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TW200418806A - HDAC inhibitor - Google Patents

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Publication number
TW200418806A
TW200418806A TW093100678A TW93100678A TW200418806A TW 200418806 A TW200418806 A TW 200418806A TW 093100678 A TW093100678 A TW 093100678A TW 93100678 A TW93100678 A TW 93100678A TW 200418806 A TW200418806 A TW 200418806A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
preparation example
mhz
mass
prepared
Prior art date
Application number
TW093100678A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuharu Urano
Shigeki Satoh
Naoki Ishibashi
Kazunori Kamijo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2003900116A external-priority patent/AU2003900116A0/en
Priority claimed from AU2003905406A external-priority patent/AU2003905406A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200418806 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物其可作爲醫藥，及含其之醫藥組成物 〇 【先前技術】 已知組蛋白去乙醯酶（此後稱爲HDAC)在轉錄機能扮演極 重要角色以調節基因表現，引發組蛋白過乙醯化，且影響基 因表現。因此，可作爲治療或預防劑用在疾病致因以異常基 因表現，如發炎異常，糖尿病，糖尿病複合症，同型地中海 φ 貧血，纖維變性，硬化，急性前髓細胞性白血病（APL)，器 官移植排斥，自體免疫疾病，原生蟲感染，腫瘤等。 WO 0 1/38322刊載如下式組蛋白去乙醯酶之抑制劑··
Cy-L1~Ar-Y1-C(0)-NH-Z 式中
Cy爲環烷基，芳基，雜芳基或雜環基，各可任意被取代 L1爲- (CH2)m-W-式中m爲0〜4整數，且W爲選自一群 _ 含-C(0)NH、-S(0)2NH-等；
Ar爲任意已取代伸芳基，其可任意稠合至芳基，雜芳環 基等； Υ1爲化學鍵或直鏈或分歧鏈飽和伸烷基，其中該伸烷基 可任意被取代；且 Ζ爲選自一群含苯胺基，吡啶基，噻二唑基及-〇_Μ ，式 中Μ爲Η或製藥容許陽離子。 200418806 WO 02/22577刊載如下異羥肟酸酯化合物爲去乙醯酶抑 制劑：
式中 1爲H，鹵素或直鏈（VC6烷基； R2爲選自H，CrCw烷基，C4-C9環烷基，c4-C9雜環烷 基，CcC9雜環烷基烷基，環烷基烷基，芳基，雜芳基等； R3及R4爲相同或不同，各爲H，CrG烷基，醯基或醯胺 基，或 R3及FU可與相連碳原子共表爲C = 0，C = S等，或 R2與相連氮原子及R3與相連碳原子形成C4-C9雜環烷基 ’雜芳基’聚雜芳基，非芳族聚雜環基，或混合芳基及非芳 基聚雜環基； R5爲選自H，（^-(^烷基等； η ， m ， n2 及 爲相同或不同，各爲〇_6，當…爲1-6, 各碳原子可任且各取代以R3及/或r4 ; X及Y爲相同或不同，各爲選自H,鹵素，d—c,烷基等 或其製藥容許鹽。 【發明內容】 本發明係關於新颖化合物作爲醫藥，及含此之醫藥組成物 200418806 特言之’本發明係關於化合物，其對組蛋白去乙醯酶活性 有強力抑制活性。 本發明之發明者亦發現組蛋白去乙醯酶抑制劑，如式（I) 化合物（此後稱爲化合物[I])，具有強力免疫抑制效應及強力 抗腫瘤效應。因此，組蛋白去乙醯酶抑制劑，如化合物[I] 可作爲活性成份於免疫抑制劑及抗腫瘤劑，且可作爲活性成 份以治療或預防疾病如發炎異常，糖尿病，糖尿病複合症， 同型地中海貧血，纖維變性，硬化，急性前髓細胞性白血病 (A PL)，器官移植排斥，自體免疫疾病，原生蟲感染，腫瘤 因此，本發明目的之一爲提供化合物，其對上述疾病具有 治療或預防之生物活性。 本發明另一目的爲提供醫藥組成物，其含化合物[I]爲活性 成份。 本發明又另一目的爲提供使用組蛋白去乙醯酶抑制劑，如 化合物[I]，以治療或預防上述疾病。 本發明又另一目的爲提供市售包裝，含醫藥組成物其含化 合物[I]及伴以說明書，說明書詳述可使用或必需使用醫藥組 成物以治療或預防上述疾病。 因此，本發明提供 [Π如下式⑴化合物： 200418806
式中 R 1爲含N雜環任意取代以一以上適當取代基， R2爲羥胺基， R3爲氫或適當取代基， L1爲-(CH2)n-(式中η爲0〜6整數）任意取代以一以上適當 取代基，其中一以上亞甲基可取代以適當雜原子，及 鲁 L2爲伸低烯基， 或其鹽。 [2]如上述[1]化合物，其中 R1爲如下含Ν雜環基：
200418806 (1) 低烷基任意取代以二低烷胺基或羥基， (2) 低烷氧基， (3 )芳基任意取代以取代基選自一群含鹵素，低烷醯基， 低烷磺醯基，低烷氧基及二低烷胺基， (4) 低烷醯基， (5) 低烷氧羰基， (6) 芳羰基， (7) 芳低烷氧基， (8) 胺基任意單或二取代以取代基選自一群含低烷基，低鲁 院醯基及環院基， (9) 鹵低烷基， (1 0)芳氧基， (1 1)芳低烷基任意取代以羥基， (12) 羧基， (13) 硝基， (14) 氰基， (15) 鹵素， 籲 (16) 雜芳基， (17) 非芳族雜環任意取代以低烷基， (18) 羥基， (19) 低烷磺醯胺甲醯基，及 (20) 非芳族雜環羰基， R5爲氫或選自一群含低烷基及芳低烷基，及 R6，R7及R8各爲氫或低烷基， -11- 200418806 R9爲氫或選自一群含 (1) 低烷基任意取代以二低烷胺基， (2) 芳基任意取代以低烷氧基， (3) 低烷氧羰基， (4) 氛基’ (5) 胺甲醯基任意單或二取代以低烷基， (6) 鹵素， (7 )低院鑛基’ (8) 芳羰基，且 (9) 環低烷基， R1()爲氫或選自一群含 (1) 低烷胺甲醯基， (2) 二低烷胺甲醯基， (3) 芳基任意取代以鹵素， (4) 低烷氧羰基， (5) 羧基， (6) 非芳族雜環羰基， (7) 鹵素， (8) 低烷基任意取代以羥基，低烷氧基，非芳族雜環基， 芳基，二低院胺基或鹵素，及 (9) 金鋼烷基， R11爲氫或芳低烷基，其中芳基部份可取代以低烷氧基， R12爲氫或選自一群含低烷基及芳基任意取代以鹵素， R13爲氫或選自一群含低烷基及芳基，及
-12- 200418806 R 1爲氫或低院基’ R2爲羥胺基， R3爲氨或低院氧基’ L1爲-(CH2)n-(式中η爲1〜5)任意取代以一以上取代基選 自低烷基及芳低烷基，其中1個亞甲基可取代以知 L2爲伸乙烯基， 及 或其鹽。 [3]如上述[2]化合物，其中 R1爲如下含Ν稠合雜環基：
NIR- 式中R4及R5之定義如上[2]。 [4] 如上述[3]化合物，其中 R4及R5各爲氫， R2爲羥胺基， R3爲氫， L1 爲-CH2-，及 L2爲伸乙烯基， 或其鹽。 [5] 如上述[2]化合物，其中 R1爲如下含N雜環基：
R10 -13- 200418806 式中R9，R1()及R11之定義如上[2]。 [6]如上述[5]化合物，其中 R9爲氫或芳基任意取代以低烷氧基， R1C)爲氫或芳基任意取代以鹵素，及 R11爲氫， R2爲羥胺基， R爲氣’ L1 爲-CH2-，及 L2爲伸乙烯基， 或其鹽。 [7]如下化合物 200418806
OH
或其鹽。 [8]如下式（Γ)化合物：
式中 R1爲含Ν雜環基任意取代以一以上適當取代基， R2爲羥胺基， R3爲氫或適當取代基， -15- 200418806 L1爲-（CH2)n-(式中η爲0〜6整數）任意取代以一以上適當 取代基，其中一以上亞甲基可取代以適當雜原子，及 L2爲低伸烯基， 或其鹽。 [9]如上述[8]化合物，其中 R1爲如下含Ν稠合雜環基：
式中 R4爲氫或選自如下基 (1) 低烷基， (2) 低烷氧基， (3) 芳基任意取代以取代基選自一群含鹵素，低烷醯基， 低烷磺醯基，低烷氧基及二低烷胺基， (4) 低烷醯基， (5) 低烷氧羰基， (6) 芳羰基， (7 )芳低院氧基， (8)胺基任意單或二取代以取代基選自一群含低烷基，低 烷醯基及環烷基， -16 - 200418806 (9) 鹵低烷基， (1〇)芳氧基， (11)芳低院基任意取代以經基， (1 2 )竣基’ (1 3 )硝基》 (14)氰基， (1 5)鹵素， (16) 雜芳基及 (17) 非芳族雜環任意取代以低烷基， R5爲氫或選自一群含低烷基及芳低烷基，及 R6，R7及R8各爲氫或低烷基， R2爲羥胺基， R3爲氫或低烷氧基， L1爲-（CH2)n-(式中η爲1或2)任意取代以一以上取代基 選自低烷基及芳低烷基，且其中1個亞甲基可取代以氧，及 L2爲伸乙烯基， 或其鹽。 [10] 如下式（Γ，）化合物：
式中 R 1爲含Ν稠合雜環基，可任意取代以一以上適當取代_ R2爲羥胺基， -17- 200418806 L1爲- (CH2)n-(式中11爲0〜6整數）任意取代以一以上適當 取代基，及 L2爲伸低烯基， 或其鹽。 [1 1 ]如上述[1 〇 ]化合物，其中 R1爲如下含Ν稠合雜環基：
式中
R4爲氫或選自一群含低烷基及芳基，及 R5爲氫或選自一群含低烷基及芳低烷基， R2爲羥胺基， L1爲-（CH2)n-(式中η爲1或2)任意取代以芳低烷基，及 L2爲伸乙烯基， 或其鹽。 上述化合物中，式（Γ)及（Γ’）所示化合物亦於式（I)化合物 之範圍內。此後，“化合物（I)，，亦含“化合物（I，），，及“化合物 鲁 (I，，），’。 上述化合物及其鹽可依如下反應流程之製法或於製備例 及實施例之方法而製備。 於本說明書上文及下文中，適當實施例及本發明範圍中各 種定義之闡明詳述如下。 下列製法中，化合物[1-1]及[1-2]於化合物[I]範圍內，化 合物[ΙΙ-Α]，[ΙΙ-Β]，[II-C]，[π-e，]，[II-D]，[II-E]，[II-F] -18 - 200418806 ，[II-G]，[ΙΙ-Η]，[ΙΙ-Ι]，[II-J]，[ΙΙ-Κ]，[II-L]，[II-M]及 [Π-Ν]亦於化合物[II]範圍內。
製法A
NHBoc HOBT WSCD-HC1
DMF
Step 1 R3
CH H〇〇C
R"
R"
-〇R° NH
Pd(OAc) 2
〆 C〇〇H (o-MePh)3P DMF Step 4
HOBT R 0—NH2 WSCD-HC1 DMF Step 5 -19- 3200418806
製法B H〇〇C\
OOtBu
R H〇〇cv-〇 <^COOtBu (B-〇）
Pd(OAc)2 PPh3 (B-1) DIEA DMF Step 1
%^C〇〇tBu NHBoc (B-2)
HOBt WSCD-HC1 DMF
Step 2 lN-HCl/AcOH AcOH Step 3 R"
N RJ NH 5
R L_rr\^l "^/COOH HC1 (B-3) R4
[工工-B]
Step 4 -20- 200418806 製法c
RJ
DMF Step 1
IT
R4 及
Step 2 /^C〇〇Et同製法B之f
Step 2' <^^COOEt同製法B之1
R3 EtOOC
Li
R3 • N
H RJ EtOOC
Step 3
ΙΝ-NaOH aq. MeOH
Step 3
ΙΝ-NaOH aq. MeOH
R·3 HOOC
R4 R·3
-21 - 200418806
Step 4 H製法A之5
Step 4 ' 同製法A之5
同製法A之5
Step 3
[II-D] -22- 200418806
製法E
r4—B(〇H)2 (E-0)
PdCl2(PPh3) 2 Na2C03 aq. dioxane Step 1
同製法A之5
Step 2
(E-l)
-23- 200418806
製法F R3
NaH BrCH2COOtBu
DMF Step 1
COOCH3 (F-l)
lN-HCl/AcOH
AcOH Step 2 〇 R3 H〇』\ 1 Γ^Τ^Ί <^^c〇〇ch3
(F-2〉
HNBoc HOBt WSCD-HC1
DMF
Step 3
<^^COOCH3 (F-3) lN-HCl/AcOH AcOH Step 4
^^C〇〇CH3 HC1
(F_4) -24 200418806 ΙΝ-NaOHaq.
MeOH Step 5
<^/COOH .HC1 (F-5)
WSCD-HC1 DMF
Step 6製法G
[工工-F]
〇Et H2N， HOOC 'L1
WSCD-HC1, HOBt DMF
Step 1 (G-0)
Et〇
〇Et
NH4OAc , AcOH xylene
Step 2 (G-l) -25 200418806
1) TFA/DCM 2) WSCD, HOBt and RaO-NH2 DMF Step 3 〇
N、〇H
(H-0) R10
R3 H (H -1)
n-BuOH Step 1 Pd(OAc)2 ^ UOOBu-t (o-MePh) 3P DMF Step 2
-26- 200418806
IN-HCl/AcOH
AcOH Step 3 (H-2)
Ra〇一NH2 WSCD, HOBt DMF Step 4 (H-3)
R105>X
R H
-27- 13200418806 製法i
Hal\
^^COOMe
(工-0)
NaH DMF Step 1 R12 R14 (
N
LJ
<^^C〇〇Me IN NaOH MeOH-dioxane
Step 2
(1-1)
<^^COOH
Ra〇一 NH2 WSCD-HC1 DMF Step 3 (1-2)
-28- 200418806
R ίο
(J-l)
1) TFA/DCM 2) WSCD, HOBt and Ra〇-NH2 DMF Step 2
(工工-j) -29- 200418806
Ν-鹵丁二醯亞胺 ch3cn Step 1
Hal 3Λνν>
1) TFA/DCM
2) WSCD, HOBt ,11 (K-l) and RaO-NH2 DMF Step 2
(ΙΙ-Κ)
-30- 15200418806
R
R 16^ >H -HC1
三聚甲醛Ac〇H (H-2n)
Step
1) TFA/DCM 2) WSCD, HOBt (L -1) and Ra〇-NH2 DMF Step 2
R
15 1 R
1 L
-31- 2200418806 製法Μ
R
〇 N I R
〇 R
NH
HOBT
Nh2 WSCD-HC1 (M-0) COOEt
DMF 〇
八 lN-NaOHaq COOEt
EtOH (M-l)
COOH H2N_〇Rs
HOBt WSCD-HC1 DMF
(II-M)
32 200418806
製法N HOOC 'L1
Step 1
R
(N-l)
NH4OAc , Ac OH xylene
Step 2
1) TFA/DCM 2) WSCD, HOBt and Ra〇-NH2 DMF Step 3
式中
Rl ， R2 ， R3 ， R4 ， R5 ， R6 ， R7 ， R8 ， R9 ， Rl〇 ， R11 ， R12 ，R13，L1及L2之定義如上，
Hal及Hal’各爲鹵素， L1’爲L1其中1個碳原子取代以R5 (式中R5之定義如上） -33- 200418806 R15及R16各爲低烷基（如C1〜6烷基，如甲基，乙基，丙 基，丁基，第三丁基，戊基，己基等），或R】5, Ri6及相連 碳原子形成非芳族雜環，其中該雜環之一以上碳原子可任意 取代以一以上雜原子選自氧，氮及硫（如哌啶基，嗎啉基等） ，及 R爲經基保護基。
上述製法 A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L，M 及N，各原料化合物可依本發明製備例之方法，或相似方法 而製備。 例如，化合物（A-l)，（A-2)，（A-3)及（A-4)可各依製備例！ · ，2，3及4之方法而製備；化合物（b])，（B-2)及（B_3)可各 依製備例6，7及8之方法而製備；化合物（ο-!)及（c」，）各 依製備例10之方法而製備；化合物（C-2)及（C-3)可各依製備 例11及12之方法而製備；化合物（C-2，）及（C-3，）可各依製 備例23及24之方法而製備；化合物（D-1)及（D-2)可各依製 備例20及2 1之方法而製備；化合物（E-1)可依製備例35之 方法而製備；化合物（F-l)，（F-2)，（F-3)，（F-4)及（F-5)可各 依製備例127，128，129，130及131之方法而製備；化合_ 物（G - 1)及（G - 2)可各依製備例1 9 5及1 9 6之方法而製備；化 合物（H-l)，（H-2)及（H-3)可各依製備例204，206及20 1之 方法而製備；化合物（1-1)及（1-2)可各依製備例212及219 之方法而製備；化合物（J-1)可依製備例226之方法而製備； 化合物（K-1)可依製備例293之方法而製備；化合物（1^_1)可 依製備例294之方法而製備；化合物（Μ -1)及（M-2)可各依製 備例10 1及102之方法而製備；及化合物（N-1)及（N_2)可各 -34- 200418806 依製備例23 3及249之方法而製備。化合物[II-A]，[Π-Β] ’ [II-C]，[II-C’]，[II-D]，[ΙΙ-Ε]，[II-F]，[II-G]，[Π_Η] ’ [II-I]，[II-J]，[II-K]，[II-L]，[II-M]及[II-N]可各依製備 例 5， 9， 13， 25， 22， 39， 132， 197， 208， 222， 191， 282 ，284，103及189之方法而製備。 本發明化合物[I]可由化合物[II]，依下例製法或實施例之 方法而製備。 製法1
3
R R1——L
消去羥基保護
HC1 in MeOH
製法2
NH—OH [1-2] -35- 200418806 式中R1，R2，r3，l1，L2及Ra之定義如上。 製法1 化合物[I-1]可令化合物[II]之羥基，於存在酸下去保護 ，而得酸加成鹽。 酸含HC1溶液（例如HC1於溶劑如甲醇，二噚烷，乙酸乙 酯，乙醚等），乙酸，對甲苯磺酸，硼酸等。 可任意使用一以上適當溶劑於去保護。適當溶劑含甲醇， 乙醇，乙酸乙酯，二噚烷，乙醚，乙酸等。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 此製法爲如例1，5 8等所示。 製法2 令上述化合物[1-1]，其爲酸鹽加成鹽，與鹼反應可得自由 形式之化合物[1-2]。 適當鹼含如NaOH，KOH，LiOH，碳酸氫鈉溶液，碳酸氫 鉀溶液，NaOH溶液等。 此外’亦可於此反應使用一以上脫保護用適當溶劑。適當 溶劑含甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二噚烷，乙醚，乙酸等。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 此製法爲如例1 1 6等所示。 此外’化合物[1-2]可轉爲適鹽，其亦於本發明範圍內，係 使用習用方法或本說明書中例示之方法（如例1 1 3，1 1 8，1 1 9 ，120，123 等）。 化合物[I]可爲鹽，其亦於本發明範圍內。例如，當鹼基如 胺基存在於分子中，鹽可爲酸加成鹽（例如與無機酸如氫氯 酸，氫溴酸，硫酸等之鹽，與有機酸如甲磺酸，苯磺酸，4_ -36- 200418806 甲苯磺酸，莰磺酸（如[(IS，4R)-7,7 -二甲基-2 -氧雙環[2.2.1] 庚-1-基]甲磺酸或其對映體等），反丁烯二酸，羥基丁二酸， 苦杏仁酸，檸檬酸，柳酸，丙二酸，戊二酸，丁二酸等）之 鹽等，當存在酸性基如羧基，鹽可如鹼性鹽所例示者（例如 鹽與金屬，如鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，鋁等，鹽與胺基酸如離 胺酸等）等。 此外，化合物[I]之溶劑合物可如水合物，乙醇鹽等，其亦 於本發明範圍內。 當化合物[I]有立體異構物，此異構物亦於本發明範圍內。 於本說明書上文及下文中，適當實施例及本發明範圍中各 種定義之闡明詳述如下。 “鹵素”，“halo”及“Hal”含氟，氯，溴及碘。 “雜原子”含氮，氧及硫。 “低”一詞若無特別說明，意指C 1〜6。 適當“一以上”可含1〜6，宜爲1〜3。 適當“低烷基”含直鏈或分岐鏈C 1〜6烷基，如甲基，乙基 ，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊 基，第三戊基，新戊基，己基，異己基等。 適當“環低烷基”含C 1〜3環烷基，如環丙基，環丁基，環 戊基，環己基等。 適當“低烷氧基”含直鏈或分岐鏈C 1〜6烷氧基，如甲氧基 ，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁 氧基，第三丁氧基，戊氧基，第三戊氧基，新戊氧基，己氧 基，異己氧基等。 適當“低烷醯基”含甲醯基及烷醯基，其中烷基部份爲直鏈 -37- 200418806 或分岐鏈Cl〜6烷基，如乙醯基，乙羰基，丙羰基，異丙鑛 基，丁羰基，異丁羰基，第二丁羰基，第三丁羰基，戊羰基 ，第三戊羰基，新戊羰基，己羰基，異己羰基等。 適當“低烷氧羰基”含烷氧羰基其中烷基部份爲直鏈或分 岐鏈C1〜6烷基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙 氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第二丁氧羰基，第三丁氧 碳基，戊氧羯基，第三戊氧羰基，新戊氧鑛基，己氧鑛基， 異己氧羰基等。 適當“鹵低烷基”含低烷基取代以1〜3鹵素，如單氯甲基 ，二氯甲基，三氯甲基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基， 單溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，單氯乙基，二氯乙基，三 氯乙基，單氟乙基，二氟乙基，三氟乙基等。 適當“低伸烯基”含直鏈或分岐鏈C 1〜6伸烯基，如伸乙燦 基，卜甲基伸乙烯基，2 -甲基伸乙烯基，1-伸丙烯基，2 -伸 丙烯基，2-甲基-1·伸丙烯基，2-甲基-2-伸丙烯基，1-伸丁 儲基’ 2 -伸丁儲基，3 -伸丁燃基，1-伸戊稀基，2 -伸戊燒基 ，3 -伸戊烯基，4 -伸戊烯基，1-伸己烯基，2 -伸己烯基，3 -伸己燃基，4 -伸己嫌基，5 -伸己烯基等。L2適當低伸嫌基爲 如伸乙烯基，1-甲基伸乙烯基，2 -甲基伸乙烯基等。 適當“芳基”含C6_C16芳基，如苯基，萘基，蒽基，芘基 ，菲基，天藍羥基等。 適當“芳氧基”含C6_C16芳氧基，如苯氧基，萘氧基，蒽 氧基，芘氧基，菲氧基，天藍羥氧基等。 適虽方低丨兀基含本基（Ci-C6)院基，如节基，苯乙基，苯 丙基，苯丁基，苯己基等。萘（Cl_C6)烷基，如萘甲基，萘乙 -38- 200418806 基，萘丙基，萘丁基，萘戊基，萘己基等。 適當“芳羰基”含芳羰基其中芳基部份爲芳基，如苯 羰基（苄醯基），萘羰基，蒽羰基’芘羰基，菲羰基，天藍經 羰基等。 適當“芳低烷氧基”含苯基（c^c：6)烷氧基如苄氧基，苯乙氧 基，苯丙氧基，苯丁氧基，苯己氧基等。萘（C!-C6)烷氧基， 如萘甲氧基，萘乙氧基，萘丙氧基，萘丁氧基，萘戊氧基， 萘己氧基等。 適當“胺基”含未取代胺基，及胺基單或二取代以取代基 選自低烷基，低烷醯基及環烷基如N^CrC6烷基）胺基（如 N-甲胺基，N-乙胺基，N-丙胺基，N-(正丁基）胺基，N-異丁 胺基，N-(第三丁基）胺基等），Ν-(Κ6烷醯基）胺基（如N-乙醯胺基，Ν-乙羰胺基，Ν-丙羰胺基，Ν-(正丁羰基）胺基， Ν-異丁羰胺基，Ν-(第三丁羰基）胺基等），N-(C3-C6環烷基） 胺基（如N-環丙胺基，N-環丁胺基，N-環戊胺基，N-環己胺 基等），N，N-二（CrQ烷基）胺基（如N，N-二甲胺基，Ν，Ν·二 乙胺基，Ν-乙基-Ν-甲胺基等）等。 適當“胺甲醯基任意單或二取代以低烷基”含胺甲醯基； Ν-低烷胺甲醯基其中烷基部份爲C1〜6烷基，如Ν-甲胺甲 醯基，Ν -乙胺甲醯基，Ν -丙胺甲醯基，Ν -丁胺甲醯基，Ν-異丁胺甲醯基，Ν-第三丁胺甲醯基，Ν-戊胺甲醯基，Ν-新戊 胺甲醯基，Ν-異戊胺甲醯基，Ν-己胺甲醯基等；Ν,Ν-二低烷 胺甲醯基中烷基部份爲C1〜6烷基，如Ν，Ν-二甲胺甲醯基 ，Ν，Ν-二乙胺甲醯基，Ν，Ν-二丙胺甲醯基，ν，Ν-二丁胺甲醯 基，Ν,Ν-二異丁胺甲醯基，Ν，Ν-二-第三丁胺甲醯基，Ν，Ν· -39- 200418806 二戊胺甲醯基，N,N_二新戊胺甲醯基’ N，N_二異戊胺甲醯基 ，N，N-二己胺甲醯基，N-乙基-N-甲胺甲醯基，N-甲基-N-丙胺甲醯基，N-丁基甲胺甲醯基，N-甲基-N-異丁胺甲醯 基等。 “雜芳基”爲含5〜14環原子及π電子分享於環距陣，且除 碳原子外含1〜3雜原子選自如氮，氧及硫之基。適當“雜 芳基”含如噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，二 苯并呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡畊基， 嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喏啉基，四唑基， 噚唑基，噻唑基，異噚唑基等。 “雜芳低烷基”中“雜芳基”及“低烷基”爲如上述“雜芳基” 及“低烷基”。適當“雜芳低烷基”含吡啶甲基，吡啶乙基，喹 啉甲基等。 “低烷羰基低烷基”中“低烷基”各爲如上述“低烷基”。適當 “低烷羰基低烷基”含乙醯甲基，乙羰甲基等。 “非芳族雜環”爲含5〜14環原子，且除碳原子外含1〜3 雜原子選自如氮，氧及硫之基。適當“非芳族雜環”含如吡咯 啶基，吡唑啶基，咪唑啶基，異卩f唑啶基，異噻唑啶基，哌 口定基（如喊Π定基等），B质哄基，嗎啉基（如嗎啉基等），硫嗎咐 基（如硫嗎啉基等）等。 “含N雜環任意取代以一以上取代基，，中適當“含n雜環 ”如明丨H朵基’異卩引Π朵基’ D引哄D定基，苯并咪Π坐基，喹咐基， 異D奎啉基，節D坐基，苯并三嗤基，喹卩若啉基，咪D坐并啦n定基 (如咪唑并[4,5-c]吡啶基等），四氫咪唑并吡啶基（如4,5,6,7_ 四氫[4,5-c]吡啶基等），7-吖雙環[2.2.1]庚基，3-吖雙環 •40- 200418806 [3·2·2]壬烷基，吡啶并咪唑基（例如吡啶并[3,2-d]咪嗤基’ 啦啶并[4,3-d]咪唑基等），吖苯咪唑基等，及含N雜芳環如 咪唑基，噻唑基，吡唑基，噚唑基等。 R 1中較佳含N雜環任意取代以一以上取代基爲如下述基
N 一 U IT
ΝΗ 上式中’ R4爲氫或爲如下基（1)低烷基（例如甲基，乙基， 丙基，異丙基，丁基，戊基，己基等）；（2)低烷氧基（例如甲 氧基’乙氧基’丙氧基，丁氧基’戊氧基，己氧基等）；（3) 芳基任意取代以取代基選自一群含鹵素，低烷醯基，低烷磺 醯基，低烷氧基及二低烷胺基（如苯基，4_甲氧苯基，4-乙氧 苯基’ 4_醯苯基，4-(N，N-二甲胺基）苯基，4-氟苯基，4-甲 磺醯苯基等）；（4)低烷醯基（如乙醯基等）·，（5)低烷氧羰基（ 如甲氧羰基等）；（6)芳羰基（如苄羰基等）；（7)芳低烷氧基（ 如苄氧基等）；（8)胺基任意單或二取代以取代基選自一群含 -41- 200418806 低烷基，低烷醯基及環烷基（如胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基，N-丙羰胺基，N-環戊胺基等）；（9)鹵低烷基（如三 氟甲基等）；（10)芳氧基（如苯氧基等）；（1 1)芳低烷基任意取 代以羥基（如羥苯甲基等）；（1 2 )羧基；（1 3 )硝基；（1 4 )氰基； (15)鹵素（如氟，氯，溴等）；（16)雜芳基（如噻吩基，四唑基 ，吡啶基等）；（17)非芳族雜環任意取代以低烷基（如4-甲暖 啶基，嗎啉基，哌啶基等）；（18)羥基，（19)低烷磺醯胺甲醯 基（如甲磺醯胺甲醯基等），（20)非芳族雜環羰基（如吡咯啶-1-基羰基等）。此外，雜芳低烷基（例如吡啶低烷基，如吡啶甲 基等），低烷基-羰低烷基（例如乙醯甲基等）等。 上式中，R5爲氫或或選自一群含低烷基（例如甲基，乙基 ，丙基，丁基等），芳低院基（例如苄基，苯乙基等），雜芳低 烷基（例如吡啶低烷基，如吡啶甲基等）及低烷基-羰低烷基（ 例如乙醯甲基等），宜以R5爲氫或或選自一群含低院基及芳 低烷基。 上式中，R6，R7及R8各爲氫或低烷基（例如甲基，乙基， 丙基，丁基等）等。 上式中，R9爲氫或（1)低烷基任意取代以二低烷胺基（如二 甲胺乙基等）；（2)芳基任意取代以低烷氧基（如苯基，正-甲 氧苯基，偏-甲氧苯基，對-甲氧苯基等）；（3)低烷氧羰基（如 甲氧羰基等）；（4)氰基；（5)胺甲醯基任意單或二取代以低烷 基（如胺甲醯基，N，N-二甲胺甲醯基，N-異丙胺甲醯基等）； (6)鹵素（如氯，溴等）；（7)低烷羰基（如乙醯基等）；（8)芳羰 基（如苄醯基等）；（9)環低烷基（如環己胺等）等。 上式中，R1G之適當取代基爲氫或（1)低烷胺甲醯（如N-甲 -42- 200418806 胺甲醯基等）；（2)二低烷胺甲醯基（如N，N-二甲胺甲醯基等） ;(3 )芳基任意取代以鹵素（如苯基，對-氯苯基，對-氟苯基 等）；（4)低烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基等）；（5)羧基； (6)非芳族雜環羰基（如哌啶羰基等）；（7)鹵素（如氯等）；（8) 低烷基任意取代以羥基或低烷氧基，非芳族雜環基，芳基， 二低烷胺基或鹵素（如羥甲基，甲氧甲基，哌啶甲基，嗎啉 甲基’ N，N-二甲胺甲基，三氟甲基等）；及（9)金鋼烷基等。 上式中，R11之適當取代基爲氫或選自芳低烷基，其中芳 基部份取代以低烷氧基（如對-甲氧苯甲基等）等。 上式中，R12之適當取代基爲氫或選自低烷基（如甲基等） ’芳基任意取代以鹵素（如苯基，對-氯苯基等）等之基。 上式中，R13之適當取代基爲氫或選自低烷基（如甲基等） ’芳基（如苯基等）等之基。 上式中，R14之適當取代基爲氫或選自低烷基（如甲基等） 等之基。 L1之“_(CH2)n-”中適當“ η”爲0〜6整數，宜爲1或2。 “_(CH2)n-”可任意取代以一以上取代基，如低烷基（例如甲基 ’乙基，丙基，丁基，戊基，己基等），低烷氧基（例如甲氧 基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等），芳低 烷基（例如苄基等）等。此外，一以上亞甲基（如1個亞甲基等 )可取代以適當雜原子（如氧等）。 本發明中，L1 適當之 “ - (CH2)n-”可如-CH2-，-(CH2)2-， -ch(ch3)-, -ch2-o-，-(ch2)3-，-(ch2)3-0-，-(ch2)4-0-， -CH——
I CH. ό，等 -43- 200418806 適當“羥基保護基”爲如下： 低烷基（如甲基’乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁其 第三丁基，戊基，己基等），宜爲甲基； 低院氧基低院基（例如甲氧甲基等）； 低烷氧低烷氧低烷基（例如2 -甲氧乙氧甲基等）； 芳低烷基，其中芳基部份可任意取代以一以上取代基（例 如苄基（Bn)，對-甲氧苄基，間，對-二甲氧苄基等），宜爲卞 基； 芳低烷氧低烷基，其中芳基部份可任意取代以一以上取代 基（例如苄氧甲基，對-甲氧苄氧甲基等）； _ 低烷硫低烷基（例如甲硫甲基，乙硫甲基，丙硫甲基，異 丙硫甲基，丁硫甲基，異丁硫甲基，己硫甲基等。）等，宜 爲甲硫甲基； 三取代1矽烷基如三低烷矽烷基（例如三甲矽烷基，三乙 矽烷基，三丁矽烷基，第三丁二甲矽烷基，三-第三丁矽焼 基等），低烷二芳矽烷基（例如甲二苯矽烷基，乙二苯矽烷基 ，丙二苯矽烷基，第三丁二苯矽烷基（TBDPS)等。）等，宜爲 第三丁二甲矽烷基（TB DM S)及第三丁二苯矽烷基； 籲 雜環基（例如四氫吡喃基等）； 如下醯基[例如脂族醯基，如低烷醯基（例如乙醯基，丙醯 基，特戊醯基等）；芳族醯基（例如苄醯基（Bz)，甲苯甲醯基 ，萘甲醯基，莽羰基等）； 低烷氧羰基（例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙 氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第三丁氧羰基，戊氧羰基 ，己氧羰基等）等； -44- 200418806 芳低烷氧羰基，其中芳基部份可任意取代以一以上取代基 (例如苄氧羰基，溴苄氧羰基等）； 低烷磺醯基（例如甲磺醯基，乙磺醯基等）； 低烷氧磺醯基（例如甲氧磺醯基，乙氧磺醯基等）； 芳低烷醯基（例如苯乙醯基，苯丙醯基，苯丁醯基，苯異 丁醯基，苯戊醯基，苯己醯基，萘乙醯基，萘丙醯基，萘丁 醯基，萘異丁醯基，萘戊醯基，萘己醯基等）； 芳低烯醯基如芳（c3-c6)烯醯基（例如苯丙烯醯基，苯丁烯 醯基，苯甲基丙烯醯基，苯戊烯醯基，苯己烯醯基，萘丙烯 醯基，萘丁烯醯基，萘甲基丙烯醯基，萘戊烯醯基，萘己烯 醯基等）等]; 低烯基（例如乙烯基，烯丙基等）等。 本發明中較佳羥基保護基爲如四氫吡喃基，三甲矽烷基， 第三取二甲矽烷基等。 本發明中使用如下縮寫：Boc(第三丁氧羰基）；HOB T或 HOBt(卜羥苯并三唑）；WSCD(1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）碳化 二亞胺）；DMF(N,N-二甲基甲醯胺）；aq·(溶液）；Me(甲基） ;MeOH(甲醇）；Et(乙基）；EtOH(乙醇）；tBu(第三丁基）； TsCl(對甲苯磺醯氯）；Ac(乙醯基）；AcOH(乙酸）；AcOEt( 乙酸乙酯）；八〇:0^^114(乙酸銨）；？11(苯基）；01丑六（二異丙基乙 胺）；THP(四氫吡喃基）；THF(四氫呋喃）及TFA或TFAOH( 三氟乙酸）。 試驗方法 爲聞明本發明化合物[I]之用途，本發明代表化合物之藥理 試驗結果如下所示。 •45- 200418806 試驗l :測定組蛋ή去乙醯酶之抑制活性 人組蛋白去乙醯酶部份純化，[3η]乙醯組蛋白之製備，及 組蛋白去乙醯酶活性分析可依如下Yoshida et al之方法進 行。 人細蛋白去乙醯酶之部份純化 人組蛋白去乙醯酶可部份純化自人T細胞白血病細胞。將 Jurkat細胞（5 X 108細胞）懸浮在40 mL之HDA緩衝液含15 mM磷酸鉀，pH7·5，5%甘油及0·2mMEDTA。均質化後， 離心於（35，000 X g，10分）以收集核，均質於20 mL相同緩 衝液含1 M(NH4)2S04。將粘稠狀均質液以超音波振盪，離 心（3 5,000 X g, 10分），提高（NH4)2S04濃度至3·5 Μ以沈澱 去乙醯酶。將沈澱蛋白質溶在10 mL HDA緩衝液，滲析以4 升之相同緩衝液。將滲析液通以DEAE-纖維素（Whatman DE5 2)柱（2 5 X 85 mm)，預平衡以相同緩衝液及溶離以300 mL線性梯度（0-0.6 M)之NaCl。於0.3及0.4 M NaC 1間可 得單一峯之組蛋白去乙醯酶活性。 [3H]乙醯組蛋白之製備
爲得[3H]乙醯基-標定組蛋白爲組蛋白去乙醯酶分析之受 質，將1 X 108Jurkat細胞於20 mL之RPMI- 1640培養基（補 充以10% FBS，盤尼西林（50單位/mL)及鏈黴素（50 gg/mL)) ，與300 MBq [3H]乙酸鈉，於存在5 mM 丁酸鈉，5% C02-95% 氣下，於37 °C及75 cm2盤中培養30分鐘，收集至離心管（50 mL)，於1000 rpm離心10分鐘來收集，清洗1次以磷酸鹽 緩衝生理食鹽水。將細胞懸浮在1 5 mL冰冷卻裂解液（1 〇 mM Tris-HCl，50 mM 重亞硫酸鈉，1% Triton X-100，10 mM -46- 200418806 1\^0：12，8.6%蔗糖，？15 6.5)。〇〇111^6均質化後（30次），離 心於1 000 rpm下10分鐘以收集核，清洗3次以15 mL裂解 緩衝液，清洗1次以1 5 mL冰冷卻清洗緩衝液（1 0 mM Tris-HCl，13 mM EDTA，pH 7·4)。將製粒使用混合劑而懸 浮在6 m L冰冷卻水，加入6 8 μ 1之Η 2 S Ο 4可得0 · 4 Ν濃度 。於4°C下培養1小時，於15,〇〇〇rpm下離心5分鐘，取上 清液並混合以60 mL丙酮。置於-20 °C過夜，離心以收集凝 集物，風乾，置於-8 0 °C。 組蛋白去Z醯醃活件之分析 標準分析中，將10 μΐ之[3H]乙醯基-標定組蛋白加至 90 μΐ酶部份，於25°C培養30分鐘。加入10 μΐ之HC1以中 止反應。所釋放[3Η]乙酸可用1 mL乙酸乙酯萃取，取0.9 mL 溶劑層至1 0 mL甲苯放射溶液以測定同位素活性。 試驗2 :測定T-細朐牛長抑制劑活性 T淋巴細胞生長試驗可在微平板，每穴含1.5 X 105Lewis 鼠脾細胞在0.1 mL RPMI- 1 640培養基補充以10%FBS，50 mM 2-氫硫乙醇，盤尼西林（100單位/mL)及鏈黴素（1〇〇 gg/mL)，再力口入刀豆素 Concanavalin A(1 gg/mL)。將細胞 於37°C及5%C〇2培養72小時。使用AlamarBlue(商標）分析 來定量試驗化合物在T淋巴細胞生長試驗之抑制活性。將試 驗樣本溶在DMSO,再稀釋以RPMI- 1 640培養基後加至培養 液。試驗化合物之活性以IC5G表現。 試驗結果示於表1 . 表1 :本發明化合物之HDAC抑制活性及T-細胞生長抑制 活性 -47- 200418806 例 試驗1 : HDAC抑 試驗2 : T-細胞 制活性IC5G(nM) 生長抑制活性 _ IC5〇(nM) 化合物 E1 28 69 化合物 E3 140 160 化合物 E5 96 3 10 化合物 E6 150 150 本發明醫藥組成物含組蛋白去乙醯酶抑制劑，如化合物[I] 可作爲治療或預防劑用在疾病致因以異常基因表現，如發炎 φ 異常，糖尿病，糖尿病複合症，同型地中海貧血，纖維變性 ，硬化，急性前髓細胞性白血病（APL)，原生蟲感染等。此 外，亦可作爲抗腫瘤劑或免疫抑制劑，其可預防如下器官移 植排斥或自體免疫疾病： 器官或組織移植排斥，如心，腎，肝，骨髓，皮膚，角膜 ，肺，胰，小腸，肢，肌肉，神經，椎間盤，鼻，肌纖維母 細胞，軟骨等； 骨髓移植後移植物與宿主間反應； _ 自體免疫疾病如風溼性關節炎，全身性紅斑性狼瘡症， Hashimito氏甲狀腺炎，多發性硬化症，重症肌無力，I型糖 尿病等；及 感染以病原微生物（如薰煙色麴菌，尖鐮刀菌’星形髮癖 菌等）。 此外，組蛋白去乙醯酶抑制劑之醫藥製劑，如化合物[I] ，可治療或預防下述疾病。 -48- 200418806 發炎性或增生性皮膚病或免疫仲介皮膚病（如乾癬，異位 皮膚炎’接觸性皮膚炎，濕疹皮膚炎，皮脂濕疹，扁平苔癖 ，天皰瘡，球狀天皰瘡，大泡性表皮鬆懈，蓴麻疹，血管水 腫，脈管炎’紅斑，皮膚嗜伊紅血球過多，紅斑性狼瘡症， 痤瘡，及簇狀禿髮等）； 眼自體免疫疾病（如角膜結合膜炎，青年結膜炎，結合以 Behcet氏症之葡萄膜炎，角膜炎，皰疹角膜炎，錐狀角膜炎 ，角膜上皮營養不良，角膜白斑，眼天皰瘡，Mooren氏潰 瘍，硬化，Graves氏眼病，Vogt-K oyanagi-Harada 症，車乞燥 · 角膜結合膜炎（乾眼），小水皰，虹膜睫狀體炎，肉狀瘤病 ，內分泌眼病等）； 可逆呼吸道障礙病〔氣喘（如支氣管氣喘，過敏性氣喘， 內因性氣喘’外因性氣喘，及灰塵氣喘），尤爲慢性或無脊 椎動物氣喘（如慢性氣喘及呼吸道高度反應）支氣管炎等〕 9 粘膜及血管發炎（如胃潰瘍，絕血性或栓塞性血管傷害， 絕血性腸病，腸炎，壞死性小腸結腸炎，結合以熱灼傷之腸_ 傷害，白三烯B4仲介疾病等）； 腸發炎/過敏（如腹痛，直腸炎，嗜伊紅血球過多性胃腸 炎，著色性蓴麻炎，Crohn氏病及潰瘍性結腸炎等）； 食物相關，具徵狀且遠離胃腸道之過敏（如偏頭痛，鼻炎 及濕疹等）； 腎病（如慢性腎炎，Goodpasture氏症，溶血性尿毒症， 糖尿性腎病等）； -49- 200418806 神經性疾病（如多發性肌炎，Guillain-B arre 症，Menier 氏症’多發性神經炎’單一神經炎，腦栓塞，Alzheimer氏 症’帕金森氏（ParkinsorTs )症，肌萎縮性側索硬化（ALS )及神經根病等）； 腦絕血病（如頭外傷，腦出血（如蜘蛛膜出血，大腦內出 血），腦栓塞，腦插塞’心動停上，中風，短暫缺血（TIA )，高壓性腦病等）； 內分泌病（如甲狀腺機能充進及B a s e d 〇 w氏症等）； 血病（如純紅細胞發育不全症，貧血，成形不全貧血，自 發性血小板減少紫斑病，自體免疫溶血性貧血，粒性白血球 缺乏症，惡性貧血，巨母紅血球貧血，及紅血球成形不能等 ); 骨病（如骨質疏鬆症等）； 呼吸疾病（如肉狀瘤病，肺纖維變性，及自發性間質肺炎 等）； 皮膚病（如皮肌炎，一般白斑，一般魚鱗癬，光過敏，及 皮T-細胞淋巴瘤等）； 循環病（如動脈硬化，動脈粥瘤硬化，主動脈炎，多數結 狀動脈炎，及心肌變性病等）； 膠原病（如皮硬化，Wegener氏肉芽瘤，及Sjogren氏症 等）； 肥胖病； 嗜伊紅血球過多筋膜炎； 牙周病（如牙齦受傷，牙周病’齒槽骨或齒骨質等）； -50- 200418806 腎炎（血管球性腎炎等）； 男性禿髮，老年禿髮； 肌肉營養不良； 膿皮病及S e z a r y症候群； 染色體異常相關病（如唐氏症等）；
Addison 氏症； 活性氧仲介疾病{如器官傷害[如伴隨保存，移植相關之器 官（如心，肝，腎，消化道等）之絕血性循環異常，或絕血 疾病（如栓塞，心梗塞等）等]; 腸疾病（如內毐素休克，假膜結腸炎，及藥-或放射性-引 發結腸炎等）； 腎病（如絕血急性腎官能不足，慢性腎衰竭等），· 肺病（如肺氧或藥（如paracort，爭光黴素（bleomycin)等 )引發之中毐，肺癌，氣腫等）； 眼病（如內障，鐵貯存疾病（鐵質沈著病），視網膜炎， 色點，老年斑，玻璃狀疤，角膜鹼性灼傷等）； 皮膚炎（如多形紅斑，線形免疫球蛋白A大泡性皮膚炎， 堊質皮膚炎等）；及 其它疾病（如齒齦炎，牙周炎，敗血病，胰炎，及環境污 染（如空氣污染）所引起之疾病，老化，致癌劑，皮膚癌轉 移，及低氣壓病等））； 因組織胺或白三烯C4釋放所引起之疾病； 血管成形術後及預防手術後粘合之冠狀動脈再狹窄； 自體免疫疾病及發炎症狀（如初級粘膜水腫，自體免疫萎 -51- 200418806 縮性胃炎，未成熟停經，男性不孕症，青少年糖尿病，尋常 天疤瘡，天疤瘡，交感神經系眼病，眼鏡引發之葡萄膜炎， 自發性白血球減少，活性急性肝炎，自發性肝硬化，盤狀紅 斑性狼瘡症，自體免疫睪九炎，關節炎（如變形性關節炎等 )，或多發性軟骨炎等）； 人免疫不全病毒（HIV)感染，AIDS; 過敏性結合膜炎； 外傷，灼傷或手術引發之肥厚性瘢及瘢瘤等。 因此，本發明醫藥組成物可防治肝病[例如如免疫遺傳疾 病（如慢性自體免疫肝病如自體免疫肝病，初級膽硬化或膽 管硬化等），部份肝切除，急性肝壞死（如毐素引起壞死， 病毐性肝炎，休克或缺氧症等），B型肝炎，非A-非B-肝 炎，肝硬化，及肝衰竭（如暴發性肝炎，後期引發肝炎及急 性之慢性肝衰竭（慢性肝衰竭之急性肝衰竭等）等）等]。 本發明醫藥組成物可以藥理製劑形式使用，如固體，半固 體或液體，其含組蛋白去乙醯酶抑制劑，如化合物[I]，爲活 性成份，混與有機或無機載體或賦形劑適於外用，內用或非 腸胃投予。活性成份可摻與無毒之製藥容許載體以製成錠， 小粒，膠囊，栓劑，溶液，乳液，懸浮液，注射液，油膏， 擦劑，眼滴，洗液，膠，乳液等。 本發明使用之載體含水，葡萄糖，乳糖，阿拉伯膠，明膠 ，甘露糖，澱粉，三矽酸鎂，滑石，玉米澱粉，角蛋白，膠 狀矽膠，馬鈴薯澱粉，尿及其載體，適用於製備固體，半固 體，或液體形式。此外，亦可使用輔助劑，穩定劑，增稠劑 •52- 200418806 ，溶解劑，著色劑及香料。 當投予組成物至人時，宜以靜脈，肌肉，局部或□投予， 或動脈展幅浸透以化合物[I ]。組蛋白去乙醯酶抑制劑，如化ί 合物[I]之治療有效量可視患者年齡及情形而異，當由靜脈投 予時，對每公斤人體重，每日劑量爲0.01-10 mg組蛋白去 乙醯酶抑制劑，如化合物[I]，當由肌肉投予時，對每公斤人 體重，每日劑量爲0 · 1 -1 0 m g組蛋白去乙醯酶抑制劑，如化 合物[I]，當由口投予時，對每公斤人體重，每日劑量爲0.5-50 mg組蛋白去乙醯酶抑制劑，如化合物[I]。 於製備上述醫藥投予形式時，化合物[I]或其鹽亦可結合 以其它免疫抑制物，例如雷帕黴毒（r e p a m y c i η)，黴酣酸 (mycophenolic acid)，環孢素 A，大環內酯或 brequinar 鈉。 下列製備例及實施例詳述本發明化合物[I]。但本發明並不 僅限於下列製備例及實施例。 【實施方式】 製備例1 將乙酸4-碘苯酯（1346 mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（15 mL)，加入2-胺苯胺甲酸第三丁酯（1.07 g)，1-羥苯并三唑 (HOB T)(764 mg)，1-乙基- 3-(3、二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（1.08 g)，於室温下攪拌3小時。倒至水，萃取以乙酸乙 酯。將有機層依次清洗以飽和氯化銨溶液，飽和碳酸氫鈉溶 液及食鹽水。將有機層於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。以矽膠 柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4:1〜2··1)可得化合物（1)淡黃 色非晶形物（2.03 g). -53- 200418806 W-NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) : 1·50(3χ3Η，s)，3·66(2Η， s), 6.62(1H，brs)，7·07-7·20(4Η，m)，7·33(1Η, m)，7·47(1Η， ixl), 7.69(2xlH, d, J = 8.3 Hz), 8.00(1H, brs) » MASS(ES+) : m/e 45 3. 製備例2 將含化合物（1)(25.6 g)之乙醇（300 mL)攪拌溶液，加入 濃HC1(30 mL)，回流1小時。真空蒸除溶劑，共沸以甲苯 。濾集固體以乙醇及乙酸乙酯（1:10)，可得化合物（2)桔色固 體（20.0 g)。 !H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 4.52(2Η, s), 7.30(2xlH, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.57(2H, m), 7.7 3 - 7.8 2 (4H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 3 3 5. 製備例3 將含化合物（2)(1 14 mg)之二噚烷（3 mL)及 lN-NaOH(0.8 mL)攪拌溶液，於0°C下加入對甲苯磺醯氯（70 mg)。回温至室温，攪拌30分鐘。再加入對甲苯磺醯氯（7〇 mg) ，加入lN-NaOH(0.5 mL)使pH爲9。於室温下攪拌2小時 。真空蒸除溶劑，萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以食鹽水 ’於硫酸錶下乾燥後真空蒸除。以製備性薄層層析純化（己 烷：乙酸乙酯=2:1)可得化合物（3)淡黃色非晶形物（130 mg) 〇 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2·35(3Η，s)，4·56(2Η， s), 7·05(2χ1Η，d, J = 8.5 Ηζ)，7·32-7·44(4Η，m)， 7.63-7.70(3H, m), 7.78(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.94(1H, d, -54- 200418806 J = 6.5 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 489. 製備例4 將含化合物（3)(1,137 mg)之N,N-二甲基甲醯胺（15 mL) 攪拌溶液，加入丙烯酸（0.8 mL)，乙酸鈀（11)(26 mg)，叁（2-甲苯基）膦（142 mg)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（1·25 mL)。於120 °C下攪拌9 0分鐘。冷卻至室温，倒入水中並萃取以乙酸乙 酯。將有機層清洗以食鹽水，於硫酸鈉下乾燥後真空濃縮。 以矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇=20: 1)可得化合物（4)淡黃色 _ 非晶形物（4 5 5 m g)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.32(3H, s), 4.63(2H, s), 6.51(1H, d, J = 16 Hz), 7.2 6 - 7.44 ( 6 H, m), 7.5 4 - 7.6 9 (4H , m), 7.79(2xlH, d, J = 8.4 Hz), 7.94(1H, m)； MASS(ES + ) · m/c 433. 製備例5 將含化合物（4) (70 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)攪拌 溶液，力□入卜羥苯并三唑（HOBT)(26 mg)，1-乙基-3-(3，-二鲁 甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（37 mg)及0-(四氫- 2H-吡喃- 2-基）羥胺（2 3 mg)，於室温下攪拌14小時。加入卜羥苯并三 唑（13 mg)，1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（19 m g)及Ο -(四氫-2 Η -吡喃-2 -基）羥胺（1 2 m g)，攪拌6小時。稀 釋以乙酸乙酯，依次清洗以水，飽和氯化銨溶液，飽和碳酸 氫鈉溶液及食鹽水。將有機層於硫酸鎂下乾燥後真空濃縮。 以製備性薄層層析純化（氯仿：甲醇= 10: 1)可得化合物（5)白 -55- 200418806 色非晶形物（503 mg)。使用化合物（5)於例1。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 4 - 1.7 6 (6 Η , m)? 3·52(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4.19(1Η，m)，4·90(1Η，m)， 6·47(1Η，d，J=15.8 Hz), 7.09-7·19(2Η, m), 7·34-7.5 8 (7Η, xn)5 1 1.23(1Η, s), 12·30(1Η，s)； MASS(ES + ) ： m/e 37 8. 製備例6 將含（4-溴苯基）乙酸（80·0 g，372 mmol)之N，N-二甲基 甲醯胺（64〇 mL)攪拌溶液，加入丙烯酸第三丁酯（95.4 g)， 乙酸鈀（11)(1.67 g)，三苯膦（3.9 1 g)及N，N-二異丙基乙胺 (162 mL)。於100°C下攪拌7小時。冷卻至室温，倒至1N-HC1 ，萃取以乙酸乙酯2次。將結合有機層萃取以飽和碳酸氫鈉 溶液3次。將結合有機層酸化以HC1至pH 2，萃取以乙酸 乙酯。將有機層清洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空濃縮 ，可得化合物（6)淡黃色固體（78.1 g). ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9H, s), 3.67(2H, s), 6.35(1H, d, J=16 Hz), 7.29(2H, d, J = 8 Hz), 7.47(2H, d, J = 8 Hz)，7·56(1Η, d, J=16 Hz)· 製備例7 將含化合物（6)(77.7 g)，2-胺苯胺甲酸第三丁酯（61.7 g) 及1-羥苯并三唑（HOBT)(4 4.0g)之N，N-二甲基甲醯胺（777 mL) ’於4°C下加入1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（62· 5 g)。回温至室温，攪拌2小時。加入飽和碳酸氫 鈉溶液（777 mL)及水（3.1 L)，萃取以乙酸乙酯（1.5 L)。將有 -56- 200418806 機層清洗以5%硫酸氫鉀溶液（500 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液 (5 00 mL)及食鹽水（500 mL)，於硫酸鎂下乾燥後，過濾並真 空蒸除可得化合物（7)(135 g). ]H-NMR(300 MHz，CDC13，δ) : 1.49(9H，s)，1.54(9H，s)， 3·74(2Η，s)，6·36(1Η, d，J=16 Hz)，6·66(1Η，brs)， 7.10-7.20(2H, m), 7.3 3 - 7.4 0 (3 H , m), 7.4 4 - 7.5 4 (3 H , m), 7.57(1H，d, J=16 Hz), 7.98(1H, brs). 製備例8 將含化合物（7)(47.6 g)之1N-HC1/乙酸（60 mL)，加熱至 _ 1 20°C 1小時。冷卻至室温，稀釋以乙酸乙酯。濾集沈澱， 清洗以乙酸乙酯可得化合物（8)(28.9§). 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ): 4·56(2Η，s)，6·56(1Η，d， J = 16 Hz), 7·48-7·55(4Η，m)，7·59(1Η，d, J=16 Ηζ)， 7.72-7.80(4H, m). 製備例9 將含化合物（8)(50.0 g)，〇-四氫- 2H-吡喃-2-基羥胺 (29.8 g)及卜羥苯并三唑（34.3 g)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（795 · mL)，於9°C下加入1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺 (39·5 g)。回温至室温，攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶 液（7 95 mL)及水（3.2 L)。濾集沈澱，清洗以飽和碳酸氫鈉溶 液（250 X 2 mL)及水（250 X 2 mL)可得化合物（9)(57.2 g). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 8 - 1.7 5 ( 6 Η , m), 3.48-3.57 ( 1 Η, m), 3.8 9 - 4.00 (l Η , m), 4.20(2Η, s), 4.90(1Η, brs), 6.47(1Η, d, J=16 Hz), 7.0 7 - 7 . 1 6 (2 H , m), -57- 200418806 7.3 4 - 7.5 7 (7 Η , m), 11.2(1Η, brs), 12.3(1Η, brs). 製備例10 將含2-(4-碘苄基）_111_苯并咪唑（45111^)之二甲基甲醯胺 (5 ml)攪拌溶液，於（TC下分批加入NaH(81 mg，60%油）。 3 0分鐘後，分批加入苄溴（0 · i 9 mL)，攪拌3 0分鐘。倒至飽 和氯化銨溶液’萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以食鹽水， 於硫酸鈉下乾燥後真空濃縮。以製備性薄層層析純化（氯仿： 甲醇=10: 1)可得化合物（1〇)淡黃色油（225 mg)。此製法中， 亦可得到副產物，（1-苄基-2-[l-(4-碘苯基）-2-苯乙基]-1H-苯并咪唑）（306 mg)，其可用於下列製備例23。 W-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 4.18(2H，s)，5.19(2H，s)， 6·86·6·97(4Η，m)，7.19-7·32(6Η，m)，7.56(2xlH，J = 8.5 Ηζ)， 7.81(1Η，d，J = 7.5 Ηζ); MASS(ES + ) ： m/e 425. 製備例11 化合物（1 1)可自化合物（1 0)，依製備例4之方法製得淡黃 色油（142 mg)。 ^-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.33(3Η, t, J = 7 Hz), 4.26(2H, s), 4.26(2H, q, J = 7 Hz), 5.21(2H, s), 6.38(1H, d, J = 16 Hz), 6.88-6.96(2H, m), 7.1 8 - 7.3 2 (8 H, m), 7.41(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.62(1H, d, J = 16 Hz), 7.81(1H, d, J = 8 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 397. 製備例12 將含化合物（11)(140 mg)之甲醇（6 mL)攪拌溶液’加入 -58· 200418806 INN a OH - (0·7 1 mL)。於室温下攪拌7小時。真空蒸除溶劑 ，將殘渣溶在水，清洗以乙醚。將水層酸化以HC1至pH 3 ，萃取3次以乙酸乙酯。將結合有機層清洗以食鹽水，於硫 酸鈉下乾燥後真空濃縮，可得化合物（12)淡黃色粉（111 mg) 〇 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 4.29(2H, s), 5.23(2H, s), 6.36(1H，d，J = 15.7 Hz)，6·88-6·96(2Η，m)，7.16-7.34(8H， m)，7.41(2xlH，d，J = 8 Hz)，7.62(1H, d，J=15.7 Hz)， 7.81(1H，d，J = 7.5 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 368. 製備例13 化合物（13)可自化合物（12)，依製備例9之方法製得白色 非晶形物（1 1 1 mg)。 W-NMROOO MHz，CDC13，δ): 1·52-1·95(6Η，m)，3·61(1Η， m)，3·94(1Η，m)，4·25(2Η，s)，5·02(1Η，m)，5·20(2Η，s)， 6.88-6.96(2Η, m), 7.1 2 - 7.4 1 (1 1 Η , m), 7.66(1Η, d, J = 15.5 Hz), 7.82(1Η, d, J = 8 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 468. 製備例14 將含3-苯丙酸（7.5 1 g)之乙酸（70 mL)攪拌溶液，加入過碘 酸（2·39 g)，碘（5.08 g)，濃硫酸（1.5 mL)及水（10 mL)，於 70 °C下攪拌7小時。真空蒸除溶劑，稀釋以水，萃取以乙酸乙 酯。將有機層清洗以1 〇 %硫代硫酸鈉溶液2次，清洗以食鹽 水’於硫酸鎂下乾燥後真空蒸除。自乙酸乙酯及己烷再結晶 -59- 200418806 可得化合物（14)(5.80 g). 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 2.66(2H, t, J = 7 Hz), 2.90(2H, t, J = 7 Hz), 6.97(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.61(2xlH, d? J = 8.5 Hz)； MASS(ES-) ： m/e 275. 製備例15 化合物（1 5 )可自化合物（1 4)，依製備例1之方法製得（9 · 5 0 g)· 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.51(3x3H, s), 2.64(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00(2H, t, J = 7.5 Hz), 6.69(1H, s), 7.00(2xlH, d，J = 8.5 H z)，7 · 1 2 - 7 · 2 0 (2 H，m)，7 · 3 3 (1 H，m)，7 · 4 5 (1 H，m)， 7.62(2xlH，d，J = 8.5 Hz)，7·97(1Η，brs); MASS(ES + ) ： m/e 467. 製備例1 6 化合物（16)可自化合物（15)，依製備例2之方法製得（1.55 g)· 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.20(2H? t, J = 7.5 Hz), 3.41(2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.56(2H, m), 7.66(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.7 4 - 7.8 2 (2 H, m); MASS(ES + ) ·· m/e 349. 製備例17 化合物（17)可自化合物（16)，依製備例3之方法製得（7· 10 g)· -60- 200418806 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 2.38(3H, s), 3.18(2H, t, J = 7 Hz), 3.43(2H, t, J = 7 Hz), 7.05(2xlH5 d, J = 8.5 Hz), 7.25(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.3 0 - 7.4 0 (2 H ? m), 7.61(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.67(1H, m), 7.71(2xlH? d, J = 8.5 Hz), 8.03(1H, m )； MASS(ES + ) : m/e 503. 製備例 18 化合物（18)可自化合物（17)，依製備例4之方法製得（3.59 g)· iH-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 2·38(3Η，s)，3·27(2Η，t， J = 7 Ηζ)，3·47(2Η，t，J = 7 Ηζ)，6·44(1Η，d，J=16 Ηζ)， 7.25(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.3 1-7.40(4H, m), 7.50(2xlH, d? J = 8 Hz), 7.66>7.81(4H, m), 8.04(1H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 447. 製備例19 化合物（19)可自化合物（18)，依製備例5之方法製得（2.20 g)。使用化合物（19)於例3. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 6 (6 Η , m), 3.08-3. 18(4Η, m), 3.53(1Η, m), 3.95(1Η, m), 4.90(1Η, m), 6.45(1Η, d, J=15.5 Hz), 7.08-7. 16(2Η, m), 7.31(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.40-7.54(5H, m), 11.21(1H, s), 12.28(1H, br)； MASS(ES + ) : m/e 3 9 2. 製備例20 將含1H-苯并咪唑（500 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（10 mL) 200418806 攪拌溶液，於〇艽下加入&11(18611^，60%油）。90分鐘後 ，加入4-碘苄溴，於室温下攪拌1小時。以飽和氯化銨溶液 中止反應，稀釋以水，萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以食 鹽水，於硫酸鈉下乾燥後真空濃縮。碾製以己烷可得化合物 (20)白色固體（1.20 g). 'H-NMROOO MHz, CDC13, δ) ： 5.31(2H? s), 6.92(2xlH, d? J = 8.5 Hz), 7.21-7.33(3H, m), 7.67(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.84(1H，m)，7.95(1H，s)； MASS(ES + ) ： m/e 335. 製備例21 化合物（21)可自化合物（20)，依製備例4之方法製得（614 mg)。 'H-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 5.53(2Η, s), 6.50(1Η, d, J=16 Ηζ)，7·15-7·24(2Η，m)，7·32(2χ1Η，d，J = 8.5 Ηζ)， 7·51(1Η，m)，7·52(1Η，d, J=16 Ηζ)，7·61-7·70(3Η，m)， 8·43(1Η，s); MASS(ES + ) ： m/e 279. 製備例22 化合物（22)可自化合物（21)，依製備例5之方法製得（5 3 6 mg)。使用所得化合物（22)於例4. ^-NMRiSOO MHz, DMSO-d6? δ) ： 1.4 5 - 1.7 6 (6 Η , m), 3·52(1Η, m)，3.94(1Η，m)，4·89(1Η，m)，5.53(2Η, s)， 6.46(1Η, d, J = 16 Hz), 7.1 6 - 7.2 5 (2 Η , m), 7.33(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.44(1H, d, J=16 Hz), 7.51(1H, m), 7.54(2xlH, 200418806 d，J = 8.5 Ηζ)，7·67(1Η，m), 8·42(1Η，s)，11·24(1Η，s); MASS(ES + ) ： m/e 37 8. 製備例23 化合物（23)可自製備例10之副產物，依製備例4之方法 製得（1 5 0 m g)。 W-NMRGOO MHz, CDC13，δ) : 1·32(3Η，t，J = 7 Hz), 3·35(1Η，dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3·85(1Η，dd，J=13.5, 7·5 Hz)， 4·25(2Η，q，J = 7 Hz)，4.28(1H，dd，J = 7.5，7.5 Hz)，5.05(1H， d, J=16.5 Hz), 5.1 1(1H, d，J=16.5 Hz), 6.35(1H, d, J=16 Hz), 6.75(2xlH，dd，J = 7.5，1 Hz), 6.9 3 - 7 · 0 0 (2 H，m)， 7.09-7·38(13Η, m)，7·59(1Η，d，J=16 Hz)，7.91(1H，d，J = 8
Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 487. 製備例24 化合物（24)可自化合物（23)，依製備例12之方法製得（1 35 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.37(1H, dd, J = 13.5, 7.5 Hz)，3·86(1Η，dd，J = 13.5，7·5 Hz)，4.31(1H，dd，J = 7.5, 7.5 Hz), 5.06(1H, d, J = 15.7 Hz), 5.11(1H, d, J=15.7 Hz), 6.39(1H，d，J = 15.7 Hz)，6.74(2xlH，d，J = 7 Hz)， 6.93-7.02(2H, m), 7.0 8 - 7.3 3 ( 1 1 H, m), 7.36(2xlH, d, j = b Hz)，7.68(1H，d，J=15.7 Hz)，7·94(2χ1Η，d，J = 7.5 Hz); MASS(ES + ) ： m/e 459. 製備例2 5 -63- 200418806 化合物（25)可自化合物（24)，依製備例9之方法製得（140 mg)。使用所得化合物（25)於例5. 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1 . 5 5 - 1.9 2 (6 Η , m), 3.35(1Η, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3.64(1Η? m), 3.84(1Η, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3.95(1H, m), 4.28(1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 5.00(1H, m), 5.04(1H, d, J = 17 Hz), 5.11(1H, d, J=17 Hz), 6.75(2xlH, d5 J = 7 Hz), 6.92-7.00(2H, m), 7.0 8 - 7.3 7 ( 1 4 H, m), 7.64(1H, d, J=15 Hz), 7.90(1H, d, J = 8 Hz)； MASS(ES + ) ·· m/e 558. 製備例26 化合物（26)可自（3-溴苯基）乙酸，依製備例6之方法製得 (6.20 g). ]H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1.53(3x3H, s), 3.06(2H, s), 6.37(1H, d, J=15.8 Hz), 7.2 5 - 7.4 6 (4 H, m), 7.56(1H, d, J=15.8 Hz)； MASS(ES-) : m/e 261. 製備例27 化合物（27)可自化合物（26)，依製備例7之方法製得（6.96 g)· 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.48(3x3H, s), 1.53(3x3H, s), 3.74(2H, s), 6.39(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.70(1H, brs), 7.09-7.20(2H, m), 7.3 2 - 7.5 2 (6 H, m), 7.56(1H, d, J=15.8 Hz), 8.04(1H, brs): MASS(ES + ) ： m/e 453. -64 - 200418806 製備例28 化合物（2 8 )可自化合物（2 7)，依製備例8之方法製得（$工9 g)· 】H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ): 4.58(2H，s)，6·58(ιη d J=16 Hz), 7·42-7·58(5Η，m)，7·58(1Η，d, J=16 Hz), 7.66(1H, m), 7.7 4 - 7.8 2 (2 H , m), 7.87(1H, brs)； MASS(ES + ) : m/e 279. 製備例29 化合物（29)可自化合物（28)，依製備例9之方法製得（3.34 g)。使用所得化合物（29)於例6. !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.44- 1.76(6Η, m), 3·53(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·20(2Η，s), 4·90(1Η，m)， 6·50(1Η, d，J=16 Hz), 7·08-7·16(2Η，m)，7.32-7.60(7Η，m)， 1 1·25(1Η，s)，12.31(1H，brs); MASS(ES + ) ： m/e 378. 製備例30 化合物（30)可自{4-[(lE)-3-第三丁氧基 -3-氧-卜丙烯基] 苯基}乙酸，依製備例1之方法製得（324 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.48(3x3H, s), 3·176(1Η，s)，3·723( 1 Η，s)，5·00(1Η，s)，5·01(1Η，s)， 6.51(1H, d, J=15.7 Hz), 6.82(1H, m), 7.1 9 - 7.6 0 (1 OH, m), 7·66(2χ1Η，d，J = 8 Hz)，9·45(0·5Η，s)，9·47(〇·5Η，s); MASS(ES + ) ： m/e 429. 製備例31 -65- 200418806 化合物（3 1)可自化合物（30)，依製備例8之方法製得（216 mg) 〇 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.59(2Η, s), 6.57(1Η, d, J=16 Ηζ)，7·42(1Η, m)，7·51(2χ1Η，d，J = 7.5 Ηζ)， 7.53(2xlH，d, J = 8.5 Ηζ)，7·60(1Η，d，J=16 Ηζ)， 7.69-7.88(6Η, m), 7.96(1Η, s)； MASS(ES + ) ： m/e 355. 製備例 3 2 化合物（3 2)可自化合物（31)，依製備例9之方法製得（231 mg)。使用所得化合物（3 2)於例7. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 8 (6 Η, m), 3·52(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·22(2Η，s)，4·90(1Η，m)， 6·48(1Η，d，J=15 Ηζ)，7·30-7·81(13Η，m)，11·23(1Η，s)， 12·38(1/2Η，s)，12·41(1/2Η，s); MASS(ES + ) : m/e 454. 製備例3 3 化合物（3 3)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (5.48 g). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) : 4.50(2H, s), 6.55(1H, d, J = 16 Hz), 7.47(2H, d, J = 8 Hz), 7.59(1H, d, J=16 Hz), 7.56-7.75(4H, m), 7.97(1H, s). MASS(ESI) ·· m/z 357(M+1)。 製備例34 化合物（34)可自化合物（3 3)，依製備例9之方法製得（5 57 -66- 200418806 m g)。使用化合物（3 4)於例8 . ]H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 8 - 1.7 4 (6 Η , m), 3.48-3·57(1Η，m)，3.89-4.00( 1 Η，m)，4·20(2Η，s)，4·90(1Η， brs)，6·47(1Η, d，J=16 Hz), 7·26(1Η, dd，J = 2，8 Ηζ)， 7·34-7·56(6Η，m)，7·68(1Η，brs)· MASS(ESI) ·· m/z 456(M+1)。 製備例35 將含化合物（34)(200 mg)，4-乙醯苯硼酸（167 mg)及二氯 雙（三苯膦）鈀（11)(10.7 mg)之二噚烷（10 mL)加入2M碳酸鈉 溶液（2.5 mL)，加熱至90°C 5小時。冷卻後，分層於乙酸乙 酯及水。分離有機層且酸化以1NHC1。濾集沈澱，清洗以水 及乙酸乙酯可得化合物（35)( 1 93 mg)。使用化合物（3 5)於例9 〇 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.63(3Η, s), 4.57(2Η, s), 6.56(1Η, d, J = 16 Hz), 7.52(2Η, d, J = 8 Hz), 7.59(1H, d, J = 16 Hz), 7.74(2H, d, J = 8 Hz), 7.8 5 - 7.9 2 (4 H, m), 8.03-8.10(3H, m)； MASS(ESI) : m/z 397 (M+1)。 製備例3 6 化合物（36)可自化合物（34)，依製備例35之方法製得（163 mg)。使用化合物（3 6)於例1〇。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ): 4·37(2Η, s)，6.53(1H，d， J=16 Hz), 7.12-7.16(1Η, m), 7.4 5 - 7.7 1 (9 Η, m), 7.81(1Η, s) 200418806 MASS(ESI) _· m/z 361(M+1)。 製備例3 7 化合物（37)可自化合物（34)，依製備例35之方法製得（1 83 m g)。使用化合物（3 7 )於例1 1。 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ): 4.55(2H，s)，6.56(1H，d, J=16 Hz), 7.40-8.01(1 1Η, m)； MASS(ESI) : m/z 361(M+1)。 製備例3 8 化合物（3 8)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (2.07 g). !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.47(2H, s), 6.54(1H, d, J=16 Hz), 7.46(2H, d, J = 8 Hz), 7.58(1H, d, J=16 Hz), 7.70(2H, d, J = 8 Hz), 7.77(1H, d, J = 8 Hz), 7.83(1H, d, J = 8 Hz), 8.26(1H, s)； MASS(ESI) ·· m/z 3 04(M+1) o 製備例39 化合物（39)可自化合物（38)，依製備例9之方法製得（2· 14 g)。使用化合物（3 9)於例12及18. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 9 - 1.7 2 (6 Η , m), 3·50-3·56(1Η，m)，3.91-3.99(1Η，m), 4·26(2Η，s)，4·91(1Η， brs)，6·47(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·37(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7·46(1Η， d, J = 16 Hz), 7.5 1-7.57(3Η, m), 7.65(1Η, d, J = 8 Hz), 8.32(1H, brs)； MASS(ESI) : m/z 401(M-1). -68- 200418806 製備例40 化合物（40)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (9 5 5 m g)。使用化合物（4 0)於例13· ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.50(2Η, s), 6.55(1Η, d, J = 16 Hz), 7.32-7.39(lH, m), 7.47(2H, d, J = 8 Hz), 7.59(1H, d, J=16 Hz), 7.62(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.72(2H, d, J = 8 Hz), 7.74-7.79(lH，m)； MASS(ESI) : m/z 297(M+1)。 製備例4 1 化合物（41)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (1·〇2 g)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.52(2Η, s), 6.55(1Η, d, J = 16 Hz), 7.48(2H, d, J = 8 Hz), 7.50(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.59(1H, d, J=16 Hz), 7.72(2H, d, J = 8 Hz), 7.75(1H, d, J = 8 Hz), 7.85(1H, J = 2 Hz)； MASS(ESI) : m/z 313(M+1) 〇 製備例42 化合物（42)可自化合物（4l)，依製備例9之方法製得（839 mg)。使用化合物（42)於例14. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.49-1.7 1 (6Η, m), 3·49-3·57(1Η，m)，3·88-4·02(1Η，m)，4·20(2Η，s), 4.88-4.93( 1Η, m), 6.4 3 - 6.5 2 ( 1 Η , m), 7.1 2-7.1 8( 1 Η, m), 7.36(2Η, d, J = 8 Hz), 7.46(1Η, d, J = 16 Hz), 7.53(2H, d, J = 8 Hz)，7.53-7.60( 1H，m)，7·64(1Η，d，J = 8 Hz); -69- 200418806 MASS(ESI) ： m/z 412(M+1) 〇 製備仞1 4 3 化合物（43)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (4 1 1 m g) 〇 W-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) : 2·78-2·84(4Η，m)， 3·13-3·20(4Η，m)，4·54(2Η，s)，6·55(1Η，d，J = 16 Hz)， 7·16-7·76(8Η, m); MASS(ESI) : m/z 377 (M+1) 〇 製備例i 44 化合物（44)可自化合物（43)，依製備例9之方法製得（23 mg)。使用化合物（44)於例15. !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.5 4 - 1.8 7 (6 Η, m), 2·36(3Η，s)，2·58-2·64(4Η，m)，3·12-3·20(4Η，m)， 3·58-3·66(1Η，m)，3.92-4.04(1Η，m)，4·15(2Η，s)， 5.02-5.10(1Η, ιη), 6.9 2 - 7.6 0 (9 Η, m)； MASS(ESI) : m/z 476(Μ + 1)。 製備例45 化合物（4 5)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (3 5 8 m g) 〇 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3·16-3·22(4Η, m)， 3·76-3·83(4Η, m)，4·53(2Η，s)，6·56(1Η，d，J=16 Hz)， 7·34-7·76(8Η，m); MASS(ESI) ·· m/z 364(M+1)。 製備例46 -70- 200418806 化合物（46)可自化合物（45)，依製備例9之方法製得（5 9 mg)。使用化合物（46)於例1 6. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) : 1 · 5 1 -1.8 7 (6 Η , m), 3·05-3·13(4Η，m), 3.57-3.64(1Η，m)，3·83-3·91(4Η，m)， 3.95-4.04( 1Η，m), 4·15(2Η，s)，5·〇4-5·13(1Η，m)， 6·91-7·61(9Η，m); MASS(ESI) : m/z 463 (Μ+1)。 製備例47 化合物（47)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (5 1 7 mg)。 JH-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.5 7 - 1.6 9 (2 Η , m), 1·83-1·94(4Η，m)，3.37-3.50(4Η，m)，4·52(2Η, s)， 6.48-6.58( 1Η, m), 7.4 Ο - 7.7 4 (8 Η , m)； MASS(ESI) : m/z 362(Μ+1) 〇 製備例48 化合物（48)可自化合物（47)，依製備例9之方法製得（47 m g)。使用化合物（4 8 )於例1 7 . 】H-NMR(300 MHz，CDC13, δ) : 1·50-1·87(12Η，m)， 3.05-3.11(4Η, m), 3.57-3.66(1Η, m), 3.94-4.05(1Η, m), 4 · 1 4 (2 Η，s), 5 · 0 2 - 5 · 1 2 (1 Η，m)，6 · 9 4 - 7 · 4 8 (9 Η，m); MASS(ESI) : m/z 461(Μ+1)。 製備例49 化合物（4 9)可自化合物（6 )，依製備例7和8之方法製得 (1.17 g)。 200418806 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3 · 9 Ο (3 Η，s)，4 · 4 9 (2 Η， s), 6.54(1Η，d，J=16 Hz), 7·47(2Η, d，J = 8 Hz), 7.59(1H, d, J=16 Hz), 7.72(2H, d, J = 8 Hz), 7.78(1H, d, J = 8 Hz), 8.00( 1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.24(1H，brs)； MASS(ESI) : m/z 337 (M+1)。 製備例50 化合物（50)可自化合物（49)，依製備例9之方法製得（1.30 g)。使用化合物（50)於例19. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 8 - 1.7 4 (6 Η , m), · 3·48-3·58(1Η，m)，3·85(3Η，s)，3.87-4.00( 1Η, m)，4.25(2Η， brs)，4·90(1Η，brs)，6·47(1Η，d，J=16 Ηζ)，7.3 5 - 7.6 5 ( 6 Η , m)，7·74-8·16(2Η，m); MASS(ESI) ： m/z 436(Μ+1)。 製備例5 1 將含化合物（50)(299 mg)之二噚烷（7 mL)加入 lNNaOH(2.1 mL)。於8(TC下攪拌1小時，力□入水（25 mL) 且酸化以IN HC1(至pH 3-4)。濾除沈澱並清洗以水可得化 · 合物（5 1 )(25 5 mg)。使用化合物（5 1)於例20. W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.49-1 ·74(6Η，m)， 3·47-3·59(1Η，m)，3.87-4·01(1Η，m)，4·24(2Η，s)，4·90(1Η, brs), 6.47(1Η, d, J = 16 Hz), 7.38(2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.62(4H, m), 7.7 3 - 8.1 4 (2 H, m)； MASS(ESI) : m/z 422(M+1) 〇 製備例52 -72- 200418806 化合物（5 2)可自化合物（6 )，依製備例7和8之方法製得 (3 84 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 2 · 6 8 ( 3 Η , s)，4.5 5 (2 Η， s)，6.55(1Η，d，J=16 Ηζ)，7.50(2Η，d，J = 8 Hz), 7·59(1Η, d， J = 16 Ηζ)，7·73(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7·81(1Η，d，J = 8 Ηζ)， 8·04(1Η，dd, J = 2, 8 Hz)，8·27(1Η，s); MASS(ESI) : m/z 321(M+1)。 製備仞I 5 3 化合物（5 3)可自化合物（52)，依製備例9之方法製得（394 mg)。使用化合物（5 3)於例21. h-NMROOO MHz，DMSO —d6, δ) : 1·47-1·73(6Η，m)， 2.61(3Η, s), 3.4 8 - 3.5 7 ( 1 Η , m), 3.9 0 - 4.0 1 (1 Η, m), 4.25(2Η, brs), 4.90(1Η, brs), 6.47(1Η, d, J=16 Hz), 7.3 6 - 8.2 3 ( 8 Η , m) ， MASS(ESI) · m/z 418(M-1). 製備例54 化合物（54)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (3 35 mg) 〇 W-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ): 4.58(2H，s)，6·53(1Η，d, J=16 Hz)，7·30-7·36(1Η，m)，7·47(2Η，d，J = 8 Hz)， 7.54-7.73(5H，m); MASS(ESI) : m/z 3 57 (M+1)。 製備例55 化合物（55)可自化合物（54)，依製備例9之方法製得（3 64 -73- 200418806 mg)。使用化合物（55)於例22. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 1.4 8 - 1 . 7 4 ( 6 Η , m), 3·48-3·58(1Η, m)，3·89-4·02(1Η，m), 4·24(2Η，s), 4.90(1Η, brs), 6.47(1Η, d, J = 16 Hz), 7.0 5 - 7 . 1 2 (1 Η , m), 7.33-7.5 8(7Η, m)； MASS(ESI) : m/z 456(Μ+1)。 製備例56 化合物（5 6)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (8 0 5 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.24(3Η, s), 1.27(3Η, s)，3·02-3·15(1Η，m)，4·54(2Η，s)，6·56(1Η，d，J=16 Ηζ)， 7·33-7·75(8Η，m); MASS(ESI) : m/z 321(Μ+1)。 製備例57 化合物（57)可自化合物（56)，依製備例9之方法製得（70 mg)。使用化合物（57)於例23. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.22(3Η, s), 1.24(3Η, s)，1·48-1·73(6Η, m)，2.89-3.03( 1 Η，m)，3.48-3·57(1Η, m)， 3.89-4.00( 1 Η, m), 4.17(2Η, s), 4.90(1Η, brs), 6.47(1Η, d, J = 16 Hz), 7.01(1H, d, J = 8 Hz), 7.2 0 - 7.5 7 (7 H , m)； MASS(ESI) : m/z 420(M+1)。 製備例58 化合物（5 8)可自化合物（6)，依製備例7和8之方法製得 (925 mg) ° 200418806 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) : 4.50(2H, s), 5.37(2H, s), 6.54(1H, d, J-16 Hz), 7 . 1 3 - 7.7 5 (1 3 H, m)； MASS(ESI) : m/z 3 85(M+1)。 製備例5 9 化合物（5 9)可自化合物（58)，依製備例9之方法製得。使 用化合物（59)於例24. 製備例6 0 化合物（60)可依製備例20之方法製得（1.25 g). 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 2.56(3H, s), 5.27(2H, s),6 .79(2xlH, d, J = 8.4 Hz), 7.1 5 - 7.2 9 ( 3 H , m), 7.63(2xlH, d, J = 8.4 Hz)，7.73(1H, m); MASS(ES+) ： m/e 349. 製備例 61 化合物（61)可自化合物（60)，依製備例4之方法製得（625 mg) 〇 h-NMRQOO MHz，CDC13，δ) : 2.57(3H，s)，5.36(2H，s)， 6·40(1Η，d，J=16.2 Ηζ)，7·07(2χ1Η，d，J = 8.5 Ηζ)， 7.20-7.29(3Η, m), 7.48(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.64(1Η, d? J=16.2 Ηζ)，7·71(1Η，m); MASS(ES + ) ·· m/e 293. 製備例62 化合物（6 2)可自化合物（6 1)，依製備例9之方法製得（5 5 6 mg)。使用化合物（62)於例25. ^-NMRCBOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 5 (6 Η , m), -75- 200418806 2·52(3Η, s)，3·52(1Η，m)，3.94(1H，m)，4.89(1H，m)， 5.50(2H，s)，6.46(1H，d，J = 16 Hz)，7·11-7·20(4Η，m)， 7.3 8 -7.62(5H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 392. 製備例63 將含1-苯環丙羧酸（3·25 g)之乙酸（30 mL)攪拌溶液，加入 過碘酸（959 mg)，碘（2·〇3 g)，濃 H2SO4(0.6 mL)及水（4 mL)
，於7 0 °C下攬拌1 2小時。加入水（1 〇 〇 mL)並濾集沈澱，清 洗以水可得化合物（63)(4.31g)。 I !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.23(2H, ddd, J = 7, 4, 4 Hz)，1.67(2H，ddd，J = 7，4，4 Hz)，7·09(2χ1Η，d，J = 8.4 Hz)， 7.63(2xlH, d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES-) ： m/e 287. 製備例64 化合物（64)可自化合物（63)，依製備例6之方法製得（432 mg)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6，δ) : 1.16(2H，ddd, J = 7，4, 4 籲 Hz), 1.45(2H, ddd, J = 7, 4, 4 Hz), 1.48(3x3H, s), 6.49(1H, d, J=15.7 Hz), 7.35(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.53(1H, d, J=15.7 Hz), 7.61(2xlH, d, J = 8 Hz); MASS(ES-) : m/e 未測定。 製備例65 化合物（65)可自化合物（64)，依製備例7之方法製得（1·67 g)· -76- 200418806 'H-NMROOO MHz, CDC13, δ) ： 1.20(2H, m), 1.45(3x3H, s)，1.51(3x3H，s), 1.74(2H，m)，6.40(1H，d，J=15.7 Hz)， 6.63(1H, br-s)，6.98-7.62( 1 0H, m); MASS(ES + ) ： m/e 479. 製備例66 化合物（66)可自化合物（65)，依製備例8之方法製得（710 mg)。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.71(2Η, m), 1.95(2Η, m)，6·59(1Η，d，J=15.8 Ηζ)，7·40-7·55(4Η, m)，7·63(1Η，d， J=15.8 Ηζ)，7·64-7·72(2Η，m)，7·76(2χ1Η，d，J = 8.4 Hz); MASS(ES + ) ： m/e 305. 製備例67 化合物（6 7 )可自化合物（6 6)，依製備例9之方法製得（6 4 7 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.39(2Η, m), 1·48-1·76(8Η，m)，3·34(1Η，m), 3·54(1Η，m)，3·96(1Η, m)， 4·91(2Η，s)，6·51(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·07-7·15(2Η，m)， 7.31-7.43(3Η, m), 7.4 6 - 7.6 3 (4 Η, m)； MASS(ES + ) : m/e 404 ο 製備例6 8 將含4-溴-2-硝苯胺（1.37 g)之二噚烷（20 mL)攪拌溶液， 加入 4-氟苯硼酸（1.06 g)，PdCl2(PPh3)2(l33 mg)，及 2M 碳 酸鈉溶液（12.7 ml)，於100 °C下攪袢2小時。蒸除溶劑，分 層於乙酸乙酯及水。將有機層清洗以食鹽水，於Na2S04乾 200418806 燥並真空濃縮。將固體再結晶自甲苯可得化合物（68)(1.13 g)白色固體. W-NMROOO MHz，CDC13，δ): 6.18(2H，br-s)，6·89(1Η, d， J = 8.7 Hz), 7.12(2xlH, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.51(2xlH, dd, J = 8.7, 5 Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.31(1H, d, J = 2.2 Hz)； MASS(ES-)m/e 23 1 . 製備例69 將含化合物（68)( 1.08 g)之EtOH( 15 mL)攪拌溶液，加入氯 化錫（11)(1.3 2 g)。於100°C下攪拌6小時。蒸除溶劑至1/2 體積，鹼化以ΙΝ-NaOH至pH 9，萃取以乙酸乙酯。將有機 層清洗以食鹽水，於Na2S04下乾燥，真空濃縮。碾製以乙 酸乙酯可得化合物（69)(800 mg)桔色粉。 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 3.45(2χ2Η, br-s), 6.76(2xlH, d, J = 8.3 Ηζ)，6.89(1Η，d，J = 2.1 Ηζ)，6·91(1Η， dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.06(2xlH, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.46(2xlH, dd, J = 8.8, 5.4 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 203. 製備例70 化合物（70)可自化合物（69)，依製備例7之方法製得（5 5 2 mg)。 2Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ)： 1.54(3χ3Η, s), 3.81(2Η, s), 6.39(1Η, sd, J = 16 Hz), 6.8 0-7.6 2 ( 1 5 Η , m)； MASS(ES + ) : m/e 446. 200418806 製備例7 1 化合物（71)可自化合物（70) 依製備例8之方法製得（375 mg)。 6 · 5 6 (1 H, d， ]H-NMR(300 MHz，DMSO-d6, S): 4 58(2H，s), J=：16 Hz)，7·23-7·86(11Η，m)，7·94(1Η s); MASS(ES + ) : m/e 373. 製備例72 化合物（72)可自化合物（71)，依製備例9之方法製得（3 2 j mg)。使用化合物（71)於例26. ^-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) : ! . 4 5 - 1.7 5 (6 Η ? m)9 3·52(1Η，m)，3.95(1Η，m)，4·22(2Η，s)，4.9G(1H，m)， 6·48(1Η，d，1=15.8 Ηζ)，7·22-7·80(ΐ2Η, m)，11·23(1Η， br-s)，12·40(Η，br-s); MASS(ES + ) ： m/e 472. 製備例7 3 化合物（7 3)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（228 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : l.53(3x3H，s), 3·75-3·87(4Η，br)，6.41(1Η，d，J=15.7 Ηζ)，6·81-7·54(13Η, m), 7.58(1Η, d, J = 15.7 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 429. 製備例74 化合物（7 4)可自化合物（7 3)，依製備例8之方法製得（1 6 5 mg) 〇 •79- 200418806 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.59(2H, s), 6.59(1H, d, J=16 Hz)，7·38-7·55(5Η, m)，7.59(1H，d，J=16 Hz)， 7.67(1H, m), 7.73(2xlH, d, J = 7.5 Hz), 7.7 8 - 7.8 5 (2 H , m), 7.87(1H, br)5 7.9 6 ( 1 H, br-s)； MASS(ES + ) : m/e 3 55. 製備例75 化合物（75)可自化合物（74)，依製備例9之方法製得（185 mg)。使用化合物（7 5)於例27. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 6 ( 6 Η , m), 3·53(1Η，m)，3·94(1Η，m)，4·23(2Η，s), 4·90(1Η，m)， 6·50(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·28·7·52(10Η，m)，7·57(1Η，m)， 7·66(2χ1Η，d, J = 7.5 Hz), 11·25(1Η, br)，12·38(1Η，br); MASS(ES + ) : m/e 4 5 4. 製備例7 6 化合物（7 6)可依製備例35之方法製得（320 mg)。 'H-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 3.24(3Η, s), 7.16(1Η, d, J = 8.8 Hz), 7.68(2H, s), 7.8 5 - 8.0 7 (5 H , m), 8.34(1H, d, J = 2.5 Hz)； MASS(ES-) : m/e 291. 製備例77 將含4’-(甲磺醯基）-3-硝基-1，1’-聯苯-4-基胺（305 g)之 EtOH(15 mL)攪拌溶液，加入鐵粉（5 83 mg)，NH4C1(56 mg) 及水（1 mL)。回流5小時。濾除鐵粉，真空蒸除濾液。分層 於CHC13及飽和NaHC03溶液。將有機層清洗以食鹽水，於 -80- 200418806
Na2S04下乾燥，真空濃縮可得化合物（77)( 1 50 mg)桔色粉。 h-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3·44(3Η，s), 4.45-5.20(4Η, m)? 6.65(1Η, br), 6.8 2 - 7.2 2 (2 Η , m), 7·62-8·22(4Η，m); MASS(ES + ) ·· m/e 263. 製備例78 化合物（7 8)可自化合物（77)，依製備例7之方法製得（200 mg) 〇 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.54(3x3H, s)9 3·07(3χ1/2Η，s)，3·08(3χ1/2Η, s)，3·83(2Η，br-s)，6·39(1Η， d，J=16 Hz)，6·84-7·10(2Η，m)，7·29(1Η，m)，7.42(2H，m)， 7.53-7·73(5Η，m)，7.95(2H，m); MASS(ES + ) ： m/e 507. 製備例7 9 化合物（79)可自化合物（78)，依製備例8之方法製得（162 mg)。 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3.28(3H，s)，4·59(2Η， s), 6·57(1Η，d, J=15.8 Ηζ)，7·52(2χ1Η，d，J = 8.2 Ηζ)， 7.59(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.74(2xlH, d, J = 8.2 Hz), 7.86-7.90(2H, m), 7.9 5 - 8.1 0 (5 H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 432. 製備例80 化合物（80)可自化合物（79) ’依製備例9之方法製得（190 mg)。使用化合物（80)於例28. 200418806 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 6 (6 H，m)， 3.25(3H，s)，3.53(1H，m)，3.9 4 (1 H，m)，4.24 (2 H，m)， 4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J = 16 Hz)，7.39(2xlH，d，J = 8 Hz)， 7.42-8.02( 1 0H, m), 11.23(0.5H, br), 12.50(0.5H, br)； MASS(ES + ) ： m/e 5 32. 製備例81 化合物（8 1)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（137 mg)。 iH-NMROOO MHz, CDC13，δ) : 1 · 3 3 ( 3 Η，t，J = 7 · 5 Η ζ)， 4·26(2Η，q，J = 7.5 Hz), 4·38(2Η，s), 6·41(1Η，d，J=16 Ηζ)， 7.18(1H，dd，J = 8, 4.5 Hz)，7.38(2xlH，d，J = 8 Hz)， 7.51(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz), 7.9 9 - 8.1 0 (2 H, m); MASS(ES + ) : m/e 308. 製備例82 化合物（82)可自化合物（8 1)，依製備例12之方法製得（362 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.23(2Η, s), 6.50(1Η, d, J=16 Hz), 7.17(1H, dd, J = 8, 5 Hz), 7.38(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.56(1H, d, J=16 Hz), 7.65(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.91(1H, br), 8.25(1H, br)； MASS(ES + ) : m/e 280. 製備例83 化合物（83)可自化合物（82)，依製備例9之方法製得（3 12 200418806 mg)。使用化合物（8 3)於例29. 】Η-ΝΜΙΙ(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 1·46-1·76(6Η, m)， 3·53(1Η，m)，3.95(1Η, m), 4·21(2Η，bi-s)，4·90(1Η，m)， 6·48(1Η, d, J=15.5 Ηζ)，7·17(1Η，dd，J = 8, 4.5 Ηζ)， 7.39(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.46(1H? d, J=15.5 Hz), 7.54(2xlH, br-d, J = 8 Hz), 7.88(1H, m), 8.27(1H, m), 11.24(1H, br-s), 12.58(0.5H，br)，13·00(0·5Η, br); MASS(ES+) : m/e 379. 製備例8 4 化合物（8 4 )可自化合物（6 )，依製備例7之方法製得（9.7 7 g)· ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.26(3H, t, J = 7 Hz), 3.74(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7 Hz), 6.54(2H, s), 6.62(1H, d, J=16 Hz), 6.77(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz), 7.70(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.85(1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.20(1H, d, J = 2.5 Hz), 9.46(1H, s)； MASS(ES + ): :m/e 370. 製備例85 化合物（85)可自化合物（84)，依製備例8之方法製得（6.83 g)· 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, 6) ： 1.25(3H, t, J = 7 Hz), 4.18(2H, q, J = 7 Hz), 4.44(2H, s), 6.64(1H, d, J=16 Hz), 7.46(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.64(1H, d, J=16 Hz), 7.73(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.80(1H, d, J = 9 Hz), 8.20(1H, dd, J = 9, 2.2 Hz), -83- 200418806 8.50(1H，d，J = 2.2 Hz); MASS(ES + ) ： m/e 3 52. 製備例8 6 化合物（86)可自化合物（85)，依製備例7之方法製得7(8 7 2 mg)。 'H-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.31(3H，bi-t，J = 7 Hz)， 4.15-4.36(4H, m), 6.26(1H, br-d, J = 16 Hz), 6.64(1H, m), 6.78(1H, m), 7.2 0 - 7.4 0 (5 H , m), 7.49(1H, br-d, J = 16 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 322. 製備例87 將含化合物（86)(303 mg)之二噚烷（10 mL)攪拌溶液，加入 重碳酸二第三丁酯（618 mg)之二噚烷（3mL)及lN-NaOH(2.8 mL)，於室温下攪拌1 2小時。真空蒸除溶劑，分層於乙酸乙 酯及水。將有機層清洗以食鹽水，於Na2S04下乾燥，真空 濃縮。以製備性薄層層析純化（己烷：乙酸乙酯 =1 : 1)可 得化合物（87)(379 mg)淡棕色非晶形物（379 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.33(3Η, t, J = 7 Hz), 1·52(4·5Η，s)，1·53(4·5Η，s)，1·58(4·5Η，s)，1·60(4·5Η，s)， 4·25(2Η，q，J = 7 Hz)，4·61(2Η，s)，6·39(1Η，d，J=16 Hz)， 6·58(1Η，br-d，J = 6 Hz)，7.09(0.5H，dd，J = 8.8，2.2 Hz)， 7.23-7.30(2H，m)，7·42-7·48(2·5Η，m)，7·567·68(2Η，m)， 7.77(0.5H，d，J = 8.8 Hz)，8·24(0·5Η，br); MASS(ES + ) : m/e 522. 製備例8 8 -84- 200418806 將含化合物（87)(360 mg)之甲醇（5 mL)攪拌溶液，加入 lN-NaOH溶液（1.4 mL)。於室温下攪拌2.5小時。中和以 1N-HC1溶液，真空蒸除溶劑。分層於乙酸乙酯及水。將有 機層清洗以食鹽水，於Na2S04下乾燥，真空濃縮。以製備 性薄層層析純化（氯仿：甲醇 =1〇 : 1)可得化合物（88)(57 mg)桔色粉及化合物（8 8)甲酯副產物。 W-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 1.48(3x3H，s)，4·16(2Η， s)，6·49(1Η, d，J=16 Ηζ)，7·12(1Η，br)，7.31-7·42(3Η，m)， 7·55(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·60-7·72(3Η, m)，9·25(1Η，br)， 12.12(1Η, br)； MASS(ES + ) : m/e 394. 製備例ί 8 9 化合物（8 9)可自化合物（88)之甲酯，依製備例12之方法製 得（24 5 mg)。[化合物（89)與化合物（88)相似] W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1·48(3χ3Η，s)，4·22(2Η， s), 6.50(1Η, d, J=16 Hz), 7.19(1Η, br-d, J = 8.5 Hz), 7·34-7·42(3Η，m)，7·56(1Η，d，J=16 Hz)，7·65(2χ1Η，d， J = 8.5 Hz), 7.72(1H, br-s), 9.30(1H, br-s), 12.38(1H, br)； MASS(ES + ) ： m/e 394. 製備例90 化合物（90)可自化合物（88)，依製備例9之方法製得（230 mg)。使用化合物（90)於例30. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.48(3χ3Η, s), 1·48-1·75(6Η, m)，3·53(1Η，m)，3.94(1Η, m), 4·15(2Η，s), -85- 200418806 4·90(1Η，m)，6.47(1H, br-d, J=16 Ηζ)，7·06-7·414(4Η，m)， 7·46(1Η，d，J二 16 Hz)，7·53(2χ1Η，br-d，J = 8.5 Hz), 7·67(1Η， m), 9.15(1/3H, br-s), 9.26(2/3H, br-s), 11.22(1H, br-s), 12.10(2/3H, br-s), 12.13(1/3H, br-s)； M A S S (E S +) : m / e 4 9 3 . 製備例9 1 將含化合物（86)( 1 50 mg)之DMF(2 mL)攪拌溶液，加入加 入丁酸（49 mg)，HOBT(76 mg)，及 EDCI 鹽酸鹽（107 mg) ，於室温下攪拌1 2小時。稀釋以乙酸乙酯，依次清洗以水 ’飽和NaHC03溶液及食鹽水。將有機層於Na2S04乾燥並 真空濃縮。以製備性薄層層析純化（氯仿：甲醇：=1〇 : 1)可 得化合物（91)(30 mg)淡黃色非晶形物· ^-NMRiSOO MHz, CDC13, δ) ： 0.98(3Η, t, J = 7.3 Hz), 1·33(3Η，t，J = 7 Hz)，1.73(2H，tq，J = 7.3, 7·3 Hz)，2·33(2Η， t, J = 7.3 Hz), 4.09(2H, s), 4.24(2H, q, J = 7 Hz), 6.31(1H, d, J = 16 Hz), 7.05(1H, br-d, J = 8 Hz), 7.15(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.32(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.36(1H, d, J = 8 Hz), 7.53(1H, s), 7·58(1Η，s); MASS(ES + ) ： m/e 392. 製備例9 2 化合物（9 2)可自化合物（91)，依製備例11之方法製得（2 8 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, δ) ： 1.00(3H, t, J = 7.3 Hz)，1.73(2H，tq，J = 7.3，7·3 Hz)，2.42(2H，t，J = 7.3 Hz)， -86- 200418806 4·58(2Η，s)，6·52(1Η，d，J=16 Hz), 7.47-7·58(3Η，m)， 7·64-7·74(4Η，m)，8·29(1Η，s); MASS(ES+) : m/e 364. 製備例93 化合物（93)可自化合物（92)，依製備例9之方法製得（19 mg)。使用化合物（93 )於例3 !. 1H-NMR(300 MHz, CD30D-CDC13, δ) ： 1.00(3H, t? J = 7.4 Hz), 1.52- 1.96(8H, m), 2.35(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65(1H, m), 4.03(1H, m), 4.11(2H, s), 5.03(1H, m), 6.24(1H, m), 7.06-7.29(4H, m), 7.38(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.48(1H, m), 7.82(1H, s)； MASS(ES + ) ： m/e 463. 製備例94 化合物（94)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（641 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.26(3H，t，J = 7 Hz)， 3·76(2Η，s)，4·19(2Η, q，J = 7 Hz)，6.62(1H，d，J=16 Hz)， 6·64(1Η，dd，J = 8.5，8·5 Hz)，7.12(2H，s)，7·40(2χ1Η，d， J = 8.5 Hz), 7.45(1H, dd，J = 8.5, 1 H z)，7.6 5 (1 H, d，J = 1 6 H z)， 7.69(2x 1H, d，J = 8,5 Hz), 7.91(1H，dd, J = 8.5, 1 Hz), 9.57( 1H，s)； MASS(ES + ) ： m/e 370. 製備例9 5 化合物（9 5)可自化合物（94)，依製備例8之方法製得（5 12 -87- 200418806 mg)。 ]H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1 · 2 5 (3 H，t，J = 7 H z), 4·18(2Η，q，J = 7 Hz)，4.45(2H，s)，6·62(1Η，d，J = 16 Hz), 7.46(2xlH，d，J = 8.3 Hz)，7.49(1H, dd，J二8, 8 Hz)，7.63(1H， d，J=16 Hz)，7.71(2xlH，d，J二8.3 Hz)，8.11(1H，d，J = 8 Hz), 8.20(1H，d，J = 8 Hz); MASS(ES + ) ： m/e 3 52. 製備例96 化合物（96)可自化合物（95)，依製備例12之方法製得（119 φ mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.34(2H, s), 6.49(1H, d, J=16 Hz)，7.36(1H，dd，J = 8，8 Hz)，7.41(2xlH，d，J = 8 Hz)， 7·55(1Η，d，J=16 Hz)，7·64(2χ1Η，d，J = 8 Hz)，8.04(1H, d， J = 8 Hz)，8.09(1H, d，J = 8 Hz)，13.26(1H，br-s); MASS(ES + ) ： m/e 324. 製備例9 7 化合物（97)可自化合物（96)，依製備例9之方法製得（70 · mg)。使用化合物（97)於例32. !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 5 - 1.7 7 (6 Η, m), 3·53(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·34(2Η，s)，4·90(1Η，m)， 6·47(1Η，d，J = 16 Ηζ)，7·37(1Η，dd，J = 8，8 Ηζ)，7·42(2χ1Η, d, J = 8 Hz), 7.46(1Η, d, J = 16 Hz), 7.53(2xlH, d, J = 8 Hz), B.05(1H, d, J = 8 Hz), 8.10(1H, d, J = 8 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 423. -88- 200418806 製備例98 化合物（9 8 )可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（i 6 〇 mg) 〇 1 Η - N M R ( 3 Ο Ο Μ Η z，D M S Ο - d 6，δ) : 1.2 6 (3 Η，t，J = 7 Η z), 3·75(2Η，s)，4·19(2Η, q，J = 7 Ηζ)，6·47(2Η，br-s)，6·62(1Η， d，J = 16 Ηζ)，6·70(1Η，d，J = 6 Ηζ)，7·40(2χ1Η，d, J = 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz), 7.69(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.91(1H, d, J = 6 Hz), 8·18(1Η，s)，9·61(1Η，s); MASS(ES + ) ： m/e 3 26. 製備例99 化合物（99)可自化合物（6)，依製備例8之方法製得（91 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.26(2H, s), 6.50(1H, d, J=16 Hz), 7.38(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.48(1H, m), 7.56(1H, d, J=16 Hz), 7.65(2xlH, d, J = 8 Hz), 8.25(1H, d, J = 3 Hz), 8.81(1H, s), 12.75(1H，br); MASS(ES + ) : m/e 280. 製備例100 化合物（100)可自化合物（99)，依製備例9之方法製得（3 3 mg)。使用化合物（100)於例33. !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) 1.40-1.80(6Η, m), 3·52(1Η，m), 3·96(1Η，m)，4·26(2Η，s)，4·91(1Η, m)， 6.50(1Η, br-d, J=15.5 Hz), 7.3 5 - 7.6 Ο (6 Η, m), 8.22(1Η, d, J = 5.5 Hz), 8·81(1Η，s); -89- 200418806 MASS(ES + )m/e 379. 製備例 101 化合物（1 0 1)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（5 2 〇 mg) 0 ^-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) : i.26(3H, t, J = 7 Hz), 3.11(3H，s)，3·31(3Η，s)，3.62(2H，s)，4·19(2Η，q，J = 7 Hz)， 6.54-6.68 (3 H，m)，7.4 1(2x1 H，d，J = 8 Hz)，7.5 8-7.70(3 H， m)，8·66(1Η，s); MASS(ES + ) : m/e 387. 製備例102 化合物（102)可自化合物（101)，依製備例8之方法製得（416 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.22(3Η, s), 3.40(3Η, s), 4.08(2Η, s), 6.49(1Η, d, J=16 Hz), 7.33(2xlH, d, J = 8.3 Hz), 7.55(1H, d, J=16 Hz), 7.64(2xlH, d, J = 8.3 Hz), 12.39(1H, s)，13.48(1H，s)； MASS(ES+) ： m/e 341. 製備例 1 0 3 化合物（103)可自化合物（102)，依製備例9之方法製得（254 mg)。使用化合物（103)於例34. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 6 (6 Η, m), 3·22(3Η，s), 3·40(3Η，s), 3·53(1Η，m)，3·95(1Η，m)， 4·07(2Η, s)，4.90(1Η，m)，6·47(1Η, d，J = 16 Ηζ)，7.33(2χ1Η， d, J = 7.5 Hz), 7.46(1Η, d, J=16 Hz), 7.53(2xlH, d, J = 7.5 200418806
Hz), 11.23(1H, bi、s)，13.47(1H，br - s); MASS(ES-) ： m/e 43 8. 製備例1 0 4 化合物（104)可自化合物（85)，依製備例12之方法製得 (1.54 g) 〇 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ): 4·38(2Η，s)，6·52(1Η, d， J=16.2 Hz), 7.42(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.57(1H, d, J=16.2 Hz), 7.68(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.74(1H? d, J = 8.8 Hz), 8.14(1H, dd, J = 8.8? 2.2 Hz), 8.46(1H, d? J = 2.2 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 324. 製備例105 化合物（105)可自化合物（104)，依製備例9之方法製得 (1.42 g)。使用化合物（105)於例35. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.45- 1.76(6Η, m), 3.53(1Η, m), 3.95(1Η, m), 4.30(2Η, s), 4.90(1Η, m), 6.48(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.39(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.47(1H, d，J=15.8 Hz), 7.55(2xlH，d，J = 8.5 Hz)，7·67(1Η，d，J = 8.8 Hz)，8.08(2xlH，d，J = 8.8 Hz), 8.41(1H，d，J = 2.2 Hz)， 1 1·25(1Η，br), 13.02(1H，br); MASS(ES + ) ： m/e 423. 製備例 106 將亞磺醯氯（1.7 5 mL)，於0°C及攬拌下，滴加至甲醇。30 分鐘後，加入4-羥苯烯丙酸（3.29 g)，回流1.5小時。真空 蒸除溶劑，結晶自二異丙醚及己烷可得化合物（106)(2.41 g) 200418806 白色結晶. 】H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ·· 3·80(3Η，s)，5.44(1H，s)， 6 · 3 1 ( 1 Η , d，J = 1 6 Η ζ), 6 · 8 5 (2 χ 1 Η，d，J 二 8 · 5 Η ζ)，7 · 4 3 (2 χ 1 Η, d, J = 8.5 Hz), 7.64(1Η, d, J=16 Hz)； MASS(ES-) : m/e 177. 製備例107 將含化合物（ 106)(609 mg)之二甲基甲醯胺（15 mL)攪拌溶 液，於〇°C下加入NaH(164 mg，60%油）。30分鐘後，滴 加入溴乙酸第三丁酯（73 3 mg)，於室温下攪拌2小時。倒至 φ 1 〇 %檸檬酸溶液，萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以飽和 NaHC03溶液及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥後真空濃縮。以層 析純化（己烷··乙酸乙酯 =4 : 1)可得化合物（ 107)(962 mg) 固體. !H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1.49(3χ3Η, s), 3.80(3Η, s), 4.55(2Η，s)，6.32(1Η，d，J=15.8 Ηζ)，6·90(2χ1Η，d，J = 8.8 Hz), 7.47(2xlH, d, J = 8.8 Hz), 7.65(1H, d, J=15.8 Hz)； MASS(ESh-) * m/e 未偵測。 鲁 製備例108 將含化合物（107)(906 mg)之0.5 N-HC1/乙酸（10 mL)加熱 至60°C 2小時。真空蒸除溶劑，碾製以二異丙醚可得化合物 ( 108)(645 mg)白色固體· 'H-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.71(3Η, s), 4.74(2Η, s), 6.51(1Η, d, J = 16 Hz), 6.96(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.62(1H, d, J=16 Hz), 7.67(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 13.07(1H, -92- 200418806 br-s); MASS(ES-) : m/e 23 5. 製備例109 化合物（109)可自化合物（108)，依製備例7之方法製得（950 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.45(3χ3Η, s), 3.71(3Η, s)? 4.79(2Η, s), 6.53(1Η, d, J=16 Hz), 7.07(2xlH? d, J = 8.8 Hz)，7·08 - 7·20(2Η，m)，7.46(1H，m)，7·56(1Η, m)，7·63(1Η， d, J = 16 Hz), 7.72(2xlH, d, J = 8.8 Hz), 8.73(1H, br-s), 9.55(1H，br-s); MASS(ES + ) ： m/e 427. 製備例 110 化合物（110)可自化合物（109)，依製備例8之方法製得（800 mg)。 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 3.71(3Η, s), 5.69(2Η, s), 6.56(1Η, d, J=16 Hz), 7.20(2xlH, d, J = 8.8 Hz), 7.49-7.57(2H, m), 7.65(1H, d, J=16 Hz), 7.7 3-7.8 5 (4H , m) > MASS(ES + ) : m/e 309. 製備例111 化合物（111)可自化合物（110)，依製備例12之方法製得 (5 80 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 5.45(2Η, s), 6.41(1Η, d, J = 16 Hz), 7.14(2xlH, d, J = 8.8 Hz), 7.2 3 - 7.3 2 (2 H, m), 200418806 7,55(1H，d，J=16 Ηζ)，7·56-7·66(2Η，m)，7.68(2xlH，d, J = 8.8 Hz), 12.28(1H，br); MASS(ES + ) ： m/e 295. 製備例112 化合物（1 12)可自化合物（1 1 1)，依製備例9之方法製得（503 mg)。使用化合物（1 12)於例36· !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 7 - 1.7 6 ( 6 Η, m), 3·53(1Η，m)，3·95(1Η, m), 4·89(1Η，m)，5·37(2Η, s), 6.37(1Η, d, J=16 Hz), 7.1 0 - 7.2 5 (4 Η , m), 7.3 9 - 7.6 7 ( 5 Η , m), · 11·16(1Η, s)，12·68(1Η, s); MASS(ES + ) ： m/e 394. 製備例113 將含化合物（86)( 1 65 mg)之甲醇（3 mL)攪拌溶液，加入環 戊酮（5 2 mg)及氰硼氫化鈉（39 mg)。加入乙酸使pH達5。於 室温下攪拌2小時。倒至水，萃取以乙酸乙酯。將有機層清 洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空濃縮。以製備性薄層層 析純化（氯仿··甲醇 =10 : 1)可得化合物（1 13)(140 mg)棕色 _ 油· !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.34(3Η, t, J = 7.3 Hz), 1·40-1·77(6Η，m)，1 · 9 5 - 2 · 0 8 (2 Η，m)，3 · 7 6 (1 Η，m)，4 · 2 4 (2 Η， s)，4·26(2Η，q，J = 7.3 Hz)，6·41(1Η，d，J=16 Hz)，6·56(1Η， dd, J = 7, 2.2 Hz), 6.64(1H, s), 7.31(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.36(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz); -94- 200418806 MASS(ES + ) : m/e 390. 製備例1 1 4 化合物（1 14)可自化合物（1 13)，依製備例12之方法製得（91 mg)。 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.36，1·76(6Η, m), 1.89(2Η, m), 4.08(2Η, s), 6.4 4 - 6.5 6 (3 Η , m), 7.17(1Η, m), 7.34(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.55(1H, d, J = 16 Hz), 7.62(2xlH, d, J = 8 Hz), 1 1.7 2 ( 1 H , b r)； MASS(ES + ) : m/e 362. 製備例1 1 5 化合物（1 1 5 )可自化合物（1 1 4)，依製備例9之方法製得（40 mg)。使用化合物（1 15)於例37· ^-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.3 8 - 2 · 0 8 (1 4 Η，m)， 3.62(1Η，m)，3.7 5 (1 Η，m)，4.00 (1 Η，m)，4 · 1 1 (2 Η，s)， 5·08(1Η，m)，6·20(1Η，br)，6·56(1Η，d，J = 8 Ηζ)，6·68(1Η， s), 6·94-7·55(6Η，m); MASS(ES + ) : m/e 461. 製備例1 1 6 化合物（116)可依製備例106之方法製得（1.77 g). j-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ): 3·72(3Η，s)，6·53(1Η，d, J = 16 Hz), 6.84(1H, br-dd, J = 8, 2 Hz), 7.04(1H, br>d, J = 2 Hz), 7.14(1H, br-d, J = 8 Hz), 7.22(1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.57(1H, d, J=16 Hz), 9.63(1H, s)； MASS(ES-) ·· m/e 177· 200418806 製備例1 1 7 化合物（1 17)可自化合物（1 16)，依製備例107之方法製得 (1·6 1 g). iH-NMROOO MHz, CDC13，δ): 1·49(3χ3Η，s)，3·81(3Η, s)， 4·54(2Η，s)，6.41(1Η，d, J = 16 Ηζ)，6·92(1Η，dd，J = 8，2.5 Hz), 7·04(1Η，dd，J = 2.5，2·5 Ηζ)，7·15(1Η，br-d，J = 8 Ηζ)， 7·31(1Η, dd，J = 8，8 Ηζ)，7.64(1Η，d，J=16 Hz); MASS(ES + ) : m/e 未偵測。 製備例1 1 8 · 化合物（1 1 8 )可自化合物（1 1 7 )，依製備例8之方法製得 (1.25 g). 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 3 · 8 2 (3 Η，s)，4 · 7 2 (2 Η，s)， 6.43(1Η, d, J=16 Hz), 6.96(1H, dd, J = 8, 2.5 Hz), 7.07(1H, br-s), 7.20(1H, br-d, J = 8 Hz), 7.34(1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz)； MASS(ES-) : m/e 235. 製備例119 · 化合物（1 1 9)可自化合物（1 1 8 )，依製備例7之方法製得 (1.92 g). W-NMROOO MHz，CDC13，δ): 1·49(3χ3Η，s)，3·82(3Η，s), 4.69(2Η，s)，6·45(1Η，d，J=16 Hz), 6·69(1Η, br-s)，7·03(1Η， dd，J = 8, 2.5 Ηζ)，7·15-7·26(4Η，m)，7·37(1Η，dd，J = 8，8 Hz)，7.41(1H，m)，7·63(1Η，m), 7·66(1Η，d，J=16 Hz)， 9·00(1Η，br-s); -96· 200418806 MASS(ES + ) ·· m/e 427. 製備例120 化合物（120)可自化合物（119)，依製備例8之方法製得 (1.67 g). !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.74(3H, s), 5.68(2H, s)，6·74(1Η，d，J=16 Hz)，7.21(1H, m)，7.40-7.46(2H，m)， 7·49-7·59(3Η，m)，7·68(1Η，d，J=16 Hz), 7·77-7·85(2Η，m) MASS(ES + ) ： m/e 309. 製備例121 化合物（12 1)可自化合物（120)，依製備例12之方法製得 (1.24 g). h-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ): 5·37(2Η，s)，6·58(1Η，d， J = 16 Hz), 7.1 1-7.26(3H, m), 7.2 7 - 7.4 0 (2 H , m), 7.45(1H, br-s)，7.50(1H，m)，7.57(1H，d，J = 16 Hz)，7·63(1Η，m)， 12·69(1Η，s); MASS(ES + ) ： m/e 295. 製備例122 化合物（122)可自化合物（120)，依製備例9之方法製得 (1 6 6 2 m g)。使用化合物（1 2 2)於例38· ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) · 1.4 6 - 1.7 8 (6 Η , m), 3·54(1Η，m)，3.96(1Η，m)，4·91(1Η，m)，5·36(2Η，s)， 6·53(1Η，d，J=16 Ηζ)，7.12(1Η，dd，J = 8，2·5 Ηζ)， 7·15-7·26(3Η，m)，7·32(1Η, br-s)，7·36(1Η，dd，J = 8，8 Ηζ)， 200418806 7·46-7·68(2Η, m)，7.47(1H，d, J=16 Ηζ)，11·2 7(1Η，br-s)， 12.69(1H，br-s); MASS(ES + ) ： m/e 394. 製備例123 化合物（123)可自化合物（8 6)，依製備例113之方法製得 (4 1 5 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.12(2χ3Η, t, J = 7 Hz), 1.34(3H, t, J = 7 Hz), 3.34(2x2H, q, J = 7 Hz), 4.23(2H, s), 4.26(2H, q，J = 7 Hz)，6.39(1H，d，J=16 Hz)，6·79(1Η，dd， · J = 9, 2 Hz), 6·91(1Η，d, J = 2 Hz)，7 · 3 0 (2x 1 H, d，J = 8 Hz)， 7.44(1H，d，J = 9 Hz)，7.45(2xlH，d，J = 8 Hz)，7.63(1H，d， J=16 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 37 8. 製備例124 化合物（124)可自化合物（123)，依製備例12之方法製得 (227 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.05(2χ3Η, t, J = 7 Hz), φ 3·28(2χ2Η，q，J = 7 Hz)，4·12(2Η，s)，6·49(1Η，d，J=16 Hz)， 6.61-6.72(2H, m), 7.28(1H, br-d, J = 8 Hz), 7.35(2xlH, d, J = 8 Hz)，7·56(1Η，d，J=16 Hz)，7.63(2xlH，d，J = 8 Hz)， 1 1·82(1Η，br-s); MASS(ES + ) : m/e 350. 製備例125 化合物（125)可自化合物（124)，依製備例9之方法製得（132 -98- 200418806 m g)。使用化合物（1 2 5 )於例3 9 . ]H-NMR(300 MHz，CDC13，δ) : 1 . 1 2 (2 χ 3 Η, t，J = 7 Η ζ)， 1.50- 1.92(6Η, m), 3.3 2 (2 χ 3 Η，q , J = 7 Η ζ)，3 · 6 2 (1 Η, m)， 4.00(1Η，m)，4.15(2Η，br-s)，5.07(1Η, m)，6.22(1Η，br)， 6.71-6.83(2Η, m), 6.9 6 - 7.2 8 ( 3 Η , m), 7.3 8 - 7.5 4 (3 Η , m)； MASS(ES + ) ： m/e 449. 製備例126 化合物（126)可依製備例106之方法製得（4.19 g). !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.80(3H, s), 3.93(3H, s), 5.85(1H，br-s)，6.30(1H，d，J=16 Hz)，6.92(1H，d，J = 8 Hz)， 7.03(1H，d，J = 2 Hz)，7.08(1H, dd，J = 8，2 Hz)，7.63(1H，d， J=16 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 未偵測。 製備例127 化合物（127)可自化合物（126)，依製備例107之方法製得 (5.16 g)· 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1.47(3x3H, s), 3.80(3H, s), 3.92(3H, s), 4.62(2H, s), 6.32(1H, d, J=16 Hz), 6.76(1H, d? J = 8.7 Hz), 7.04-7.09(2H, m), 7.63(1H, d, J=16 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 未偵測。 製備例1 2 8 化合物（128)可自化合物（127)，依製備例8之方法製得 (4.28 g). iH-NMRQOO MHz，CDC13，δ) : 3·81(3Η，s)，3·93(3Η，s)， •99 · 200418806 4·74(2Η, s), 6·35(1Η，d，J = 16 Ηζ)，6·89(1Η，d，J = 9 Hz)， 7.07-7. 12(2H, m), 7.63(1H, d, J=16 Hz)； MASS(ES-) ： m/e 265. 製備例129 化合物（129)可自化合物（128)，依製備例7之方法製得 (5.43 g). 'H-NMROOO MHz, DMSO-d6? δ)： 1.42(3x3H, s)? 3.72(3H, s)，3·86(3Η，s)，4·76(2Η，s), 6.61(1H，d，J=16 Hz)， 7.02(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.0 8 - 7.1 9 (2 H , m)? 7.25(1H, dd, J = 8.5, 2 Hz)，7·40-7·48(2Η，m)，7·5 7-7·66(2Η，m)，8.71(1H， s), 9.46(1H，s); MASS(ES + ) ·· m/e 457. 製備例1 3 0 化合物（130)可自化合物（129)，依製備例8之方法製得 (4.35 g)· 'H-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.72(3H, s), 3.85(3H, s), 5.67(2H, s), 6.65(1H, d, J=16 Hz), 7.2 0 - 7.3 2 (2 H , m), 7.49(1H, s), 7.54-7.62(2H, m), 7.63(1H? d, J=16 Hz), 7.80-7.88(2H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 3 39. 製備例131 化合物（13 1)可自化合物（13 0)，依製備例12之方法製得 (1.63 g). 'H-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.83(3H, s), 5.33(2H, -100- 200418806 s), 6·47(1Η，d，J=16 Hz)，7.14-7·26(4Η，m)，7·36(1Η，s)， 7·50(1Η，m)，7·52(1Η，d，J=16 Hz), 7·63(1Η，m)，12·70(1Η， s); MASS(ES + ) ： m/e 3 25. 製備例1 3 2 化合物（132)可自化合物（131)，依製備例9之方法製得 (1.93 g)。使用化合物（132)於例40· 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 5 - 1.7 7 (6 Η , m), 3·53(1Η，m)，3.82(3Η, s)，3·95(1Η，m)，4·90(1Η, m)， 5·32(2Η，s)，6·41(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·10-7·28(5Η，m)， 7.43(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·50(1Η, m)，7·62(1Η，m)，11·13(1Η, s), 12.69(1Η, s)； MASS(ES + ) : m/e 424. 製備例 1 3 3 化合物（13 3)可自化合物（86)，依製備例1 13之方法製得 (4 3 7 m g ) 〇 4-龍尺（300 MHz, CDC13，δ) : 1.34(3H，t, J = 7 Ηζ)， 2·92(2χ3Η，s), 4·21(2Η，s)，4·26(2Η，q, J = 7 Hz)，6·39(1Η， d，J=16 Ηζ)，6·75-6·84(2Η, m)，7·24-7·32(2Η，m), 7·42-7·50(3Η，m), 7.63(1H, d, J = 16 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 350. 製備例134 將化合物（133)乙羰基可依製備例12之方法去保護。將所 得化合物（300 mg)溶在二噚烷（10 mL)。加入lN-Na〇H(3 mL) 200418806 ，重碳酸二第三丁酯（407 mg)之二曙烷（4mL)，於室温下攪 拌12小時。再加入重碳酸二第三丁酯（407 mg)及lN-NaOH(3 mL)，於室温下攪拌6小時。真空蒸除溶劑，分層於二異丙 醚及水。將水層酸化以HC1至pH 5，濾集沈澱，清洗以水 可得化合物（ 1 34)(326 mg)淡棕色粉。使用所得化合物（134) 於例41. j-NMRQOO MHz，CDC13, δ) ·· 1 · 4 5 -1 · 9 5 (1 5 Η，m)， 2·94-3·03(6Η, m)，3·65(1Η，m)，3·96(1Η, m)，4·54-4·64(2Η, m), 5.00(1Η, m), 6.3 0-7.8 0(9Η , m)； MASS(ES + )m/e 521. 製備例135 化合物（135)可依製備例106之方法製得（2.11 g). 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.79(3H, s), 3.93(3H, s), 6.30( 1H, d, J=16 Hz), 6.85(1H, d, J = 8 Hz), 7.03(1H，dd, J = 8, 2 Hz), 7.14(1H, d, J = 2 Hz)，7 · 6 0 (1 H，d，J = 1 6 H z); MASS(ES + ) ： m/e 209. 製備例1 3 6 化合物（136)可自化合物（135)，依製備例107之方法製得 (3.12 g). 4-隨11(300 MHz，CDC13，δ): 1·48(3χ3Η, s)，3·79(3Η, s)， 3·91(3Η，s)，4.61(2Η，s)，6·26(1Η，d，J = 16 Ηζ)，6·89(1Η，d， J = 8.3 Ηζ)，6·97(1Η，d，J = 2 Hz), 7·14(1Η，dd, J = 8.3，2 Ηζ)， 7·60(1Η，d，J=16 Hz); MASS(ES + ) : m/e 323· 2o〇4188〇6 製備例137 化合物（137)可自化合物（136)，依製備例8之方法製得 U.〇3 g)· A-NMRQOO MHz，DMS〇-d6，δ) : 3 · 7 1 (3 Η，s )，3 · 8 1 (3 Η， s)，4.75(2H，s)，6.54(1H，d，J = 16 Hz)，7·01(1Η，d，J = 8 Hz)， 7.27(1H，dd，J = 8，2 Hz)，7.31(1H，d，J = 2 Hz)，7·57(1Η，d， J=16 Hz), 12.87(1H, br)； MASS(ES + ) : m/e 267. 製備例138 化合物（138)可自化合物（137)，依製備例8之方法製得 (2.97 g)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1.47(3χ3Η, s), 3.80(3Η, s), 3.93(3Η, s), 4·72(2Η，s)，6.33(1Η，d, J=16 Hz), 6.95(1Η，d, J = 8 Hz), 6.96(1H，br), 7·12-7.29(4Η，m)，7.47(1H，br-d， J = 7.5 Hz), 7.62(1H，d，J = 16 Hz)，7 · 64 (1 H, br-d，J = 7.5 Hz), 9.02(1H，s); MASS(ES + )m/e 457. 製備例1 3 9 化合物（139)可自化合物（13 8)，依製備例7之方法製得 (2.29 g)。 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3 · 7 1 ( 3 Η，s)，3.8 3 (3 Η， s)，5.63(2Η，s)，6·61(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·11(1Η，d，J = 8.4 Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.4, 2 Hz), 7.5 0-7.5 8 (2 H, m), 7.61(1H, d, J=16 Hz), 7.65(1H, d, J = 2 Hz), 7.7 8 - 7.9 6 ( 2 H, m)； 200418806 MASS(ES + )m/e 339. 製備例140 化合物（140)可自化合物（139)，依製備例12之方法製得 (1 · 8 4 g) 〇 h-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 3.81(3H，s)，5·36(2Η， s)，6·45(1Η，d, J=16 Hz), 7 · 0 4 (1 Η, d，J 二 8 · 8 Hz)， 7.20-7·28(2Η，m)，7.28(1H，dd，J = 8.8，2 Ηζ)，7·52(1Η，d， J = 16 Hz), 7.55-7.64(2H，m)，7.57(1H，d，J = 2 Hz)， 12.26(1H，br-s)； MASS(ES + )m/e 325. 製備例1 4 1 化合物（141)可自化合物（140)，依製備例9之方法製得（609 m g)。使用化合物（1 4 1)於例4 2 . 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1 ·42-1 ·78(6Η，m)， 3·53(1Η，m), 3·81(3Η，s)，3·96(1Η, m)，4·90(1Η，m)， 5·32(2Η，s)，6·40(1Η，br-d，J=16 Ηζ)，7·05(1Η，d，J = 8.4
Hz), 7.16-7.26(3Η, m), 7.3 6 - 7.4 7 (2 Η, m), 7.5 0 - 7.6 6 (2 Η , m)，11·18(1Η，br)，12·69(1Η，br); MASS(ES + )m/e 424. 製備例142 化合物（142)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（400 mg)。 H-NMR(300 MHz, CDC13，δ) : 1.54(9H，s)，3·76(2Η，s) 5·86(2Η, s)，6·33(1Η，s)，6·38(1Η, d，J=16.1 Ηζ)，6·77(1Η 200418806 s), 7·37(2Η，d, J = 8.1 Ηζ)，7·54(2Η，d, J = 8.1 Hz)，7.58(1H， d, J=16.5 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 97 (M+1)。 製備例 143 化合物（143)可自化合物（142)，依製備例8之方法製得（305 mg)。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 4.44(2Η, s), 6.15(2Η, s), 6.55(1Η, d, J=16.2 Hz), 7.29(2Η, s), 7.42(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.58(1H, d, J=15.7 Hz), 7.72(2H, d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 323 (M+1)。 製備例144 化合物（144)可自化合物（143)，依製備例9之方法製得（196 ni g)。使用化合物（1 4 4 )於例4 3 . 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br), 1.69(3Η, br), 3.53(1Η, m), 3.95(1Η, m), 4.11(2Η, s), 4.90(1Η, s), 5·95(2Η，s)，6·46(1Η，d，J=15.4 Ηζ)，6·96(1Η，s)，7·03(1Η， s), 7·34(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·46(1Η，d，J=15.8 Ηζ)，7·52(2Η， d, J = 8. 1 Hz)； MASS(ES + ) ·· m/e 422(Μ + 1) 〇 製備例145 化合物（1 45)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（460 mg)。 'H-NMROOO MHz，CDC13, δ) : (1:1 混合物）154(911, s)， 3·71(3Η，s)，3·82(2Η，s), 6·30(1Η，d，J = 8.1 Ηζ)，6·39(1Η， -105- 200418806 d, J=16.1 Hz), 6.41(1H，d，J = 8.0 Hz), 6·98(1Η，t，j = 8 4 Hz)，7·40(2Η, d，J = 8.4 Hz)，7.54(2H，d，J = 8.4 Hz)， 7.59(1H, d，J=15.7 Hz), 1 · 5 4 (9 H，s ), 3.7 7 (2 H，s)，3.8 3 (3 H， s)，6·37(1Η, d，J=15.8 Hz)，6.65-6.74(sH，m)，6.8〇(1H，dd, J = 7.7，1.8 Hz), 7.37(2H，d，J = 8.4 Hz)，7.53(2H, d，j = 8.4 Hz), 7.57(1H，d，J=17.2 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 83 (M+1)。 製備例 146 化合物（146)可自化合物（145)，依製備例8之方法製得（326 $ mg)。 W-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ) : 4·00(3Η，s)，4·44(2Η， s), 6·54(1Η，d，J = 15.7 Hz), 7·06(1Η，d，J = 8.7 Ηζ)，7·24(1Η， d，J = 8.1 Hz), 7.40(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58(1H, d, J=16.0 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.2 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 309(M+1)。 製備例147 化合物（147)可自化合物（146)，依製備例9之方法製得（30 8 ·
Hig)。使用化合物（147)於例44. 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1.53(3H, br), 1.69(3Η, br), 3.52(1Η, m), 3.90(3Η, s), 3.95(1Η, m)5 4.15(2Η, s), 4.90(1Η, s), 6.46(1Η, d, J=16.2 Hz), 6.68(1H, br), 7.04(2H, m), 7.35(2H, d? J = 8.0 Hz), 7.45(1H, d, J = 16.4 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 408(M+l)〇 -106- 2〇〇4188〇6 製備例148 化合物（148)可依製備例6之方法製得（929 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.5〇(3Η, d? J = 6.9 Hz), 1·53(9Η，s)，3·75(1Η, q, J = 7.1 Hz)，6·33(1Η，d，J = 16.1 Hz)， 7·32(2Η，d, J二8.5 Hz)，7.45(2H，d，J = 8.1 Hz)，7.55(1H，d， J=16. 1 Hz)； mass(es + ):未偵測。 製備例149 化合物（149)可自化合物（148)，依製備例7之方法製得 0.09 g). W-NMRPOO MHz，CDC13，δ) : 1·54(9Η，s)，1·60(3Η，d， J = 7.0 Hz), 3·79(1Η，q，J = 7.0 Hz)，6.36(1H, d，J = 16.0 Hz)， 6.70-6.78(2H, m), 6.9 8 - 7.04 (1 H, m), 7.0 8 - 7.1 5 (1 H , m), 7·40(2Η，d，J = 8.6 Hz), 7.51(2H，d, J = 8.4 Hz)，7·56(1Η，d， J = 16.0 Hz); MASS(ES + ) : m/e 367(M+1)。 製備例150 化合物（150)可自化合物（149)，依製備例8之方法製得（567 mg)。 iH-NMRpOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1·86(3Η，d, J = 7.0 Hz)， 4·83(1Η，q，J = 7.0 Hz)，6.55(1H，d，J=15.8 Hz)，7·49(2Η，d， J = 8.1 Hz), 7.52-7.55(2H, m)，7.58(1H，d，J = 16.4 Hz)， 7.73(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.7 6 - 7.7 9 (2 H, m)； MASS(ES + ) : m/e 293(M+1)。 200418806 製備例1 5 1 化合物（15 1)可自化合物（150)，依製備例9之方法製得（598 mg)。使用化合物（151)於例45. A-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1 · 5 3 (3 Η , b r)，1 · 6 8 ( 3 Η , br)，ι.70(3Η，d，J = 7.3 Ηζ)，3·52(1Η, m)，3·93(1Η，m)， 4·41(1Η，q，J = 7.0 Ηζ)，4·89(1Η，s)，6·47(1Η，d，J=16,5 Ηζ)， 7.08-7.15(2Η, m), 7.3 4 - 7.4 Ο (2 Η , m), 7.37(2Η, d, J = 8.3 Hz), 7.44(1Η, d, J=16.5 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 392(M+1)。 製備例1 5 2 化合物（152)可依製備例6之方法製得（1.2§). 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.51(3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.53(9H, s), 3.76(1H, q, J = 7.1 Hz), 6.34(1H, d, J=16.0 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47(2H, d, J = 81 Hz), 7.56(1H, d, J=16.0 Hz)； MASS(ES+) ··未偵測。 製備例153 化合物（153)可自化合物（152)，依製備例7之方法製得 (1.298 g). 4-隨11(300 MHz, CDC13, δ) : 1.54(9H，s)，1·61(3Η，d， J = 7.0 Ηζ)，3·79(1Η，q，J = 7.0 Ηζ)，6.36(1Η，d，J=16.0 Ηζ)， 6.70-6.75(2H, m), 6.9 7 - 7.0 5 ( 1 Η, m), 7.09-7.1 4( 1 H, m), 7·24(2Η，d，J = 8.4 Hz), 7.51(2H，d，J = 8.5 Hz)，7.56(1H，d， J=16.2 Hz)； 200418806 MASS(ES + ) : m/e 3 67 (M+1)。 製備例154 化合物（154)可自化合物（153)，依製備例8之方法製得（6 11 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.86(3Η? d, J = 7.4 Hz), 4·83(1Η，q，J = 7.1 Hz)，6·55(1Η，d，J=15.7 Hz)，7·49(2Η，d, J = 8.0 Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.58(1H，d，J=16.2 Hz)， 7·74(2Η, d，J = 8.4 Hz)，7.76-7.79(2H，m); MASS(ES + ) : m/e 293(M+1)。 製備例1 5 5 化合物（155)可自化合物（154)，依製備例9之方法製得（700 mg)。使用化合物（155)於例46. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6，δ) : 1.52(3Η，br)，1.68(3Η， br)，1·70(3Η，d，J = 6.9 Ηζ)，3.50(1Η，m), 3·93(1Η，m)， 4.41(1Η, q, J = 7.1 Η z)，4 · 8 9 ( 1 Η，s )，6 · 4 8 ( 1 Η，d，J = 1 6 · 1 Hz), 7.08-7.14(2H, m), 7.3 4 - 7.4 0 (2 H , m), 7.37(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47(2H, d, J=16.1 Hz), 7.51(2H, d, J = 8.9 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 392(M+1)。 製備例 1 5 6 化合物（156)可依製備例7之方法製得（5 3 6 mg)。 W-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.34(3H，t，J = 7.0 Hz), 1·46(9Η，s)，1·48(9Η，s)，4·05(2Η, q，J = 7.0 Hz)，6·50(1Η， d, J=16.1 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.8 Hz), -109- 200418806 7.52(1H? d? J = 8.4 Hz), 7.55(1H, d, J=16.3 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68(1H，s); MASS(ES + ) : m/e 573 (M+1)。 製備例157 化合物（157)可自化合物（156)，依製備例8之方法製得（345 mg)。 'H-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.36(3Η, t, J = 7.0 Hz), 4·08(2Η，q, J = 7.0 Hz)，4·55(2Η，s)，6·56(1Η，d，J=16.1 Hz)， 7.05(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60(1H, d, _ J=16.1 Hz), 7.65(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.74(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77(2H, m), 7.88(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 399(M+1)。 製備例158 化合物（158)可自化合物（157)，依製備例9之方法製得（370 mg)。使用化合物（158)於例47. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.35(3Η, t, J = 7.〇 Hz), 1·54(3Η，br), 1.68(3H，br)，3·53(1Η，m)，3·94(1Η，m)， # 4.06(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21(2H, s), 4.90(1H, s), 6.48(1H, d, J=16.1 Hz), 7.00(2H, dd, J = 8.8,2.2 Hz), 7.38(3H, m), 7.44(1H, s), 7.50(1H, m), 7.5 3 - 7.6 0 (5 H, m), 7.72(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 498(M+1)。 製備例159 化合物（159)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（652 mg)。 •110- 200418806 】Η-ΝΜΙΙ(300 MHz，DMSO-d6, δ) : 1·47(9Η，s)，1·49(9Η， s)，3·77(2Η, s)，6·50(1Η，d, J=16.1 Hz)，7·40(2Η，d，J:=7 9 Hz)，7·49(1Η, d，J = 7.9 Hz)，7.50(1H，m)，7.60(1H，m)， 7.67(2H, d，J = 8.1 Hz)，8.00(1H，m)，8.51(1H，m)，8·55(1Η, m), 8.83(1H, m), 9.76(1H, d? J = 7.7 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 530(M+1)。 製備例160 化合物（160)可自化合物（159)，依製備例8之方法製得（458 mg)。 鲁 】H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ): 4·58(2Η，s)，6·56(ιη，d, J=16.1 Ηζ)，7·51(2Η, d，J = 8.1 Ηζ)，7·59(1Η，d，J=16.1 Ηζ)， 7·74(2Η，d, J = 8.4 Ηζ)，7·90(2Η，s)，8·14(1Η，s), 8.53(1Η， d, J = 7.7 Hz), 8.76(1H, d, J = 5.1 Hz)，9·15(1Η，s)； MASS(ES + ) : m/e 356(M+1)。 製備例1 6 1 化合物（161)可自化合物（160)，依製備例9之方法製得（316 m g)。使用化合物（1 6 1)於例4 8 · Φ 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br), 1.69(3Η, br), 3.53(1Η，m)，3.95(1Η，m)，4·23(2Η，s)，4·90(1Η，s)， 6.48(1Η, d, J = 15.7 Hz), 7.39(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.52(4H，m)，7.54(2H，d，J = 8.4 Hz)，7·80(1Η，br)， 8.08(1H, m), 8.53(1H, m), 8.90(1H, m)； MASS(ES + ) : m/e 455(M+1” 製備例162 - 111- 200418806 化合物（162)可依製備例7之方法製得（748 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.54(9Η, s), 3.80(2Η, s), 6.38(1Η, d, J = 16.1 Hz), 6.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11(sH,), 7·38(2Η，d，J = 7.7 Hz)，7.4 7(2H, d，J = 7.7 Hz), 7.52-7.60(5H，m)，7·71(2Η, d，J = 7.0 Hz); MASS(ES + ) : m/e 457(M+1)。 製備例163 化合物（163)可自化合物（162)，依製備例8之方法製得（52 1 mg)。 _ 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.49(2Η, s), 6.54(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.47(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.5 6 - 7.6 2 ( 3 H , m), 7·67-7·77(3Η，m)，7.81(2H，s), 7.98(1H，s); MASS(ES + ) : m/e 383(M+1) 〇 製備例164 化合物（1 6 4)可自化合物（1 6 3)，依製備例9之方法製得（丨8 5 mg)。使用化合物（164)於例49· ^-NMRiSOO MHz, DMSO-d6, δ) : l.53(3H, br), 1.69(3Η, # br)，3·53(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·27(2Η，s)，4·90(1Η，s)， 6 · 4 8 (1 Η , d，J = 1 6 · 1 Η ζ), 7 · 3 9 (2 Η，d，j = 8 · 0 Η ζ)，7 · 4 6 (1 Η，d , J = 1 5 · 7 Η ζ), 7 · 5 6 (5 Η，m)，7 · 6 2 (2 Η，s)，7 · 6 7 (3 Η，m)， 7·73(2Η，d，J = 7.〇 Ηζ)，7·86(1Η，s); MASS(ES + ) : m/e 482(Μ+1)。 製備例165 將含化合物（60)之EtOH(3 mL)，於5t：下加入硼氫化鈉（μ -112- 200418806 mg)，回温至室温。攪拌0.5小時，加入硼氫化鈉（14 mg)， 再加入3次硼氫化鈉（14 mg)直到化合物（60)消失。倒至水， 清洗以乙醚。將水層酸化以IN HC1至pH 4，萃取以乙酸乙 酯，清洗以食鹽水。將有機層於Na2S04下乾燥，真空蒸除 溶劑可得化合物（ 1 65)( 120 mg)無色形式. !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 4.44(2Η, s), 5.86(1Η, s), 6.06(1Η, br), 6.53(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.19(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.29(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.38(3H, d, J = 7.0 Hz), 7.42(2H, d，J = 8 · 1 Hz)，7.5 6( 1 H，d，J = 5.5 Hz)，7 · 60( 1 H，d，J = 1 · 8 Hz)， _ 7.67(1H, s)，7.70(2H, d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 85(M+1)。 製備例166 化合物（166)可自化合物（165)，依製備例9之方法製得（104 m g)。使用化合物（1 6 6)於例5 0 . 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1·53(3Η，br)，1·68(3Η， br), 3.50(1Η，m)，3·93(1Η，m), 4.16(2Η, s)，4·90(1Η，s)， 5.77(1Η，s)，5.82(1Η，br)，6·45(1Η，d，J=16.5 Ηζ)，7. 12(1Η， · m)，7.18(1Η，d，J = 6.6 Ηζ)，7·27(2Η，d，J = 7.5 Ηζ)，7·32(2Η， t, J = 7.3 Hz), 7.34(1Η, s), 7.36(2Η, d, J = 7.4 Hz), 7.42(2H, m), 7.51(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 484(M十 1) 0 製備例167 化合物（167)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（234 mg)。 -113- 200418806 iH-NMROOO MHz, CDC13，δ) : 2.96(3H，s)，2·98(3Η，s)， 3·80(2Η，s)，6·38(1Η, d，J=16.8 Hz), 6.75(2H，d, J = 8.5 Hz), 6·95(1Η，s), 6·99(1Η，d，J = 7.3 Hz)，7.14(1H，d，J = 7.3 Hz), 7.40(2H，d，J = 7.0 Hz)，7.43(2H，d，J = 7.0 Hz)，7.54(2H，d， J = 7.3 Hz), 7.59(1H, d, J=15.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 472(M+1)。 製備例 1 6 8 化合物（168)可自化合物（167)，依製備例8之方法製得（263 mg)。 φ W-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 3.04(6H，s)，4.60(2H, s), 6.57(1H, d, J=16.1 Hz), 7.42(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60(1H, d, J=16.1 Hz), 7.61-7.72(2H, m), 7.74(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80(2H, s), 7.90(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 398(M+1)。 製備例169 化合物（169)可自化合物（168)，依製備例9之方法製得（116 mg)。使用化合物（169)於例51. # W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.54(3H，br)，1.69(3H， br)，2·93(6Η，s)，3·53(1Η，m)，3·94(1Η，m)，4·20(2Η，s)， 4·90(1Η，s)，6·47(1Η，d，J=15.8 Hz)，6·81(2Η，d，J = 9.1 Hz)， 7·38(4Η，d，J = 8.4 Hz)，7.43(1H, m)，7·50(2Η，m)，7.54(2H， d，J = 8.4 Hz)，7.69(1H，s); MASS(ES + ) : m/e 497(M+1) o 製備例170 -114- 200418806 化合物（170)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（334 mg) 〇 】H_NMR(300 MHz，CDC13，δ) : 1.54(9H, s)，3·81(2Η，s)， 4.02(2Η，br)，6·39(1Η，d，J = 16.1 Hz), 7.03(1Η，br)， 7·29(1Η，br)，7·38(2Η, d，J = 8.0 Ηζ)，7·44(1Η, br)，7·55(2Η， dd，J = 8.0 Ηζ)，7·58(1Η，d，J=16.2 Hz); MASS(ES + ) : m/e 421(M+1)。 製備例1 7 1 化合物（171)可自化合物（170)，依製備例8之方法製得（247 φ mg) 〇 iH-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ): 4·39(2Η，s)，6·52(1Η，d, J=15.6 Ηζ)，7.42(2Η，d，J = 7.7 Ηζ)，7·58(1Η，d，J=15.8 Ηζ)， 7·61(1Η，d，J = 8.8 Ηζ)，7.69(2Η，d，J = 8.1 Η ζ)，7 · 7 9 (1 Η，d， J = 9.5 Hz), 7.97(1Η, s)； MASS(ES + ) : m/e 347(Μ+1)。 製備例1 7 2 化合物（172)可自化合物（17 1)，依製備例9之方法製得（3 08 · mg)。使用化合物（172)於例52. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br), 1.76(3Η, br), 3.52(1Η, m), 3.96(1Η, m), 4.27(2Η, s), 4.90(1Η, s), 6.48(1Η, d5 J = 16.4 Hz), 7.38(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.4 Hz)，7.47(1H，d，J=16.0 Hz)，7.55(2H，d，J = 7.9 Hz)， 7.69(1H，d，J = 8.1 Hz)，7·85(1Η, s); MASS(ES + ) : m/e 346(M + 1) o -115- 200418806 製備例1 7 3 化合物（1 7 3 )可自化合物（6 )，依製備例7之方法製得（6 1 7 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.48(9Η, s), 3.69(2Η, s), 5.25(2Η, br), 6.50(1Η, d, J = 15.7 Hz), 6.4 9 - 6.5 5 ( 1 Η , m), 6·95-7·00(1Η，m)，7·37(2Η，d, J = 8.1 Hz), 7·54(1Η，d, J=16.1 Hz), 7.65(2H, d, J = 8.4 Hz); MASS(ES + ) : m/e 389(M+1) 〇 製備例 174 · 化合物（174)可自化合物（173)，依製備例8之方法製得（466 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.36(2Η, s), 6.52(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.31-7.40(2H, m), 7.43(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57(1H, d, J=15.7 Hz), 7.69(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) ·· m/e 315(M+1)。 製備例175 化合物（175)可自化合物（174)，依製備例9之方法製得（542 · mg)。使用化合物（175)於例53. W-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.53(3H，br)，1·69(3Η， br)，3.52(1Η，m)，3·96(1Η，m)，4·22(2Η，s)，4.90(1Η，s)， 6·47(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7·13-7·22(2Η，m)，7·37(2Η，d， J = 8.0 Hz), 7.47(1Η，d，J=15.7 Ηζ)，7·54(2Η，d，J = 8.0 Hz); MASS(ES + ) : m/e 414(M+1)。 製備例1 7 6 -116- 200418806 化合物（1 7 6 )可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（5 5 5 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 0.93(6Η, d, J = 6.6 Hz), 1·54(9Η，s)，1·62(2Η, dt, J = 7.0,7.〇 Hz)，1.79(1H，七線， J = 6.8 Hz)，3·76(2Η，s)，3·90(2Η, t，j = 6.5 Hz), 6.30(2H，m)， 6.3 8(1H，d，J=16.1 Hz), 6.9 1(1H，d，J = 9.5 Hz)，7·53(2Η，d， J = 8.7 Hz), 7.55(1H, d, J=16.6 Hz); MASS(ES + ) : m/e 439(M+1)。 製備例1 7 7 化合物（1 7 7 )可自化合物（1 7 6)，依製備例8之方法製得（3 9 8 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 〇.94(6H, d, J = 6.7 Hz), 1.64(2H，dt，J = 6.7,6.7 Hz)，1.79(1H，七線，j = 6.7 Hz), 4.07(2H，t，J = 6.7 Hz)，4·50(2Η，s), 6.55(1H，d，J=16.3 Hz), 7 · 1 0 (1 H，d d，J = 8 · 4，2 · 2 H z)，7 · 2 1 (1 H，d，J = 2 · 2 H z )， 7.46(2H，d, J = 8.4 Hz)，7.59(1H，d，J=i6.1 Hz)，7.62(1H, d， J = 8.7 Hz)，7·73(2Η，d, J = 8.6 Hz); MASS(ES + ) : m/e 3 65 (M+1)。 製備例178 化合物（178)可自化合物（177)，依製備例9之方法製得（176 mg)。使用化合物（178)於例54. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 0.92(6Η, d, J = 6.7 Hz), 1·42-1·87(6Η，m)，1·64(2Η，dt，】 = 6·7 Hz)，1·80(1Η,七線， J = 6.7 Hz), 3.52(1H, m), 3.94(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.97(1H, -117- 200418806 m)，4·11(2Η，s)，5·13(1Η，s)，6·18(ιη, br.s)，6·84(1Η, dd， J = 8.8,2.5 Hz)，6·90(4Η，br.s)，7·〇4(ιη, br.s)，7·29(1Η, br.d), 7.45(1H，d，J = 8.8 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 464(M+1)。 製備例179 化合物（1 7 9)可自化合物（6 )，依製備例7之方法製得（4 1 4 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.28(6Η, d, J = 6.3 Hz), 3·76(2Η，s)，4.44(1H，七線，J = 6 · 3 H z )，6.2 8 ( 2 H , m)， 6.37(1H，d，J=15.8 Hz)，6·91(1Η，d，J = 9.0 Hz)，7.37(2H，d， J = 8.1 Hz), 7.52(2H, d, J = 8. 1 Hz), 7.57(1H, d, J=15.7 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 411(M+1)。 製備例 1 80 化合物（180)可自化合物（17 9)，依製備例8之方法製得（3 3 0 mg)。 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.29(6Η, d, J = 6.1 Hz), 4·69(1Η，七線，J = 6.1 Hz)，6·55(1Η，d, J二 16·2 Hz)，7·08(1Η， dd，J = 2.6,9.2 Hz)，7·19(1Η，d，J = 2.6 Hz)，7·59(1Η，d， J=16.1 Hz), 7.62(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.2 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 37(M+1)。 製備例18 1 化合物（181)可自化合物（180)，依製備例9之方法製得（281 mg)。使用所得化合物（181)於例55· ^-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.3Κ6Η, d, J = 6.0 Hz), -118- 200418806 1·53(3Η, br)，1·69(3Η, br)，3·64(1Η, m)，4·01(1Η，m)， 4·22(2Η，s), 4·47(1Η，七線，J = 6 · 0 Η ζ)，5 · 0 5 (1 Η，m)， 6.30(1Η，br), 6·85(1Η，d，J = 9.0 Ηζ)，7,00(1Η，s)， 707-7.20(2Η, br), 7.2 6 - 7.3 5 ( 1 Η , br), 7.42(2Η, d, J=：8.8 Hz) y MASS(ES + ) : m/e 436(M+1)。 製備例182 化合物（1 8 2)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（5 4 6 mg) 〇 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ): 3.78(2H，s)，6.38(1H, d， J=16.1 Hz)，6·40(2Η，m)，6·89(1Η，s)，7·00(2Η，m)， 7·09(1Η，t，J = 7.3 Hz)，7.31(2H，dd，J = 8.7,7.6 Hz)，7·38(2Η， d，J = 8.5 Hz)，7·54(2Η，d，J = 7.4 Hz), 7·58(1Η，d，J=16.2 Hz) MASS(ES + ) : m/e 445(M+1)。 製備例183 化合物（183)可自化合物（182)，依製備例8之方法製得（417 mg)。 】H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ): 4.52(2H，s)，6·56(1Η，d， J=16.1 Hz), 7.17(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21(1H? dd, J = 9.1,2.3 Hz)，7.30(1H，d，J = 2.3 Hz), 7.41(2H，t，J = 8.1 Hz)，7.48(2H， d, J = 8.5 Hz), 7.59(1H, d, J = 16.3 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.8 Hz)，7·76(1Η，d, J = 9.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 371(M+1)。 -119· 200418806 製備例184 化合物（184)可自化合物（183)，依製備例9之方法製得（442 m g)。使用化合物（1 8 4 )於例56· ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 1.54(3Η, br), ΐ.69(3Η, br)，3·52(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·19(2Η，s), 4·9〇(1Η，s)， 6 · 4 7 ( 1 Η，d，J = 1 6 · 5 Η ζ)，6 · 8 8 (1 Η , m)，6 · 9 4 (2 Η，m)，7 . 〇 6 (2 Η, m), 7·35(2Η，m)，7·37(3Η，m)，7·46(1Η，d，J=16.4 Ηζ)， 7.54(2Η, m); MASS(ES + ) : m/e 470(Μ+1)。 · 製備例 1 8 5 化合物（185)可自化合物（6)，依製備例7之方法製得（1 63 mg)。 iH-NMRQOO MHz，CDC13，δ) : 3·74(3Η，s)，3·78(2Η，s)， 6.31(2Η，m)，6·38(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，6·93(1Η，d，J=i〇.〇 Hz), 7.38(2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.54(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58(1H, d, J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 383(M+1) 〇 · 製備例186 化合物（186)可自化合物（185)，依製備例8之方法製得（127 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.84(3Η, s), 4.52(2Η, s), 6.55(1Η, d, J = 16.1 Hz), 7.12(1H, dd, J = 8.8,2.2 Hz), 7.20(1H, d，J = 2.6 Hz)，7·47(2Η，d, J = 8.1 Hz)，7.59(1H，d， J=16.1 Hz), 7.65(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.1 Hz)； -120- 200418806 MASS(ES + ) : m/e 309(M+1)。 製備例187 化合物（1 8 7 )可自化合物（1 8 6)，依製備例9之方法製得（1 2 7 mg)。使用化合物（187)於例57. ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br), 1.69(3Η, br)，3·53(1Η，m), 3·75(3Η，s)，3·95(1Η，m)，4·15(2Η，s)， 6·48(1Η，d, J=15.7 Ηζ), 6·75(1Η，dd，J = 8.8,2.6 Ηζ)， 6·98(1Η，s)，7·35(3Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·46(1Η，d，J=15.7 Hz), 7.53(2Η, d, J = 8.0 Hz) ； · MASS(ES+) : m/e 408(M+1)。 製備例188 將含化合物（247)(述於如下製備例247，1.75 g)之二氯甲 烷（20 mL)攬拌溶液，加入三氟乙酸（20 mL)，於室温下攪拌 3小時。真空濃縮，將殘渣溶在N，N-二甲基甲醯胺（25 mL) 。於冰浴下依次加入1-羥苯并三唑（73 1 mg)，〇-(四氫- 2H-吡喃-2-基）羥胺（588 mg)及卜[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳 化二亞胺（840 mg)，於室温下攪拌。16小時後，再加入1- # 羥苯并三唑（157 mg)，0-(四氫- 2H -吡喃-2-基）羥胺（136 mg) 及1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺（180 mg)，再攪 拌4小時。萃取以乙酸乙酯（300 mL)，依次清洗以5%硫酸 氫鉀溶液（100 mL)，和重碳酸鈉溶液（1〇〇 mL)及食鹽水（1〇〇 mL)。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥，真空濃縮。以驟層析 純化（乙酸乙醋）可得化合物（1 8 8)(1 · 8 2 g)無色非晶形固體。 使用化合物（1 8 8)於例6 0。 -121- 200418806 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1 . 5 0 -1 · 9 1 (6 H，m)， 3.58-3·71(1Η，m), 3.82(3H，s)，3·88-4·2ΐ(1Η, m)， 4.87-5.09(3H，m)，6·17-6·40(1Η，m)，7.03 一 7·61(5Η, m)， 7·74-7·87(4Η，m); MASS(ES+) : m/z 496(M+1)。 製備例189 化合物（189)可自後述化合物（249) ’依製備例188之方法 製得（142 mg)。使用化合物（189)於例64. 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1 · 4 6 - 1.9 2 (6 Η , m), 3 · 5 6 - 3 · 6 9 (1 Η，m)，3 · 8 9 - 4 · 1 8 (2 Η，m)，4 · 9 6 - 5.1 2 (2 Η，m)， 6.11-6·37(1Η，m), 7·00-7·36(7Η，m)，7·64(2Η，d，J = 8.4 Hz) MASS(ES + ) : m/z 43 8 (Μ+1)。 製備例190 化合物（1 9 0)可自後述化合物（2 5 0)，依製備例1 8 8之方法 製得（1 10 mg)。使用化合物（190)於例68. iH-NMRQOO MHz，CDC13，δ) : 1·43-1·9〇(6Η，m)， 3·58-3·71(1Η，m)，3·9 卜4·12(3Η，m)，5·03(1Η，br.s)， 5·95-6·21(1Η，m)，7·00-7·42(9Η，m)，7·67-7·76(2Η，m); MASS(ES + ) ·· m/z 404(Μ+1)。 製備例19 1 化合物（191)可自後述化合物（226)，依製備例188之方法 製得（7 8 mg)。使用化合物（191)於例69. 'H-NMROOO MHz, CDC13, δ) ： 1.4 1 - 2 . 〇 5 (6 Η , m), -122- 6 3·54-3·69(1Η，m)，3·89-4·05(3Η，m)，4.93(1H, br.s)， 6·〇4-6·28(1Η，m), 6·95-7·53(8Η, m)，7·73(2Η，d，J = 7.0 Hz) MASS(ES + ) : m/z 43 8(M+1 卜 製備例192 化合物（192)可自後述化合物（242)，依製備例188之方法 製得（6 3 8 mg)。使用化合物（192)於例86. h-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.26(3H, t，J = 7.0 Hz)， 1.54(3H，br.)，1.69(3H，br·)，3.53(1H，m), 3.95(1H，m)， 4·〇7(2Η，s), 4.24(2H，q, J = 7.0 Hz)，4.90(1H，s)，6.46(1H， d, J=16.1 Hz)，7.36(5H，m)，7·52(3Η，m)，7·85(2Η，d，J = 7.3 Hz); MASS(ES + ) : m/e 476(M+1) 〇 製備例1 9 3 將含化合物（3 26)(200 mg，述於後製備例326)之N，N-二甲 基甲醯胺（2 mL)攪拌溶液，於室溫下加入1-[3-(二甲胺基） 丙基]-3 -乙基碳化一亞胺（90 mg)及1-經苯并二Π坐（79 mg)， 於同温下攪拌2小時。加入28 %氫氧化銨溶液之水（0.08 mL) ，於室温下攪拌16小時。萃取以乙酸乙酯（50 mL)，依次清 洗以飽和重碳酸鈉溶液（25 mL)及食鹽水（25 mL)。將有機層 於無水硫酸鈉下乾燥，真空濃縮。以製備性薄層層析純化（ 甲醇：氯仿=10:90 v/v)可得化合物（193)(141 mg)無色非晶形 固體。使用化合物（193)於例61. ^-NMRiSOO MHz, CDC13-CD30D(9: 1 ν/ν), δ)： -123- 200418806 1.51-1.94(6H? m), 3.5 9 - 3.7 2 (3 H , m), 3.9 5 - 4.1 2 (1 H, m), 4.99(2H, br.s), 6.2 3 - 6.4 7 ( 1 H, m), 7.2 2 - 7.3 0 (2 H , m), 7.32-7.47(4H, m), 7.5 5 - 7.6 9 (4 H , m)； MASS(ES + ) : m/z 447(M+1)。 製備例194 將含化合物（ 1 93)( 1 3 8 mg)之吡啶（2 mL)攪拌溶液，於冰浴 下加入三氟乙酐（84 mg)。於同温下攪拌2小時，回温至室 温。2小時後，於室温下加入三氟乙酐（84 mg)，於同温下攪 拌1小時。真空濃縮，萃取以氯仿（50 mL)，依次清洗以飽 鲁 和重碳酸鈉溶液（25 mL)及食鹽水（25 mL)。將有機層於無水 硫酸鈉下乾燥，蒸除。以製備性薄層層析純化（乙酸乙酯）可 得化合物（1 94) (5 5 mg)無色非晶形固體。使用化合物（194)於 例62。 ^-NMROOO MHz, CDC13, δ) ： 1.3 2 - 2.0 1 (6 Η , m), 3·48-4·10(3Η, m)，4·16(2Η, br.s)，4·86-5·06(1Η，m)， 6·97·7·52(8Η，m)，7·81-7·92(2Η，m); MASS(ES + ) : m/z 429(Μ+1)。 · 製備例195 於含化合物（6)(5 00 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8 mL)攪拌 溶液中，於冰浴下依次加入2,2-二乙氧乙胺（305 mg)，1-[3 二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（439 mg)及1-羥 苯并三唑（309 mg)，於同温下攪拌15分。回温至室温，於 同温下攪拌16小時。萃取以乙酸乙酯（50 mL)，依次清洗以 5 %硫酸鉀溶液（25 mL)，飽和重碳酸鈉溶液（2 5 mL)及食鹽水 -124- 200418806 (2 5 m L)。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥，蒸除可得粗製化 合物（ 1 95)(8 6 1 mg)無色油，其可不經純化用於下一步驟。 !H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.13(3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.54(9H, s), 3·36(2Η，t，J = 5.5 Hz)，3.40-3.52( 1 H，m)， 3 · 5 8 ( 2 H，s )，3 · 5 9 - 3 · 7 0 (1 H，m)，4.4 2 (1 H，t，J = 5 · 5 H z)， 5·62(1Η，br.s)，6·36(1Η，d，J:16.1 Hz)，7.28(2H，d，J = 8.l
Hz), 7.49(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57(1H, d, J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 37 8(M+1)。 製備例 196 將化合物（ 1 95)(603 mg)，乙酸銨（616 mg)及乙酸（1.9 g)溶 在二甲苯（12 mL)，於170 °C下加熱5天，每12小時各加入 同量之乙酸銨及乙酸。真空濃縮，萃取以氯仿（100 mL)。將 有機層依次清洗以飽和重碳酸鈉溶液（2 5 m L)及食鹽水（2 5 mL)。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥，蒸除。碾製以乙腈可 得化合物（ 196)(200 mg)淡褐色非晶形固體。 i-NMROOO MHz, CDC13，δ) : 1·47(9Η，s)，3.98(2H，s)， 6·46(1Η，d, J = 16.1 Ηζ)，6·78(1Η，br.s)，7·00(1Η，br.s)， 7.25(2Η, d, J 二 8.1 Η z)，7 · 5 1 (1 Η，d，J = 1 6 · 1 Hz)，7 · 6 1 (2H，d， J = 8. 1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 285(M+1)。 製備例197 化合物（1 9 7 )可依製備例1 8 8之方法製得（5 1 m g)。使用所 得化合物（197)於例112。 ^-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1 . 1 8 - 2.2 3 (6 Η, m), -125- 200418806 3.48-4.20(5H, m), 5.0 2 - 5 . 1 2 (1 H , m), 6.9 0 - 7.5 3 (7 H , m)； MASS(ES + ) : m/z 328(M+1)。 製備例198 化合物（198)可自後述化合物（242)，依製備例188之方法 製得（6 3 8 mg)。使用所得化合物（198)於例86. (化合物（198)與化合物（192)相同） 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.26(3Η, t, J = 7.0 Hz), 1·54(3Η，br.)，1 · 6 9 ( 3 Η，b r.)，3 · 5 3 (1 Η，m)，3 · 9 5 (1 Η，m)， 4·07(2Η，s)，4·24(2Η，q，J = 7.0 Hz)，4.90(1H，s)，6·46(1Η， d, J=16.1 Hz), 7.36(5H, m), 7.52(3H, m), 7.85(2H, d, J = 7.3 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 476(M+1)。 製備仞1 1 99 將含化合物（248)(427 mg，述於後製備例248)之1N-HC1/ 乙酸（10 mL)，於60 °C下加熱2小時。真空蒸除溶劑，碾製 以乙酸乙酯及乙酸（10 : l(v/v))可得化合物（ 1 99)(353 mg)摻 白色固體。 iH-NMR^OO MHz，DMSO-d6，δ): 4.41(2H，s)，6·55(1Η，d, J = 16 Ηζ)，7·39(2χ1Η，dd，J = 8.8，8·8 Ηζ)，7·47(2χ1Η，d, J = 8.2 Hz), 7.58(1Η, d, J=16 Hz), 7.71(2xlH, d, J = 8.2 Hz), 7.91(2xlH, dd, J = 8.8, 5 Hz), 8.05(1H, s)； MASS(ES + ) : m/z 323. 製備例2 0 0 化合物（200)可自後述化合物（207)，依製備例199之方法 200418806 製得（3 6 1 m g)。 ]H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 2.51(3H, s), 2.53(3H, s), 4.28(2H, s)； MASS(ES + ) : m/z 285. 製備例201 化合物（201)可自後述化合物（206)，依製備例199之方法 製得（43 3 mg)。 iH-NMRGOO MHz，DMSO-d6, δ) : 2·25(3Η，s)，4·31(2Η， s), 6.55(1Η, d, J=16 Hz), 7.45(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.54-7.63(3H, m), 7.6 7 - 7.7 5 (3 H , m), 7.86(2xlH, d, J = 8 Hz) 9 MASS(ES + ) ： m/z 347. 製備例2 0 2 化合物（202)可自後述化合物（25 6)，依製備例199之方法 製得（181 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.6 5 - 1.7 9 (6H , m), 1·85-1·91(6Η，m)， 2 · 0 0 - 2 · 07 (3 Η，m)，4 · 3 2 (2 Η，s)， 6·54(1Η，d，J=16 Hz), 7·25(1Η，s)，7·40(2Η，d，J = 8 Hz)， 7.57(1H, d, J = 16 Hz), 7.70(2H, d, J = 8 Hz). MASS(ES + ) : m/z 363 (M+1)。 製備例2 0 3 於含化合物（199)(316 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)攪 拌溶液，加入〇-(四氫- 2H-吡喃-2-基）羥胺（206 mg)，1-羥苯 幷三唑（238 mg)及1-乙基- 3-(3，-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽 200418806 酸鹽（3 3 8 mg)，於室温下攪拌5小時。稀釋以乙酸乙酯，依 次清洗以水，飽和碳酸氫鈉溶液及食鹽水。將有機層於硫酸 鈉下乾燥後真空濃縮。以製備性薄層層析純化（氯仿··甲醇 = 10: 1)可得化合物（203)(341 mg)淡黃色粉。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1 .4 5 - 1.7 5 (6 Η , m)? 3·53(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·03(2Η，m)，4·90(1Η, m)， 6.46(1Η, d, J=16 Hz), 7.14(2xlH, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.32(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.4 2 - 7.5 7 (4 H, m), 7.76(2xlH, dd, J = 8.8，6.0 Hz), 11.22(1H, s), 1 1.98( 1 H，br-s) ; · MASS(ES + ) : m/z 422. 製備例2 0 4 於含對-碘苯丙胺酸（1.20 g)之n-BuOH(15 mL)，加入1-苯 基-1，2,3-丁烷三酮-2-肟（7 8 8 mg)。回流2天後冷却，真空濃 縮。碾製以乙酸乙酯可得化合物（204) (870 mg)淡黃色固體。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2 · 4 8 (3 Η，s)，3 · 9 6 (2 Η， s)，7·08(2χ1Η，d, J = 8.5 Ηζ)，7·44·7·60(3Η，m)，7·67(2χ1Η， d，J:8.5 Ηζ)，8·18(2χ1Η, d，J = 8 Ηζ), 12·44(1Η，s) ; φ MASS(ES + ) : m/z 403. 製備例205 化合物（2 0 5 )可自對-蛾苯丙胺基酸，依製備例2 0 4之方法 製得（4 0 2 m g)。 !Η-ΝΜΙΙ(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 2·35(3Η，s)，2·38(3Η， s), 3·91(2Η，s), 7·07(2χ1Η，d，J = 8 Ηζ)，7·67(2χ1Η，d，J = 8 Hz)； -128- 200418806 MASS(ES + ) ： m/z 341. 製備例206 於含化合物（204)(661 mg)之DMF(l〇 mL)攪拌溶液，加入 丙烯酸第三丁酯（0.72 mL)，乙酸銷（11)(18 mg)，参（2-甲苯 基）膦（100 mg)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.86 mL)。於90°C下攪 拌4小時。冷卻至室温，倒入水中並萃取以乙酸乙酯。將有 機層清洗以食鹽水，於Na2S04乾燥並真空濃縮。以矽膠柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1:1 v/v)可得化合物（206)(707 m g)淡黃色泡沬。 'H-NMRQOO MHz，DMSO-d6, δ) : 1.47(3x3H，s)，2·48(3Η， s)，4·02(2Η，s)，6·48(1Η，d，J=16 Hz)，7·30(2χ1Η，d，J = 8.5 Hz), 7.44-7.58(4H, m), 7.64(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 8.19(2xlH，d，J = 7.5 Hz)，12·49(1Η，s); MASS(ES+) : m/z 403. 製備例207 化合物（207)可自化合物（205)，依製備例206之方法製得 (370 mg) 〇 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ)： 1.54(3χ3Η, s), 2.45(3Η, s), 2·54(3Η，s)，4·08(2Η，s)，6·36(1Η，d，J = 16 Ηζ)，7·25(2χ1Η， d，J = 8 Ηζ)，7.48(2xlH，d，J = 8 Ηζ)，7·56(1Η，d，J=16 Hz); MASS(ES + ) ： m/z 341. 製備例208 化合物（208)可自化合物（201)，依製備例188之方法製得 (4 6 1 mg)。使用化合物（208)於例66. 200418806 h-NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) ·· 1.4 6 -1 · 7 6 (6 H，m)， 3.53(1H，m)，3·95(1Η，m)，4·02(2Η，s)，4·90(1Η，m)， 6·47(1Η，d, J = 16 Hz), 7.31(2xlH，d，J = 8.5 Hz), 7.42-7.68(6H, m), 8.19(2xlH, d, J = 7 Hz), 11.22(1H, s), 1 1.48(1H, s)； MASS(ES + ) ： m/z 446. 製備例209 化合物（209)可自化合物（200)，依製備例188之方法製得 (268mg)。使用化合物（209)於例65· φ ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 6 - 1.7 8 (6 Η, m), 2·36(3Η，s)，2·39(3Η，s)，3·53(1Η，m)，3.96(1Η，m)， 3·97(2Η，s)，4·90(1Η，m)，6·47(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·29(2χ1Η， d，J = 8 Ηζ)，7·47(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·53(2χ1Η，d，J = 8 Ηζ)， 1 1·22(1Η，s)，12·31(1Η，br-s)； MASS(ES + ) ： m/z 384. 製備例210 化合物（2 10)可自後述化合物（340)，依製備例188之方法鲁 製得（107 mg)。使用化合物（2 10)於例96· 々·NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) : 1 · 4 8 -1 · 7 3 (6 Η, m)， 1·92-2·00(4Η，m)，3.18-3.24(4Η，m)，3·48-3·57(1Η，m)， 3·88-4·01(1Η，m), 4·10(2Η，s)，4·87-4·93(1Η，m)， 6·42-6·52(3Η，m)，7·25-7·37(3Η, m), 7·46(1Η，d，J=16 Ηζ)， 7·52(2Η，d，J = 8 Hz); MASS(ES + ) : m/z 447(M+1)。 -130- 200418806 製備例211 於含（2E)-3-[4-(羥甲基）苯基]丙烯酸甲酯（1·〇 g)及三乙胺 (1.26 g)之二氯甲烷（10 mL)，於冰浴冷却下滴加入含甲磺醯 氯（7 15 mg)之二氯甲烷（5 mL)。於同温下攪拌1小時，回温 至室温。於室温下攬拌3小時，真空濃縮。萃取以乙酸乙酯 (100 mL)，清洗以10%檸檬酸（25 mL)，飽和重碳酸鈉溶液（25 mL)及食鹽水（25 mL)。將有機層分離，於無水Na2S04下乾 燥，真空蒸除可得化合物（2 1 1 )(655 mg)無色非晶形固體，其 可不經純化用於下一步驟。 · 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.82(3Η, s), 4.59(2Η, s), 6.45(1Η, d, J = 15.8 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69(1H, d, 1=15.8 Hz). 製備例2 1 2 於含4-苯基-1H-咪唑（115 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（0.5 ni L)攪拌溶液，於冰浴冷却下加入N a Η (6 0 %油中，3 1 m g)。 於同温下攪拌1 5分，回温至室温。於室温下攪拌1 5分鐘， 於冰浴下冷却。滴加入含化合物（21 1)(180 mg)之N，N-二甲 鲁 基甲醯胺（1·5 mL)，於同温下攬拌2小時。萃取以乙酸乙酯 (50 mL)，清洗以飽和重碳酸鈉溶液（25 mL)及食鹽水（25 mL) 。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥後，過濾及真空濃縮。以製 備性薄層層析（乙酸乙酯：己烷=3: 1 Wv)可得化合物 (212)(135 mg)無色油。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.81(3Η, s), 5.17(2Η, s), 6·44(1Η，d，J = 15.8 Ηζ)，7.17-7·29(4Η，m)，7·33-7.41(2Η, •131- 200418806 m)，7·53(2Η, d，J = 8.4 Hz)，7.63(1H，d，J=15.8 Hz)， 7·68(1Η, s)，7.76(2H, d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 319(M+1)。 製備例2 1 3 化合物（213)可自化合物（21 1)，依製備例212之方法製得 (45 7 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13? δ) ： 2.4〇(3Η, s)5 3.81(3Η, s), 5.1〇(2Η, s)，6.43(1Η，d, J=16.1 Ηζ)，7·13(2Η，d，J = 6.7 Ηζ)， 7·14(1Η, s)，7·22(1Η，t，J = 7.0 Hz), 7.36(2Η, t，J = 8.1 Ηζ)， 7·51(2Η，d，J = 8.1 Hz)，7.67(1H，d，J=16.1 Hz), 7·74(2Η，d， J = 7.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 33 3 (M+1)。 製備例2 1 4 化合物（2 1 4 )可自化合物（2 1 1)，依製備例2 1 2之方法製得 (723 mg) ° 'H-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.25(3Η, s), 3.72(3Η, s)，5·28(2Η，s)，6·64(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7·20(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7.42(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·64(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)， 7·65(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7·74(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·84(1Η，s) MASS(ES + ) ·· m/z 367 (Μ+1)。 製備例2 1 5 化合物（2 15)可自（2Ε)-3-[3-氯甲苯基]丙烯酸第三丁酯，依 製備例212之方法製得（308 mg)。 -132- 200418806 h-NMRGOO MHz，CDC13, δ) : 1·53(9Η，s)，5·16(2Η, s)， 6·36(1Η，d, J=15.8 Hz), 7.18(1H, d, J=l.l Hz)，7·20(1Η， m)，7.23(1H，t，J = 7.4 Hz)，7·34-7·41(4Η，m), 7.48(1H，d， J-7.7 Hz), 7.54(1H, d, J=16.1 Hz), 7.61(1H, d, J=l.l Hz), 7.76(2H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 361(M+1)。 製備例216 化合物（2 16)可自（2E)-3-[3-氯甲苯基]丙烯酸第三丁酯，依 製備例212之方法製得（4 18 mg)。 · !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s), 2.27(3Η, s), 5.12(2Η, s), 6.34(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.08(1Η, br.d, J = 7.7 Hz), 7.24(1H, s), 7.37(2H, d, J = 8.38 Hz), 7.38(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54(1H, d, J=15.8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.8 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 409(M+1)。 製備例2 1 7 化合物（21 7)可自化合物（211)，依製備例212之方法製得 _ (354 mg) 〇 ]H-NMR(300 MHz，CDC13，δ) : 3.81(3H，s)，5·24(2Η，s)， 6.43(1H, d, J = 16.1 Hz), 6.98(1H, s), 7.0 6 - 7.1 4 (3 H , m), 7·20-7·23(1Η，m)，7·36-7·46(3Η，m)，7·47-7·57(3Η, m)， 7.67(1H, d, J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 319(M+1) 〇 製備例218 -133- 200418806 化合物（2 18)可自化合物（21 1)，依製備例212之方法製得 2個部位異構物（291 mg)。 W-NMRGOO MHz, CDC13, δ) : (2個部位異構物之混物 )2.09(1.2H, s)5 2.22( 1.8H, s), 3.81(3H, s), 5.06(1.2H, s)? 5.08(0.8H, s), 6.43(1H, d, J=16.1 Hz), 6.60(0.6H, s), 6.85(0.4H, s)，7.05(0.8H，d，J = 8. 1 Hz)，7 · 1 6 (1 · 2H，d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.55(3H，m)，7·66(1Η，d，J=16.1 Hz); MASS(ES + ) : (2個部位異構物之混物s)m/z 257(M+1) 〇 製備例2 1 9 於含化合物（212)(185 mg)之甲醇（1 mL)及1，4-二噚烷（1 mL)攪拌溶液，於室温下加入lNNaOH(0.87 mL)。於同温下 攪拌2小時。於冰浴下冷却，加入濃HC1以酸化。濾集沈澱 ，清洗以50%甲醇（1 mL)可得化合物（2 19) (130 mg)白色非晶 形固體。 1H-NMR(300 MHz, DMSO>d6, δ)： 5.47(2Η, s), 6.58(1Η, d, J = 16.1 Hz), 7.3 8-7.5 5 (5H, m), 7.60(1H, d, J=16.1 Hz), 7.77(2H，d, J = 8.4 Hz), 7·84(2Η，d，J = 7.0 Hz)，8.25(1H，s)， 9.35(1H，s); MASS(ES + ) : m/z 305 (M+1)。 製備例1 2 2 0 化合物（220)可自化合物（213)，依製備例219之方法製得 (3 57 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2·68(3Η, s)，5·42(2Η， s)，6·58(1Η，d，J=16.1 Hz), 7·42(1Η, t，J = 7.7 Ηζ)，7·43(2Η， -134- 200418806 d, J = 8.4 Hz), 7.51(2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60(1H, d, J=16.1 Hz), 7.75(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83(2H, d, J = 7.3 Hz), 8. 14(1H, s)； MASS(EI + )3 19(M+1)。 製備例221 化合物（221)可自化合物（214)，依製備例219之方法製得 (564 mg) ° 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.25(3Η, s), 5.30(2Η, s)，6.52(1Η，d，J=16.1 Hz), 7 · 2 1 (2 Η，d，J = 8 · 1 Η ζ)，7.4 3 (2 Η，籲 d，J = 8.4 Ηζ)，7·57(1Η，d，J=15.8 Hz), 7·64(2Η，d，J = 8.1 Hz), 7.70(2H, d, J = 8.1 H z)，7.94 (1 H，s); MASS(ES + ) : m/z 353(M+1)。 製備例222 含於化合物（219)(105 mg)之N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL) 攪拌溶液，於冰浴冷卻下依次加入卜羥苯并三唑（61 mg)， 0-(四氫-211-吡喃-2-基）羥胺（49 11^)及1-[3-(二甲胺基）丙基 ]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（86 mg)，於室温下攪拌3天。萃爭 取以乙酸乙酯（50 mL)，清洗以飽和重碳酸鈉溶液（25 mL)及 食鹽水（2 5 mL)。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥後，真空濃 縮。以製備性薄層層析純化（甲醇：氯仿=10 : 90 v/v)可得化 合物（222)( 1 20 mg)無色粘稠油。使用化合物（22 2)於例67. 'H-NMROOO MHz, CDC13, δ) ： 1.5 0 - 1.9 7 (6 Η, m), 3·60-3·72(1Η, m)，3·90-4·05(1Η，m)，5·02(1Η, br.s)， 5·17(2Η，s)，7·14·7·30(6Η，m)，7.32-7·42(2Η，m)， -135- 200418806 7.44-7.56(2H，m), 7.62-7.82(3H, m); MASS(ES + ) : m/z 404(M+1)。 製備例223 化合物（223)可自化合物（220)，依製備例203之方法製得 (43 1 mg)。使用化合物（223)於例78. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(3Η, br.), 1.69(3Η, br·)，2.29(3Η，s)，3·52(1Η，m)，3·94(1Η，m)，4·90(1Η，s)， 5.21(2Η, s), 6.49(1Η, d, J = 16.8 Hz), 7.16(1Η, t, J = 7.5 Hz), 7·24(2Η，d，J = 8.1 Hz)，7.32(2H，t，J = 7.9 Hz)，7.47(1H，d， J=16.8 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.1 H z)，7 · 6 3 (1 H，s)，7 · 7 1 (2H，d， J = 7.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 418(M+1)。 製備例224 化合物（224)可自化合物（221)，依製備例203之方法製得 (5 69 mg)。使用化合物（224)於例79· j-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1 · 5 4 ( 3 Η，b r ·)，1 · 6 9 ( 3 Η , br·)，2·25(3Η，s)，3.53(1Η，m)，3·95(1Η, m), 4·90(1Η，s)， 5·27(2Η，s)，6·48(1Η，d, J=15.8 Ηζ)，7·21(2Η，d，J = 8.1 Hz), 7·42(2Η，d，J = 8.4 Hz)，7·47(1Η，d，J = 15.8 Hz), 7·58(2Η，d， J = 8. 1 Hz), 7.65(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84(1H, s)； MASS(ES + ) : m/z 452(M+1)。 製備例225 化合物（225)可自（2E)-3-[4-(1 H-咪唑-1-基甲基）苯基]丙烯 酸，依製備例203之方法製得（388 mg)。使用化合物（225) -136- 200418806 於例9 5 . h-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.4 2 -1 · 7 8 (6 Η，m)， 3·53(1Η，m)，3·95(1Η, m)，4.90(1Η, m)，5.23(2Η，s), 6.49(1Η，d，J=16 Ηζ)，6.93(1Η, s)，7·21(1Η，s)，7.27(2xlH， d，J = 8 Ηζ)，7·47(1Η，d, J=16 Ηζ)，7.56(2xlH，d, J = 8 Ηζ)， 7·80(1Η，s)，1 1·25(1Η，s); MASS(ESh-) ： m/e 328. 製備例2 2 6 將含化合物（250)( 125 mg，述於後製備例250)之乙腈（2 mL)攪拌溶液，加入N-氯丁二醯亞胺（70 mg)。於室温下攪 拌2天。真空濃縮，以製備性薄層層析純化（甲醇：氯仿=4: 96 v/v)可得化合物（226)(100 mg)黃油· iH-NMRQOO MHz, CDC13，δ) : 1.52(9H，s)，4.09(2H，s)， 6.33(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.2 1 - 7.44 (7 Η , m), 7.51(1Η, d, J=16.1 Hz), 7·59(2Η, d, J = 7.3 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 395(M+1)。 製備例227 化合物（227)可自後述化合物（245)，依製備例226之方法 製得（230 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1 · 5 3 (9 Η，s)，4 · 0 9 (2 Η，s)， 6·32(1Η, d，J=15.8 Ηζ)，7.27(2Η，d，J = 7.7 Ηζ)，7.29(1Η，t， J = 7.7 Ηζ)，7·40(2Η，t，J = 7.4 Ηζ)，7·45(2Η，d，J = 8.1 Hz), 7.53(1H，d，J=16.1 H z)，7 · 5 7 (2 H，d，J = 8 · 1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 395(M+1)。 200418806 製備例228 化合物（228)可自後述化合物（251)，依製備例226之方法 製得（1 5 7 m g)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.80(3H, s), 3.97(2H, s), 6.25(1H, d, J = 16.1 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15(2H, d, J = 8 . 1 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.1 H z)，7 · 44 (1 H，d，J = 1 6 · 1 Hz), 7.54(2H, d, J = 8.8 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 425(M+1) 製備例229 將含化合物（6)(4.1 g)之DMF(41 mL)，於5°C下加入 HOBt(2.75 g)及1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）碳化二亞胺 (EDCI, 3.15 g)。於5t：下緩慢力口入2-胺基-1-苯乙酮鹽酸鹽 (2.82 g)。回温至室温，於同温下攪拌2小時。倒至水（1〇〇 mL) 萃取以AcOEt。將有機層依次清洗以NH4C1，NaHC03及食 鹽水，於Na2S04下乾燥。真空蒸除溶劑，以矽膠驟層析純 化（CHC13 : MeOH = 95: 5)可得淡黃色固體。將固體碾製以 異丙醚可得化合物（229)(5.425 g)淡黃色粉。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(9Η, s), 3.69(2Η, s), 4.75(2Η, d? J = 4.0 Hz), 6.38(1Η, d, J = 16.1 Hz), 7.35(2H, d，J = 8.1 Hz)，7·47_7.56(1 + 1+2 + 2Η，m)，7·61(1Η，m)， 7.95(2H, d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 380(M+1) 〇 製備例230 化合物（230)可自化合物（26)，依製備例229之方法製得 -138- 200418806 (1·73 g)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9H, s), 3.67(2H, s), 3.70(3H? s)5 6.19(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.38(1H? d, J=16.1 Hz), 6.85(1H, br.d, J = 7.3 Hz), 7.2 5 - 7.5 9 (7 H , m), 7.6 0 - 7.6 8 ( 1 H , m), 8.06-8. 1 3(2H, m)； MASS(ES-) : m/z 436(M-1). 製備例23 1 化合物（23 1)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得 (5.69 g)。 W-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.54(9H，s)，3·67(2Η，s)， 3·70(3Η，s)，6·12(1Η，d，J = 7.0 Ηζ)，6·36(1Η，d，J=16.1 Ηζ)， 6.82(1Η, br.d, J = 7.0 Hz), 7.30(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.53(4H, m), 7.57(1H, d, J=16.1 Hz), 8.03(2H, d, J = 8.8 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 472(M+1)。 製備例2 3 2 化合物（2 3 2)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得 (3.22 g)。 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1.4 8 (3 χ 3 Η，s )，3 · 5 7 (2 Η， s), 4.61(2Η, d, J = 5.5 Hz), 6.49(1Η, d, J = 16 Hz), 7.30-7.42(4H, m), 7.53(1H, d, J=16 Hz), 7.63(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 8.02-8.1 1(2H, m), 8.48(1H, t, J = 5.5 Hz)； MASS(ES-) : m/z 442(M + HC02H-1). 製備例233 200418806 化合物（23 3)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得 (1·74 g) 〇 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.54(9H, s)5 3.6 8 (2H, s), 4.71(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.37(2H, d, J = 16.1 Hz), 6.50(1H, br.s), 7.34(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52(2H，d, J = 8.1 Hz)，7·58(1Η，d，J = 16.1 Hz)，7.89(2H，d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 414(M+1)。 製備例234 化合物（2 3 4)可自化合物（26)，依製備例229之方法製得 (1.95 g)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s)9 3.6 8 (2Η, s), 4·75(2Η，d，J = 4.4 Ηζ)，6·40(1Η, d，J=16.1 Hz), 6·56(1Η， br.s)，7·25-7·70(8Η，m)，7·91-8·02(2Η，m); MASS(ES + ) : m/z 3 80(M+1)。 製備例235 化合物（23 5)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得 (2.74 g) 〇 h-NMROOO MHz, CDC13，δ) : 1 · 5 4 (9 Η，s)，3 · 6 8 (2 Η，s )， 3·88(3Η，s)，4·68(2Η，d，J = 4.4 Hz)，6·37(1Η，d，J=15.8 Hz)， 6.95(2H, d，J = 9.1 Hz), 7.34(2H，d，J = 8. 1 Hz), 7.52(2H，d， J = 8.1 Hz), 7.58(1H, d, J=16.1 Hz), 7.9 2 (2 H, d，J = 8.8 H z); MASS(ES + ) : m/e 410(M+1) 製備例236 -140- 200418806 化合物（23 6)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得 (2.86 g)。 !H-NMR(300 MHz, CDC13? δ) ： 1.54(9Η? s), 3.69(2Η, s), 3·85(3Η，s), 4·73(2Η，d，J = 4.4 Hz), 6·73(2Η，d，J = 15.8 Hz) 7·16(1Η，dd, J = 8.1，2.6 Hz)，7.34(2H，d，J = 8.1 Hz), 7.39(1H，t, J = 8.1 Hz), 7.45(1H, m), 7.52(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58(1H, d, J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 410(M+1)。 製備例237 化合物（23 7)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得 (1.82 g)。 !H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1 · 5 4 ( 9 Η，s )，3.6 6 (2 Η，s )， 3.93(3Η, s), 4.69(2Η, d, J = 4.4 Hz), 6.37(1Η, d, J=16.1 Hz) 6.63(1H, br), 7.00(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.03(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51(2H, d? J = 8.1 Hz), 7.58(1H, d, J = 16.1 Hz), 7.90(1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 410(M+1)。 製備例2 3 8 化合物（2 3 8)可自4-碘苯乙酸，依製備例229之方法製得 (4.20 g) 〇 iH-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 3·61(2Η，s)，4·74(2Η，d， J = 4.4 Ηζ)，7·09(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·49(2Η，t，J = 7.4 Ηζ)， 7·63(1Η，t，J = 7.4 Hz)，7·70(2Η, d，J = 8.4 Hz)，7·95(2Η，d， J = 7.4 Hz)； -141 - 200418806 MASS(ES + ) : m/e 3 80(M+1)。 製備例239 化合物（239)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得（6〇〇 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(9H, s), 1·58-1·84(12Η，m)，1·99_2·1〇(3Η，m)，3.61(2H，j ^4 · 2 1 (2 H , d，J = 4.4 Hz)，6.35(1H，d，J=16.1 Hz)，7.30(2H，d, j、8 j Hz)，7·50(2Η，d，J = 8.1 Hz)，7.56(1H，d，J = 16.1 jjz) · MASS(ES+) : m/z 43 8(M+1)。 製備例240 化合物（24〇)可自化合物（6)，依製備例229之方法_彳#(231 mg)。 iH-NMRQOO MHz，CDC13，δ) : 1·54(9Η，s)，3.68(2H s) 3·69(3Η，s)，6·18(1Η，d，J = 7.3 Hz)，6.36(1H, d, g Rz) 7.30(2H，d, J = 8.1 Hz)，7.51(4H，m)，7.62(2H，m)，8 〇8(2H d, J = 7.0 Hz); MASS(ES+) : m/e 438(M+1)。 製備例24 1 化合物（241)可依製備例229之方法製得（1.33 g丨。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.17(9Η, s), 1.54(9Η, s), 3·62(2Η，s)，4·25(2Η，d, J = 4.4 Ηζ)，6·36(1Η，d，j = 15 8 Ηζ)， 7·31(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·51(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·57(1Η，d， J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 360(Μ+1)。 -142- 200418806 製備例242 化合物（2 4 2)可自化合物（6) ’依製備例2 2 9之方法製得 (1.58 g)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13? δ) ： 1.12(3Η, t, J = 7.0 Hz), 1 · 5 3 ( 9 Η，s ), 3 · 6 7 (2 Η，s)，4.1 3 ( 2 Η , q，J = 7.4 Η z)，6 · 1 5 (1 Η , d, J = 7.3 Hz), 6.36(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.86(1H, br.d, J = 6.6 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57(1H, d, J=16.1 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.4 Hz), 8.08(2H, d, J = 8.1 Hz) ； · MASS(ES+) : m/z 452(M+1)。 製備例243 化合物（243)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得（200 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.30(4Η, m), 1.53(9Η, s), 1·64(2Η，m)，1.80(4Η，m)，2·36(1Η, m), 3·62(2Η, s)， 4·17(2Η，d，J = 4.4 Ηζ)，6·35(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7·30(2Η，d， J = 8.4 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56(1H, d? J=15.8 Hz) ； # MASS(ES + ) : m/z 3 86(M+1)。 製備例2 4 4 化合物（244)可自化合物（6)，依製備例229之方法製得（866 mg)。 !H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.34(3Η, t, J = 7 Hz), 3.60(2H, s), 3.71(2H, s), 4.16(2H, d, J = 5 Hz), 4.27(2H, q, J = 7 Hz), 6.42(1H, d, J = 16 Hz), 7.1 6 - 7.3 7 (7 H , m), 7.50(2H, -143- 200418806 d, J = 8 Hz), 7.66(1H, d, J=16 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 366(M+1)。 製備例245 將化合物（229)(5.42 g)溶在二甲苯（50 mL)，加入AcONH4 及Ac OH，回流3小時並共沸蒸除。冷却至室温，倒至飽和 NaHC03溶液（1〇〇 mL)，萃取以AcOEt。將有機層清洗以飽 和NaHC03溶液，水及食鹽水，於Na2S04下乾燥。真空蒸 除溶劑，將固體碾製以異丙醚可得化合物（245)(4.56 g)淡黃 色粉。 鲁 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s)9 4.19(2Η, s), 6·35(1Η，d，J=15.7 Ηζ)，7.21(1Η，s)，7·25(1Η，t，J = 7.0 Ηζ)， 7·29(2Η, d，J = 8.4 Hz), 7·38(2Η，t，J = 7.0 Ηζ)，7·48(2Η，d， J = 7.7 Hz)，7.56(1H，d, J=15.4 Hz)，7·69(2Η，br.d); MASS(ES + ) : m/e 361(M+1)。 製備例246 化合物（246)可自化合物（230)，依製備例245之方法製得 (1·10 g) 。 Φ h-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1·53(9Η，s)，3·82(3Η，s)， 4.17(2Η，s)，6·36(1Η，d, J=16.1 Ηζ)，7·22-7·48(9Η，m)， 7·54(1Η，d，J=16.1 Hz), 7.7 4 - 7.8 7 ( 1 Η, m)； MASS(ES + ) : m/z 419(M+1)。 製備例24 7 化合物（247)可自化合物（23 1)，依製備例245之方法製得 (3.8 g) 〇 -144- 200418806 ]Η>ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.5 4 (9 Η，s)，3.8 2 (3 Η，s )， 4·17(2Η，s)，6·36(1Η，d, J = 16.1 Ηζ)，7.29(2Η, d，J = 8.1 Hz), 7·38(2Η，d, J = 8. 1 H z), 7.4 9 (2 H，d，J = 8 · 1 Hz)，7.55(1H，d， J = 16.1 Hz), 7.78-7.90(2H, m)； MASS(ES + ) : m/z 453 (M+1)。 製備例248 化合物（248)可自化合物（232)，依製備例245之方法製得 (2.08 g)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ)： 1.54(3x3H, s), 4.16(2Η, s), 6.36(1Η, d, J=16.2 Hz), 7.06(2xlH, dd, J = 8.8, 8.7 Hz), 7. 14(1H, s)，7.27(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.46(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.54(1H，d，J=16.2 Hz)，7.73(2H，m)，8.84(1H, br)； MASS(ES + ) ： m/z 379. 製備例249 化合物（249)可自化合物（233)，依製備例245之方法製得 (1.12 g” 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.54(9Η, s), 4.17(2Η, s), 6.33(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7·17(1Η，s)，7·27(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)， 7,33(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·46(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·53(2Η，d， J=16.1 Ηζ)，7·64(2Η，d，J = 8.4 Hz); MASS(ES + ) : m/z 3 95 (M+1)。 製備例250 化合物（25 0)可自化合物（234)，依製備例245之方法製得 (1.28 g) 〇 -145- 200418806 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.52(9H, s), 4.16(2H, s), 6.33(1H? d, J=16.1 Hz), 7 . 1 7 - 7.4 4 ( 8 H, m), 7.52(1H, d, J = 16.1 Hz), 7.64-7.73(2H, m)； MASS(ES + ) : m/z 361(M+1)。 製備例2 5 1 化合物（251)可自化合物（235)，依製備例245之方法製得 (2.00 g)。 ^-NMRCBOO MHz, CDC13, δ) ： 1.54(9H, s)5 3.8 2 ( 3 Η, s), 4.16(2Η, s), 6.34(1Η, d, J = 15.8 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10(1H, s)? 7.27(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55( 1H, d, J= 1 6. 1 Hz), 7.6 0 (2 H , b r . d); MASS(ES + ) : m/z 391(M+1)。 製備例2 5 2 化合物（252)可自化合物（236)，依製備例245之方法製得 (2.72 g)。 j-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.53(9H, s)，3.78(3H，s)， 4.05(2H，s)，6·28(1Η，d，J=16.1 Hz)，6·78(1Η，m)，7·17(2Η， d, J = 8.1 Hz), 7.18(1H, s), 7.247(2H, d, J = 5.17 Hz), 7.37(2H，d, J = 8.4 Hz), 7·49(1Η，d，J=15.7 Hz); MASS(ES + ) : m/e 391(M+1)。 製備例253 化合物（25 3)可自化合物（237)，依製備例245之方法製得 (1.56 g卜 iH-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1·54(9Η，s)，3·85(3Η，s)， • 146 - 200418806 4·19(2Η，s，J=16」Hz), 6·34(1Η，d，J = 8.4 Hz)，6.76(1H，d， J = 7.5 Hz), 7.00(1H, t? J = 7.5 Hz), 7.22(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30(2H, d), 7.41(1H, s, J = 8.4 Hz), 7.48(2H, d, J=16.1 Hz), 7.72(1H，d，J = 8.4 Hz), 7·76(1Η，br.d); MASS(ES + ) : m/e 391(M + 1)。 製備例254 化合物（254)可自化合物（23 8)，依製備例245之方法製得 (4.00 g) 〇 4-NMR(300 MHz，CDC13，δ) : 4.08(2H，s)，7·03(2Η，d， J = 8.4 Hz), 7.24(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.65(2 + 2H，d，J = 8.4 Hz); MASS(ES + ) : m/e 361(M+1)。 製備例2 5 5 化合物（255)可自N-(2-氧-2-苯乙基）乙醯胺，依製備例245 之方法製得（8 0 3 m g)。 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.48(3H, s), 7.20(1H? s)，7.23(1H，t, J = 8.1 Hz)，7.37(2H，t，J = 7.7 Hz), 7·69(2Η, d, J = 8.1 Hz). 製備例256 化合物（256)可自化合物（239)，依製備例245之方法製得 (460 mg) 〇 iH-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.53(9H，s)，1·69_1·81(6Η， m)，1·83-1·91(6Η，m)，1·99-2·08(3Η，m)，4·09(2Η，s)， 6·34(1Η，d，J=16.1 Hz)，6.57(1H，s)，7·23(2Η，d，J = 8.2 Hz)， -147- 200418806 7·45(2Η, d，J = 8.2 Ηζ)，7·55(1Η，d，J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 419(M+1) 〇 製備例257 化合物（2 5 7 )可自化合物（2 4 0 )，依製備例2 4 5之方法製得 (58 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.54(9Η, s), 3.82(3Η, S), 4·17(2Η, s)，6·35(1Η，d, J = 16.1 Ηζ)，7·28(2Η，d, J = 7.7 Hz), 7·39(3Η，m)，7·48(2Η, d，J = 7.7 Hz)，7·55(1Η，d, J=16.1 Hz), 7.87(2H, br.)； MASS(ES+) : m/e 419(M+1)。 製備例25 8 化合物（25 8)可自化合物（24 1)，依製備例245之方法製得 (1.06 g)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.28(9Η, s), 1.53(9Η, S), 4.07(2Η，s)，6.31(1Η，d，J = 16.1 Ηζ)，6·60(1Η，s)，7·21(2Η， d, J = 8.1 Ηζ)，7·43(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7.52(1Η，d，J=15.8 Hz) MASS(ES + ) : m/e 341(M+1)。 製備例2 5 9 化合物（259)可自化合物（243)，依製備例245之方法製得 (80 mg) 〇 W-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.32(4H，m)，1.53(9H，s)， 1·73(4Η, m)，1·98(2Η，m)，2·50(1Η，m), 4·04(2Η，s), 6·31(1Η，d，J = 16.1 Ηζ)，6·58(1Η，s)，7·20(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)， 200418806 7·42(2Η5 d，J = 8.1 Ηζ)，7·52(1Η，d, J = 16.1 Hz); MASS(ES + ) : m/z 3 67 (M+1)。 製備例2 6 0 化合物（2 60)可自化合物（244)，依製備例245之方法製得 (232 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.39(3Η, t, J = 7 Hz), 3·92(2Η，s)，4·09(2Η，s)，4·26(2Η，q，J = 7 Hz), 6·41(1Η，d, J = 16 Hz), 7.21-7.33(7H, m), 7.48(2H, d, J = 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz)； MASS(ES+) : m/z 347(M+1)。 製備例2 6 1 將化合物（297)(2.56 g，述於後製備例297在二氯甲烷）（17 mL)加入三氟乙酸（2.74 mL)，攪拌1小時。真空蒸除溶劑， 碾製以異丙醚可得化合物（26 1 )(2.8 3 g)無色粉。 iH-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ): 4.37(2H, s)，6·54(1Η，d， J=15.8 Hz), 7.39(2Η, d, J = 8.1 Η z)，7 · 4 3 (1 Η，t，J = 7.7 Hz), 7·53(2Η，t，J = 8.1 Hz), 7.58(1H, d, J=15.8 Hz), 7.72(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.1 Hz), 8·05(1Η，s); MASS(ES + ) ·· m/e 305(M+1)。 製備例262 化合物（262)可自化合物（246)，依製備例261之方法製得 (1 .55 g)。 1H-NMR(300 MHz, C D C13 - C D 3 〇 D (1 0 : 1), δ) ： 3.87(3H, s), 4.35(2H? s), 6.46(1H, d, J = 16.2 Hz), 7.1 0-7.7 6 (1 OH, m)； 200418806 MASS(ES + ) : m/z 369(M+1，自由” 製備例2 6 3 化合物（263)可自化合物（251)，依製備例261之方法製得 (2.32 g)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.81(3Η, s), 4.37(2Η, s), 6.55(1Η, d, J = 16.1 Hz), 7.10(2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.40(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59(1H, d, J=16.1 H z)，7 · 7 1 (2 H，d，J = 8 · 8 Hz), 7.72(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95(1H? s)； MASS(ES+) ·· m/z 335 (M+1)。 製備例2 6 4 化合物（264)可自化合物（252)，依製備例261之方法製得 (1.27 g)。 ^•NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 3 · 8 3 (3 Η，s)，4 · 3 9 (2 Η， s), 6.55(1Η，d，J=15.8 Hz), 7.02(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.47(5H, m), 7.60(1H, d, J=15.8 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.1 1(1H, s)； MASS :未偵測。 製備例265 化合物（265)可自化合物（25 3)，依製備例261之方法製得 (1.24 g卜 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.93(3Η, s), 4.40(2Η, s)，6·54(1Η，d，J = 16.1 Hz), 7·12(1Η，t，J = 7.3 Ηζ)，7·22(1Η， d，J = 7.7 Ηζ)，7·39(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·46(1Η，t，J = 7.9 Hz), 7·58(1Η，d，J=16.1 Hz)，7·72(2Η，d, J = 8.1 Hz), 7·89(1Η, s) 200418806 MASS(ES + ) : m/e 3 3 5 (M+1)。 製備例266 化合物（266)可自後述化合物（293)，依製備例261之方法 製得（208 mg)。 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ)： 4.08(2Η, s), 6.05(1Η? d, J=16.1 Ηζ)，7·35(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·37(1Η，t，J = 7.4 Hz), 7.49(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.57(1H, d, 1=16.1 Hz), 7.66(2H, d, J = 8. 1 Hz), 7.71(1H, d, J = 7.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 83 (M+1)。 製備例2 6 7 化合物（267)可自化合物（227)，依製備例261之方法製得 (234 mg) ° ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.03(2Η, s), 6.49(1Η, d, J=15.8 Ηζ)，7.32(1Η，t，J = 7.3 Ηζ)，7·34(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)， 7.47(2Η，t，J = 7.3 Ηζ)，7·57(1Η，d, J=16.1 Ηζ)，7·65(2Η，d， J = 8.4 Ηζ)，7·70(2Η，d，J = 7.3 Hz); MASS(ES + ) : m/e 339(M+1)。 製備例268 化合物（2 6 8)可自後述化合物（294)，依製備例261之方法 製得（1 . 3 2 g)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.7 2 (6 Η，s)，4 · 2 1 (2 Η， s), 4.39(2Η, s), 6.52(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.38(2Η, d, J = 8.1 Hz)，7.47(1H，m)，7.54(4H, m)，7·58(1Η，d，J = 15.4 Hz)， 200418806 7.68(2H, d, J = 8.4 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 62(M+1)。 製備例2 6 9 化合物（269)可自後述化合物（295)，依製備例261之方法 製得（4 1 2 m g)。 W-NMRHOO MHz，DMSO-d6，δ) ·· 1.4 8 (2 Η，b r ·)，1 · 6 9 (4 Η， br.)，2.91(2H，br·)，3.27(2H，br·)，4·24(2Η，s)，4·38(2Η, s)， 6.53( 1H, d，J=16. 1 Hz), 7.38(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.61(6H, m), 7.69(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 402(M+1)。 製備例270 化合物（270)可自後述化合物（296)，依製備例261之方法 製得（4 07 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.07(4Η, br.), 3.75(4Η, br·)，4.22(2Η，s), 4·29(2Η，s)，6·52(1Η，d, J=15.7 Hz), 7.39(2Η, d, J = 8.1 Η z)，7 · 4 6 (1 Η，t，J = 7 · Ο Η z)，7 · 5 3 (2 Η，t， J = 7.0 Hz), 7.58(1H, d, J=16.1 Hz), 7.5 9 (2H，d，J = 7.3 Hz)， 7.68(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES+) : m/e 404(M+1)。 製備例271 化合物（271)可自化合物（228)，依製備例261之方法製得 (1 7 1 mg)。 'H-NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) : 3 · 7 9 (3 Η，s), 4.0 3 (2 Η， s)，6 · 5 Ο (1 Η，d，J = 1 6 · 1 Η ζ)，7 · 0 5 (2 Η，d，J = 8 · 8 Η ζ)，7 · 3 4 (2 Η， 200418806 d，J = 8.1 Hz)，7·57(1Η，d, J=15.8 Hz)，7·62(2Η，d，J = 8.8 Hz), 7.65(2H, d, J = 8. 1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 369(M+1)。 製備例272 化合物（272)可自化合物（215)，依製備例261之方法製得 (3 3 9 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 5.46(2Η, s), 6.60(1Η5 d> J=16.1 Hz), 7.43(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.4 6 - 7.5 4 (4 H , m), 7.61(1H，d，J=16.1 Hz)，7.72(1H，m)，7.78(2H，d，J = 7.〇 Hz)，7·84(1Η，s)，8.25(1H，s)，9.29(1H，s); MASS(ES + ) : m/e 305(M+1)。 製備例273 化合物（273)可自化合物（218)，依製備例261之方法製得 (4 9 1 mg)。 1H>NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.3 0 ( 3 Η，s)，5 · 4 8 (2 Η， s), 6.57(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.3 4 - 7.5 2 (3 Η , m), 7.58(1H, d, J = 15.8 Hz)，7.60(4H，s)，7.71(1H, s)，9.26(1H，s); MASS(ES + ) : m/e 353 (M+1)。 製備例2 7 4 化合物（274)可自化合物（257)，依製備例261之方法製得 (65 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.78(3Η, s), 4.20(2Η, s)，6·51(1Η，d，J = 15.8 Ηζ)，7·38(2Η，d，J = 7.7 Hz), 7·47(3Η， m)，7·57(1Η，d，J = 15.8 Ηζ)，7·67(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)， 200418806 7·76(2Η，m); MASS(ES + ) : m/e 3 63 (Μ+1)。 製備例275 化合物（27 5)可自化合物（25 8)，依製備例26 1之方法製得 (4 5 4 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6> δ) ： 1 · 2 1 (9 Η，s)，4 · 3 2 (2 Η， s)，6·55(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7.34(2Η，d，J = 8.4 Hz), 7.58(1Η， d, J=16.1 Hz)，7·71(2Η，d，J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) ·· m/e 285(M+1)。 製備例 2 7 6 化合物（276)可自化合物（259)，依製備例261之方法製得 (9 8 · 5 mg)。 W-NMRGOO MHz, DMSO-d6，δ) : 1.32(4H, m)，1·72(4Η， m)，1·94(2Η，m)，2·47(1Η，m)，4·28(2Η，s)，6·54(1Η，d， J=15.8 Hz), 7·31(1Η，s), 7·33(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7.58(1Η, d， J=15.4 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 311(M+1)。 製備例 2 7 7 將化合物（26 1)(2.46 g)溶在DMF(30 mL)，於室温下加入 0-(四氫- 2H-吡喃-2-基）羥胺（1.66 g)，HOBt(2.74 g)及 EDCI(3. 15 g)，並攪拌3小時。稀釋以飽和NaHC03溶液， 濾集沈澱。將所得粉清洗以水，乾燥可得化合物（2 7 7 )(2.4 6 g)淡黃色粉。使用所得化合物（277)於例58。 W-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1·54(3Η，br·), 1·70(3Η， -154- 200418806 br·)，3·51(1Η, m)，3.96(1H，m), 4·04(2Η，s)，4·90(1Η，s)， 6·46(1Η，d，J=16.1 Hz)，7.16(1H，m)，7.31(4H，m)，7·46(1Η， d, J=15.7 Hz), 7.51(3H, m), 7.73(2H, d, J = 7.3 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 304(M+1) 〇 製備例278 化合物（2 7 8 )可自化合物（2 6 2)，依製備例2 7 7之方法製得 (8 9 6 m g)。使用所得化合物（2 7 8 )於例5 9。 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.4 8 -1.8 6 (6 Η, m), 3.58-3·69(1Η，m)，3·81(3Η，s)，3·91-4·〇9(3Η，m)，4·95(1Η, br.s), 6.09-6.30( 1Η, m), 7 . 1 7 - 7.3 1 (6 Η, m), 7.3 3 - 7.4 3 (4Η , m), 7.74-7.84(2Η, m)； MASS(ES + ) : m/z 462(Μ+1) 〇 製備例279 化合物（279)可自化合物（263)，依製備例277之方法製得 (1.67 g)。使用所得化合物（27 8)於例70。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ) ： 1.54(3Η, br.)5 1.69(3Η, br·)，3·53(1Η，m), 3·76(3Η, s)，3·94(1Η，m), 4·08(2Η，s)， 4·91(1Η，s)，6·47(1Η，d，J=15.8 Ηζ)，6·94(2Η，d，J = 8.8 Ηζ)， 7·33(2Η，d, J = 8.1 Ηζ)，7·43(1Η，s)，7·46(1Η，d，J=15.8 Ηζ)， 7·54(2Η，d，J = 7.7 Ηζ)，7.64(2Η，d，J = 8.8 Hz); MASS(ES + ) : m/z 434(Μ+1) 〇 製備例280 化合物（280)可自化合物（264)，依製備例277之方法製得 (7 5 8 mg)。使用所得化合物（280)於例71. -155- 200418806 iH-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1·54(3Η，bi.·)，1.69(3H， br·)，3.52(1H，m)，3·78(3Η，s), 3·95(1Η，m)，4·04(2Η, s), 4.90(1H, s), 6.46(1H, d, J = 16.1 H z)，6 · 7 4 (1 H，d，J = 8 · 1 Hz), 7·20-7·33(5Η，m)，7.46(1H, d，J = 15.8 Hz), 7·51(1Η，s)， 7.52(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 434(M+1)。 製備例281 化合物（281)可自化合物（265)，依製備例277之方法製得 (7 29 mg)。使用所得化合物（28 1)於例72· 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 1.53(3Η, br.s), 1.69(3Η, br.s), 3.53(1Η, m), 3.88(3Η, s), 3.95(1Η, m), 4.05(2Η, s), 4.90( 1Η, s), 6.46(1H, d, J=16.3 Hz), 6 · 9 6 (1 H，t, J = 7 · 3 H z)， 7.03(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42(1H, br.s), 7.46(1H, d, J=16.1 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 434(M+1)。 製備例282 化合物（2 8 2)可自化合物（266)，依製備例277之方法製得 (148 mg)。使用所得化合物（28 2)於例73. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1 · 5 4 ( 3 Η，b r.)，1·69(3Η， br.)，3·55(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·02(2Η, s)，4·91(1Η，s)， 6·48(1Η，d，J = 16.1 Ηζ)，7·32(1Η，t，J = 7.0 Ηζ)，7·34(2Η，d， J = 8.1 Ηζ)，7.46(2Η，t，J = 7.3 Ηζ)，7·46(1Η，d，J=15.4 Hz), 7.54(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71(2H, d, J = 7.3 Hz)； -156- 200418806 MASS(ES + ) : m/e 482(M+1)。 製備例2 8 3 化合物（28 3)可自化合物（267)，依製備例277之方法製得 (1 6 6 m g)。使用所得化合物（2 8 3 )於例7 4 . ]H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 1.54(3H，br·)，1.69(3H, br·)，3·53(1Η，m), 3·69(1Η，m), 4·02(2Η，s)，4·90(1Η，s)， 6.47(1H，d，J=16.1 Hz)，7·32(1Η，t，J = 8.1 Hz)，7.33(2H，d, J = 8.1 Hz)，7·47(2Η，t，J = 15.8 Hz), 7.47(1H，d，J = 8.1 Hz), 7.54(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 43 8(M+1)。 製備例284 化合物（2 84)可自化合物（26 8)，依製備例277之方法製得 (8 11 mg)。使用所得化合物（28 3)於例90及111。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1 . 5 1 -1.6 7 (6 Η , br), 2·28(6Η，s)，3.60(1Η，m)，3·94(1Η，m)，4.12(2Η，s)， 4·71(1Η，s)，7·39(3Η，m)，7·59(2Η, d，J = 6.6 Hz), 7·61(1Η， d，J = 16.8 Hz); MASS(ES + ) : m/e 461(M+1)。 製備例285 化合物（2 8 5)可自化合物（269)，依製備例277之方法製得 (105 mg)。使用所得化合物（285)於例75. W-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1 · 4 5 (3 Η，br ·), 1.59(3 + 4Η, br.), 1.84(2Η, br.), 2.48(4Η, br.), 3.64(1Η, m), 3.71(2Η, s), 3·97(1Η, m)，4·12(2Η，s), 5.01(1Η，s)，6·32(1Η, d，J = 16.1 -157- 200418806 Ηζ)，7·26(1+2Η，m)，7·39(2 + 2Η，m)，7·49(1Η，d，J=16.5 Hz), 7.59(2H, d, J = 7.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 501(M+1)。 製備例286 化合物（28 6)可自化合物（270)，依製備例277之方法製得 (129 mg)。使用所得化合物（2 8 6)於例76. ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br.), 1.69(3Η, br.)，2·40(4Η，br·)，3·52(1Η，m)，3·57(4Η，br.)，3·95(1Η， m)，4·00(2Η，s)，4·90(1Η，s)，6·46(1Η，d，J=15.8 Ηζ)， φ 7·23(1Η，br·)，7·33(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·36(2Η，br·)， 7·46(1Η，d，J=15.8 Ηζ)，7·51(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·70(2Η， br.)； MASS(ES+) : m/e 503 (Μ+1)。 製備例2 8 7 化合物（2 87)可自化合物（27 1)，依製備例277之方法製得 (108 mg)。使用所得化合物（2 8 5)於例77. lH-NMR(300 MHz, DMSO>d6, δ) ： 1.53(3Η, br.), 1.69(3Η, · br·), 3·54(1Η，m)，3·79(3Η，s)，3·94(1Η，m)，3·98(2Η，s)， 4.90(1Η, s)，6.47(1Η，d，J = 16.1 Hz), 7.04 (2 Η，d，J = 8 · 8 Η ζ)， 7·33(2Η，d，J = 7.7 Ηζ)，7·47(1Η，d，J=15.4 Ηζ)，7·53(2Η，d， J = 7.7 Ηζ)，7.61(2Η，d，J = 8.8 Hz); MASS(ES + ) : m/e 468(M+1)。 製備例2 8 8 化合物（28 8)可自化合物（272)，依製備例277之方法製得 -158- 200418806 (2 15 mg)。使用所得化合物（288)於例80· !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br.), 1.69(3Η? br·)，3.53(1Η，m), 3·94(1Η，m)，4·90(1Η，s)，5.25(2Η，s)， 6·50(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7·18(1Η，t，J = 7.3 Ηζ)，7.32(3Η，m)， 7.38(1Η, d，J=15.4 Ηζ)，7·44(1Η，d，J = 7.3 Ηζ)，7·52(1Η, s), 7·56(1Η，s)，7·73(3Η，m)，7·86(1Η，s); MASS(ES + ) : m/e 404(Μ+1)。 製備例289 化合物（289)可自化合物（273)，依製備例277之方法製得 @ (4 19 mg)。使用所得化合物（289)於例81· h-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1 · 5 3 (3 Η，b r ·)，1 · 6 9 (3 Η, br.), 3.52(1Η, m), 3.95(1Η, m), 4.91(1Η, s), 5.26(2Η, s), 6.48(1Η, d，J=15.8 Hz), 7.19(1H，d, J = 7.7 Hz), 7.43(5H， m), 7.51(1H，s)，7.6 5 (2 H , d，J = 8.8 H z)，7.8 6 (1 H，s); MASS(ES + ) : m/e 452(M+1)。 製備例2 9 0 化合物（290)可自化合物（274)，依製備例277之方法製得 _ (4 3 m g)。使用所得化合物（2 9 0)於例8 4 · 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.60(3Η, br〇, 1.81(3Η, br·)，6·64(1Η，m)，3·82(3Η, s)，3·97(1Η，s)，4·03(2Η，s), 5·00(1Η，br·)，6·28(1Η，br.)，7·12(2Η，br·)，7·32(2Η，br·)， 7·39(3Η，m)，7·54(1Η，br·)，7·79(2Η，br·); MASS(ES + ) : m/e 462(Μ+1)。 製備例2 9 1 -159- 200418806 化合物（291)可自化合物（275)，依製備例277之方法製得 (8 5 mg)。使用所得化合物（291)於例85。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(3Η, br.)? 1.69(3Η, br.)，3·53(1Η，m)，3·94(2Η，s)，3·97(1Η，m), 4·91(1Η，s), 6.45(1Η, d, J=15.3 Hz), 6.56(1Η, s), 7.27(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7·47(1Η，d，J=16.1 Hz), 7.50(2H，d，J = 8.8 Hz); MASS(ES + ) : m/e 384(M+1) 〇 製備例292 化合物（292)可自化合物（276)，依製備例277之方法製得籲 (42 mg)。使用所得化合物（2 9 2)於例1 10。 W-NMRGOO MHz，CDC13，δ) : 1·3〇(6Η，m)， 1·62-2·00(10Η，m)，2·51(1Η，m)，3.67(1Η，m)，4·02(1Η，m)， 4·02(2Η，s)，5·01(1Η，s)，6·37(1Η，br·)，6·58(1Η，s，J = 8.0 Hz), 7.23(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.43(2H, d, J=16.1 Hz), 7.62(1H, d)； MASS(ES + ) : m/z 410(M+1)。 製備例293 · 將化合物（245)(2.0 g)溶在MeCN(20 mL)，於5°C下加入 N-溴丁二醯亞胺（988 mg)，於5°C下攪拌0.5小時。倒至 5%NaHS03溶液（1〇〇 mL)，萃取以AcOEt。將有機層清洗以 飽和NaHC03溶液及食鹽水，於Na2S04下乾燥。真空蒸除 溶劑，將殘餘棕色油以矽膠驟層析純化（己烷：Ac OEt = 1 : 1)可得化合物（293)( 1.68 g)桔色形式。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s), 4.13(2Η, s), -160- 200418806 6.34(1H, d, J=16. 1 Hz), 7.28(2H, d, J = 8. 1 H z)，7.3 1 (1 H，t, J = 7.4 Hz), 7·40(2Η, t，J = 7.4 Hz), 7.47(2H，d，J = 8.1 Hz), 7.54(1H，d，J = 16. 1 H z)，7.5 7 (2 H , d，J = 7.4 H z); MASS(ES + ) : m/e 439(M+1)。 製備例2 9 4 在化合物（245)( 1.0 g)中加入N，N-二甲胺鹽酸鹽（339 mg) 及三聚甲醛（125 mg)，於90t下加熱1小時。倒至飽和 NaHC03溶液，萃取以AcOEt 〇將有機層清洗以飽和NaHC03 溶液，水及食鹽水，於Na2S04下乾燥。真空蒸除溶劑可得 0 化合物（294)(742 mg)黃色形式。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s), 2.23(6Η, s), 3·58(2Η，s), 4·16(2Η，s), 6.35(1Η, d, J = 1 5 · 8 Η ζ)，7 · 2 9 ( 1 Η， t，J = 8.1 Ηζ)，7·30(2Η，d，J = 8.1 Η ζ)，7 · 3 9 (2 Η，t，J = 8 · 1 Hz), 7.48(2Η, t, J = 8.1 Hz), 7.57(1H, d, J=16.1 Hz), 7.58(1H, br ·); MASS(ES + ) : m/e 418(M+1)。 製備例2 9 5 · 化合物（295)可自化合物（245)，依製備例294之方法製得 (243 mg) 〇 'H-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.44(2Η, br.), 1.53(9+4Η, br.), 2.42(4Η, br.), 3.63(2Η, s), 4.11(2Η, s), 6.34(1Η, d, J = 15.8 Ηζ)，7.27(1Η，t，J = 8.1 Ηζ)，7·28(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)， 7.37(2Η，t，J = 8.1 Ηζ)，7.45(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·55(1Η，d， J = 15.7 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.1 Hz)； -161- 200418806 MASS(ES + ) : m/e 45 8 (M+1)。 製備例296 化合物（29 6)可自化合物（245)，依製備例294之方法製得 (29 7 mg) ° 】H-NMR(300 MHz，CDC13, δ) : 1·53(9Η，s)，2.48(4H，br·)， 3·64(2Η，s)，3·68(4Η，br.)，4·15(2Η, s)，6·35(1Η，d，J = 16.1 Ηζ)，7·28(1Η，t，J = 8.1 Ηζ)，7.29(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·39(2Η， t，J = 7.5 Ηζ)，7.48(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·56(2Η，br·)，7·56(1Η, d, J=16.1 Hz) ； · MASS(ES+) : m/e 460(M+1)。 製備例297 將含化合物（254)(4.0 g)之DMF(40 mL)攪拌溶液，加入丙 烯酸第三丁酯（8.13 mL)，乙酸鈀（11)(125 mg)，三苯膦（5 83 mg)及N，N-二異丙基乙胺（3.2 mL)。於l〇〇°C下攪拌1小時 。倒至飽和NaHC03溶液，萃取以AcOEt。將有機層清洗以 飽和NaHC03溶液及食鹽水，於Na2S04下乾燥。真空蒸除 溶劑，以矽膠柱層析純化（AcOEt)可得化合物（297)(2.56 g) · 無色固體。 h-NMRHOO MHz，CDC13, δ) ·· 1·53(9Η，s)，4.18(2H，s)， 6·34(1Η，d，J = 16.1 Ηζ)，7·21(1Η，s)，7·25(1Η，m)，7·28(2Η， d，J = 8.4 Ηζ)，7·37(2Η，t，J = 7.4 Ηζ)，7·47(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)， 7.55(1Η, d, J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 361(Μ+1)。 製備例298 -162- 200418806 將含4-碘苯酚（1.0 g)之DMF(10 mL)，加入K2C03(粉 325 孔，Aldrich生產，691 mg)，攪拌15分。加入4-溴丁酸乙 酯（0.722 mL)，。於室温下攪拌65小時。倒至飽和氯化銨 溶液，萃取以Ac OEt。將有機層依次清洗以水，飽和氯化銨 溶液，水及食鹽水，於N a 2 S 0 4下乾燥。真空蒸除溶劑，將 無色油以矽膠柱層析純化（Ac OEt:己烷=1:4)可得化合物 (298)( 1.32 g)無色油。 ^-NMRCSOO MHz, CDC13? δ) ： 1.26(3Η, t, J = 7.1 Hz), 2·10(2Η，quint.，J = 6.7 Hz), 2·50(2Η，t，J = 7.3 Hz)，3·97(2Η， t, J = 6.0 Hz), 4.14(2H, q, J = 7.1 Hz), 6.66(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.54(2H, d, J = 9.2 Hz)； M A S S :未偵測。 製備例2 9 9 化合物（299)可自4-碘苯酚，依製備例298之方法製得 (1·7〇 g)。 ^-NMROOO MHz, CDC13, δ) ： 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81(4H，m)，2·38(2Η，m)，3·94(2Η，m)，4.14(2H，q，J = 7.2
Hz), 6.66(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.54(2H, d? J = 9.2 Hz)； MASS :未偵測。 製備例3 0 0 將含化合物（298)( 1.32 g)之二曙烷13 mL加入IN NaOH 溶液（11 ·9 mL)，攪拌15小時。真空蒸除有機溶劑，將水層 以以IN HC1調至pH 3。濾集沈澱’真空乾燥可得化合物 (300)( 1.047 g)無色粉。 -163- 200418806 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.91(2H, quint., J = 6.8 Hz), 2.36(2H? t? J = 7.3 Hz), 3.95(2H, t, J = 6.4 Hz), 6.78(2H? d, J = 8.9 Hz), 7.58(2H, d, J = 9.2 Hz)； MASS(ES + ):未偵測。 製備例3 0 1 化合物（301)可自化合物（299)，依製備例300之方法製得 (883 mg) ° 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.5 6 - 1.7 6 (4 Η , m), 2·26(2Η，t，J = 7.1 Ηζ)，3.94(2Η，t，J = 6.2 Ηζ)，6·78(2Η, d， J = 8.8 Hz), 7.57(2Η, d, J = 8.8 Hz)； MASS :未偵測。 製備例302 化合物（3 02)可自化合物（300)，依製備例297之方法製得 (1.026 g)。 !H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s), 2.13(2Η, quint., J = 6.6 Hz), 2.58(2H, t, J = 7.2 Hz), 4.05(2H, t, J = 6.0 Hz), 6.24(1H, d, J = 15.8 Hz), 6.87(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44(2H，d, J = 8.8 Hz)，7.53(2H, d，J = 16.1 Hz); MASS 未偵測。 製備例303 化合物（3 03)可自化合物（301)，依製備例297之方法製得 (63 5 mg) ° ^-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s), 1.85(4Η, rn), 2.45(2Η, t, J = 5.9 Hz), 4.00(2H, t, J = 5.9 Hz), 6.24(1H, d, 200418806 J=16.1 Hz), 6·87(2Η, d，J = 8 · 8 Η z)，7 · 4 4 (2 Η，d，J = 8 · 8 Η z), 7 · 5 4 (1 H，d，J = 1 5 · 8 H z); MASS :未偵測。 製備例304 化合物（304)可自4-(4-碘苯基）丁酸，依製備例297之方法 製得（1.68 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.53(9Η, s), 1.97(2Η, quint., J = 7.5 Hz), 2.38(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.69(2H, t, J = 7.5 Hz), 6.33(1H, d, J=15.8 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44(2H，d，J = 8.1 Hz)，7.56(2H，d，J=15.8 Hz); MASS :未偵測。 製備例3 0 5 化合物（305)可自後述化合物（3 18)，依製備例297之方法 製得（2.45 g)。 W-NMRQOO MHz，CDC13，δ) : 1.43(1H，s)，1.53(9H，s)， 1·69(1Η，s), 1·93(1Η，s)，2·59(1Η，s)，6.33(1Η，d, J=16.4 Hz), 7.10(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55(1H, d, J=15.8 Hz)； MASS(ES-) ： m/e 287(M-1). 製備例306 將含化合物（302)之DMF(3 mL)加入2-胺苯胺甲酸第三丁 酯（224 mg) ’ HOBt( 172 mg)及 N-乙基-Ν’-(3-二甲胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（EDCPHC1，224 mg)，於室温下攪拌2小時 。倒至飽和NaHC03溶液，萃取以乙酸乙酯。將有機層依次 200418806 清洗以飽和Ν Η 4 C1溶液，飽和N a H C Ο 3溶液及食鹽水，於 Na2S04下乾燥。真空蒸除溶劑，以製備性薄層層析純化（氯 仿：甲醇 =1〇 : 1)可得化合物（306)(379 mg)淡黃色物· ]H-NMR(300 MHz，CDC13，δ) : 1.50(9H，s)，1·53(9Η，s)， 2·23(2Η，quint·，J = 6.6 Ηζ)，2·60(2Η，t，J = 7.0 Ηζ)，4·09(2Η， t，J = 6.0 Ηζ)，6·24(1Η，d，J = 15.8 Ηζ)，6.88(2Η，d，J二8.8 Ηζ)，7.16(2Η，m)，7.36(1Η, m)，7.44(2Η，d，J = 8.8 Ηζ)， 7.50(1Η，m)，7.53(1Η，d，J = 15.8 Hz); MASS(ES + ) : m/e 497(Μ+1)。 · 製備例307 化合物（307)可自化合物（303)，依製備例306之方法製得 (3 9 5 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.50(9Η, s), 1.53(9Η, s), 1·92(4Η，m)，2·47(2Η，m)，4·03(2Η，m)，6·24(1Η, d，J = 16.1 Ηζ)，6·87(2Η, d，J = 8.8 Hz), 7·17(2Η, m)，7·35(1Η，m)， 7·44(2Η，d，J = 8.8 Hz)，7·50(1Η，m)，7·53(1Η，d, J=16.1 Hz) MASS(ES + ) : m/e 511(M+1) 〇 製備例308 化合物（308)可自化合物（304)，依製備例306之方法製得 (294 mg) 〇 W-NMRnOO MHz，CDC13, δ) : 1·48(9Η，s)，1.53(9H，s)， 2.07(2Η, quint., J = 7.7 Hz), 2.40(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.73(2H, t，J = 7.9 Hz), 6.33(1H，d，J = 7.9 Hz)，7·18(2Η，m，J = 16.1 •166- 200418806 Ηζ)，7·21(2Η，d)，7.35(1H，m，J = 8.1 Hz), 7·44(2Η，d)， 7.50(1H, m, J = 8.1 Hz), 7.56(1H, d, J=16.1 Hz)； MASS(ES + ) _· m/e 481(M+1)。 製備例309 將含化合物（306)(3 7 9 mg)之AcOH(4 mL)攪拌溶液，加入 IN HC卜AcOH(3.82 mL)，力□熱至120°C 2小時。冷却至室溫 ，稀釋以Ac OEt。濾集沈澱，可得化合物（309)( 1 99 mg)淡黃 色粉。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.36(2Η, quint., J = 6.5 Ηζ)，3·30(2Η, t，J = 7.5 Ηζ)，4·16(2Η，t，J = 5.9 Ηζ)，6·37(1Η， d, J=16.1 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52(1H, d, J=16.5 Hz)，7·55(2Η，m)，7.59(2H，d，J = 8.8 Hz)，7.79(2H，m); MASS(ES + ) : m/e 323 (M+1)。 製備例3 1 0 化合物（3 10)可自化合物（307)，依製備例309之方法製得 (205 mg) 〇 W-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 1 · 8 4 (2 Η，m)，2.0 3 (2 Η , m), 3.21(2Η, t，J = 7.6 Ηζ)，4·08(2Η，t，J = 5.9 Hz), 6·38(1Η， d, J=16.1 Hz), 6.96(2H，d，J = 8.8 Hz)，7.53(2H，m)， 7.54(1H, d, J=15.8 Hz), 7.63(2H? d, J = 9.1 H z)，7 · 7 8 (2 H，m) MASS(ES + ) ·· m/e 337(M+1)。 製備例311 化合物（3 1 1)可自化合物（308)，依製備例309之方法製得 -167- 200418806 (1 7 4 mg) 0 j-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2·19(2Η, quint.，J = 7.1 Hz), 2.75(2H? t, J = 7.3 Hz), 3.12(2H, t? J = 7.5 Hz), 6.48(1H, d, J=16.1 Hz), 7.30(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52(2H, m), 7.56(1H, d, J=15.0 Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76(2H, m) MASS(ES + ) : m/e 307(M+1)。 製備例312 將含化合物（309)(234 mg)之DMF(2 mL)攪拌溶液，加入 0-(四氫-211-吡喃-2-基）羥胺（71.5 11^)，1108以97.4 11^)及 EDCI(1 12 mg)，於室温下攪拌16小時。加入飽和NaHC03 溶液，濾集沈澱，清洗以水。將所得粉真空乾燥，可得化合 物（312)(161 mg)無色粉。使用所得化合物（312)於例103· 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.62(3Η, br.), 1.84(3Η, br·)，2·38(2Η，quint·，J = 7.1 Ηζ)，3·13(2Η，t，J = 7.1 Ηζ)， 3·65(1Η，m)，3 · 9 8 (1 Η，m)，4 · 0 5 (2 Η，t，J = 6 · 0 Η ζ)，5·02(1Η， s)，6.78(2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.23(2Η, m), 7.37(2Η, d, J = 8.4 Hz)，7·56(2Η，br·)，7 · 6 3 (1 H，d，J = 1 6 · 1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 422(M+1)。 製備例313 化合物（31 3)可自化合物（310)，依製備例312之方法製得 (1 9 7 m g)。使用所得化合物（3 1 3 )於例1 04 . iH-NMRQOO MHz，CDC13，δ) ·· 1 · 64 (3 Η，b r ·), 1·84(3Η， br.), 1.91(2Η, m), 2.07(2Η, m), 3.01(2Η, t, J = 7.7 Hz), -168- 200418806 3·65(1Η，m)，3.97(1Η，m)，3.9 9 (2 Η , t，J 二 6 · 3 Η ζ)，5 · Ο 2 (1 Η， s)? 6.81(2Η? d, J = 8.8 Hz), 7.22(2Η, m), 7.40(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.53(2H, br.m), 7.67(2H, d, J=15.0 Hz)； MASS(ES+) : m/e 436(M+1)。 製備例 314 化合物（3 14)可自化合物（311)，依製備例312之方法製得 (177 mg)。使用所得化合物（3 14)於例105. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.5 3 (3 Η，b r ·), 1 · 6 9 ( 3 Η， br.), 2.09(2Η, quint., J = 7.7 Hz), 2.69(2H, t, J = 7.7 Hz), · 2.81(2H, t，J = 7.4 Hz)，3.55(1H，m)，3·96(1Η，m)，4.91(1H， s)，6.47(1H，d，J=16.1 Hz), 7.10(2H, m)，7.2 9 (2 H，d，J = 8 . 1 Hz), 7.46(1H，d，J = 1 5 · 8 H z)，7 · 4 7 (2 H，m)，7.5 1 (2 H，d， J = 7.7 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 406(M+1)。 製備例315 化合物（3 15)可自後述化合物（32〇)，依製備例312之方法 製得（287 mg)。 _ 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.52(3Η, br.), 1.66(1Η, m)，1·69(3Η，br·)，1·82(1Η，m)，2·40(1Η，m)，2·56(1Η，m)， 3·50(1Η，m)，3.95(1Η，m)，4·90(1Η，s)，6·47(1Η，d，J = 15.8 Hz), 7·11(2Η，m)，7.25(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7.41(1Η，d， J = 16.1 Hz)，7·44(2Η，m)，7·50(2Η，d，J = 8.8 Hz); MASS(ES + ) : m/e 404(M+1)。 製備例316 -169- 200418806 化合物（3 1 6)可自後述化合物（3 3 5 )，依製備例3 1 2之方法 製得（5 5 mg)。使用所得化合物（3 16)於例1〇〇· ^-NMRCSOO MHz, CDC13, δ) ： 1.6 0 -1 · 9 0 (6 Η , m), 3.64-3.73 ( 1 Η, m), 3.80(3Η, s), 3.94-4.04 ( 1 Η ? m)? 4.13(2Η? s)，4·82(2Η，s)，4.97-5.07( 1Η，m), 6.8 卜7·31(8Η, χη), 7.45(2Η, d, J = 8 Hz), 7.71(1Η, d, J=16 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 516(M+1)。 製備例3 1 7 化合物（317)可自化合物（202)，依製備例312之方法製得鲁 (1 7 7 m g)。使用所得化合物（3 1 7 )於例1 0 1. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 9 - 2.0 2 (2 1 Η , m), 3·49-3·58(1Η，m)，3·88-4·01(3Η，m)，4.87-4.93( 1 Η，m)， 6.45(1Η, d, J=16 Hz), 7.18(1Η, d, J = 8 Hz), 7.26(2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.53(3H, m). MASS(ES + ) : m/z 462(M+1)。 製備例3 1 8 將含反-2-苯環丙羧酸（5.0 g)之乙酸（30 mL)攪拌溶液，加 _ 入過碘酸（3.13 g)，碘（3.13 g)及濃硫酸（3.62 mL)，於75 °C 下攪拌5小時。倒至5%NaHS03溶液（1〇〇 mL)，濾集沈澱 。將濾液萃取以AcOEt，，將有機層依次清洗以5% NaHS03 溶液，飽和NH4C1溶液及食鹽水，於Na2S04下乾燥。真空 蒸除溶劑，將固體與所濾集粉結合，溶在AcOEt。濾除沈澱 ’濃縮濾液，結晶自乙酸乙酯及己烷（20 mL: 40 mL)可得化 合物（318)(3.88 g). -170- 200418806 iH-NMRGOO MHz，CDC13，δ) : 1·36(1Η，m), 1·66(1Η，m)， 1.87(1H, m)? 2.53(1H, m), 6.86(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60(2H, d，J = 8.4 Hz); MASS(ES-) : m/e 287(M-1). 製備例319 將含化合物（305)(500 mg)之DMF(5 mL)加入1，2-苯二胺 (206 mg)，HOBt(305 mg)及 Εϋ(：Ι·Ηί：1(432 mg)，於室溫下攪 拌2小時。倒至飽和NaHC03溶液，萃取以AcOEt。將有機 層依次清洗以飽和NaHC03溶液，水及食鹽水，於Na2S04 φ 下乾燥。真空蒸除溶劑，以製備性薄層層析純化（氯仿：甲 醇 =1 〇 : 1)。將非晶形固體碾製以異丙醚可得化合物 (319)(341 mg)無色粉。 W-NMROOO MHz，CDC13，δ) : 1.40(1Η, m), 1·53(9Η，s)， 1·77(1Η，m)，1·84(1Η，m)，2·62(1Η，m)，3·85(1Η，br·)， 6.34(1Η, d, J=15.8 Hz), 6.80(2H, m), 7.07(2H, m), 7.13(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34(2H, s), 7.45(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56(1H, d, J=16.1 Hz) ； # MASS(ES + ) : m/e 379(M+1)。 製備例320 將含化合物（319)(341 mg)之 AcOH(3.5 mL) MA1N-HC1-AcOH(3.6 mL)，力[|熱至110°C 2小時。冷卻至室温，稀釋以 乙酸乙酯。濾集沈澱，乾燥可得化合物（320)(242 mg)。 'H-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.03(1Η, m), 2.14(1Η, m), 2.70(1Η, m), 2.92(1Η, m), 6.53(1Η, d, 1 = 15.8 Hz), -171- 200418806 7·35(2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·49(2Η，m)，7·58(1Η，d，J=16.1
Hz)，7.68(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(2H, m); MASS(ES + ) ·· m/e 305(M+1) o 製備例32 1 將含化合物（2 1 7)(3 50 mg).之甲醇（3 mL)攪拌溶液，於冰浴 下加入1 N N a Ο Η (1 · 6 5 m L)。1小時後，回温至室温，於同温 下攪拌1 6小時。加入濃H C1以酸化，並真空濃縮。將殘渣 溶在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5 mL)，溶液中於室溫下依次加入 0-(四氫- 2H-吡喃-2-基）羥胺（167 mg)，1-[3-(二甲胺基）丙基籲 卜3 -乙基碳化二亞胺（222 mg)及1-經苯并三嗤（193 mg)。於 同温下攪拌2天，萃取以乙酸乙酯（100 mL)，依次清洗以飽 和重碳酸鈉溶液（25 mL)及食鹽水（25 mL)。將有機層於無水 硫酸鈉下乾燥，真空濃縮。以矽膠驟層析純化（甲醇：乙酸乙 酯=5:95 Wv)可得化合物（32 1 )(3 87 mg)無色非晶形固體。使 用所得化合物（321)於例82. 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1.4 3 - 1.8 2 (6 Η , m), 3.43-3·59(1Η，m)，3·84-4·07(1Η，m)，4·89(1Η，br.s)， # 5·36(2Η, s), 6.47(1Η, d, J=16.1 Hz), 7.0 0 - 7.0 9 (3 Η , m), 7.33-7·59(10Η, m); MASS(ES + ) : m/z 404(Μ + 1)。 製備例322 化合物（3 22)可以2個部位異構物混合物得自化合物（218) ，依製備例321之方法製得（全部3 16 mg)。使用所得化合物 (322)於例 115. -172- 200418806 iH-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ): (2個部位異構物之混物 )1·34-1·78(6Η, m), 2·03(1·2Η，s)，2·〇6(1·8Η，s)， 3·47-3·59(1Η，m)，3.85-4.04(1H，m)，4·83-4·95(1Η，m), 5·13(1·2Η, s)，5·19(0·8Η，s)，6.49(1H, d，J=16.4 Hz)， 6·67(0·4Η，s), 6·85(0·6Η，s), 7·13(0·8Η，d, J = 8.1 Hz)， 7.26(1.2H, d, J = 8.1 H z)，7 · 3 9 - 7 · 7 2 (4 H，m); MASS(ES + ) : (2個部位異構物之混物）m/z 342(M+1)。 製備例323 將含化合物（326)( 1 00 mg，述於後製備例326)之N,N-二甲 基甲醯胺（2 mL)攪拌溶液，於室溫下加入甲胺鹽酸鹽（23 mg) ’ 1-[3-( 一甲胺基）丙基]-3 -乙基碳化二亞胺（56 mg)及1-經苯 并三唑（48 mg)，於同温下攪拌20小時。萃取以乙酸乙酯（50 mL)，依次清洗以飽和重碳酸鈉溶液（25 mL)及食鹽水（25 mL)。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥，真空濃縮可得粗製化 合物（3 24)(86 mg)無色非晶形固體。使用化合物（3 24)於例 83. j-NMROOO MHz，CDC13，δ): 1.42-1·97(6Η，m)，2·85(3Η， br.d, J = 4.4 Hz), 3.5 4 - 3.6 8 ( 1 Η , m), 3.8 9-4.07 (2 Η , m), 4·98(2Η，br.s), 6.05-6·34(1Η，m)，6.95-7.73( 10H，m); MASS(ES + ) : m/z 461(M+1)。 製備例324 將含化合物（3 26)(60 mg，述於後製備例326)之DMF(1 mL) 加入哌啶（0.015 mL)，HOBt(23.6 mg)及 EDCI HC1(33.4 mg) ，於室溫下攪拌2小時。倒至水並萃取以Ac OEt，將有機層 -173- 200418806 依次清洗以飽和NH4C1溶液，飽和NaHC〇3溶液及食鹽水， 於Na2S 04下乾燥。真空蒸除溶劑，以製備性薄層層析純化（ 氯仿：甲醇 =10 : 1)可得化合物（324)(44 mg)無色非晶形固 體。使用所得化合物（324)於例88。 W-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ) ·· 1·25(2Η，br·), 1·53(7Η， br·), 1·69(3Η，br·)，3·25(4Η，br·), 3·53(1Η，m)，3·94(1Η， m), 4.03(2Η, s), 4.90(1Η, s), 6.46(1Η? d, J = 15.4 Hz), 7·26(1Η，t, J = 7.3 Hz), 7.36(4H，m)，7·43(1Η，d，J=15.8 Hz)， 7.53(4H，m); _ MASS(ES + ) : m/e 515(M+1)。 製備例3 2 5 化合物（325)可自後述化合物（326)，依製備例325之方法 製得（5 7 g)。使用所得化合物（3 25)於例89. W-NMROOO MHz，CDC13, δ) : 1·18(6Η，br ), 1·60(3Η， br·), 1·84(3Η，br·)，3·65(1Η，m)，3·98(1Η，m)，4·09(2Η，s)， 4·18(1Η，m)，5·00(1Η，s), 7.22(1Η，m)，7·39(6Η，m)， 7·67(3Η，m) ; φ MASS(ES + ) : m/e 489(Μ+1)。 .製備例326 將含化合物（290)(200 mg)之二噚院（2 mL)，加入IN NaOH 溶液（1 · 3 mL)，於7 0 °C下攪拌6小時。真空蒸除有機溶劑， 以IN HC1調至pH 3。濾集沈澱，乾燥可得化合物（3 26)(145 mg)淡黃色粉。使用所得化合物（3 26)於例91。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(3Η, br.), 1.69(3Η, -174- 200418806 br.)，3·53(1Η，m)，3·95(1Η，m)，4·05(2Η，s)，4.90(1H，s)， 6.46(1H，d，J=16.4 Hz)，7.32,7·40(5Η，m)，7.46(1H，d， J=16.1 Hz), 7.53(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.86(2H? br)； MASS(ES + ) : m/e 448(M+1)。 製備例327 將含鋁氫化鋰之THF(5 mL)加入含化合物（290)(500 mg) 之THF(5 mL)，回流6小時。於室溫下加入水（50 mL)，攪 拌1小時。濾集沈澱，將所得粉以矽膠柱層析純化（氯仿： 甲醇=10 : 1)可得化合物（327)( 1 10 mg)。 _ W-NMRPOO MHz，CDC13，δ) : 1·54(9Η，s)，3·68(2Η, s)， 3·88(3Η，s)，4·69(2Η，d，J = 4.0 Ηζ)，6·37(1Η，d，J=15.8 Ηζ)， 6·60(1Η，br)，6·95(2Η，d，J = 8.8 Ηζ)，7·33(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)， 7·52(2Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·58(1Η，d，J=16.1 Ηζ)，7.91(2Η，d， J = 9.2 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 434(Μ+1)。 製備例3 2 8 化合物（328)可自化合物（50)，依製備例327之方法製得 _ (493 mg)。使用所得化合物（328)於例97. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.4 8 - 1.7 2 ( 6 Η , m), 3·49-3·57(1Η，m)，3·90-4·01(1Η，m)，4·18(2Η，s)， 4.5 1-4.58(2Η, m), 4.8 7-4.9 2 ( 1 Η, m), 6.47(1Η, d, J = 16 Hz), 7.3 3 -7.57(8Η, m)； MASS(ES + ) : m/z 408(Μ+1) 〇 製備例329 -175- 200418806 將含化合物（327)(400 mg)之二氯甲烷（3 mL)，於5°C下加 入二乙胺（0 · 1 5 4 m L)及甲磺醯氯（〇 · 〇 7 9 m L)，攪拌1小時。 真空蒸除溶劑，將所得苄氯溶在MeOH。於室溫下加入Na0H 之MeOH(5當量），攪拌〇·5小時。倒至飽和NH4C1溶液， 萃取以AcOEt。將有機層清洗以水及食鹽水，於Na2S04下 乾燥。真空蒸除溶劑，以製備性薄層層析純化（氯仿：甲醇 = 10 : 1)可得化合物（329)( 1 1 0 mg)。使用所得化合物（329)於 例93· 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(3Η, br.), 1.69(3Η, φ br·)，3·29(3Η, s)，3·53(1Η，m)，3·97(1Η，m)，4·05(2Η，s)， 4·39(2Η，s)，4.90(1 Η，s)，6·47(1Η，d，J= 15.8 Ηζ)， 7.25-7.61(10Η，m); MASS(ES + ) : m/e 448(Μ+1)。 製備例330 將含化合物（323)( 1 g)之DMF(5 mL)加入Ν，0-二甲羥胺鹽 酸鹽（240 mg)及 HOBt(393 mg)及 EDCI(451 mg)，於室溫下 攪拌。加入飽和NaHC03溶液，濾集沈澱。將所得粉清洗以鲁 水及Et20可得化合物（330)(817 mg)淡黃色粉。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.53(3Η, br.), 1.69(3Η, br.), 3.21(3Η, s), 3.53(1Η, m), 3.63(3Η, s), 3.95(1Η, m), 4·05(2Η, s)，4·90(1Η，s)，6·46(1Η，d，J=16.1 Ηζ)， 7·30-7·60(10Η，m); MASS(ES + ) : m/z 491(Μ + 1)。 製備例33 1 -176- 200418806 將含化合物（330)(300 mg)之THF(5 mL)加入甲鎂化碘之
Et2〇（3.64 mL，0.84 mol/L, Kanto Chemical，Co.，Inc·)，於 7〇°C下加熱3小時。加入甲鎂化碘之Et2O(0.84 mol/L，3.64 m L)，再於7 0 °C下加熱2小時。冷卻，倒至水並萃取以a c Ο E t 。將有機層依次清洗以飽和NaHC03溶液，水及食鹽水，於 Na2S04下乾燥。真空蒸除溶劑，以製備性薄層層析純化（氯 仿：甲醇 =1〇 : 1)可得化合物（3 3 1 )(67 mg)桔色物。使用所 得化合物（331)於例94。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.54(3Η, br.), 1.69(3Η, φ br·)，2·36(3Η，s)，3·55(1Η，m)，3·95(1Η, m)，4·22(2Η，s)， 4.90(1Η, s), 6.48(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.3 1-7.5 7 (1 OH , m)； MASS(ES + ) : m/z 446(M+1)。 製備例 3 3 2 化合物（332)可自化合物（326)，依製備例330之方法製得 (124 mg)。使用所得化合物（3 3 2)於例87。 製備例33 3 將含化合物（51)(120 mg)，吡咯啶（0.029 mL)及1-羥苯并 鲁 三唑（4 6.2 1^)之氷1二甲基甲醯胺（2.6 1111〇，於4°(：下加入 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺（65.5 mg)。回温至室温 ，攪拌8小時。加入飽和NaHC03(3 mL)及水（12 mL)。濾集 沈澱，清洗以水可得化合物（333)(95 mg)。 4-麗11(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 1·47-1·93(1〇Η，m)， 3·39-3·57(5Η，m)，3·87-4·〇1(1Η, m)，4·22(2Η，s)， 4·88-4·93(1Η，m), 6·47(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·28-7·70(8Η, m) -177- 200418806 MASS(ES + ) : m/z 47 5 (M+1) 〇 製備例3 3 4 將含化合物（328)(170 mg)，N,N-二異丙基乙胺（0.16 mL) 及THF(8.4 mL)，於4°C下加入甲磺醯氯（0.068 mL)。攪拌3 小時，加入二乙胺（0.432 mL)。於室溫下攪拌15小時，分 層於乙酸乙酯及水。將有機層清洗以飽和NaHC03及食鹽水 ，於Mg S04下乾燥，過濾並真空蒸除可得化合物（334)(38 mg) 'H-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.0 3 - 1.2 2 (6 Η , m), 1·48-1·72(6Η，m)，3.3 卜 3·44(4Η，m)，3·49-3·57(1Η，m), 3·88·4·03(1Η, m)，4.10-4·41(4Η，m)，4.87-4·95(1Η，m), 6·48(1Η，d，J=16 Hz)，7.22-7·87(8Η，m)· MASS(ES + ) : m/z 463(M+1)。 製備例335 化合物（3 3 5 )可自化合物（6)，依製備例1 9 9及製備例2 2 9 之方法製得（2.89 g)。 籲 】H，NMR(300 MHz，CDC13, δ) : 1·34(3Η，t，J = 7 Hz)， 3.64-4.08(7H，m)，4.27(2H，q, J = 7 Hz)，4·53-4·64(2Η，m)， 6.42(1H，d, J = 16 Hz)，6·8 1-6·92(2Η，m)，7·01(1Η，d，J = 8 Hz)，7·27-7·35(3Η，m)，7·45-7·53(2Η，m)，7·66(1Η，d，J = 16
Hz)； MASS(ES-) ： m/z 410(M-1). 製備例336 -178- 200418806 將含化合物（3 3 5)( 1.44 g)之氯仿（12 mL)，於4°C下加入三 氟乙酐（1·48 mL)。於室溫下攪拌3小時，真空蒸除。將含 其之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（18 mL)，於4°C下加入乙酸銨（405 mg)。於7(TC下攪拌2小時，分層於乙酸乙酯及水。將有機 層清洗以H20及食鹽水，於MgS04下乾燥，過濾並真空蒸 除。將此產物溶在吡啶（1 mL)，於下加入氧氯化磷（0.3 mL)。於90°C下攪拌2小時，分層於乙酸乙酯及水。將有機 層清洗以H20及食鹽水，於MgS04下乾燥，過濾並真空蒸 除。以矽膠柱層析純化可得化合物（3 36)(3 1 3 mg)。 @ h-NMROOO MHz，CDC13, δ) : 1·34(3Η，t，J = 7 Hz)， 3·79(3Η，s), 4·12(2Η，s)，4.19(2H，q，J = 7 Hz)，4·81(2Η，s)， 6.41(1H, d, J=16 Hz), 6.8 1 - 6.9 0 (4 H , m), 7.1 1 - 7.1 9 ( 3 H, m), 7.45(2H, d, J = 8 Hz), 7.65(1H, d, J=16 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 445(M+1) 0 製備例3 3 7 將含化合物（336)( 1 75 mg)之二噚烷（4 mL)，加入 lNNaOH(1.18 mL)。於 80°C 下攪拌 1 小時，力口入 H2O(20 mL) # 且酸化以IN HCl(to pH 3-4)。濾集沈澱，清洗以H20可得 化合物（337)( 1 53 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 3.79(3Η, s), 4.14(2Η, s), 4.82(2Η, s), 6.42(1Η, d, J=16 Hz), 6.8 1 - 6.9 1 (4 Η, m), 7·11-7·21(3Η，m)，7·48(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7·73(1Η，d，J = 16 Hz)； MASS(ES-) ： m/z 415(M-1). -179- 200418806 製備例338 將含（1Z)-2-(4-碘苯基）-N’-羥乙亞胺醯胺（2 · 17 g)之 EtOH(40 mL)力口入丙酸乙酉旨（0.803 mL)，力口熱回流6小時。 真空蒸除。加入二苯醚（2〇 mL)，於200°C下攪拌2小時。冷 卻後，以矽膠柱層析純化（CHC13 : MeOH = 50 : 1)可得化合 物（3 3 8)(845 mg)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13, δ) ： 1 · 3 0 - 1.4 3 ( 3 Η，m), 4.06-4.13(2Η, m), 4.2 6 - 4.4 3 (2 Η , m), 6.9 7 - 7.0 6 (2 Η, m), 7·61(1Η，s)，7.65-7·72(2Η, m) ; · MASS(ES + ) : m/z 3 57(Μ+1)。 製備例339 將含化合物（3 3 8) (400 mg)，乙酸鈀（11)(12.6 mg)及三苯膦 (29.5 mg)之 DMF(11 mL)，加入丙烯酸（0.154 mL)及 Ν,Ν-二 異丙基乙胺（0.49 mL)，於70°C下攪拌6小時。分層於乙酸 乙酯及水，將無機層真空蒸除。將此產物，〇-四氫-2H-吡喃 -2-基羥胺（1·5當量）及1-羥苯并三唑（1·5當量）溶在Ν,Ν-二 甲基甲醯胺（6 mL)，於4°C下加入1-(3-二甲胺丙基）-3_乙基籲 碳化二亞胺（1.5當量）。回温至室温，攪拌6小時。加入飽 和NaHC03(6 mL)及水（24 mL)，萃取以乙酸乙酯。將有機層 清洗以H20及食鹽水，於MgS04下乾燥，過濾並真空蒸除 。以矽膠柱層析純化可得化合物（339)(98 mg)。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.25(3Η, t, J = 7 Hz), 1.44-1·75(6Η, m)，3·45-3·59(1Η, m)，3.88-4.01(1Η， m)4.01(2H, s), 4.18(2H, q, J = 7 Hz), 4.8 7-4.9 3 (1 Η , m), •180- 200418806 6·46(1Η，d，J = 16 Ηζ)，7·24-7_78(5Η，m)，8·32(1Η，s); MASS(ES + ) : m/z 400(M + 1) 0 製備例340 化合物（340)可仿製備例319及320之方法而製得（184 mg) ο W-NMRHOO MHz, DMSO-d6，δ) : 1 · 9 5 - 2 · 〇 8 (4H，m), 3·22-3·34(4Η，m)，4·50(2Η, s)，6·55(1Η，d，J=16 Hz), 6.62(1H，s)，6.84(1H，dd, J = 2, 8 H z)，7.4 8 - 7 · 7 5 ( 6 H，m); MASS(ES+) : m/z 348(M+1)。 例1 將含化合物（5) (125 mg)之甲醇（5 mL)攪拌溶液，加入 HC卜甲醇試齊!J 10(0.5 mL，東京化成工業公司產品），於室温 下攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑，碾製以甲醇及乙酸乙酯（1:2) 可得化合物E1白色固體（8 1 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.57(2Η, s), 6.50(1Η, d, J=15.7 Ηζ)，7·41-7·56(5Η，m)，7·60(2χ1Η，d，J = 8 Ηζ)， 7.73-7·81(2Η，m), 10·84(1Η，br); MASS(ES-h) * m/e 294. 例2 化合物E2可自化合物（13)，依例1之方法製得（79 mg)。 】H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 4·76(2Η，s)，5·82(2Η, s), 6.49(1Η, d, J=16 Hz), 7.1 2-7.2 1 (2Η, m), 7.2 6 - 7.3 4 (3 Η, m)，7·38·7·62(7Η，m)，7.73(1H，dd，J = 7，1·5 Hz)，7·83(1Η， dd，J = 7，1.5 Hz)； 200418806 MASS(ES + ) ： m/e 3 84. 例3 化合物E 3可自化合物（1 9 )，依例1之方法製得（1.7 4 m g) ο ]H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ): 3·28(2χ1Η，t，J = 7.5 Hz), 3.47(2xlH，t，J = 7.5 Hz)，6·45(1Η，d，J=16 Hz)，7.32(2xlH， d，J = 8 Hz)，7·41(1Η，d，J=16 Hz)，7.46-7.60(4H，m), 7.73-7.83(2H, m), 10.80(1H, s), 15.10(1H, br)； MASS(ES + ) ： m/e 308. 例4 化合物E4可自化合物（22)，依例1之方法製得（377 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 5.79(2H, s), 6.50(1H, d, J=16 Hz), 7.43(1H, d，J=16 Hz), 7.4 8 - 7.6 4 (6 H , m), 7.86-7.94(2H，m)，9.84(1H, s)； MASS(ES + ) ： m/e 294. 例5 化合物E5可自化合物（25)，依例1之方法製得（102 mg) 〇 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3·31(1Η，m)，3.70(1H, dd, J=13, 8 Hz), 4.74(1H, br-t, J = 8 Hz), 5.34(1H, d, J=17 Hz), 5.41(1H, d, J=17 Hz), 6 · 3 7 (1 H，d，J = 1 5 · 5 H z)， 6.73(2x 1H, d, J = 6.5 Hz), 7.07 - 7.4 5 ( 1 6 H, m), 7.71(1H, d, J = 7.5 Hz), 9.02(1H, brs), 10.73(1H, brs)； 200418806 MASS(ES + ) ： m/e 474. 例6 化合物E 6可自化合物（2 9)，依例1之方法製得（〗· 8 8 m g) ο ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.57(2Η, s)5 6.51(1Η, d, J=16 Hz), 7.40-7.56(6H, m), 7.68(1H, s), 7.7 3 ^ 7.8 1 (2 H , m), 10.88(1H, s); MASS(ES + ) ： m/e 294. 例7 · 化合物E7可自化合物（32)，依例1之方法製得（162 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.58(2H, s), 6.50(1H, d, J=15.7 Hz)，7·38-7·56(6Η，m)，7.61(2xlH, d，J = 8 Hz)， 7·73(2χ1Η，d，J = 7 Hz), 7·78-7·88(2Η，m)，7.96(1H，s)， 10.84(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 370. 例8 · 化合物E8可自化合物（34)，依例1之方法製得（75 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.50(2Η, s), 6.48(1Η, d, J=16 Ηζ)，7·42-7·48(3Η，m)，7·56-7·71(4Η, m)，7·97(1Η，d， J = 2 Hz)； MASS(ESI) : m/z 372(M+1)。 例9 化合物E9可自化合物（35)，依製備例9及例1之方法製 -183- 200418806 得（1 5 2 m g )。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 2 · 6 3 ( 3 H，s)，4 · 5 8 (2 H， s)，6.49(1H，d，J=16 Hz)，7·46(1Η，d, J=16 Hz)，7.50(2H，d， J = 8 Hz), 7.61(2H, d, J = 8 Hz), 7.8 5 - 7.9 3 (4H , m), 8.04-8. 10(3H, m)； MASS(ESI) : m/z 412(M+1)。 例10 化合物E10可自化合物（36)，依製備例9及例1之方法製 得（138 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.58(2Η, s), 6.50(1Η, d, J = 16 Ηζ)，7·17-7·21(1Η，m)，7·46(1Η，d，J=16 Ηζ)， 7·51(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7.59-7·65(4Η，m)，7.80-7·83(2Η，m)， 7·95(1Η，s); MASS(ESI) : m/z 376(Μ+1)。 例11 化合物Ε 1 1可自化合物（3 7 )，依製備例9及例1之方法製 得（1 2 0 m g)。 W-NMRHOO MHz, DMSO-d6, δ): 4·58(2Η，s)，6·49(1Η，d， J = 16 Hz), 7.46(1H, d, J=16 Hz), 7.51(2H, d, J = 8 Hz), 7.61(2H, d, J = 8 Hz), 7.6 4 - 7.7 3 (2 H , m), 7.79(1H, d, J = 8 Hz), 7.90(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.00 - 8.0 5 (2 H, m)； MASS(ESI) : m/z 376(M+1) 〇 例12 化合物E12可自化合物（39)，依例1之方法製得（142 mg) -184- 200418806 -NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ): 4·42(2Η，s)，6·46(1Η，d， J=16 Hz)，7.4 卜7.47(3H，m)，7·56(2Η，d，J = 8 Hz)，7·73(1Η， d, J = 8 Hz), 7·80(1Η, d，J = 8 Hz), 8·22(1Η, s); MASS(ESI) : m/z 317(M-1). 例13 化合物E 1 3可自化合物（40)，依製備例9及例i之方法製 得（7 1 0 m g)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.55(2H, s), 6.50(1H, d, J=16 Hz)，7.36-7·44(1Η，m)，7·45(1Η，d，J=16 Hz)， 7·50(2Η，d，J = 8 Hz)，7.59(2H，d，J = 8 Hz)，7.66(1H，dd, J = 2，8 Hz)，7.77-7.83( 1 H，m); MASS(ESI) : m/z 312(M+1 卜 例 1 4 化合物E 1 4可自化合物（42)，依例1之方法製得（504 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.51(2H, s), 6.48(1H, d, J=16 Hz), 7.45(1H, d, J=16 Hz), 7.47(2H, d, J = 8 Hz), 7.52(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.59(2H, d, J = 8 Hz), 7.76(1H? d, J = 8 Hz), 7.86(1H, J = 2 Hz)； MASS(ESI) : m/z 328(M+1)。 例15 化合物E15可自化合物（44)，依例1之方法製得（14 mg) -185- 200418806 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.7 9 - 2.8 5 (4 Η , m), 3.1 卜 3.22(4Η, m)，4.52(2Η，s)，6·48(1Η，d, J=16 Ηζ)， 7.15-7·67(8Η，m); MASS(ESI) : m/z 392(M+1) 〇 例16 化合物E 1 6可自化合物（4 6)，依例1之方法製得（4 5 m g) ο ^-NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) : 3·15-3·21(4Η，m)， 3·75-3·81(4Η，m)，4·52(2Η，s)，6·49(1Η，d，J = 16 Hz)， φ 7.10(1H, d, J = 2 Hz), 7.29(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7·42-7·50(3Η，m)，7.57-7.64(3H，m); MASS(ESI) : m/z 379(M+1)。 例17 化合物E17可自化合物（48)，依例1之方法製得（27 mg) 〇 W-NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) : 1·60-1·70(2Η，m)， 1·83-2·00(4Η，m)，3.39-3.54(4H，m)，4_54(2H，s)，6·49(1Η， φ d，J=16 Hz)，7.40-7·86(8Η，m); MASS(ESI) : m/z 377(M+1)。 例18 將化合物（39)，疊氮鈉（485 mg)及三乙胺鹽酸鹽（1·54 g) 溶在N，N-二甲基甲醯胺（7·5 mL)，加熱至130°C6小時。冷 卻後，分層於乙酸乙酯（20 mL)及水（40 mL)。將有機層清洗 以食鹽水，於M g S Ο 4下乾燥，過濾並真空蒸除。將粗製物 -186- 200418806 碾製以乙酸乙酯-水。依例1之方法處理可得化合物E18(1 8 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ)： 4.30(2H, s), 6.44(1H, d, J = 16 Hz)，7.40(2H，d，J = 8 Hz)，7.44(1H，d, J=16 Hz)， 7.55(2H, d, J = 8 Hz), 7.72(1H, d, J = 8 Hz), 7.90(1H, d, J = 8 Hz), 8.21(1H, s)； MASS(ESI) : m/z 362(M+1)。 例19 化合物E19可自化合物（50)，依例1之方法製得（ιοί mg) 〇 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3·91(3Η，s)，4·55(2Η， s)，6·49(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·46(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·50(2Η，d， J = 8 Ηζ)，7·60(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7·84(1Η，d，J = 8 Ηζ)， 8·05(1Η，d，J = 8 Ηζ)，8·27(1Η，s)； MASS(ESI) : m/z 352(Μ+1)。 例20 化合物Ε20可自化合物（51)，依例1之方法製得（72 mg) 〇 JH-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.55(2H, s), 6.49(1H, d, J = 16 Hz), 7.45(1H, d, J = 16 Hz), 7.49(2H, d, J = 8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8 Hz), 7.81(1H, d, J = 8 Hz), 8.04(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.25(1H, s)； MASS(ESI) : m/z 3 3 8 (M+1)。 例21 -187- 200418806 化合物E21可自化合物（53)，依例1之方法製得（55 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.68(3H, s), 4.56(2H, s)，6·49(1Η，d, J=16 Hz)，7.45(1H，d，J=16 Hz)，7·5〇(2Η, d, J = 8 Hz), 7.59(2H, d, J = 8 Hz), 7.83(1H, d, J = 8 Hz), 8·06(1Η，dd，J = 2，8 Hz), 8.28(1H，s); MASS(ESI) : m/z 336(M+1)。 例22 化合物E22可自化合物（55)，依例1之方法製得（279 mg) 〇 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.48(2H, s), 6.47(1H, d, J=16 Hz), 7.33-7.49(4H, m), 7.57(2H, d, J = 8 Hz), 7.65-7.72(4H，m); MASS(ESI) : m/z 372(M+1) 〇 例23 化合物E23可自化合物（57)，依例1之方法製得（50 mg) 〇 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6, δ) : 1·25(3Η，s)，1·27(3Η, s), 3.04-3.16(1Η, m), 4.55(2Η, s), 6.49(1Η, d, J = 16 Hz), 7.42-7.52(4H, m), 7.5 6 - 7.6 2 ( 3 H , m), 7.68(1H, d, J = 8 Hz)； MASS(ESI) : m/z 336(M+1) 〇 m 24 化合物E24可自化合物（5 9)，依製備例9及例1之方法製 得（24 9 mg)。 -188- 200418806 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 4.42(2H, s), 5.35(2H, s)，6.45(1H，d，J=16 Hz)，7·10-7·61(13Η，m); MASS(ESI) : m/z 400(M+1) 〇 m 25 化合物E 2 5可自化合物（6 2)，依例1之方法製得（4 1 7 m g) ο h-NMRQOO MHz, DMSO-d6，δ): 4·58(2Η，s)，6·50(1Η，d， J=15.7 Hz), 7.3 8-7.5 6(6H, m), 7.61(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.73(2xlH, d, J = 7 Hz), 7.7 8 - 7.8 8 (2 H , m), 7.96(1H, s), _ 10.84(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 370. 例26 化合物E26可自化合物（72)，依例l之方法製得（207 mg) 〇 lU^MR(300 MHz, DMSO-d6? δ)： 4.57(2H, s), 6.50(1H, d, J=15.7 Hz), 7.35(2xlH, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.46(1H, d, J=15.7 Hz)，7.50(2xlH，d，J = 8 Hz)，7.61(2xlH，d，J = 8 Hz),參 7.74-7·86(4Η，m)，7.94(1H，s); MASS(ES + ) ： m/e 3 8 8. 例27 化合物E27可自化合物（75)，依例1之方法製得（123 mg) ο !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.58(2H, s), 6.51(1H, d, J=15.8 Hz), 7.38-7.59(7H, m), 7.6 5 - 7.8 7 (5 H, m), 7.96(1H, -189- 200418806 s)，10.86(1H? br)； MASS(ES + ) ： m/e 370. 例28 化合物E28可自化合物（80)，依例1之方法製得（103 mg) 〇 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.28(3H? s), 4.59(2H, s), 6.49(1H, d, J=16 Hz), 7.4 2 - 7.6 5 ( 5 H , m), 7.8 7 - 7.9 2 (2H , m), 7.98-8. 10(5H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 447. 例29 化合物E29可自化合物（83)，依例1之方法製得（200 mg) 〇 W-NMRQOO MHz, DMSO-d6，δ): 4·49(2Η，s), 6·49(1Η，d， J = 1 6 Η ζ)，7 · 4 4 ( 1 Η，d，J = 1 6 Η ζ )，7 · 4 7 ( 2 χ 1 Η，d，J = 8 Η ζ)， 7·57(2χ1Η，d，J = 8 Ηζ)，7·57(1Η，dd, J = 8，5 Ηζ)，8.34(1Η， d, J = 8 Hz), 8.58(1Η，d，J = 5 Hz); MASS(ES + ) ： m/e 295. 例3 0 化合物E 3 0可自化合物（9 0)，依例1之方法製得（l 75 m g) ο 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ)： 4.52(2H, s), 6.50(1H9 d, J = 16 Hz), 7.23(1H, br-d, J = 8.5 Hz), 7.4 1-7.5 3 (4H , m), 7.59(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.69(1H, d, J = 8.5 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 309. 200418806 例31 化合物E31可自化合物（93)，依例1之方法製得（14 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 0.92(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63(2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.34(2H, t, J = 7.5 Hz), 4.54(2H, s), 6.49(1H, d , J = 15.7 Hz), 7.4 1 - 7.5 1 (3 H, m), 7.55(1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.60(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.69(1H, d? J = 9 Hz), 8.31(1H, d, J = 2 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 379. 例32 化合物E32可自化合物（97)，依例1之方法製得（73 mg) 〇 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.45(2H, s), 6.45(1H, d, J=16 Hz), 7·43(1Η，d，J=16 Hz)，7·45(2χ1Η，d，J = 8 Hz), 7.50(2xlH，dd，J = 8，8 Hz), 7.54(2xlH，d, J = 8 Hz)，8.11(1H， d, J = 8 Hz), 8.21(1H, d, J = 8 Hz)； MASS(ES + ) ： m/e 339. 例33 化合物E33可自化合物（100)，依例1之方法製得（15 mg) 〇 W-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ): 4·43(2Η, s)，6·48(1Η，d， J = 16 Ηζ)，7.39-7·60(5Η，m)，8 . Ο 8 (1 Η, d, J = 6 · 5 Hz), 8·55(1Η，d，J = 6.5 Hz), 9.35(1H, s)； MASS(ES + ) ： m/e 295. 200418806 例3 4 化合物E34可自化合物（103)，依例1之方法製得（240 mg) 〇 1H>NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.22(3H, s), 3.40(3H, s)，4·08(2Η，s)，6·44(1Η, d，J=15.8 Hz)，7·32(2χ1Η，d，J二 8 Hz), 7.42(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.51(2xlH, d, J = 8 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 56. 例35 化合物E35可自化合物（105)，依例1之方法製得（160 mg) 〇 W-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ): 4·42(2Η，s)，6·47(1Η，d， J = 16 Hz), 7·44(1Η，d，J=16 Hz), 7.44(2xlH，d，J = 8 Hz)， 7.56(2xlH，d，J = 8 Hz)，7·80(1Η，d，J = 9 Hz)，8.19(1H，dd， J = 9, 2.2 Hz), 8.50(1H，d，J = 2.2 Hz); MASS(ES + ) ： m/e 339. 例36 化合物E36可自化合物（112)，依例1之方法製得（3 7 5 mg) 〇 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13, δ) ： 5.66(2H, s), 6.38(1H, d, J=15.7 Hz), 7.19(2xlH, d, J = 8.8 Hz), 7.43(1H, d, J = 15.7 Hz), 7.48-7.56(2H, m), 7.58(2xlH, d, J = 8.8 Hz), 7.76-7.84(2H, m), 10.75(1H, br-s)； MASS(ES + ) : m/e 310. 例37 -192- 200418806 化合物E37可自化合物（115)，依例1之方法製得（40 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 1.4 0 - 1.9 4 ( 8 Η, m), 3.85(1Η，m)，4·54(2Η，s)，6·51(1Η, d，J = 15.8 Ηζ)， 7·28-7·80(8Η, m); MASS(ES + ) ： m/e 377. 例38 化合物E38可自化合物（122)，依例1之方法製得（1.19 g). !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 5.67(2H, s), 6.53(1H, d, J=16 Hz), 7.14(1H, m), 7.27(1H? m), 7.35(1H, s), 7.41(1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.46(1H, d, J=16 Hz), 7.4 7 - 7.7 9 (2 H , m), 7.77 - 7·87(2Η，m)，10.90(lH，br); MASS(ES + ) : m/e 310. 例39 化合物E39可自化合物（125)，依例1之方法製得（110 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.05(2x3H, t, J = 7 Hz), 3.52(4H, m), 4.51(2H, s), 6.49(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.41-7.53(5H, m), 7.5 6 - 7.6 4 ( 3 H, m)； MASS(ES + ) ： m/e 365. 例40 化合物E40可自化合物（132)，依例1之方法製得（ 1472 mg) 〇 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3·84(3Η，s)，5·62(2Η， -193- 200418806 s)，6.43(1H，d，J=15.8 Hz), 7.14(1H, d，J = 8 Ηζ)，7·21(1Η， d，J = 8Hz)，7.28(lH，s),7.42(lH，d，J=15.8Hz)， 7.50-7·58(2Η，m)，7·78·7.86(2Η，m); MASS(ES + ) : m/e 340. 例41 化合物E41可自化合物（134)，依製備例9及例1之方法 製得（1 1 5 m g)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.02(2x3H, s), 4.52(2H, s)，6.50(1H, d, J=16 Hz), 6.9 0 - 7.7 0 ( 8 H, m)； MASS(ES + )m/e 3 37. M 42 化合物E42可自化合物（141)，依例1之方法製得（450 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.82(3H, s), 5.61(2H, s)，6.40(1H, d，J=15.8 Hz), 7.1 1(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.40(1H, d, J=15.8 Hz), 7.43(1H, d, J=1.7 Hz), 7.50-7.5 8 (2H, m), 7.7 8 - 7 · 8 6 ( 2 H，m); MASS(ES+) ： m/e 340. 例4 3 化合物E43可自化合物（144)，依例1之方法製得（160· 8 mg)。 4-題11(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 4·45(2Η，s)，6·16(2Η， s)，6·47(1Η，d，J = 15.8 Ηζ)，7·43(1Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7·46(1Η， d, J = 16.0 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.1 Hz)； 200418806 MASS(ES + ) : m/e 3 3 8(M+1)。 例44 化合物E44可自化合物（147)，依例1之方法製得（160.8 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 4·00(3Η，s)，4.42(2H， s),6.44(lH，d, J = 16.2 Ηζ)，7·04(1Η，d，J = 8.0 Ηζ)，7·27(1Η， d, J = 8.4 Hz), 7.41(1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45(1H, d，J=16.0 Hz), 7.57(2H, d, J = 8.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 324(M+1)。 例45 化合物E45可自化合物（151)，依例1之方法製得（481.2 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.87(3Η, d, J = 7.4 Hz), 4·85(1Η, q，J = 7.4 Hz)，6·49(1Η，d，J = 16.1 Hz)，7·43(1Η，d， J=15.7 Hz), 7.49-7.52(2H, m), 7.51(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58(2H，d, J = 8.5 Hz), 7.7 4 - 7.7 7 (2 H , m)； MASS(ES + ) : m/e 308(M+1)。 例46 化合物E46可自化合物（155)，依例1之方法製得（576.3 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6，δ) : 1 · 8 8 (3 Η，d, J = 7 · 3 Η ζ)， 4·83(1Η，q，J = 7.4 Ηζ)，6·50(1Η, d，J = 15.7 Ηζ)，7·43(1Η，d, J = 15.4 Hz), 7.48-7.51(2Η, m), 7.53(2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.7 4 - 7.7 7 (2 H , m)； 200418806 MASS(ES + ) : m/e 308(M + 1)。 例47 化合物E47可自化合物（158)，依例1之方法製得（274.9 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.36(3Η, t, 1 = 7.0 Hz), 4.08(2Η, q, J = 7.0 Hz)? 4.58(2H, s), 6.49(1H, d, J = 15.7 Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46(1H, d, J=17.0 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77(1H, dd, J = 8.8,1.5 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90(1H，s); MASS(ES + ) : m/e 414(M+1)。 例48 化合物E48可自化合物（161)，依例1之方法製得（231.1 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.60(2Η, s), 6.49(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.46(1H, d, J=16.1 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93(2H, s), 8.19(1H, s), 8.66(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.81(1H, dd, J = 5.5,1.5 Hz), 9.21(1H, d, J=1.8 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 371(M+1)。 例49 化合物E49可自化合物（164)，依例1之方法製得（130.9 mg)。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.54(2Η? s), 6.48(1Η, d, 200418806 J=15.8 Hz), 7.46(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.60(2H, d? J = 8.1 Hz), 7.71(1H, t? J = 7.7 Hz), 7.76(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.83(1H, dd, J = 8.8,1 .5 Hz), 7.87(2H, d，J = 8.4 Hz)，8.01(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 398 (M+1)。 例50 化合物E 5 0可自化合物（1 6 6 )，依例1之方法製得（6 9.3 m g) ο !Η~ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 4.51(2H, s)? 5.89(1H, s)，6·46(1Η, d, J = 45.8 Hz), 7.20(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30(2H， t，J = 7.3 Hz)，7·39(2Η，d, J = 7.3 Hz)，7.46(4H，m)，7·59(2Η， d，J = 8.4 Hz)，7.65(1H，d，J = 8.4 Hz)，7.74(1H，s)； MASS(ES + ) : m/e 398(M+1) 〇 例51 化合物E51可自化合物（169)，依例1之方法製得（103.9 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3 · 0 0 (6 Η，s)，4 · 5 7 (2 Η， s)，6·48(1Η，d, J = 15.8 Hz), 7.47(1H, d，J=15.0 Hz)， 7.50(1H, d，J = 8.1 Hz), 7.61(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(2H, d, J = 9.1 Hz)，7,79(2H，s)，7·87(1Η，s); MASS(ES + ) : m/e 413(M+1)。 例52 化合物E52可自化合物（172)，依例1之方法製得（203.9 mg)。 -197- 200418806 】H-NMR(300 MHz, DMSO-d6，δ): 4·46(2Η，s)，6·46(1Η，d， J=16.1 Hz), 7.44(2H，d, J = 8.5 Hz)，7.45(1H，d，J=16.0 Hz), 7.57(2H，d, J = 8.5 Hz), 7 · 6 9 ( 1 H，d，J = 8.5 H z)，7.85(1H，d， J = 7.8 Hz), 8.03(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 361(M+1)。 m 53 化合物E53可自化合物（175)，依例1之方法製得（4 19.6 mg)。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.35(2Η, s), 6.46(1Η, d, φ J=15.7 Hz), 7.3 1-7.40(2Η, m), 7.42(2Η, d, J = 8.0 Hz), 7·43(1Η，d，J=16.0 Hz)，7.56(2H, d, J = 8.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 330(M+1)。 例54 化合物E54可自化合物（178)，依例1之方法製得（90.7 mg) 〇 W-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 0·94(6Η，d，J = 6.6 Hz)， 1.64(2H, dt, 1 = 6.6,6.6 Hz), 1.80(1H,七線，J = 6.6 Hz)， · 4.07(2H, t, J = 6.6 Hz), 4.51(2H, s), 6.48(1H, d, J=16.2 Hz), 7.11(1H, dd, J = 2.1,9.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45(1H, d, J=16.2 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63(1H, d, J = 9.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 380(M+1) 〇 例55 化合物E5 5可自化合物（1 8 1)，依例1之方法製得（2 1 5.8 -198- 200418806 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 1.2 9 (6 H，d，J = 6 · 1 H z)， 4.51(2H，s)，4·70(1Η,七線，J = 6.1 Hz)，6.48(1H，d，J=16.0 Hz)，7.09(1H, dd，J = 2.2，8 · 9 H z)，7.2 0 (1 H，d，J = 2 · 2 H z)， 7.45(1H，d，J=16.0 Hz)，7.47(2H，d，J = 8.5 Hz)，7.59(2H，d， J = 8. 1 Hz), 7.63(1H, d, J = 8.9 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 5 2(M+1)。 例56 化合物E56可自化合物（184)，依例1之方法製得（3 87.8 φ mg)。 W-NMRGOO MHz, DMSO-d6，δ): 4·52(2Η，s)，6·48(1Η，d， J=16. 1 Hz), 7.04(2H，d，J = 7.7 Hz)，7·18(1Η，t，J = 7.7 Hz)， 7.22( 1H, dd, J = 8.8,2.2 Hz), 7.30( 1H, d，J = 2.2 Hz)， 7.41(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.46(1H, d, J=16.0 Hz), 7.47(2H, d, J = 8. 1 Hz), 7.57(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.77(1H, d, J = 9.2 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 86(M+1)。 m 57 · 化合物E57可自化合物（187)，依例1之方法製得（78.2 mg) 〇 W-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 3.85(3H，s)，4·52(2Η， s)，6.48(1Η, d, J=15.7 Hz), 7.12(1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.20(1H, d，J = 2.2 Hz), 7.45(1H, d，J = 1 5.0 H z), 7.4 6 (2 H，d， J = 8.4 Hz)，7.60(2H，d, J = 8.4 Hz)，7.65(1H, d，J = 9.2 Hz); MASS(ES + ) : m/e 324(M+1)。 -199- 200418806 例58 將含化合物（277)(2.46 g)之MeOH (12 mL)，加入HC1-甲醇 試劑10(15 mL，東京化成工業公司），於室温下攪拌2小時 。稀釋以異丙醚（50 mL)，濾集沈澱。將所得淡黃色粉結晶 自 Et0H-H20(6:4, 100 mL)可得化合物 Ε58(1·23 g)無色粉 〇 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.39(2H, s), 6.46(1H, d, J=15.7 Hz), 7.43(3H? m)? 7.50(1H, t, J = 6.6 Hz), 7.52(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82(2H, d5 J = 1.4 Hz), 8.06(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 320(M+1)。 例59 化合物E59可自化合物（278)，依例58之方法製得（274 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 3.81(3H, s), 4.33(2H, s)，6.49(1H, d, J=16.1 Hz), 7 · 3 6 - 7.6 5 (8 H，m)， 7·74-7·85(2Η，m); MASS(ES + ) : m/z 378(M+1，自由）。 例60 化合物E60可自化合物（188)，依例58之方法製得（1.36 g) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.80(3H, s), 4.26(2H, s), 6.45(1H, d, J=15.8 Hz), 7.3 8 - 7.4 8 (3 H, m), 7·52-7·61(4Η，m)，7·82(2Η, d); 200418806 MASS(ES + ) : m/z 412(M+1，自由）。 例 6 1 化合物E61可自化合物（193)，依例58之方法製得（68 mg) 〇 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.32(2H? s), 6.47(1H, d, J=16.1 Hz), 7.39-7.61(6H, m), 7.6 2 - 7.8 9 (4 H, m)； M A S S (E S +) : m/z 3 6 3 (M + 1，自由）。 例62 化合物E61可自化合物（194)，依例58之方法製得（40 mg) 〇 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.10(2H, s), 6.44(1H, d, J=15.8 Hz), 7.3 1-7.64(8H, m), 7.7 6 - 7.8 6 (2 H, m)； MASS(ES + ) : m/z 345(M+1，自由卜 例63 化合物E 6 3可自化合物（2 0 3 )，依例5 8之方法製得（2 1 2 m g) ο 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.40(2H, s), 6.47(1H, d, J = 16 Hz), 7.34-7.50(5H, m), 7.58(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.87-7.96(2H, m), 8.05(1H, s), 10.81(1H, s)； MASS(ES + ) ： m/z 3 3 8. 例64 化合物E64可自化合物（189)，依例58之方法製得（81 mg) 〇 iH-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ): 4·40(2Η，s)，6·47(1Η，d， -201 - 200418806 J=15.2 Hz)，7.44(1H，d，J = 15.2 Ηζ)，7·45(2Η，d，J = 8.4 Hz), 7·55-7·66(4Η, m, J = 8.4 Hz), 7.89(2H, d，J = 8.8 Hz)， 8.1 1(1H, s); MASS(ES + ): m/z 354(M+1，自由）。 例 6 5 化合物E65可自化合物（209)，依例58之方法製得（145 mg) ο !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.5 2 (3 Η，s)，2 · 5 3 (3 Η， s)，4.27(2Η, s), 6·47(1Η，d，J=16 Hz), 7.41(2xlH, d，J = 8 Hz), 7.44(1H，d，J=16 Hz)，7.56(2xlH, d, J = 8 Hz), 10.82(1H, br-s)； MASS :未偵測。 例 6 6 化合物E66可自化合物（208)，依例58之方法製得（3 64 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6，δ) : 2·25(3Η, s)，4·29(2Η， s)，6.48(1H，d, J=16 Hz), 7.3 9 - 7.5 0 (3 H, m), 7.5 3-7.6 3 (4H , m)，7·71(1Η，m)，7 · 8 7 (2x 1 H，d，J = 7 · 5 H z)，1 0· 8 1 (1 H，br-s) MASS(ES + ) ·· m/z 362. 例67 化合物E67可自化合物（222)，依例58之方法製得（90 mg) ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 6.52(1H, d, J = 16.1 Hz), 200418806 7.40-7·57(6Η，m)，7.63(2H，d，J = 8.1 Ηζ)，7·86(2Η，d，J = 7.0 Hz), 8.29(1H, s), 9·47(1Η，s); MASS(ES + ) : m/z 320(M+1，自由）。 例68 化合物E68可自化合物（190)，依例58之方法製得（80 mg) 〇 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.43(2H, s), 6.49(1H, d, J二 16.1 Hz), 7·38-7·57(7Η，m), 7·64(1Η，s), 7·87(2Η，d， J = 7.0 Hz), 8·09(1Η，s); MASS(ES+) : m/z 320(M+1，自由）。 例 6 9 化合物E69可自化合物（191)，依例58之方法製得（47 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.09(2H, s), 6.47(1H, d, J=16.1 Hz), 7.29-7.59(8H，m)，7·70·7·77(2Η，m); MASS(ES + ) : m/z 354(M+1，自由）。 例70 化合物E70可自化合物（279)，依例58之方法製得（1·34 mg)。 W-NMRPOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3·81(3Η，s)，4·38(2Η， s)，6·47(1Η，d，J = 16.1 Hz), 7 · 0 8 (2 H，d，J = 8.8 H z)，7 · 44 (2 H， d，J = 8.4 Hz)，7.45(1H，d，J = 15.1 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 350(M+1)。 200418806 例71 化合物E7 1可自化合物（280)，依例58之方法製得（482 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3 · 8 3 ( 3 Η , s )，4 · 4 0 (2 Η， s), 6·47(1Η, d，J = 15.8 Ηζ)，7.00(1Η，m)，7·39-7·47(6Η，m)， 7.58(2Η, d, J = 8.1 Hz), 8.09(1H，s)； MASS(ES + ) : m/e 3 50(M+1)。 例72 化合物E72可自化合物（28 1)，依例58之方法製得（498 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.9 3 ( 3 Η，s )，4 · 4 0 (2 Η， s)，6.46(1Η, d, J=15.7 Hz), 7.1 1(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.21(1H， d, J = 8. 1 Hz)，7·43(2 + 1 + 1Η，d，J = 8.1 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80(1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.88(1H, s)； MASS(ES + ) : m/z 350(M+1)。 m 73 化合物E73可自化合物（282)，依例58之方法製得（94.8 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.13(2Η, s), 6.44(1Η, d, J=15.8 Hz), 7,37(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.43(1H, d, J = 15.4 Hz), 7.50(2H, t, J = 8.1 Hz)，7 · 5 4 (2 H，d， J = 8.4 Hz), 7.74(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 3 9 8 (M+1)。 例7 4 -204- 200418806 化合物E74可自化合物（283)，依例58之方法製得（76 mg) 〇 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.03(2H, s)? 6.43(1H9 d, J=16.1 Hz), 7.32(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.34(2H, d? J = 7.4 Hz), 7.43(1H, d，J=15.4 Hz), 7.47(2H, t，J = 7.7 Hz)，7.52(2H，d， J = 8.4 Hz)，7.70(2H，d，J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 354(M+1)。 m 75 化合物E75可自化合物（285)，依例58之方法製得（74.3 φ mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.6 4 (2 Η，b r.)，1.72(4H, br·), 2·88(2Η，br·), 3·27(2Η，br·)，4·35(2Η, s)，4·43(2Η，s)， 6.47(1H，d, J=15.7 Hz)，7.45(1H, d，J=15.7 Hz)，7.49(2+lH， m), 7.56(2 + 2H，m)，7.67(2H，d，J = 7.4 Hz); MASS(ES + ) : m/e 417(M+1)。 例76 化合物E76可自化合物（2 86)，依例58之方法製得（76·8 · mg)。 W-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3 · 1 5 (4Η，br.)，3 · 8 1 (4Η， br·)，4·36(2Η，s)，4·46(2Η，s)，6·48(1Η，d，J = 15.8 Hz)， 7.45(1H, d, J=16.1 Hz), 7 · 4 9 (2 + 1 H，m)，7 · 5 5 (2 + 2 H，m)， 7.71(2H, d, J = 7.3 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 419(M+1)。 m 77 -205 - 200418806 化合物E77可自化合物（287)，依例58之方法製得（76 mg) 〇 W-NMRHOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3.7 9 (3 Η , s)，4 . Ο 5 (2 Η， s)，6.44( 1Η, d，J=15.8 Hz), 7.05(2H, d, J = 8. 1 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43(1H, d, J=16.1 Hz), 7.5 2 (2 H，d，J = 8.1 Hz), 7.64(2H, d, J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 384(M+1)。 例78 化合物E78可自化合物（223)，依例58之方法製得（280 mg) 〇 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2 · 6 9 (3 Η，s )，5 · 4 3 ( 2 Η， s), 6.49(1Η，d，J=15.8 Ηζ)，7.44(3Η，m)，7.47(1Η，d，J=15.8 Hz), 7.53(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81(2H, d, J = 7.0 Hz), 8.16(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 334(M+1)。 例79 化合物E79可自化合物（224)，依例58之方法製得（432.4 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2·31(3Η，s)，5·53(2Η， s)，6.50(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.40(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7·47(1Η， d, J=15.8 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64(4H, s), 9.36(1H, s)， MASS(ES + ) : m/z 368(M+1)。 例80 -206- 200418806 化合物E80可自化合物（28 8)，依例58之方法製得（176 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 5.47(2H, s), 6.52(1H, d, J=15.8 Hz)，7.41 -7.53(6H，m)，7.60(1H，d, J = 6.2 Hz), 7.68(1H，s), 7.84(2H，d, J = 7.0 Hz), 8.2 6 (1 H，s)，9 · 3 4 (1 H， s); MASS(ES + ) : m/e 319(M+1)。 例8 1 化合物E81可自化合物（289)，依例58之方法製得（268 mg) 〇 lU^NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.3 3 (3 Η，s )，5.5 4 (2 Η , s), 6.53( 1Η, d，J=16.1 Hz), 7.3 6 9 - 7.5 4 (4 H , m)，7.58(1H，s)， 7·63(2Η，d，J = 8.4 Hz), 7.68(2H, d, J = 8.4 Hz), 9.42(1H, s)； MASS(ES + ) : m/e 368(M+1)。 例82 化合物E82可自化合物（32 1)，依例58之方法製得（2 20 mg) 〇 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 5.50(2H, s), 6.48(1H, d, J=16.1 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.1 H z)，7 · 4 1 (1 H，d，J = 1 6.1 Hz), 7·53(2Η，d，J = 8.1 Hz), 7·59-7·78(5Η，m), 7.8 8-7.97(2H，m) MASS(ES + ) : m/z 320(M+1，自由）。 例83 化合物E83可自化合物（323)，依例58之方法製得（60 mg) -207 - 200418806 】H-NMR(300 MHz，DMSO-d6, δ) : 2.73(3H，d，J = 4.8 Hz)， 4.28(2H, s), 6.46(1H, d, J=15.8 Hz), 7.3 5 - 7.6 1 (7 H , m), 7.70-7.80(2H, m), 8.2 4 - 8.3 7 ( 1 H , m)； MASS(ES + ): m/z 377(M+l，自由）。 例84 化合物E84可自化合物（290)，依例58之方法製得（2 2· 2 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.78(3H, s), 4.22(2H, s), 6.44(1H, d, J=15.8 Hz), 7.39(2H? d, J = 8.1 Hz)，7·43(1Η， d，J=15.8 Hz), 7.48(3H，m)，7.5 4 (2 H，d，J = 8.4 H z), 7·76(2Η, m); MASS(ES + ) : m/e 37 8(M+1)。 例85 化合物E85可自化合物（291)，依例58之方法製得（13.5 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.29(9Η, s), 4.32(2Η, s)，6·46(1Η, d，J=15.8 Hz), 7·29(1Η，s)，7·39(2Η，d，J = 8.4 Hz), 7.44(1H, d, J=16.1 H z ), 7 · 5 7 (2 H , d , J = 8 · 1 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 300(M+1)。 例86 化合物E86可自化合物（19S)，依例58之方法製得（491 mg) W-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) ·· 1·23(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 200418806 4·24(2Η, s)，4·26(2Η，q，J = 7.0 Ηζ)，6·44(1Η, d，J=i5.8 Hz)， 7.41(2H, d? J = 8.0 Hz), 7.43(1H, d, J = 15.4 Hz), 7.48(3H, m)，7.55(2H, d, J = 8. 1 Hz), 7.75(2H, m)； MASS(ES + ) : m/e 392(M+1)。 例87 化合物E 8 7可自化合物（3 3 2 )，依例5 8之方法製得（8 6.7 mg)。 h-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2·71(3Η，s)，2.98(3H, s)? 4.32(2H, s), 6.46(1H, d, J=16.1 Hz), 7.4 1 - 7.6 0 (1 〇 H , m) 9 MASS :未偵測。 例88 化合物E 8 8可自化合物（3 2 5 )，依例5 8之方法製得（3 5.8 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1 · 0 9 (2 Η , b r ·)，1.4 9 (4 Η， br·)，3·12(4Η，br·)，4·34(2Η，s)，6·47(1Η，d，J=15.8 Ηζ)， 7.42-7.60( 10H, m)； MASS(ES + ) : m/e 431(M+1)。 例89 化合物E89可自化合物（3 26)，依例58之方法製得（4〇·5 mg)。 h-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1·11(6Η，d，J = 6.6 Hz)， 4.02(1H, m), 4.23(2H, s), 6.44(1H, d, J=15.8 Hz), 7.40(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.48(4H, m), 7.56(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(2H, 200418806 d，J = 8.1 Hz)； MASS(ES + ) ·· m/e 405(M+1) 〇 m 9〇 化合物E90可自化合物（284)，依例58之方法製得（1 1.1 mg)。 j-NMRGOO MHz, DMSO-d6，δ) : 2·71(6Η, s)，4·21(2Η， s)，4·38(2Η，s)，6·44(1Η，d, J=16.1 Hz), 7.40(3Η，m)， 7.48(2Η，m)，7.55(5Η, m); MASS(ES + ) : m/e 377(Μ+1) 〇 例9 1 化合物Ε91可自化合物（323)，依例58之方法製得（40 ·1 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.27(2H, s), 6.45(1H, d, J=15.8 Hz), 7.41-7.58(8H, m), 7.78(2H, m)； MASS :未偵測。 例92 化合物E92可自化合物（327)，依例58之方法製得（14·8 mg)。 W-NMRGOO MHz，DMSO-d6, δ) : 4·37(2Η, s)，4.60(2H， s)，6·47(1Η，d，J = 15.0 Hz)，7,42-7·60(8Η，m), 7·67(2Η，d， J = 7.0 Hz)； MASS(ES + ) : m/e 350(M+1) 〇 例93 化合物E93可自化合物（329)，依例58之方法製得（145 mg) -210· 200418806 ο ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 3 . 3 4 ( 3 Η , s)，4.3 7 (2 Η， s)，4·51(2Η，s)，6.46(1Η, d，J=15.8 Ηζ)，7·43-7·65(10Η，m) MASS(ES + ) : m/e 364(Μ+1) 〇 例94 化合物Ε94可自化合物（3 30)，依例58之方法製得（42.4 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6? δ) ： 2.17(3Η, s), 4.41(2Η, s), 6.46( 1Η, d, J=16.1 Hz), 7.3 7 - 7.4 4 (2 Η , m), 7.45(1Η, d， J=15.8 Hz), 7.52-7.60(6H, m), 7.71(1H, m)； MASS(ES + ) : m/z 362(M+1)。 m 95 化合物E95可自化合物（225)，依例58之方法製得（176 mg) 〇 W-NMRPOO MHz，DMSO-d6，δ): 5·47(2Η，s)，6·53(1Η，d， J=16 Hz), 7.44(1H, d, J=16 Hz), 7.45(2xlH, d, J = 8.5 Hz), 7.60(2xlH，d，J = 8.5 Hz), 7.72(1H, dd, J=1.7, 1.5 Hz), 7.81(1H, dd, J=1.7, 1.3 Hz), 9.34( 1H, dd, J=1 .5, 1.3 Hz), 10.89(1H，br-s)，14.73(1H, br-s)； MASS(ES + ) ： m/e 244. 例96 化合物E96可自化合物（210)，依例58之方法製得（21 mg) 211 - 200418806 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1 . 9 6 - 2.0 3 (4 H , m), 3.24-3.3 1(4H, m), 4.49(2H, s), 6.49(1H, d, J=16 Hz), 6·60(1Η, s)，6·83(1Η，dd, J = 2，8 Hz), 7·42-7·62(6Η，m); MASS(ES + ) : m/z 3 63 (M+1)。 例97 化合物E97可自化合物（328)，依例58之方法製得（7.9 mg) 〇 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 4·55(2Η，s)，4·66(2Η， s)，6·48(1Η，d, J=16 Ηζ)，7·43-7·51(4Η，m)，7·60(2Η，d，J = 8 Hz), 7·71(2Η，d，J = 8 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 324(M+1)。 例98 化合物E98可自化合物（333)，依例58之方法製得（72 mg) 〇 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 1 · 7 7 - 1.9 2 (4Η，m)， 3·33-3·54(4Η，m)，4·57(2Η，s)，6·50(1Η，d，J=16 Hz)， 7·45(1Η，d，J=16 Hz), 7·50(2Η，d，J = 8 Hz)，7.60(2H，d，J = 8 Hz), 7.64(1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7 · 8 0 (1 H，d，J = 8 Hz), 7.88(1H, s)； MASS(ES + ) : m/z 391(M+1)。 例99 化合物E99可自化合物（3 34)，依例58之方法製得（12 mg) 〇 'H-NMROOO MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.24(6H, t, J = 7 Hz), -212- 200418806 2·93-3·09(4Η，m)，4.25(2H, s), 4·32-4·39(2Η，m)，6·78(1Η， d, J=16 Hz), 7.3 8-7.65 (7H? m)? 7.82(1H, s)； MASS(ES + ) : m/z 379(M+1)。 例100 化合物E100可自化合物（316)，依例58之方法製得（4〇 mg) ο W-NMRGOO MHz，DMSO-d6，δ) : 3.71(3H，s)，4·10(2Η， s)，5.1 1(2H，s), 6·41(1Η，d，J=16 Hz), 6·86(2Η，d，J = 8 Hz)， 7.09(2H, d, J = 8 Hz), 7.16(2H, d, J = 8 Hz), 7.3 6 - 7.5 2 ( 3 H , m)，7.80(1H, s)； MASS(ES-) ： m/z 430(M-1). 例101 化合物E 1 0 1可自化合物（3 1 7 )，依例5 8之方法製得（1 6 4 mg)。 W-NMROOO MHz, DMSO-d6，δ) : 1·65-1·79(6Η，m)， 1.84- 1.93(6Η, m), 2.00-2.07 (3Η, m)5 4.3 2(2H, s), 6.47( 1H, d, J=16 Hz), 7.25(1H, s)，7 · 3 8 - 7 · 4 8 ( 3 H，ni)， 7.56(2H，d，J = 8 Hz); MASS(ES + ) : m/z 378(M+1)。 例102 化合物E102可自化合物（338)，依例58之方法製得（35 mg) 〇 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，δ) : 1·31(3Η，t，J = 7 Hz)， 4.28(2H, s), 4.33(2H, q, J = 7 Hz), 6.47(1H, d, J = l6 Hz), 200418806 7·37(2Η，d，J = 8 Hz), 7·43(1Η，d, J=16 Ηζ)，7·55(2Η，d，J = 8
Hz), 8.23(1H, s)； MASS(ES + ) : m/z 316(M+1)。 例103 化合物E103可自化合物（312)，依例58之方法製得（138 mg)。 W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ): 2.36(2H，m)，3.30(2H，t， J = 7.4 Hz), 4.15(2H, t, J = 5.8 Hz), 6.30(1H, d, J=16.1 Hz), 6·79(2Η，d，J = 8.8 Hz), 7·38(1Η，d，J=15.8 Hz)，7·45(2Η，d， J = 8.8 Hz), 7.54(2H, m), 7.78(2H, m)； MASS(ES + ) : m/e 338(M+1)。 例104 化合物E104可自化合物（313)，依例58之方法製得（174 mg)。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.8 4 (2 Η，m)，2.0 3 (2 Η， m)，3·21(2Η，t，J = 7.4 Ηζ)，4.0 7 (2 Η，t，J = 6 · 4 Η ζ)，6 · 3 1 (1 Η， d，J=15.4 Ηζ)，6·96(2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.40(1Η，d, J = 15.8 Hz)，7·49(2Η，d, J = 8.1 Hz)，7·53(2Η，m)，7·78(2Η，m); MASS(ES + ) : m/e 352(M+1)。 例105 化合物E105可自化合物（3 14)，依例58之方法製得（153 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.21(2Η, quint., J = 7.3 Hz), 2.74(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14(2H, t, J = 7.7 Hz), 6.42(1H, -214- 200418806 d，J=16.1 Hz), 7·29(2Η, d，J = 8.0 Hz)，7.41(1H，d，J=15.8 Hz)，7·48(2Η，d, J = 7.7 Hz), 7.52(2H，m)，7·76(2Η，m); MASS(ES + ) : m/e 3 22(M+1)。 例106 將化合物El 16( 1.23 g，述於後例1 16)及苯磺酸（73 2 mg) ，於90°C下溶在80%乙醇（20 mL)。濾除不溶物，真空蒸除 濾液可得粗製固體。將固體再結晶自8 0 %乙醇可得化合物 E106淡黃色結晶（820 mg)。 iH-NMRGOO MHz，DMS〇-d6，δ) : 4.53(2H，s)，6.47(1H，d， φ J=16 Hz)，7·28-7·36(3Η, m)，7.4 卜7.56(5H，m)， 7.57-7.66(4H, m), 7.7 2 - 7.8 1 (2 H , m), 10.78(1H, s)； MASS(ES + ) ： m/z 294. 例107 將化合物Ε116(1·80 g，述於後例116)及（lR)-(-)-l〇-莰磺 酸（8 5 5 mg)，於90°C下溶在80%乙醇。濾除不溶物，真空蒸 除濾液可可得粗製固體。將固體再結晶自80%乙醇可得化合 物E107白色結晶（1.30 g)。 鲁 !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 0.74(3Η, s), l.〇5(3H, s)，1·20-1·35(2Η, m)，1·74-1·96(3Η，m)，2·24(1Η, m)， 2.39(1Η, d, J=14.7 Hz), 2.69(1Η, m), 2.89(1Η, d, J = 14.7 Hz), 4.55(2H, s), 6.48(1H, d, J=15.7 Hz), 7.4 2 - 7.5 8 (5 H , m), 7.61(2xlH, d, J = 8 Hz), 7.7 4 - 7.8 2 (2 H, m), 10.79(1H, s) MASS(ES + ) : m/z 294. -215- 200418806 例108 將含化合物El 16(1.0 g，述於後例116)之乙醇（20 mL)攪 拌溶液，於室溫下加入4-甲苯磺酸單水合物（713 mg)。於 7 〇°C下攪拌1小時，期間加入水（0.1 mL)以溶解部份不溶物 。冷卻至室温，再攪拌1小時。濾集沈澱，清洗以乙醇（5 mL ’ 2次），乾燥可得粗製化合物E108( 1.58 g)淡褐色固體。化 合物E 1 1 0可不經純化使用。 例109 將粗製化合物E108(鹽，710 mg)溶在80%乙腈（20 mL)， φ 加熱至90 °C 1 5分鐘。濾除不溶物，將濾液冷卻至室温。於 室温下攪拌1小時，再於冰浴冷卻下0.5小時。過濾沈澱， 清洗以乙腈（5 mL，2次），乾燥可得化合物El 1 1 (370 mg)淡 褐固體。
熔點 228.5-2 30.5 〇C W-NMROOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2·29(3Η，s)，4·54(2Η， s), 6.47(1Η, d, J=15.8 Hz), 7.11(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.57(7H, m), 7.61(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.7 2 - 7.8 2 ( 2 H , m) # j M AS S (ES + ) : m/z 294(M+1，自由）。 例1 1 0 將化合物（292)(42 mg)溶在MeOH(l mL)，加入HC1-甲醇 試劑10(0.8 mL，東京化成工業公司產品·），於室温下攪拌2 小時。加入飽和NaHC03溶液，萃取以AcOEt。將有機層依 次清洗以飽和NaHC03溶液，水及食鹽水，真空蒸除溶劑。 -216- 200418806 將無色固體碾製以MeCN可得化合物Ell 0(4.8 mg)無色粉。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 1.28(4Η, m)5 1.69(4Η, m), 1·90(2Η，m)，2·37(1Η，m), 3·91(2Η，s)，6·41(1Η，d, J = 15.8 Hz), 6.62(1Η, s), 7.26(2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.41(1H? d, J=15.8 Hz), 7.47(2H, d, J = 7.7 Hz)； MASS(ES + ) : m/z 326(M+1)。 例1 1 1 化合物Elll可自化合物（2 84)，依例lio之方法製得（2 89 mg)。 φ W-NMRPOO MHz，DMSO-d6，δ) : 2.16(6H，s)，3·44(2Η， s)，4.00(2Η，s)，6.41(1Η，d，J=16.5 Ηζ)，7·18(1Η，t, J = 7.0 Hz), 7.32(2Η，d，J = 7.3 Ηζ)，7·33(2Η，t，J = 7.3 Ηζ)，7·41(1Η， d, J=15.8 Hz), 7.50(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.70(2H, d, J = 7.3 Hz) MASS(ES + ) : m/z 377(M+1)。 例1 1 2 化合物El 12可自化合物（197)，依例58之方法製得（22·5 _ mg) 〇
熔點 2 3 5 - 2 3 9。C !H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.34(2H, s), 6.47(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.57(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60(2H, s)； MASS(ES + )m/z 243(M+1，自由）。
Mil 3 -217- 200418806 將含[(IS，4R)-7,7-二甲基-2-氧雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸 (83 2 mg，述於後例1 16)之乙醇（10 mL)攪拌溶液，於室溫下 加入化合物E116(1.0 g，述於後例118)。加熱至60°C 1小時 ，冷卻至室温。再於室溫攪拌1小時。濾集沈澱，清洗以乙 醇（2 mL，3次），乾燥可得化合物El 13(1.73 g)淡褐色固體。 化合物E 1 1 3可不經純化用於下列例1 1 4。 例1 1 4 將含粗製/化合物E113(鹽，700 mg)之90%乙腈（20 mL)， 加熱至90°C 5分。濾除不溶物，再加熱至90°C。冷卻至室 籲 温，於同温下攪拌1小時。濾集沈澱，清洗以乙腈（2 mL，2 次），乾燥可得化合物El 14(522 mg)淡褐色固體。
熔點 185.5-194.5°C iH-NMR^OO MHz，DMSO-d6，δ) : 0·74(3Η，s)，1·〇5(3Η， s)，1·20-1·35(2Η，m)，1.79( 1 Η，d，J= 1 8 ·0 Ηζ)， 1.80- 1.90( 1H, m), 1.93(1H, t, J = 4.2 Hz), 2.23(1H, dt, J=18.0, 4.2 Hz), 2.39(1H, d, J=14.7 Hz), 2.6 1 - 2.7 6 (1 H , m), 2.89(1H, d, J=14.7 Hz), 4.54(2H, s), 6.48(1H, d, J=16.1 籲
Hz), 7.41-7.57(5H? m), 7.61(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73-7.82(2H, m), 10.79(1H, br.s)； MASS(ES + ) : m/z 294(M+1，自由）。 例1 1 5 將含化合物（322)( 2個部位異構物之混物，全部310 mg) 之甲醇（1 mL)，於室溫下加入丨〇% HC1-甲醇（3 mL)20分。 真空濃縮’以製備性高解析液體層析純化（柱；Mightysil -218- 200418806 RP-18 GP 250-20関東化學公司），溶離以乙腈-水（10:90 v/v) 至乙腈-水（50 : 50 v/v)之梯度溶液。冷凍乾燥可得化合物 E1 15之2個部位異構物之混物（全部85 mg)淡紅色粘稠油· h-NMRGOO MHz, DMSO-d6, δ) : (2個部位異構物之混物 )2.17(1·2Η，s)，2·25(1·8Η，s)，5.39(1.2H，s)，5.47(0.8Η, s)， 6.52(1H, d, J=15.8 Hz), 7 · 1 8 - 7.3 7 (1.2 H，m)， 7.39 - 7.54(2.8H, m)，7.60(1.2H，d, J = 8. 1 H z)，7 · 7 5 (0.8 H，d, J = 8. 1 Hz)，9.20(0.6H，s)，9.25(0.4H，s); MASS(ES + ) : (2個部位異構物之混物）m/z 258(M+1)。 _ 例1 1 6 將含化合物El(990 mg)之乙醇（10 mL)，加入INNaOH溶 液（3.0 mL)，於70t下攪拌2小時。濾集沈澱，清洗以乙醇 及水可得化合物El 16(810 mg)白色粉。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-d6, δ)： 4.19(2Η, s), 6.41(1Η, d, J=16 Hz), 7.07-7.16(2H, m), 7.3 3 - 7.5 5 (7 H , m). 例1 1 7 將含化合物El 16(147 mg)之乙醇（5 mL)，加入INNaOH溶鲁 液（0· 50 1 mL)，於室温下攪拌1小時。真空蒸除，碾製以異 丙醚可得化合物El 17(162 mg)淡綠色粉。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.13(2Η, s), 6.32(1Η, d, J=16 Ηζ)，6·89(1Η, d，J = 16 Ηζ)，7·07-7·14(2Η, m), 7.24(2Η, d, J = 8 Hz), 7.36(2H, d, J = 8 Hz), 7.4 3 - 7.5 0 (2 H , m) · 例1 1 8 -219- 200418806 將含化合物El 16(147 mg)之乙醇（5 mL)，加入IN甲磺酸 溶液（0.5 0 1 mL)，於室温下攪拌2小時。濾集沈澱，清洗以 乙醇可得化合物El 18(91 mg)白色粉。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 2.32(3Η, s), 4.54(2Η, s)，6·47(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·46(2Η，d, J = 8 Ηζ)， 7·48-7·56(3Η，m)，7·61(2Η，d，J = 8 Ηζ)，7.74-7.81(2Η，m). 例1 1 9 將含化合物El 16(147 mg)之乙醇（5 mL)，加入IN硫酸（1.0 mL)，於70°C下攪拌2小時。濾集沈澱，清洗以乙醇可得化 合物E119(177 mg)白色粉。 W-NMRPOO MHz, DMSO-d6，δ): 4.44(2H，s)，6.46(1H，d， J=16 Ηζ)，7·39-7·49(5Η，m)，7·59(2Η，d，J = 8 Hz), 7.67-7.7 1 (2Η, m). 例120 將含化合物（6)(1.0 g)，3-(苄氧基）-1,2-苯二胺（817 mg)及 1-羥苯并三唑（567 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（19 mL)，加入 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（8〇4 mg)。攪拌 6小時，加入飽和N a H C Ο 3溶液（2 0 m L)及水（8 0 m L)。濾集 沈澱，清洗以水。將殘渣溶在乙酸（7 mL)，加至HC1/乙酸（13 mL)。於100°C下攪拌1小時，冷卻至4°C，稀釋以乙酸乙酯 (40 mL)。濾集沈澱，清洗以乙酸乙酯。將此殘渣，〇_四氫 -2H-吡喃-2-基羥胺（1.5當量）及1-羥苯并三唑（1.5當量）溶在 N，N-二甲基甲醯胺（1 1 mL)，於4°C加入1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺（1 ·5當量）。回温至室温，攪拌8小時。加 -220- 200418806 入飽和NaHC03(ll mL)及水（44 mL)。濾除沈澱並將濾液萃 取以乙酸乙酯。將有機層清洗以H20及食鹽水，於Mg S04 下乾燥，過濾並真空蒸除。將粗製物處理以三氟乙酸可得化 合物 E1 20(52 mg)。 ^-NMRPOO MHz，DMS〇-d6，δ): 4·43(2Η, s)，6·46(1Η, d， J=16 Hz), 6.86(1H，d , J = 8 H z), 7 · 1 2 (1 H，d，J = 8 H z)， 7.23 - 7.30( 1H，m)，7·39-7·62(5Η，m); MASS(ES + ) : m/z 310(M+1)。 例12 1 將含化合物（6)( 1.0 g)，4-(苄氧基）-1，2-苯二胺（8 17 mg)及 1-羥苯并三唑（567 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（19 mL)，加入 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（804 mg)。攪拌 6小時，加入飽和NaHCO3(20 mL)及水（80 mL)。濾集沈澱， 清洗以水。將含此殘渣之乙酸（7 mL)加入HC1/乙酸（13 mL) 。於100 °C下攪拌1小時，冷卻至4°C，稀釋以乙酸乙酯（40 mL)。濾除沈澱並清洗以乙酸乙酯。將此殘渣，0-四氫-2H-吡喃-2-基羥胺（1.5當量）及1-羥苯并三唑（1.5當量）溶在 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（9 mL)，於4°C加入1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺（1.5當量）。回温至室温，攪拌8小時。加 入飽和NaHCO3(10 mL)及水（40 mL)。濾集沈澱，清洗以水 。將粗製物處理以HC1/甲醇可得化合物E121(35 mg)。 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6，δ) : 4·52(2Η，s)，5·22(2Η， s)，6·49(1Η，d，J=16 Ηζ)，7·21(1Η，dd，J = 2，8 Ηζ)，7·30(1Η， d，J = 2 Ηζ)，7·34-7·50(8Η，m)，7·59(2Η，d，J = 8 Hz), -221- 200418806 7·67(1Η，d, J = 8 Hz); MASS(ES + ) : m/z 400(M + 1) 0 例122 將含化合物（51)(70 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1·5 mL)，加 入N，N’-羰基二咪唑（40 mg)。攪拌30分鐘，加入甲磺醯胺 (24 mg)及 1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（0.037 mL)。於 8〇°C下攪拌8小時。於0°C下酸化以1 N HC卜加水（7.5 mL) 。濾集沈澱，清洗以水。將粗製物處理以HC1/甲醇可得化 合物 E122(7.9 mg)。 ]Η-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3.40(3H, s), 4.46(2H, s), 6.47(1H, d, J=16 Hz), 7.4 1 - 7.4 9 (3 H, m), 7.58(2H, d, J = 8 Hz), 7.76(1H, d, J = 8 Hz), 7.95(1H, d, J = 8 Hz), 8.29(1H, s) MASS(ES+) : m/z 415(M+1)。 例123 將化合物El 16(500 mg)溶在乙醇（5 mL)，加入順丁烯二酸 (198 mg)，於7(TC下攪拌2時。濾集沈澱，清洗以乙醇及水 。將固體結晶自50%EtOH可得化合物E123(374 mg)淡黃色 粉。 ]H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 4.33(2Η, s), 6.17(2Η, s), 6.44(1Η, d, J=16 Hz), 7.2 4 - 7.3 2 (2 Η, m), 7.3 8 - 7.4 8 (3 Η, m)，7·53-7·62(4Η，m)· 例124 化合物E124可自化合物（260)，依製備例337及208及例 -222- 200418806 58之方法而製得（7 mg)。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ) ： 3 · 9 3 (2 Η，s )，4 · 1 8 (2 Η , s)，6·45(1Η，d，J = 16 Ηζ)，7·13(1Η，s), 7.23-7·38(7Η, m), 7.43(1Η, d, J=16 Hz), 7.54(2H, d，J = 8 Hz); MASS(ES + ) : m/z 3 34(M+1)。 上述製備例所得化合物示於下表2(含表2-1〜2-44)，上 述例子所得化合物示於下表3(含表3-1〜3-17).
• 223 - 200418806
化合物 （1) 化合物 （2) H NHBoc • . · HCI 化合物1 (3)· 化合物f (4) · 1C Ά。. 化合物 （5.).·-. 化合物：、6·) Η h〇2c^A^J • 化合物 （7) 化合物 （8) BocHN H •HCI %J〇r^c〇!H H - 224 - 200418806
表2-2 化合物.(9) 化合物 （10) 。 Η —化合物.（10) ㈣0^ •副產物:― ι化合物 (11) 化合物 (12) ^ΧΓ^2Ε, σ' ^χτ^Η| 化合物.（13) · . 化合物..（14) .. c/ . ΧΓΛ 1 化合物 (15) 化合物 （16)· · χτΛΡ NHBoc _χ9 1^^ HCI - 225 - 200418806 表 2-3 化合物 （πΓ 化合物 （18) iXJ ^^0^8=0 〇N 1化合物 (19) 化合物 （20) /y^NH 乂，rY 化合物 （2Γ) · 化合物 （22):. ;^xr^c〇2H dxxrVo · 化合物 《23) 化合物 （24) C/ Ό R：iy0^c〇iH c/ Ό . -226- 200418806 表2-4
化合物 （25J 化合物 (26) Q：V〇^〇 化合物 (27) 化合物 （28). BocHN H dr Vtr^c 一 (1 ^Th u HCI 1化合物 （29): |化合物 （30)· . , ._ . ’ . . . · · * . . * . · 0 .^Cr^Vt). . * ' * * . nh2 h 看 化合物 （31) 化合物 （32) q_^. 々Jucr^H HCI H Q .. H -227 - 200418806 '表 2-5,
- 228 - 200418806 表2 - 6 化合物 （41) · 化合物 （42) C! *HCI ^u〇^c〇2H Η Η 化合物 （43) 1化合物 (44) \ · xHCI ^j〇r^c〇2H Η 〇 ο I Η 1化合物 ：(45) 化合物 （46) · 〇 Ν · HCI ^j〇r^c〇2H Η 0 。 ^υα^ο 1 Η 化合物 （47) 〇 ·ΗΟ ^JUT"c〇2H Η ^ΤΊ Η -229 - 200418806 表2-7 化合物 .（49) · 化合物 （50) M^2CV · HCI %X^c〇2H Η Me02C ^Xr^O Η 化合物 ：(51) 化合物 (52) ho2c Η ( \ · HCI Η L » ’ 化合物.（53). •化合物 （54) Η ^ ,Br · HCI KJU^c〇", Η · 化合物 《55) 化合物.（56) Br Ή ( #HC, %Xr^c〇2H Η -230- 200418806 表2-8 化合物 （57) 化合物.（58) Η 一/〇Bn ·Ηα H 化合物 （59) 化合物、（6〇) ^9Βη · TFA 〇 H ^(xr1 1化合物 （61) · 化合物 （62) 化合物 （63) 北合物 (64) 又· ^Y^C〇2H Γ 1 -. _ _ -231 - 200418806 表2-9 化合物 （65) · 化合物 （66) Bochi Η Δ 化合物 (67) 化合物 （68) Ρχχα： 化合物 （69) 化合物 (70} .^〇cNH2 nh2 h φ 化合物、卩1) 化合物 （72) b .HC, %XT^C02H H b 。 Η -232 - 200418806 200418806
1 表 2-1 1 化合物 （81) 化合物 （82) Η R3LC^c〇2H H 北合物 ~ (83) 化合物 .（84) Η N〇2 A nh2 h 化合物 （85) •化合物 （86) .2^jO^°2E, Η • HC) h2n 1 H <· ι化合物 （87) 化合物 丨88 J / y~NH ° Boc Boc—NH ^xxr^COjH H -234 - 200418806 表 2-12 1化合物 (89) ，化合物 丨90) ’ ^NH .。^1ΧΓ^Η Η ^>ΝΗ 0 ° ^ur^o Η 化合物 （91) 化合物 (92) Η Η ί » 化合物.(93) 化合物 （94) Η 。岸ΛΧΓ^2Ε, νη2 η II 化合物 （95) 化合物 （96) 〇,R3u〇-c- • HCI Rjl£T^c〇2H ο2ν β Η - 235 - 200418806 表 2-13
化合物 (97) 化合物 (98) °2N K Oin1^c〇2E， l2 h 化合物 （99) · 化合物 （100) n^u〇^c〇2H Η 〇 i Ν%ΧΓ^Ό H » » ，化合物· （101) 化合物 （102) .°«；ixr-c〇2Et νη2 η H 1 1化合物 (103) 化合物 （104) Η o2n ^?0)^C02H H -236 - 200418806 表 2 -1 4 化合物 （105) 化合物 丨1〇6) o2n 〇 Η ^\^^/C〇2Me 化合物 {107)- 化合物 (108) ^^Y^^C〇2Me 广广〆〇舞· H〇^〇Aj 化合物 （109) 化合物 （110) 乂义r H ^γ-co- N^〇JUl <TVnh i \=J · HC丨 φ 化合物（111) 化合物， （112) ^γ^/〇〇2Η (/ \WNH < - 237 - 200418806 表 2-15
化合物 （113) 化合物 ‘ (114) Η %O^c〇!H H 化合物 （115) 化合物 丨116) 〇 H ( » • 化合物 （117) _ 化合物 （118) •人 X^〇^j^c〇2Me HO^°-^J^C〇2Me 化合物 （119) ‘ 化合物 （120). ζΧΛ/〇γγ^， >r°YNH Η 1 ο • HCI - 238 - 200418806 表 2-16 化合物 （121) ‘ 化合物 .（122) 〇C\ (广，2H 化合物 (123) 化合物 （124) Η 〇 ^U〇r^H Η 化合物 (125). 化合物 （126) 〇 .Ν^υα^Ό Η 1 HO^-1 1 化合物 （127) 化合物 （128) ό 丫丫 1 〇v^\^^/C〇2Me h〇^〇AJ 〇 - 239 - 200418806 表 2-17 化合物 （129) 化合物 .（130) b〇c、nh Η 〇γγ^〇〇2^ .ά 丫。 1 C02Wie n^0JUI /Vnh \—/ · HCI 化合物 （131) 化合物 （132) ’ °v^V^^c〇2H 1 0 ( CXy^Y^AN，0丫0、 H u /y^NH f ft ，化合物 （133). 化合物 （134) / N^U〇r^， Η -N7. 〇 ^iXr^H 化合物 （135) . 化合物 {136) H0^^JjX^^C02Me ΐ >L〇A^〇丈丫vco 舞 ? -240- 200418806 表 2 -1 8 化合物 (137) · 化合物 (138) 〇 H〇人， 1. 1化合物. {139) 化合物， （140) 丫 · HCI .^Ί^0^Λ)Η’ ? 化合物 （141) _. 化合物，' (142)· i <»;γ〇-τυ 1 化合物 （143) (化合物 (144) 〇^>N l--Woh ^pTXX^Y_THp -241 - 200418806 表 2-19
化合物' (145) · 化合物 （146) • /〇 〇 1 n U 八 a · HC 1 〇 化合物 （147) 化合物 （148) / y^N V^^^.NHOTHP 一 〇 ho2c^Y^ ·_ [Ι^Λ^γ〇 Ύ . · 化合物 （149). .化合物 （150) Η ! δ^νο^。.. α"Λχ^ ΟΗ ❿ 化合物 (151) 化合物 (152) οάήα^κ,ο .〇 V - 242- 200418806 表 2-20 化合物—（153) 化合物 （154) f ^ Η j UNX〇UY〇 V Η [ · HC 1 OH . 化合物 （155) 化合物 （156) 〇V〇^、。〇 〇 ' j 化合物 (157) 丨化合物 (158) • η ·HC 1 iy0^n〇Y〇jQ .化合物 《159) 化合物 （160) K a 八· HC 1 -243 - 200418806 表 2-21: 化合物 （161) · 化合物 （162) & Η 化合物 （163) 化合物ί (164) Η · HC 1 α/Χιοα^οΗ ο 〇 Γ' α/ΧΓχχ^ο ο ο 化合物 《165) · :化合物 （166) .o^rcu^H OH 〇 O^ro^vQ OH Ο Φ 化合物 （167) 化合物 （168). ΝΗ2 η ^^ra^oH yU · HC 1 〇 -244- 200418806 表 2-22 化合物 丨169丨· 化合物 （170) .Iy〇0n〇Y力 0 1 化合物 （171) 化合物 .（172) Η · HC 1 〇 ,〇J»XX^n%jQ I O 化合物 (173). 化合物 （1.74) ?η2η 〇 1 • HC 1 ρι^6οα^〇Η. Ο Φ 化合物 （175) 化合物 （176) 〇 nh2 h 0 1 -245 - 200418806 表 2-23 化合物 (177) · i化合物 （i78) • HC 1 〇 上。joVxx^v- 0 化合物 （179) 化合物 （180) 人 ο ' • HC 1 ( 人 joircu^ 0 1化合物 <181) 化合物， （182) .人 jO^^XX^y 比，⑼ 0 α 方 ro^。 0 * a 化合物 （183) 化合物 （184) Η · HC 1 〇 〇. - 246- 200418806 表 2-24 化合物1 (185) 化合物 （186) 严2 H ifVvw ΓΥΝνί〇Ρΐ ^〇JU—Ν ΙΑ^γΟΗ 〇 • HC I 0 化合物 （187) 〇 • - 247 - 200418806
表 2 - 2 5 ，化合物 （188) 化合物 （189) α 9 HN"° Me〇2(>^U〇^ Η Ci 5 。 ljjCr^°O H 化合物 （190) 化合物 (191) Ο 七υ(Χν、/> Η ο 〇 ^ 〇 化合物 (192) 化合物 （193) 〇 〇 P° 广、 HrsT〇 H2N ，化合物 （194) 化合物 (195) /^λ ΗΓ\Τ° nc^XJD^ H 0 fY^o大 L· H -248 - 200418806 表 2-26 化合物 （196) 1化合物 （197) Η Oi^'O Η 化合物 丨198丨 化合物 ¢199丨 0~^ίΟ〇1^^、。/ΤΗΡ Ό 〇 )-) \_/ HCI bu〇r^c〇2H Η 化合物（200) 化合物 （201) HCI vUXT^c〇2H ' υ Η HCI H>ju〇^co" U . Η φ 化合物.（202) 化合物丨2 03丨 Η %jCT^O Η -249 - 200418806 表 2-27 化合物 (204) 化合'物 (205) ^σ' υ Η ◦ Η 化合物丨：206丨 北合物 (207) H^JUCT^ 〇 Η ν^υΟ^。大 〇 Η 化合物 -(208) 化合物 丨2 09丨 〇 Η v^ucr^O ° Η (ί 化合物 （210) 化合物.（211) 0 Ν^αΤ^Χ) Η XC〇2Me -250 - 200418806 表 2-28
化合_物 (212) 化合物 （213) G^j〇r^c〇2Me 1化合物 (214) 化合物 （215) 〇 °1> I 化合物 piq 化合」物 (217) 9J(T"c〇2Me Ο ° 化合物 (218) 化合物 <219) Me A rr^c〇2Me (：'主產物..） . Γ 副產物：） CKijT^C00H -251 - 200418806 表 2-29
化合物 （220) 化合物 丨221丨 lVV〇^y〇H 〇 1 1 i化合物 ¢222) 北合物 (223) 〇 a,,. ( Η ,ΤΗΡ "0^0° 化合物 （224) 化合物 (225) 〇 化合物 (226) 化合物 (227) Q ； α_ΛΧ^Ο^γ〇^ 0 1 O^iTCu^ ci 〇 I - 252- 200418806 表 2-30 化合物 (228) 化合物 丨229丨 Cl 0 > 0 ' 1 1 化合物 丨230丨 化合物.（231) Η 0 ·丨 1 〇 ^^Y^C02Me 〇 化合物（232) 化合物 丨233丨 I化合物 （234) 1化合物 丨2；35丨 Ο 1 - 253 - 200418806 表 2-31 化合」物 (236) 化合物 （237) Wcu^: 0 1 〇丨 化合物 （238) 化合物 （2；3% 0 H Μ 〇Η 北合物 （240) 化合物 （241) 1 0 、 ^ΤίΧ^οΑ 0 1 化合物’ （242) 化合物 丨243丨 5:^0^ γ1 〇1 C^VxXvy 〇1 - 254 - 200418806 表 2-32 化合物‘ (244) 化合牧I (245) crx：xjy^C02B Η 〇i 1 1 化合物 （24 6) 化合物 （247) Cl Meo^JU〇^〇J< H ♦化合物 丨248) 化合物.（249) b i^JU Η 。气 H 化合物 (250) ，化合物 （251) 0 ' - 255 - 200418806 表 2-33 ，化合物 .（252) 化合物 （253) / Ο 1 \ ^iSOCX^cy 0 ' 化合物 （254) 化合物，（255) (化合物 （256) 化合物 （257) ’ 1 Η ;°Λ - 〇 1化合物 （258) 化合物 (259) 〇丨 〇丨 -256 - 200418806 表 2 - 3 4
-257 - 200418806 表 2-35 化合物 （268) 化合物 （269) TFAOH H TFAOH 〇>ra^〇H GN 0 化合物 （270) 化合物 （271) o^r^oH ry 〇 η Η .Λ " Cl 〇 ! 化合物 （272) 化合物 （273) % · 0 〇 \ >U 〇Ο S〇r^〇H α 化合物 丨274丨 1化合物 （275) OH mrxx$； 〇 Η fV^〇H KiOOC^oh 〇 -258 - 200418806 表 2 - 3 6 . 化合物 （27 6) ι化合物 （277) /—\ M 〇η ο^ηα^νΟ - 〇 化合物 （278) 化合物 （279) q 叫七XjD^Y比σΌ Η 0 Φ ο 化合物 (280) 化合物 （281) / 'ό^ΤΎΧ^γΝΗΟΤΗΡ 〇 \ C^DTXX^y_hp· 〇 化合物 （282) 化合物 丨283丨 Br 〇 〇~fT(X^、_ Cl Ο - 259 - 200418806 ^ 2-37 化合物（284) 化合物 (285) N〇 / O^jOCu^'ctO 〇 。 化合物 (286) ，化今物 （287) 0~^ίΤΧΧ^γΝ_ρ 〇 ci 〇 化合物 .（288) '化合物 (289) % N 〇 Λ0^Υ_ρ C»N 0. Λ :化合物 (290) ，化合物 （291) 〇^OD^yVhp ?\ 0 ^ΟΓΧΧ^、。， 〇 -260- 200418806 表 2 - 3 8 化合物 丨2 92丨 化合物 (293) 〇 化合物 （294) 化合物 （295) Ν*-^ 0 1 / ^JTCUy^ i化合物 (296〉 化合物 (297) .ο~ρτο^γγ 〇 o^rcu^· 1化合物 (298) 化合物 丨299丨 〇 〇 -261- 200418806 表 2-39 化合物 （300) 化合物 (301) 〇 I 〇 化合物 （302) 化合物 （303) hoA^-^〇y^ kA^y〇Y： 〇1 (I 〇 ο 1 *化合物 （304) 化合物 丨3〇5丨 Ηγ^α^ 0 1 h〇2C"^St\ trans (J ^v〇 · V 1化合物 （306) 化合物 (307) B Boc q · σΠγ Boc 0 -262- 200418806 表 2 - 4 0, 化合物 （308) 1化合物 （309) B〇c、NH Η Η HC1 〇 化合物 丨310丨 化合物-(311) (^^cT O-^rOH x=/ 〇 •化合物 （312) 化合物 （313) O-N • Η Η 〇 ,化合物 （314) 化合_物 (315) trans H VVthp 〇 - 263 - 200418806 表 2 - 4 1 ,化_ 物 （316) 化合物 （317) Η 化合物 （318) 北合物 (319) Η0Κ-\χ 〒η2η λ. 1 transV^y〇 V 化合物 （320) 化合物 丨321丨 HCI Οάτ^.. transX^y〇 HO Np j(T^O d .化合物（322) 化合物 丨32 3丨 Me 9 + ^主產物：）： (-副產物_ 0 ο —:Λυσ^Χ) Η - 264 - 200418806 表 2-42 化合物 （32.4) ι化合物 （325) 比 cr— 0Λ αφτα^ΛτΗΡ ^ΗΝ^Ο 〇· 1 1 ，化合物 （326) 化合物_丨；32刀 Η〇^〇 〇 H〇」 〇 化合/物 (328) i化合物 （329) HO"V 〇 Η o^rix^s.0jQ ?J 0 1 化合物 （330) 1化合物 （331) Cl 〇-ΤΗΡ ο^Η ΟγΝ \==λ 〇-ΤΗΡ - 265 - 200418806 表 2 - 4 3 化合物 / (332) 化合物 （333)
NHOTHP
北合物. (334) 化合物 丨335丨
,化合物 （336) 化合物 (337)
^/C02Et
C02H 丨· 化合物 （338) -化合物 （339)
EtQ2C
Et〇2C
-266 - 200418806 表 2-44
-267 - 200418806
表 3
200418806
表3-2 化合物 .E8 · 化合物 E9 別 · HC| 〇 Η 0 〇 -hc,. H 北合物 Ε10 化合物 Έ11 -HCI %LCr^VH H .hc, j H 化合物 E12 ^化合物 El 3 NC · HCI 〇 H F .HC 〇 H 化合物 El 4 化合物 E15 C1\ -HC1 〇 H 〇 -HC H -269 - 200418806 表3-3 化合物 E16 · 化合物 El 7 〇 • .HC, Η 〇 -He ^χτ^ΥΗ. H 化合物 El 8 化合物 E19 ff、Ν ΗΓνΜ^ ·ηοι Η Me〇2〇 . HC| 〇 ( H 化合物 Ε20 化合物. E21 H^C\ · HCI · 〇 Η ·Ηα 〇 H 化合物 Ε22 •i化合物 E23 Br -HCI 〇 H ·Ηα Ο Η - 270- 200418806 表3-4
,化合物 E24 <化合物 £25 〇Bn *TFA 〇 Η · HCI ι化合物 Ε26 化合物 E27 ^ · HC， 〇 : Η o -HC, 化合物.Ε28 北合物 E29 鳥二。 Η H Φ • HCJ 化合物E30 化合物 E31 • HCI H2N · HCI 〇 ^ΧΓΛ- Η · HCI 〇 H -271- 200418806 表3-5
化合:物 E32 北合β E33 RjUCT^r ο2ν ΰ π • HCl H • HCl ι化合物 E34 化合， E35 · Η • HCl o2n 〇 (l H • HCl 化合物 e% 化合物 E37 /γ〜VH \一厂 · HCl ^UCT^VH h.hc 丨 〇 也合物’_ E38 化合物 ' E39 • HCl . HCl ^ucr^°H H - 272 - 200418806 表3-6
Γί匕合物 Ε40 化合物 E41 Vt^oh · HCI -N7 -HCI 〇 H 化合物 E42 化合物 E43 巧^。；^广Vh • HCI ^ H .HCI W ^Nir^Y^ 丄0 〇 ,化合物 E44 !化合物..E45. / Η · HC 1 ^^ΟΟ^γΝΗΟΗ 一 0 H f -HCI ο^ηα^、。Η 0 ❸ ι化合物 .Ε46 化合物 E47 _ H I -HCI 〇Vou/0H. 〇 ^〇iyxm^H〇H •HCI - 273 - 200418806 ，表 3-7 • 化合物 E48 化合物 E49 Η · HC * Ν〇；στχχγ、。Η 〇v〇Vxx^H 0 ·HC 1 0 化合物 Ε50 ， 化合物 E51 <V〇6ncx^'〇H OH . HC 1 0 • HC 1 <化合物 E52 化合物 E53 • HC 1 ’ F3CXXTXX^、。h 0 • HC 1 〇 €i 1化合物 E54 i化合物· E55 • HC 1 ；u0i/r(x^、。H 〇 • HC 1 人 〇 - 274 - 200418806
- 275 - 200418806 表3-9
北合物 ' E58 i化合物 E59 ❹'^CP^V、〇H 〇 Q H HCI 'L.O NHDH 彳匕合'物 E60 ,化合物 E61 CI ΗΝ， HCI |f^0 H 八 H广、 M HCI |Λ〇 h2n 化合物 e62 化合物 E63 . ^ hn^0H HCI ||^〇 nc^XJ〇^ H HCI 〇 H 化合物 E64 i化合'物 E65 H HCI 〇 ^ucr^H ° H -276- 200418806 表 3-10
化合·物一E66 化合物，E67 〇 Η 0ln X》HCI 〇 化合物 · Ε68 化合物 1 E69 HCI OXUy^oh 〇 Q \ ch^XXX^、。h 〇 化合物 __ E70 .化合物 E71 H HCI 0 / V-N ^^\^γΝΗ0Η 〇 化合物 .E72 |化合物 E73 \ c^ro^- 〇 HC1 VNH Br’ J -277 - 200418806 表 3- 1 1 化合物 E74 化合物 E75 Cl HC1. ^ HC] /_ H HC] 化合物.E76 · 化合物 E77 HC1 y_ H HC1 ^TO^'〇H . O 0 H HCJ / ^^τχχ^、〇Η C， 〇 ^化合物 E7 8 化合物 3279 HC. H "O^TH c,xx, 又》HCI 〇 化合物 E80 化合物 E81 Q π HC, 、夕 o ciN HCI 0 - 278 - 200418806 表3-1 化合物 E82 化合物 E83
ΌΗ 化合物.E84 化合物 E85
Η 〇 Η Ν-..
化合物 Ε86 化合物 Ε87 H HC1 (ΧΝ ° , ^^HC1 ' 41 /-ΝΗΟΗ 0 化合物 E88 化合物 E89 广 0 Ο ◦ H HCI 〇^Γ(Χ^ΌΗ HN^O ◦ - 279- 200418806 表 3·13
化合物 Ε9 0 化合物 E91 HC1 VNH 尸 0 Oln ，。/化· OH )-NH 0 化合物 E92 化合物.Έ93 〇~{ηχ^_ _ Η〇" 〇 \\ HCI ( o^no^、。H 〇 / 化合物 Ε94 北合物’E95 HC« i η b 0 i| HCI _ 化合物 E96 化合物 E97 0 .HCI 〇 H H〇—\^ -HCI 〇 H - 280- 200418806 表 3 -1 4 化合物 E9 8 .,化合物 Cri^ ·Ηα 〇 Η -HC, H 化食物 Ε100 化合物 El 01 F3lur^°H ^〇Me. Φ Γ/'Ί HCI H 化合物 E102 化合物 .E103. HCI 〇 Η h H HCI k^^YN、〇H_b 0 ’ 化合物 El 04 化合物 El 05 \=/ 〇 〇 -281- 200418806 表 3 - 1 5
化合物 El 06 化合物 £107 H ^\^S〇3H CT %xrVH ，化合物 E108 化合物 E109 —^y~S〇3H Η -H^y~S03H 〇 着· Η 化合物 Ε110 化合物 El 11 〇^ηα^0Η 〇 ^^pTXX^ymou 1化合物 £112 i化合物 E113 HCI. i? cur^H Η 1 广、so3h o H - 282- 200418806 表 3-16
化合物 E114 化合物 El 15 X (Λ 〇 s〇3h 〇 广々。H Η Me 9 A XT^V 主產物：） α：〇^°Η (..畐|J產物··） 丨化合物 Ε116 化合物 E117 ^υσ^Η Η 〇· · ^L〇^i〇Na H 一 化合物 El 18 1化合物 El 19 • MsOH α Η • H2S04 Η i化合物 Ε120 ，化合物 Ε121 OH •丁 FA 〇 Η Βπ9〜 · HCI 〇 HXX^"〇h H - 283 - 200418806 表 3-17 化合物 E122 化合物 £123 ? · HCI Η /C〇2h .( \c〇2H ο Η ι化合物 .Ε124 • Η ❿ -284 -

Claims (1)

  1. 200418806 拾、申請專利範圍 1. 一種如下式（I)化合物或其鹽，
    式中 R1爲含N雜環任意取代以一以上適當取代基， R2爲羥胺基， R3爲氫或適當取代基， _ L1爲-(CH2)n-(式中η爲0〜6整數）任意取代以一以上適 當取代基，其中一以上亞甲基可取代以適當雜原子，及 L2爲伸低烯基。 如申專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲如下含Ν雜環基：
    2.
    式中 R4爲氫或或選自一群含 - 285 - 200418806 (1) 低烷基任意取代以二低烷胺基或羥基， (2) 低烷氧基， (3 )芳基任意取代以取代基選自一群含鹵素，低烷醯基， 低烷磺醯基，低烷氧基及二低烷胺基， (4 )低院醯基， (5) 低烷氧羰基， (6) 芳羰基， (7) 芳低烷氧基， (8) 胺基任意單或二取代以取代基選自一群含低烷基，低 烷醯基及環烷基， (9) 鹵低烷基， (1〇)芳氧基， (11) 芳低烷基任意取代以羥基， (12) 羧基， (13) 硝基， (14) 氰基， (15) 鹵素， (16) 雜芳基， (17) 非芳族雜環任意取代以低烷基， (1 8 )羥基， (19) 低烷磺醯胺甲醯基，及 (20) 非芳族雜環羰基， R5爲氫或選自一群含低烷基及芳低烷基，及 R6，R7及R8各爲氫或低烷基， R9爲氫或選自一群含 - 286- 200418806 (1) 低烷基任意取代以二低烷胺基， (2) 芳基任意取代以低垸氧基， (3 )低院氧幾基， (4) 氰基， (5) 胺甲醯基任意單或二取代以低烷基， (6) 鹵素， (7) 低烷羰基， (8) 芳羰基，且 (9) 環低院基’ R1Q爲氫或選自一群含 (1) 低烷胺甲醯基， (2) 二低烷胺甲醯基， (3) 芳基任意取代以鹵素， (4) 低院氧鑛基， (5) 羧基， V (6) 非芳族雜環羰基， (7) 鹵素， (8) 低院基任思取代以經基’低院氧基，非芳族雜環基， 芳基，二低院胺基或鹵素，及 (9) 金鋼烷基， R11爲氫或芳低烷基，其中芳基部份可取代以低烷氧基， R12爲氫或選自一群含低烷基及芳基任意取代以鹵素， R13爲氫或選自一群含低烷基及芳基，及 R 14爲氫或低烷基， R2爲羥胺基， -287 - 200418806 R3爲氫或低垸氧基， L1爲-(CH2)n-(式中η爲1〜5)任意取代以一以上取代基選 自低烷基及芳低烷基’其中1個亞甲基可取代以氧，及 L2爲伸乙烯基。 3.如申專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中 R1爲如下含Ν稠合雜環基：
    式中R4及R5之定義如申請專利範圍第2項所示。 4. 如申專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中 R4及R5各爲氫， R2爲羥胺基， R3爲氫， L1 爲-CH2-，及 L2爲伸乙烯基。 5. 如申專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中 R1爲如下含N稠合雜環基：
    式中R9，R1()及R11之定義如申請專利範圍第2項所示。 6.如申專利範圍第5項之化合物，其中 R9爲氫或芳基任意取代以低烷氧基， R 1 G爲氫或芳基任意取代以鹵素，及 200418806 R11爲氫， R2爲羥胺基， R3爲氫， L1 爲-CH2- ’ 及 L2爲伸乙烯基。 7. —種如下式化合物或其鹽，
    〇
    8. —種如下式（I’）化合物或其鹽， -289 - 200418806
    式中 R1爲含N雜環基任意取代以一以上適當取代基， R2爲羥胺基， R3爲氫或適當取代基， L1爲-(CH2)n-(式中η爲0〜6整數）任意取代以一以上適 當取代基，其中一以上亞甲基可取代以適當雜原子，及 L2爲低伸烯基。 9·如申專利朝圍第8項之化合物或其鹽，其中 R1爲如下含Ν稠合雜環基：
    式中 R4爲氫或選自如下基 (1) 低烷基， (2) 低烷氧基， 群含鹵素，低烷醯基， (3) 芳基任意取代以取代基選自 200418806 低烷磺醯基，低烷氧基及二低烷胺基， (4) 低烷醯基， (5) 低烷氧羰基， (6) 方鑛基’ (7) 芳低院氧基， (8) 胺基任意單或二取代以取代基選自一群含低烷基，低 烷醯基及環烷基， (9) 鹵低烷基， (10) 芳氧基， ， · (11) 芳低烷基任意取代以羥基， (12) 羧基， (13) 硝基， (14) 氰基， (15) 鹵素， (16) 雜芳基及 (17) 非芳族雜環任意取代以低烷基， R5爲氫或選自一群含低烷基及芳低烷基，及 # R6, R7及R8各爲氫或低烷基， R2爲羥胺基， R3爲氫或低院氧基， L1爲-(CH2)n-(式中η爲1或2)任意取代以一以上取代基 選自低院基及芳低院基’且其中1個亞甲基可取代以氧 ，及 L2爲伸乙烯基。 -291- 200418806 1 0 · —種如下式（I”）化合物或其鹽，
    式中 R 1爲含N稠合雜環基，可任意取代以一以上適當取代基 R2爲羥胺基， L1爲-(CH(式中η爲〇〜6整數）任意取代以一以上適 當取代基，及 L2爲伸低烯基。 1 1 ·如申專利範圍第1 0項之化合物或其鹽，其中 R1爲如下含Ν稠合雜環基：
    式中 R4爲氫或選自一群含低烷基及芳基，及 R5爲氫或選自一群含低烷基及芳低烷基， R2爲羥胺基， L1爲-（CH2)n-(式中η爲1或2)任意取代以芳低烷基，及 L2爲伸乙燦基。 1 2. —種組蛋白去乙醯酶抑制劑，其含如申請專利範圍第1 ，7，8，及1 〇項中任一項之化合物。 13. —種治療或預防發炎異常、糖尿病、糖尿病複合症、同 -292- 200418806 型地中海貧血、纖維變性、硬化、急性前髓細胞性白血 病（APL)、器官移植排斥、自體免疫疾病、原生蟲感染或 腫瘤之醫藥組成物，其含如申請專利範圍第1，7，8， 及1 0項中任一項之化合物。 1 4 · 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1，7，8，及 1 0項中任一項化合物爲活性成份，伴以製藥容許，無毒 載體或賦形劑。 1 5 ·如申請專利範圍第1、7、8、及1 〇項中任一項化合物， 使用爲醫藥。 1 6 · —種抑制組蛋白去乙醯酶之方法，含使用如申請專利範 圍第1，7，8，及10項中任一項化合物。 1 7 · —種製備抑制組蛋白去乙醯酶醫藥之方法，係使用如申 請專利範圍第1，7，8，及1 〇項中任一項化合物。 18. —種治療或預防發炎異常、糖尿病、糖尿病複合症、同 型地中海貧血、纖維變性、硬化、急性前髓細胞性白血 病（APL)、器官移植排斥、自體免疫疾病、原生蟲感染或 腫瘤之方法，係投予有效量之如申請專利範圍第1，7， 8，及1 〇項中任一項化合物至人畜。 19. 一種製備醫藥以治療或預防發炎異常、糖尿病、糖尿病 複合症、同型地中海貧血、纖維變性、硬化、急性前髓 細胞性白血病（APL)、器官移植排斥、自體免疫疾病、原 生蟲感染或腫瘤之方法，係使用如申請專利範圍第1，7 ，8，及10項中任一項化合物。 20 · —種市售包裝，含如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物 - 293 - 200418806 並伴以說明書，說明書中記載 用以治療或預防發炎異常，糖 型地中海貧血，纖維變性，硬 病UPL)，器官移植排斥，自體 腫瘤。 醫藥組成物可用以或必需 尿病，糖尿病複合症，同 化，急性前髓細胞性白血 免疫疾病，原生蟲感染或 -294- 200418806 柒、 指定代表圖 (一） 本案指定代表圖爲：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 捌、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式
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