基)-乙酮

由3-(1，1，2,2_四氣-乙氧基)-苯曱搭改用4-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 bbl(39%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.02(d? 8.7 Hz, 2 H)? 7.34(d? 8.3 Hz, 2 H), 5.94(tt, J =53.0, 2.7 Hz，1 H)，4.67(s，2 H)。 -239- 10 200808752

〇cf2cf2h bb2 2-(2-胺基-6->臭-苯氧基)-1 -[4·( 1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-乙嗣由A2a改用bbl替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 bb2(48%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7.96(d，8·8 Hz，2 H)，7·45 - 7·31(ιη，4 H)，6.92(t，8·0

Hz，1 H)，5.94(tt，53·0, 2·8 Hz，1 H)，5.17(s，2 H)。

Br

8-漠-3-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氩-2//-苯并[1，4]°等畊 10 由A2b改用bb2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 bb3(50%) : 4 NMR(300 MHz，DC13) δ 7·53 - 7.39(m，3 Η)，7·28 - 7.18(m，1 Η)，6.95(d，7·8 Ηζ， 1 Η)，6·72 - 6.60(m, 2 Η)，5.92(tt，53·1，2·8 Ηζ，1 Η)， 4.54(dd，8·4, 2.1 Ηζ，1 Η)，4.44 - 4·38(πι，1 Η)，4·22 -15 4.00(m，2 Η) ; MS(ES) m/z ·· 408(Μ+Η+)。 -240- 200808752

由A2c改用bb3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 bb4(52%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 5 7·52 - 7.39(m，6 Η)，7.33 - 7·11(ιη，2 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ，

1 Η)，6.76(d，J = 7·6 Ηζ，1 Η)，6.71(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)， 5·91(Κ / = 53·0 Ηζ，1 Η)，4·62 - 4.54(m，1 Η)，4·36 -4.26(m，1 Η)，4.12(s，1 Η)，3.98(dd，10·6, 8·4 Ηζ，1 Η); MS(ES) m/z : 488(M+HV

靡氧基-苯由A2d改用bb4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物96與較低Rf化合物97(PLC之 -241 - 200808752 溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物96之光譜如下： ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.11(m? 8 H)? 7.01(^ j =7·9 Hz，1 H)，6.77(t，/= 7·5 Hz，2 H)，5·90(«，53·1，2·8 Hz，1 H)，4.86(t，J = 3·9 Hz，1 H)，4.45 - 4.33(m，1 h)， 4.27(dd，11·0, 3·2 Hz，1 H)，4.15(dd，10·8, 4·7 Hz，1 H)，3.81(d，J= 15·6 Hz，1 H)，15·7, 9.6 Hz，1 h)， 2.45(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+H+) 〇實例94

cf3 化合物94(較低Rf化合物） ocf2cf2h

化合物94之光譜如下：bNMRpOO MHz，CDC13) δ 7.97(d，/= 8.8 Hz，1 Η), 7·47 — 7·11(ιη，7 H)，7.02(t，7.7 Hz，1 H)，6.90(d，7.7 Hz，1 H)，6.78(d，7·6 Hz，1 H)， 15 5.90(tt，J = 53·0, 2·7 Hz，1 H)，3.55(t，J = 3.0 Hz，1 H)， 4.36 — 4.19(m，3 H)，3.70(dd，15·5, 6·7 Hz，1 H)，3.54(dd， J = 15·7，5·3 Hz，1 H)，2.28(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : -242· 200808752 600(M+H+)。實例95

化合物95(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-P-苯基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [ί，4] °亏σ办-4-基]-i 烧-2-醇

反應圖CC

Br

-243 - 200808752 6〉,Yb(S03CF3)3 ch2ci2

化合物95 較高Rf化合物

化合物96 較低Rf化合物

cc1 2-氣-1-苯基-乙酮由3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基)_苯甲醛改用苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物ccl(23%): H >iMR(300 MHz，CDC13) δ 7.97(d，J = 7.5 Hz，2 H)， 7.65 - 7.60(m，1 H)，7.53 - 7.46(m，1 H)，7·41 - 7.37(m，1 H)，4.72(s，2 H)。 ’

cc2 2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1 -苯基-乙酮由A2a改用ccl替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 cc2(44%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.93(dd，/= 7·5, 2·5 Ηζ，2 Η)，7·52 - 7.45(m，3 Η)，7·40 - 7.30(m，2 Η)，6.92(t，8·0 Ηζ，1 Η)，5.19(s，2 Η) 〇 -244- 200808752

Br

8-溴-3-苯基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤啡由A2b改用cc2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 cc3(44%) : 1H NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7·47 — 7.32(m，5 Η)，6.94(d，7·7 Ηζ，1 Η)，6·70 — 6.59(m， 2 Η)，4.52(d，8·5 Ηζ，1 Η)，4.44 - 4.39(m，1 Η)，4·12 -4.00(m，2 Η) 〇

3-苯基8-(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤畊由A2c改用cc3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 cc4(69%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·51 - 7.14(m，9 Η)，6.88(d，7·8 Ηζ，1 Η)，6·76 — 6.69(m， 2 Η)，4.55(dd，8.5, 2·9 Ηζ，1 Η)，4.32(d，10·4 Ηζ，1 15 Η)，4.12(s，1 Η)，4.00(dd，10.5, 8·8 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 372(Μ+Η+)。 -245- 200808752

化合物95 較高Rf化合 1，U-三氟-3-[3-苯基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚畊-4-基]-丙烧-2-醇由A2d改用cc4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物95與較低Rf化合物96(PLC之 5 溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物95之光譜如下： 1HNMR(300 MHz，CDCl3)3 7.50 — 7.22(m，8H)，7.16-7.10(m，1 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 Η)，6·82 — 6.69(m，2 H)， 4.80(t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.40 - 4.23(m? 2 H), 4.17(dd? J = 11·0, 5.3 Hz，1 H)，3.78(d，J = 15·7 Hz，1 H)，3.36(dd，J = ίο 15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.40(d，4·4 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 484(M+H+) 〇實例96 -246- 200808752

化合物96(較低Rf化合物）三氟-3-[3-苯基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]4畊-4-基]-丙烷-2-醇化合物96之光譜如下：hNMRQOO MHz，CDC13) δ 7·48 - 7.20(m，8 Η)，7.11(d，7·8 Ηζ，1 Η)，7.01(t，7·9 5 Ηζ，1 Η)，6.88(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.99(d，7·6 Ηζ，1 Η)， 4.52(t，3·3 Ηζ，1 Η)，4·33 - 4.21(m，3 Η)，3·66 - 3.60(m， 2 Η)，2.15(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 484(Μ+Η+)〇實例97

化合物97(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(4·三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3·二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇反應圖dd -247- 200808752

〇CF3 CHO Cl PhSOCHCI2 LDA, THF EtMgBr

Cs2C03, AcCN OCF3 dd1,23%

Br

OH NH2

NH2 dd2, 44% 〇CF3

NaB(OAc)3H TFA, DCE

F3C〜 r> ,Yb(S02CF3h ch2ci2

化合物98 較低Rf化合物化合物97 較高Rf化合物

〇cf3 dd1 5 2-氣-1-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙酮由3_(1，1,2,2_四氟-乙氧基)-苯曱醛改用4-三氟曱氧基 -苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 ddl(29%): NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.03(d，8·8 -248- 200808752

Hz, 2 H), 7.33(d, J= 8.5 Hz, 2 H), 4.67(s, 2 H) °

Br

2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1-(4-三l甲氧基-苯基)-乙嗣 5 由A2a改用ddl替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 dd2(31%) ··咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.97(d，8·6 Ηζ，2 Η)，7·39 — 7.31(m，4 Η)，6.93(t，7·9 Ηζ，1 Η)，5.17(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 372(Μ·Η20)。

Br

1〇 8->臭-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]0寻〇井由A2b改用dd2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 dd3(50%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.42(d，J = 8·7 Ηζ，2 Η)，7.24(d，J = 7·9 Ηζ，2 Η)，6.95(d，J =7·8 Ηζ，1 Η)，6·72 - 6.60(m，2 Η)，4.54(d，8·3 Ηζ，1 Η)， 15 4·43 - 4.37(m，1 Η)，4·14 - 4.00(m，2 Η) 〇 -249- 200808752

3-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3，4-二氫-2i/-苯并[1，4]呤畊由A2c改用dd3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 dd4(74%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·51 — 7.38(m，5 Η)，7·29 - 7·12(πι，3 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ， 1 Η)，6·78 — 6·69(ιη，2 Η)，4.58(d，《/= 8·1 Ηζ，1 Η)，4.33 — 4.27(m，1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.98(dd，10·6, 8.4 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 456(Μ+Η+)〇

化合物97 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 1〇氫-苯并[1，4] 4畊-4-基]-丙烧-2-醇

由A2d改用dd4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物97與較低Rf化合物98(PLC之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物97之光譜如下： 15 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.47 - 7.11(m? 8 H), 7.01(t? J -250- 200808752 =7·9 Hz，1 H)，6.77(d，7·9 Hz，2 H)，4.87(d，3·8 Hz， 1 H)，4.45 — 4.35(m，1 H)，4.27(dd，J = 10·9, 3·1 Hz，1 H)， 4.15(dd, J= 10.7, 4.3 Hz9 1 H)? 3.82(d, J= 14.5 Hz? 1 H)? 3.30(dd，J = 15.7, 9.6 Hz，1 H)，2.40(brs，1 H) ; MS(ES) 5 m/z : 568(M+H+)。實例98

化合物98(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基·苯基)-2,3-二氫 -苯并[1，4]啐畊-4·基]-丙烷-2-醇化合物98之光譜如下：4 NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32(m，3 Η)，7.28 — 7·10(ιη，5 Η)，7.02(t，7·9 Ηζ， I Η)，6.89(d，J = 8·1 Ηζ，I Η)，6.78(d，J = 7.5 Ηζ，I Η)， 4.55(m，I Η)，4·37 - 4·18(πι，3 Η)，3.70(dd，15.7, 6·5 Ηζ， I Η)，3.53(dd，15·7, 5·4 Ηζ，I Η)，2.23(brs，I Η) ; MS(ES) is m/z : 568(Μ+Η+)。實例99 251 - 200808752

化合物99(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊-4-基]-丙烷-2-醇反應圖ee

CHO

PhSOCHCI2

eel, 38%

Br

OH NH〇

ee2, 22%

h3co LD^THF" EtMgBr OS2OO31 AcCN

化合物99 化合物100 較高Rf化合物較低Rf化合物 -252- 200808752

eel 2-氣-1-(3-甲氧基-苯基)-乙嗣由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯曱醛改用3-曱氧基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 5 eel(38%): !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.55 - 7.48(m，2 H)， 7.40(d，7·9 Hz，1 H)，7.19 - 7.14(m，1 H)，4.70(s，2 H)， 3.87(s，3 H)。

och3 nh2 ee2 2-(2-胺基-6->臭-苯氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙綱 10 由A2a改用eel替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 ee2(22%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.55(m，1 Η)，7·45 - 7.32(m，4 Η)，7·10 - 7.02(m，1 Η)， 6.91(t，7·9 Ηζ，1 Η)，5.17(s，2 Η)，3.90(s，3 Η) 〇 15 Βγ

8-溴-3-(3-甲氧基·苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4Η畊 -253 - 200808752 由A2b改用ee2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 ee3(72%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·35 - 7·28(πι，1 Η)，7·02 - 6.91(m，4 Η)，6·71 - 6.59(m，2 Η)，4.49(dd，8·6, 3.0 Ηζ，1 Η)，4.42(dd，10·6, 3·0 Ηζ， 5 1 Η)，4.12 - 4.00(m，2 Η)，3.82(s，3 Η) ; MS(ES) m/z : 320(Μ) 〇

3-(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4·二氫-2/ί-苯并[1,4]啐畊 10 由A2c改用ee3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 ee4(57%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·52 — 7.38(m，3 Η)，7·35 - 7.26(m，1 Η)，7.16(d，7·9 Hz， 1 Η)，7·02 — 6·95(ιη，2 Η)，6·91 - 6.85(m，2 Η)，6·79 — 6.68(m，2 Η)，4.53(dd，J = 8·4, 2·7 Ηζ，1 Η)，4.32(bd，J = 15 10·4 Ηζ，1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.99(dd，10·5, 8·7 Ηζ，1 Η)， 3.82(s，3 Η) ; MS(ES) m/z ·· 402(Μ+Η+)。 -254- 200808752

1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基·苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4H畊-4-基]-丙烧-2-醇由A2d改用ee4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物99與較低Rf化合物100(PLC 5 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物99之光譜如下： lU NMR(300 MHz9 CDC13) δ 7.49 ^ 7.28(m? 4 H)? 7.14(d, J =8·0 Hz, 1 H)，6.99(t，7·8 Hz，1 H)，6.90 - 6.72(m，5 H)， 4.77(dd，5.2, 3.4 Hz，1 H)，4·40 — 4.21(m，2 H)，4」6(dd， 11.3, 5.6 Hz，1 H)，3.83 - 3.75(m，4 H)，3.37(dd，15.6, ίο 9·7 Hz，1 H)，2.37(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 514(M+H+) 〇實例100

化合物100(較低Rf化合物) -255 - 200808752 化合物100之光譜如下：ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟϋαΟδ 7.47 - 7.28(m, 4 H), 7.15(d, 7.8 Hz, 1 H)5 7.00(t, J= 7.9

Hz，1 H)，6·90 - 6.72(m，5 H)，4.48(t，J = 3.4 Hz，1 H)， 4.35 - 4.21(m，3 H)，3·80 - 3.75(m，4 H)，3.63(t，5·3 Hz， 1 H)，2.17(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 514(M+HV 實例101

cf3 化合物101(較高Rf化合物) 3-[3-(3-氣-苯基)-8-(3-二象甲氧基-苯基)-2,3-二氮-苯弁 [1，4H畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇反應圖ff -256- 200808752

Br

化合物101 化合物102 較高Rf化合物較低Rf化合物

ff1 5 2-氣-1-(3 -氣-苯基)-乙酮由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用3-氯-苯甲醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 ffl(30%): NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.94(s，1 H)，7.84(d， ίο 7.8 Hz，1 H)，7·62 - 7.58(m，1 H)，7.45(t，二 7·9 Hz，1 -257- 200808752 H), 4.67(s, 2 Η)。

2-(2-胺基·6->臭-苯氧基)-1-(3-氯-苯基)-乙嗣 5 由A2a改用ffl替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 ff2(46%):巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.97(s，1 Η)，7.73(d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·50 — 7.35(m，4 Η)， 6.93(t，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，5.15(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 362(M+Na+)。

8-溴-3-(3-氣-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噚畊由A2b改用ff2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 ff3(64%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.45 - 7.19(m，4 Η)，6.95(d，7·7 Ηζ，1 Η)，6·71 — 6·60(ιη， 2 Η)，4.50(d，J = 8.3, 2·5 Ηζ，1 Η)，4·42 - 4.37(m，1 Η)， 4·21 — 3.95(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 326(Μ+Η+)。 -258 - 200808752

3-(3-氣-苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2杯苯并[1，4]4畊由A2c改用ff3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 ff4(63%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7·51 - 7.22(s，7 Η)，7.16(d，8·0 Ηζ，1 Η), 6.89(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·78 - 6.69(m，2 Η)，4.54(d，J = 7·3 Ηζ，1 Η)， 4·33 - 4·27(πι5 1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.97(d，10·6, 8·4 Ηζ， 1 Η) ; MS(ES) m/z : 406(Μ+Η+)。

3-[3-(3-氣-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 10 [1，4]呤畊冰基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇由A2d改用ff4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物101與較低Rf化合物102(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烧溶液）。化合物101之光譜如 15 下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·48 — 7.33(m，4 H)，7.32 - -259- 200808752 7.25(m，2 Η)，7·19 - 7.11(m，2 H)，7.01(t，7·9 Hz，1 H)， 6.77(t，J = 7·9 Hz，2 H)，4.83(t，J 二 3·9 Hz，1 H)，4·46 -4.35(m, 1 H)? 4.25(dd, J= 10.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.14(dd? J = 10·7, 4.8 Hz，1 H)，3.83(d，J = 15.7 Hz，1 H)，3.31(dd，J = 15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.40(d，4·2 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 518(M+H+)〇實例102

化合物102 較低Rf化合物 3-[3-(3-氣·苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]崎畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇 1〇化合物102之光譜如下：iHNMRpOOMHz’CDClja 7·45 - 7·20(ιη，6 Η)，7·19 - 7.09(m，2 H)，7.02(t，7·8 Hz， 1 H)，6.89(d，J = 8·0 Hz，1 H)，6.78(d，J = 7·5 Hz，1 H)， 4.51(t? J = 2.9 Hz, 1 H), 4.36 - 4.18(m, 3 H), 3.70(dd5 J = 15 15.7, 6.6 Hz，1 H)，3.54(dd，15·7, 5·1 Hz，1 H)，2.23(d，/ =5.1 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 518(M+H+)〇實例103 -260- 200808752

化合物103(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-嗟吩-2-基-8-(3-三敗甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚啡冰基]-丙烷-2-醇反應圖gg F3c LDA, THF EtMgBr

Br NaB(OAc)3H TFA, DCE

Br ，SVCHO PhSOCHCI2

ggi,26%

、NH2 gg2,23% N H gg3, 67%

PdCI2(PPh3)2, K2C03

(HO)2B 〇CF3

^>,Yb(S03CF3)3 ch2ci2

化合物104 較低Rf化合物化合物103 較高Rf化合物 -261 - 200808752

ggi 2-氣-1 -嗟吩-2-基-乙嗣由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用噻吩-2-曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 5 ggl(26%) ： !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 7J9(d,J=3J Hz5 1 H)? 7.73(d5 J = 4.9 Hz, 1 H)9 7.17(t, J = 4.5 Hz, 1 H)? 4.59(s，2 H) 〇

由A2a改用ggl替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 gg2(23%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.58(d9 5.0 Hz, 1 H), 7.44(d? 3.8 Hz9 1 H)5 7.34(d5 J =8.0 Hz，2 H)，7.15(t，4.4 Hz，1 H)，6.90(t，7·9 Hz，1 15 H)，5.11(s，2 H) 〇

Br

〇

N H 993 8-溴-3-噻吩-2-基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤畊 -262- 200808752 由A2b改用gg2替代，並依化合物A2c之相同製程製備，產生化合物 gg3(67%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.31(d，/= 4·9 Hz，1 H)，7.09(d，3·0 Hz，1 H)，7.02(t，J = 4·8 Hz，1 H)，6.95(d，7·9 Hz，1 H)，6.68(t，7.9 Hz，1 5 H)，6.60(d，J = 7.9 Hz，1 H)，4.86(d，J = 6.5 Hz，1 H)， 4.47(bd，10.5 Hz，1 H)，4.21(brs，1 H)，4.15(dd，10.6, 8.2 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 298(M+2) 〇

3-°塞吩-2-基-8-(3-二氣甲氧基-苯基)-3,4-二氮-2//-苯弁[1，4]σ^σ井 10 15 由A2c改用gg3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 gg4(89%):屯 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 Η)，7.30(d，5·0 Ηζ，1 Η)，7·18 - 7.14(m， 1 Η)，7.09(d，3·4 Ηζ，1 Η)，7·03 — 6·90(ιη，1 Η)，6.88(t， =7·5 Ηζ，1 Η)，6.76(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.69(d，/= 7·8 Ηζ， 1 Η), 4.89(d? J= 6.3 Hz, 1 Η), 4.36(bd? J= 10.6 Hz, 1 H), 4.24(brs5 1 H)? 4.10(dd? J = 10.5, 8.1 Hz? 1 H) ； MS(ES) m/z : 378(M+H+)〇 -263 - 200808752

化合物103較高Rf化合物 1，1，1-二氟-3-[3_售吩-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氮-苯弁 [1，4]呤畊-4-基]-丙烧-2-醇由A2d改用gg4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物103與較低Rf化合物104(PLC 5 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物103之光譜如下：巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·50 - 7.36(m，3 Η)，7·31 -7·25(ηι，1 Η)，7.16(d，8·0 Ηζ，1 Η)，7·08 — 6.93(m，3 Η)， 6.77(t，《7 = 8·1 Ηζ，2 Η)，5.03(t，= 3·7 Ηζ，1 Η)，4·38 -4.25(m5 3 Η), 3.72(d? J = 15.7, 2.1 Ηζ? 1 Η), 3.48(dd9 J = 10 15·7，9·5 Ηζ，1 Η)，2.47(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 490(Μ+Η+)。實例104 -264- 200808752

cf3 化合物104(較低Rf化合物) μ:織纖r(3-三氣甲氧議料化合物104之光譜如下"HNMRpOOMHz.CDCbM 7·51 - 7.37(m，3 Η)，7·30 - 7.23(m，1 H)，7.16(d，8·1 Hz, 1 H)，7·04 — 6.95(m，3 H)，6·84 — 6.78(m，2 H)，4.77(t，J = 2.7 Hz，1 H)，4.39 - 4.25(m，3 H)，3.71 - 3.52(m，2 H)，

2.31(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 490(M+HV 實例105

cf3 化合物105(較高Rf化合物) 1，1，1-三氟-3-[3-呋喃-3-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4H畊斗基]-丙烷-2-醇 -265- 200808752 反應圖hh

Br

F3C > CH2CI2 ，Yb(S03CF3)3

化合物105 化合物106 較高Rf化合物化合物 Ο

hh1 2-氣-1 夫味-3 -基-乙嗣由3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-笨甲醛改用呋喃冬曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 ίο hhl(25%) ： ]Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.15(s5 1 H), -266- 200808752 7.48(m，1 H)，6.81(s, 1 H)，4.42(s，2 Η)。

hh2 2-(2-胺基-6->臭·苯氧基)-1-ϋ夫喃-3-基-乙嗣 5 由A2a改用hhl替代，並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物 hh2(31%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.87(s, 1 Η)，7.53(t，2·0 Ηζ，1 Η)，7·35 — 7·31(πι，2 Η)， 6.97(s，1 Η)，6.90(t，8·0 Ηζ，1 Η)，4.93(s，2 Η)。

Br

10 8-溴-3-呋喃各基-3,4-二氫-27/-苯并[1，4]4啡 ^ 由A2b改用hh2替代，並依化合物A2C之相同製程製備，產生化合物 hh3(80%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.48(s，1 Η)，7.43(s, 1 Η)，6.93(d，7·8 Ηζ，1 Η), 6.66(t，J 15 = 7.9 Ηζ，1 Η)，6.57(d，7·9 Ηζ，1 Η)，6.40(s，1 Η)，4.52(d， J = 8.1 Ηζ5 1 Η), 4.41(bd, J = 10.6 Hz, 1 Η)? 4.09(dd5 J = 10.6, 8·2 Ηζ，1 Η)，4.00(brs，1 Η); MS(ES) m/z : 282(Μ+2)。 -267- 200808752

3-σ夫喃-3-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4] 〇夸口井由A2c改用hh3替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 hh4(63%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7·50 — 7.36(m，5 Η)，7.16(d，7·4 Ηζ，1 Η)，6.86(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.74(d，7·7 Ηζ，1 Η)，6.66(d，7.8 Ηζ，1 Η)， 6.41(s，1 Η)，4.55(dd，J = 8·2, 2·8 Ηζ，1 Η)，4.31(dd，J = 10.5, 2·9 Ηζ，1 Η)，4·06 - 3.99(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 262(Μ+Η+)。

化合物105較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-呋喃-3-基-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚畊-4-基]•丙烧-2-醇由A2d改用hh4替代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化合物105與較低Rf化合物106(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烧溶液）。化合物105之光譜如 -268- 15 200808752 下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7.38(m，5 H)，7.16(d， 7·7 Hz, 1 H)，6.96(t，7·9 Hz，1 H)，6.74(bt，7·6 Hz， 2H)，6.34(s，1 1 Η)，4·38 - 4.18(m，3 H)，3.71(d，J= 15·5 Hz，1 H)，3.46(dd，15·6, 9·4Ηζ，1 H)， 5 2.46(d，J= 4·4 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 474(M+H+)。實例106

化合物106(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-呋喃-3-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]4畊-4-基]-丙烧-2-醇化合物106之光譜如下^ΗΝΜΠΟΟΟΜΗζ,αϋΟΙΟδ 7·48 — 7.37(m，5 Η)，7.17 - 7.14(m，1 H)，6.96(t，7·9 Ηζ， 1 H)，6·82 - 6.74(m，2 H)，6.34(s，1 H)，4.43(t，3·1 Hz，1 H)，4·32 - 4.22(m，3 H)，3·65 - 3.52(m，2 H)，2.36(d，4.8 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 474(M+H+)。表1中式(I)化合物1至108係依據本文說明之反應圖及實例所述方法製備。表性化合物 -269- 200808752

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生物實例 arp活體内分析法化合物之CETP抑制活性係採用自 Amersham 5 Biosciences(Catalog #TRKQ7005)取得之商品套組測定。採用改良方法於人體血漿中測定抑制活性（Connolly， D.T·等人之 Biochemistry, 39. 13870-13879‘ 2000)。簡言之，取80μ1人體血漿（得自正常自願者），約 25pg/ml(20pl)[3H]CE-HDL(來自 Amersham Biosciences 之 10 套組TRKQ7005)與Ιμΐ化合物溶於DMSO，於37°C下培養至少4小時，並在相應培養盤中，於4°C下培養（空白組），測定非專一性轉移。培養結束後，添加1〇μ1 l%Dextralip 50/0.5Μ MgCl2，pH 7·4 之溶液，渦轉混合，於室溫下培養10分鐘。培養盤再於l〇°C與3000rpm下， 15 於Sorvall RT6000B離心機中離心30分鐘。取50微升上清液移至含 100μ1 Microscint 40(Perkin Elmer)之培養板 Picoplate(Packard)中，使用培養板混合機混合30分鐘。採用TopCount(Perkin Elmer)計算放射活性，採用下列公式測定樣本之控制％ ••相對於媒劑對照組之轉移％(控制％)= -296- 200808752 [空白組cpm -試驗組cpm]/空白組cpm /對照組cpm] x 100。由控制％相對於化合物濃度作圖，計算IC50。已製備及測試許多種實例化合物，得到一系列活體外結果。下表2為代表性化合物與相應數據；有些例子中若 5 出現多重IC50時，則表示曾進行多次測定。當然，式(I) 中不同化合物之活性可能不同於下列任一化合物。表2.本發明代表性化合物之活體外數據化合物編號抑制％ @ ΙμΜ ICs〇bM) 1 96 0.052，0.038 2 73 0.276 ^ 0.131 3 91 0.026 4 26 未測定 5 23 未測定 6 14 未測定 7 64，66 0.104，0.11 8 21 未測定 9 68 ， 72 ， 67 0.071 ^ 0.195 10 23 未測定 13 48 0.104，0.437 15 67，69 0.36 16 20 未測定 -297- 200808752 17 55，56 0.49 18 8 未測定 19 0 未測定 20 16 未測定 21 2 未測定 22 13 未測定 23 29 未測定 24 25 未測定 25 13 未測定 26 10 未測定 27 29 未測定 28 9 未測定 29 0 未測定 30 0 未測定 31 17 未測定 32 0 未測定 33 24 未測定 34 38，39 0.190 35 47，52 0.026，0.117，0.121 36 28 未測定 37 5 未測定 38 5 未測定 39 2 未測定 40 0 未測定 -298- 200808752 41 2 未測定 42 8 未測定 43 0 未測定 44 0 未測定 45 25 未測定 46 20 未測定 47 27 未測定 48 13 未測定 49 34，24 0.560 50 10 未測定 51 0 未測定 52 13 未測定 53 0 未測定 54 1 未測定 55 0 未測定 56 9 未測定 57 0 未測定 58 60，96 0.502 59 0 未測定 60 0 未測定 61 3 未測定 62 19 未測定 63 17 未測定 64 121 ， 101 ， 119 0.1 ^ 0.117 -299- 200808752 65 86，76 0.99 66 104 ， 79 ， 107 0.001 ^ 0.322 67 97，83 0.78 68 79，91 0.127 69 50 未測定 70 37 未測定 71 2 未測定 72 100 0.05 73 76 0.46 74 77 0.014 75 55 0.147 76 106 ， 101 0.041 77 80，82 0.22 78 55，62 0.58 79 43，40 5.0 80 100 0.193 82 9卜96 0.094 83 29 未測定 84 84，87 0.1，0.158 85 20 未測定 86 2 未測定 87 8 未測定 88 12 未測定 89 17 未測定 -300- 200808752 90 17 未測定 91 6 未測定 92 1 未測定 93 33 未測定 94 11 未測定 95 43 未測定 96 1 未測定 97 38 未測定 98 10 未測定 99 29 未測定 100 6 未測定 101 6卜63 0.214 102 0 未測定 103 20 未測定 104 0 未測定 105 2 未測定 106 0 未測定 107 59，87 0.134，0.198 108 34，39 >2.925 C^7T活體内分析法測定試驗化合物之活體内效力時，先對倉鼠餵食中度高膽固醇飼料(Research Diets，D5012801)2周後，才開始 5 處理。利用胃管，對動物經口投與媒劑（10%solutol(聚乙 -301- 200808752 二醇硬脂酸酯），5%乙醇，85%D5W)與試驗化合物5天，在投與最後一劑2小時後殺死動物。取得血漿，測定脂質參數(HDL-C、LDL-C、總膽固酵、三酸甘油酯）。化合物3之結果示於表3。表3.化合物3對银食膽固醇之倉多.：^脂質參數4影1響· 劑量 HDL LDL 總贍固醇三酸甘油酯 HDL-C/LDL (mg/kg) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) 比例媒劑 145 ±7 37 ±2 218土11 228 士 20 3.9 土 0.3 3mg/kg 136 ±6 36 ±3 207 土 7 278 士 21 3.7 ±0.2 10mg/kg 158 ±10 30±2 217土12 282 ±16 5·2±0·4 30mg/kg 167 ±5 27 ±2 226 ±5 ______-—J 300 土 36 6.2 ± 0.3 數據以平均值土SEM表示。雖然上述教示已說明本發明之原理，且提供實例說明，但咸了解，本發明之操作包栝下列申請專利範圍内之所有適用變化，擷用與/或修飾法，與其同等物。 -302-

Claims

200808752 十、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物： R2(n)

其中： L 為共價鍵或Ο ; X 為Ο或S ; Q 為。6-1〇芳基或5-或6-員雜芳基； ίο η 為0至3 ; m 為0至3 ; 〜為C 1-10 烷基、C2_1()烯基、 C2-10 快基、C 3-10 環烷基、 5-或6-員雜芳基，其中各Cuo烷基、C2_10烯基、C2_10 炔基、C3_1()環烷基、5-或6-員雜芳基可視需要經取 15 代；或Ri為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：可視需要經取代之Cm烷基、鹵化Cm烷基、可視需要經取代之C2-4烯基、可視需要經取代之C2-4 -303- 200808752 炔基、可視需要經取代之CU4烷氧基、函化Cm 烷氧基、可視需要經取代之Cm烷硫基、鹵基、氰基與經基，或 Ra與Rb與其所附接之苯環碳共同形成可視需要經 5 取代且與苯環稠合之5-或6-員雜環基；各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、Cm烷氧基、函化Ci_4烧乳基、Ci_4烧基、鹵化Ci_4烧基、C2-4 烯基、c2_4炔基與一C(0)H ; 各R3分別獨立選自：C!_4烷基、鹵化Cw烷基、C2_4烯 1〇基、C2_4炔基、Cm烷氧基、函基、氰基與羥基； R4 為C^o烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：函基、侧氧基、羥基、函化Cw烷基、Cm烷氧基、C3_8環烷基、CN、第三丁基二曱基矽烷基氧、可視需要經取代之雜環基與一NReRd， 15 其中Rc與Rd分別獨立選自：Η、可視需要經取代之 Cm烷基、一CXCOCu烷基、一CXCOO—Cu烷基與 —S〇2Ci_3烧基；或 R4 為經雜芳基或苯基取代之Cw烷基，該雜芳基與苯基則經1至3個分別獨立選自下列之組員 20 取代：鹵基、羥基、Cw烷基、_化Cw烷基、 Cm烷氧基或_化Cm烷氧基；及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為0。 -304- 200808752 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為丨或2。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中l為共價鍵。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q為苯基。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中又為〇。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&為經4 烷基、_化Cw烷基、Cl-4烷氧基、^化Ci4烷氧基二鹵基、氰基、羥基、齒化Gw烷硫基或與苯環稠合^成雙環系且可視需要經取代之5員雜環基環取代之苯基。 8·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中&為經烷基、i化Cw烷基、Cl_4烷氧基、_化Ci4烷氧基丫鹵基、氰基或羥基取代之苯基。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中&為經鹵化 Ci-4烷基或齒化Cl 4烷氧基取代之苯基。说根據申請專利範圍第9項之化合物，其中心為經-〇CF2CF2H5 〜CF3或一〇CF3取代之苯基。根據申明專利範圍第丨項之化合物，其中Ri為經羥基、 Cl·4烧氧基、側氧基、齒基、或氰基取代之6烧芙。 12. ^據申請專利範圍s 1項之化合物，其中Rl為可視需要、、’二Cw烷基、Cw烷氧基、羥基，或氰基取代之呋基或噻吩基。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為卜2或3 二各R2刀別獨立選自：鹵基、齒化C"烧基與烷氧基。 14.根據申請專利範園帛13項之化合物，其中各R2分別獨 -305· 200808752 立選自：-OCF2CF2H、-OCF3 或 F 〇 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1與112為鹵化CU4烷氧基。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R2 5 為-OCF2CF2H 〇 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為CU5烷基，其可視需要經1或2個分別獨立選自鹵基、侧氧基、羥基、鹵化Cm烷基與可視需要經取代之雜環基之組員取代。 1〇 18.根據申請專利範圍第17項之化合物，其中R4為經2個分別獨立選自函基、羥基與鹵化Cu烷基之組員取代之 Ci_3烧基。 19· 一種式(la)化合物··

式(la) 其中： X 為Ο或S ; L 為共價鍵或Ο ; -306- 200808752 Q 為苯基、萘基或選自下列各物所組成群中之雜芳基：嘆吩基、畤嗤基、嗔嗤基、異噚唾基、啦咬基與嗒畊基； η 為0至3 ; 5 m 為0至3 ; Rl為Ci_i〇烧基、C2-IO稀基、 C2-10 炔基、C 3-10 環烷基或5-或6-員雜芳基；其中該C^o烷基、C2_10烯基、 C2-1G炔基、C3-1()環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要經1至3個分別獨立選自鹵基、氰基、羥基、側氧 ίο 基、Cm烷基與Cw烷氧基之組員取代；或1為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：C!_4烷基、鹵化Cm烷基、苯基Cw烷基、 CK4烷氧基、齒化CU4烷氧基、苯基（^_4烷氧基、 15 Ci_4烧硫基、鹵化C^_4烧硫基、鹵基、氰基與經基，或 Ra與Rb與其所附接苯環上碳原子共同形成一個與苯環稠合之5-或6-員雜環基；該雜環基可視需要經1或2個分別獨立選自函基、Cm烷基、 2〇氰基與羥基之組員取代；各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵基、羥基、氰基、Ci_4烷氧基、齒化CV4烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一C(0)H ; 各R3分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm烷基、Cm -307- 200808752 烧氧基、鹵基、氰基與羥基； R4 為C^o烷基、鹵化<^_10烷基或苯基烷基，其中該CU10烷基、鹵化C^o烷基或苯基Cw烷基可視需要經1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員取代··側氧基、羥基、Cm烷氧基、_化Cm 烷氧基、C3_8環烷基、氰基、第三丁基二曱基矽烷基氧、可視需要經1或2個Cw烷基取代之雜環基與一NRcRd，其中 Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之 10 15 烷基、一0(0)(^3烷基、一C(0)0—Cu烷基與 —SC^Cu 烷基；及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中X為Ο。 21. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中m為0。 22. 根據申請專利範圍第19項之化合物·，其中η為1或2。 23. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中L為共價鍵。 24. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Q為苯基。 25. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中&為

26.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中&為或苯基 -ch2ch2 -308- 20 200808752 27·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Ri為一CH2CH2CH2OH 〇 5 28·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中r4為經1或 2個分別獨立選自侧氧基、經基、—〇—CH3與一〇一ch2CH3 之組員取代之Cw烷基。 29·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中&為經 10

3〇·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中r4為經 ch3 ,OCH3 \N、/OCH3 HN、

coch3、〇員取代之Ci_5烷基 ο h3c〇〇S/ 或/N、s〇2CH3 之組 31·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中為經側氧基、經基，或一Ο—CH3之組員取代之鹵化c1-4烧基。 32·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中r4 為-ch2ch(oh)cf3。 33·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中 X 為〇 ; Q 為苯基； m 為〇 ; n 為1或2 ; -309· 20 200808752 L 為共價鍵； Rl為可視需要經烷基、基、鹵化^“烷氧基、各I分別獨立選自：_基、鹵化Cw烷氧基、c 、！ Cw烷基、齒化Cw烷基、c1-4烷氧 I-4烧氧基、鹵基、或氰基取代之苯基； I自：_基、羥基、氰基、Cl 4烷氧基、、Cw烧基、_化Cm烧基與一C(0)H ;與 R"為經1至2個分別獨立選自羥基、CV4烷氧基、側氧基、卣化Cl_4烷氧基、雜環基、c38環烷基、氰基之組員取代之Cl 5烷基；或R4為經羥基、C14烷 10 氧基、侧氧基、或氰基取代之鹵化CU4烷基。 34·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中 X 為〇 ; m 為0 ;與 L 為共價鍵。 15 35·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中⑻為1 ; (m)

為0 ;與Q一R2基團為…。 36·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中（m)為〇 ;與

37·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中（m)為0與R4

-310- 20 200808752 38· —種式(lb)化合物：

fu 式(lb) 5 其中： Ri為C 1-10 烧基、 ^2-10 烯基、C2-1G炔基、C 3-10 環烷基或5-或6-貝雜芳基；其中該Ci_i〇烧基、C2-10婦基、 C2_1G炔基、C3_1G環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要經鹵基、氰基或羥基、侧氧基、烷基或Cw烷 1〇氧基取代；或Rn為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm烷基、鹵化Cm烷基、苯基Cm烷基、 Cm烷氧基、鹵化Cm烷氧基、苯基（^_4烷氧基、 15 Ci_4烧硫基、_化Ci_4烧硫基、_基、氰基與經基，或 Ra與Rb與其所附接苯環上碳原子共同形成一個與苯環稠合之5-或6-員雜環基；該雜環基可視需要經1或2個分別獨立選自齒基、Cw烷基、 -311 - 200808752 氰基與羥基之組員取代；各R2a、R2b、R2e分別獨立為不存在或選自下列各物所組成群中：函基、羥基、氰基、Cm烷氧基、齒化Cm 烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一C(0)H ; 5 R3為不存在或選自下列各物所組成群中：Cm烷基、 Cm烷氧基、函基、氰基與羥基； R4為C 1-10 烧基、ώ化C 1-10 烷基或苯基烷基，其中該C 1-10 烷基、_化C 1-10 烷基或苯基 Cl-3 烧基可視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：側 1〇氧基、羥基、Cw烷氧基、鹵化Cm烷氧基、C3_8 環烷基、氰基、雜環基與一NRcRd，其中 Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之烷基、一CXCOCu烷基、一C(0)0—Cm烷基與一S〇2Ci_3 烧基； 15 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 39.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中&為經CU4 烷基、鹵化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cw烷氧基、鹵基、氰基或經基取代之苯基。 20 40.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R!為經-OCF2CF2H、—CF3或—OCF3取代之苯基。 41. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R2a、R2b、R2c 分別獨立選自鹵基、齒化CK4烷基與鹵化Cm烷氧基。 42. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R2a與R2b均 -312- 200808752 不存在且R2c為選自_基、鹵化Cm烧基與函化Cm烧氧基。 43.根據申請專利範圍第42項之化合物，其中R2c 為-ocf2cf2h 或—ocf3.。 5 44.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R4為經側氧基、羥基、CV4烷氧基或氰基取代之i化CU4烷基。 45. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R4為經羥基取代之氟化Ci_3烧基。 46. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R3不存在。 ίο 47· —種式(Ic)化合物：

式(Ic) 其中： 15 各R2a、R2b、R2e分別獨立為不存在或選自下列各物所組成群中：鹵基、經基、氛基、Ci _4烧氧基、鹵化Ci _4 烷氧基、Cw烷基、鹵化烷基與一C(0)H ; R4 為Ci_i〇烧基、_化Ci_i〇烧基或苯基Ci_3烧基，其中該Cl-ίο烧基、鹵化Cl-ίο烧基或苯基Ci_3烧基可 -313- 200808752 視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：鹵基、侧氧基、羥基、Cw烷氧基、C3_8環烷基、氰基、雜環基、雜芳基、第三丁基二甲基矽烷基氧與一NRcRd，其中 Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之CU3 烷基、一CCCOCm烷基、一C(0)0—Cu烷基與 S02Q.3 烷基； 10 R5為選自下列各物所組成群中：Cm烷基、i化Cm 烷基、Cm烷氧基.、鹵化Cm烷氧基、Cm烷硫基、鹵基、氰基與羥基；及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 48. —種選自下列之化合物

-314- 15 200808752

其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 49· 一種選自下列之化合物 -315- 200808752

或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物 5 或醫藥上可接受之鹽類。 50. —種選自下列各物所組成群中之化合物： 1，1，1-三氟 _3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-8-(3 -三氣甲氧基-苯基）_2,3_二氳-苯并[1，4]口号σ井-4-基]-丙烧-2-Sf*， 10 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氳-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-α·(三氟曱基）-，(3S，aS)-; -316- 200808752 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氬-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）本基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]_α-(三氣甲基)_，(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并噚畊_4_ 乙醇，2,3-二氳-3-[3-(l，l，2,2-四 5 氟乙氧基）本基]-8-[3-(三氟甲氧基）苯基]_a_(三氟曱基)_，(3R，aS)_ ; 3-[3,8-雙-(3-三氟曱氧基-苯基）-2,3_二氫-苯并 Π，4]11 号+4-基]·1，1，1-三氟·丙烧-2-醇； 4Η-1，4-苯并噚畊_4·乙醇，2,3_二氫-3,8_雙[3-(三氟曱 ίο 氧基）苯基]_α-(三氟甲基)-，(3S，aS)-; 4H-1，4-苯并口号口井-4-乙醇，2,3-二氳-3,8-雙[3-(三氟甲氧基）苯基]_a-(三氟甲基)-，(3S，aR)-; 3_[3_(3_本曱基-苯基)·8·(3_三氟甲氧基-苯基)_2,3-二氳-苯并[1，4]令井-4-基]-1，1，1_三氟-丙烧_2_醇； 15 3_[3_(2,2-二氧_苯并[1，3]二呤茂-5-基）_8_(3_三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基;μΐ，1，ΐ-三氟-丙 V 烧-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟曱氧基-苯基)_3-(3-三氟甲基硫烷基甲基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]崎畊-4-基]-丙烷-2- 20 醇； 1，1，1-三氟-3-[8_(3·三氟甲氧基·苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-2,3-二氫-苯并[丨〆]噚畊-4-基]-丙烷-2-醇； 3-[3-(3-乙氧基-苯基)三氟甲氧基-苯基)-2,3、二氫-苯并[1，4]噚畊-4-基]三氟-丙烷_2_醇； •317- 200808752 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂基)-8-(3_三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤啡-4-基]-1，1，1-三氟-丙烧-2-綱； 3- [3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基一本基)-2,3-二氫-苯弁[l，4]u号啡-4-竣酸曱醋； 3·[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)_苯基]·8-(3_三氟曱氧基_ 本基)-2,3-二氳-苯并[1，4]今。井_4·羧酸乙醋； 4- [2-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧）_乙基>3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8_(3-三氟甲氧基_ 苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噚畊； 2-[3·[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]-8-(3_三氟甲氧基-本基)-2,3-二氫-苯并[1，4]今u井_4_基]-乙醇； 4·(2-甲氧基-乙基）-3_[3_(1，1，2,2-四氟_乙氧基）_苯基]-8-(3_二鼠曱氧基-本基)_3,4-二氫_2Η-苯并[1，4]σ号啡； 4-[3·(第三丁基-二曱基·矽烷基氧）_丙基]-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基_ 苯基)-3,4-二氳-2Η-苯并[1，4]噚畊； 1 3_[3·[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]_8_(3_三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啤畊-4-基]-丙燒小醇； 4-(3-曱氧基-丙基）-3·[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基）_笨基]-8-(3-三氟曱氧基·苯基)-3,4_二氫-2Η-苯并[L4]今畊；二甲基-{2-[3-[>(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·苯基] 三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫_苯并[M]噚畊_4_基]_乙& 胺， -318· 200808752 4-(2-哌哜小基-乙基)_3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚啡； 4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[3·(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·笨基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]噚啡； 4-[2-(4-甲基-旅畊+基)_乙基]_3_[3-(1，1，2,2_四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-笨并 [1，4]噚畊； 4-曱基_3-[3-(1，1，2,2_四氟-乙氧基)_苯基]各(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊； 4-乙基-3-[3_(1，1，2,2_四氟-乙氧基）-苯基]_8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]今啡； 4-丙基-3_〇(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_8_(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口号啡； 4H-1，4-苯并令井-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基(三氟甲氧基）苯基]-，(3S，aR)-; 4H_1，4-苯并令井_4·乙醇，2,3_二氳_a曱基 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8_[3兴三氟曱氧基）苯基]-，(3S，aS)-; —2 丙酮，3-[(3s)-2,3-二氫_3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基) 苯基]-8·[3-(三氟曱氧基）苯基ΜΗ]，4_笨并畤畊_4_ 基]三氟-; 2-丙酮’一 1-[(3s)-2,3-二氮_3_[3_(u，2,2•四氟乙氧基) 苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4Η-1，4-苯并啐畊_4_基]_; -319- 200808752 基-苯基)-2,3-二氫_苯并fl，例畊4_基]_乙基胺； "Ν-{2-[3·[3-(1，ΐ，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]·8_(3_三氣甲乳基-苯基)_2,3·二氫·苯并叫啊··乙基}•乙酿胺； {2-[3_[3-〇，l，2,2-四氣-乙氧基)_苯基]·8_(3-三氟甲氧土笨基)-2,3-一氫-苯并[μ]十井冰基]-乙基卜胺甲酸酯； * :基·{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[Μ]啊_心基]_乙基卜胺甲酸甲酯； —乙氧基)_苯基]各(3_三氣甲氣基-苯基)-2,3-二氳-苯并[Μ]噚啡_4_基]•乙基}•甲碏胺； ~ Ν-甲基-Ν_{2-〇[3-(1，1，2,2-四氟—乙氧基）_笨基]-8·(3_三氟甲氧基-苯基）_2,3_二氫-苯并π，4；κ畊_4_ 基]-乙基}-甲磺醯胺； 2Η_ 4-苯并十井，4-[[(4s)_2,2_二甲基]，3二喝茂燒 4一基]甲基]-3,4_二氫-3_[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）笨三氟甲氧基)苯基]-，(3S)-; 2H-1，4-苯并崎口井，4-[[(4S)_2,2-二曱基·ΐ，3-二噚茂燒 <基]曱基]-3,4-二氫-3-[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3R)-; 1，2-丙二醇，3-[(3S)-2,3_二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-4Η-1，4-苯并今畊·4_ -320- 200808752 基]、(2S)-; 1，2-丙二醇，3-[(3R)-2,3·二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟甲氧基）苯基]-4Η-1，4-苯并畤畊-4-基]-，(2S)-; 5 2-曱基-1-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)苯基]-8_(3-三氟曱氧基_苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]哼啡-4-基]-丙烷-2-醇； 3-[3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氬-苯并 [1，4]畤畊-4_基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； ίο 3-[4-(3,3,3-二氣-2-组基-丙基)-8-(3-三氣甲氧基-苯基)-3,4-二氳-2H-苯并[1，4]呤啡-3-基]-丙烷_1_醇； 1，1，1-三氟_3-[3-(3-曱氧基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基-苯 15 基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]畤畊-3-基]-丙烷-1-醇； ^ 1，1，1-三氟-3-[3-(3 -甲氧基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基- 苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； 3,3-二曱基-l-[4-(3,3,3-二氣-2-經基-丙基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氳-2H-苯并[1，4]呤畊-3-基]-丁烷-2-20 酮； 3-[3-(5-〔基-17塞吩-2-基）-8-(3-二氟曱氧基-苯基)-2,3-二氬-苯并[1，4]啐畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基噻吩-2-基）-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； -321 - 200808752 1，1，1-三氟-3-[3-(5-曱氧基-噻吩-2·基）_8_(3_三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫_苯并[ι，4]噚畊冬基]-丙烷_2-醇； 3-{8-(3,5-二氣-苯基四氟-乙氧基)·笨基]-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊_4_基卜丨丄^三氟-丙烷醇； 1，1，1-二氟-3-{8-(3-氟-苯基)_3_[3-(ι，ι，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3_二氳-苯并[μ]喝畊_4_基丙烷_2_醇；

10 15 η 20 1·氟-3-[3-[3_(l，l，2,2-四氟-乙氧基苯基]各(3_三氟曱氧基-苯基):2,3-二氫苯并[M]啊+基丙烧冬醇； 1，1，1-二氟冬[8_(3-三氟甲氧基_笨基)冬(3_三氟曱基 -苯基)-2,3-二氫-苯并[M]啊冰基]_丙烧_2一醇； 4H-1，4-笨并十井冰乙醇，8_(3,5_二氟苯基…-二氫 -3·[Μ1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]_a_u氟甲基)_，(％#&; 心1，4,苯并啊冰乙醇，8_(3,5-二氟苯基)_2,3-二氫 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）笨基三氟甲基)-，(3S，aR)-; 253-二氳-a-氟曱基 -L[3_(三氟甲氧基）苯 4H-1,4_本弁π号啡_4_乙醇 -3_[3-(1，1，2,2,氟乙氧基）苯基] 基]-，(3S，txR)-， 4H-1，4-本并0^π井_4_乙醇，2,3-二氫{氟曱基 tmr四氟乙氧基）苯基]-8识三氟曱氣基）苯基]-，(3S，aS)-; 友41^1 Μ匕并口可啡|乙醇，2,3•二氮 =乙氧基）苯基]_Η3,4,5-三氟_ 氟甲基)-，(3S，aS)- ; J -322- 200808752 4H-1，4-苯并令井-4-乙醇，2,3_二氫_Η3_(1 i 22-四氟乙氧基）苯基]-8-[3,4,5_三氟苯基’ j氟基K(3S，aR)-; (—鼠甲 > .Μ-苯并十井-4-乙醇，2，m[3叽⑴一四 5 氟乙氧基）苯基]-8_[3, 雙（三氟甲基）苯基]-心(三氟曱基)_，(3S，aS)-; # 4Η·1，4-苯并令井冰乙醇，〇氟乙氧基）苯基]-8-[3，雙（三氟曱基）苯基]-α-(三氟甲基K(3S，aR)-; 一 10 々Η·1，4·苯并畤畊乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟曱氧基）本基]-8-[3,5_(二氟）苯基;μα_(三氟曱基)、(3s，as)_ ; 4H-1，4-苯并4畊-4_乙醇，2,3-二氫_3_[3-(三氟曱氧基）苯基]-8-[3,5-(二氟）苯基]-a_(三氟曱基)_，(3s，aR)_ ; 4H_1，4-苯并口夸畊-4-乙醇，2,3-二氫_3_〇(三氣甲氧 15 基）本基]""8_[3,4,5_(二氟）苯基]-α·(三氟甲基)_，(3s，aS)-; 姐·1，‘苯并哼畊冰乙醇，2,3·二氫-3-[3_(三氟i曱氧基）苯基]-8·[3,4,5_(三 I)苯基]氟曱基)、(3s，aR)_ ; 3-曱基-1-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]-8-(3_三氟曱氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]十井冰基]-丁烧_2_ 20 醇； 1，1，1-三氟-3-|>(3-曱基-噻吩-2-基）-8-(3-三氟甲氧基-笨基)-2,3-二氫_笨并[丨，4]啐畊-4-基]-丙烷-2_醇； 3-[3-(3-乙基-噻吩_2-基）冬(3_三氟曱氧基_苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]令井+基三氣_丙烧1醇； -323- 200808752 1，1，1-三氟-3-0呋喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-笨基)-2,3-二氳-苯并[1，4]$ϋ井-4-基]-丙烧-2-醇； 1，1，1-三氟-3·[3-[2-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊冰基]-丙烷-2-醇； 1，1，卜三氟_3-[3-苯基各(3_三氟甲氧基-苯基)_2,3-二氫-苯并[1，4]#畊-4-基]-丙烷|醇； 1，1，1-三氟_3_[3·(4_三氟甲氧基·苯基)_8_(3_三氟甲氧基-苯基)-2,3-二虱-苯并[1，4]π号τι井冬基]_丙烧_2_醇； 10 15 20 1，1，1-三氟_3-[3_(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基_ 苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]噚畊-4-基]-丙烧-2-醇； 3-|>(3-氯-苯基)_8_(3_三氟曱氧基-苯基>2,3_二氫_ 苯并[1，4]呤畊-4-基]_1，1，1_三氟_丙烷醇； 1，1，1-三氟-3-[3-噻吩-2-基 _8-(3- 基)_2,3-二氫苯并[I，4]令井1基]_丙烷冬醇； 1，1，1-三氟-3-0呋喃j基冬(3-三氟甲氧基_笨基)-2,3_二氩-苯并[1，4]呤畊_4_基]_丙烷-2_醇； 1，1，1-三氟 _3-[3_[3-(1，1，2,2_ 四氟 _ 乙氧基）_ 苯基]邻-王氟甲氧基-苯基)_2,3_二氫_苯并[M]嗔啡 fl·丙烧-2-醇；與其對映異構物、非對映異構物、異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 I 51.:種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第U 中任一項之化合物、鹽或溶合物，與醫員劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。 _ 又之栽 -324- 200808752 52. —種以醫療有效量之根據申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物、鹽或溶合物於製造醫藥，供治療或預防哺乳動物中可受CEPT調控影響之疾病或病症上之用途。 53. —種提高個體之HDL-C之方法，該方法包括對有此需要 5 之個體投與醫療有效量之根據申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物、鹽或溶合物。 54. —種提高個體之HDL-C/總膽固醇比例之方法，該方法包括對有此需要之個體投與醫療有效量之根據申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物、鹽或溶合物。 10 55. —種提高個體之HDL-C/LDL-C比例之方法，該方法包括對有此需要之個體投與醫療有效量之根據申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物、鹽或溶合物。 56. —種降低個體之LDL-C與非-HDL-C膽固醇中一者或二者之方法，該方法包括對有此需要之個體投與醫療有效 15 量之根據申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物、〆鹽或溶合物。 57. 根據申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該醫療有效量包括約0.01毫克至約1，〇〇〇毫克之劑量範圍。 58. 根據申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該醫療有 2〇效量包括約10毫克至約800毫克之劑量範圍。 59. 根據申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該醫療有效量包括約50毫克至約400毫克之劑量範圍。 60. —種以醫療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物、鹽或溶合物於製造醫藥，供治療或預防選自下列各 -325- ,200808752 61 10 15 成群中疾病或病症上之用途：動脈粥樣硬化、周、血官疾病、纟脂異常症（包括血三酸甘油自旨過高症、 =膽固醇過焉症、混合血脂過高症與過低·Ηϋ[_血膽固 ^)、過高.LDL·血膽固醇症、血中貝他脂蛋白過高症、管病=發脂蛋白過低症、家族性_血膽固醇過高症、心血塞、i灌ϊγ症、絕血症、心臟絕血症、中風、心肌梗尿病、肥、血管造型術後再狹窄、高血壓、及糖 -種以St謝曰症候群之血管併發症。物、鹽或;容人:文里之根據申請專利範圍$ 1項之化合物所組成鮮^於製造醫藥，供治療或預防選自下列各高死血膽疾f或病症上之用途：動脈粥樣硬化、過高症、血膦^口㊁醇症血脂異常症（包括血三酸甘油酯過血膽固醇症醇過向症、混合血脂過高症與過低-HDL_ ^ 、血官疾病（CVD)、糖尿病與肥胖。 -326- 200808752 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：