TW200300342A - Pharmaceutical compositions and methods for administering EP2 receptor selective agonists - Google Patents

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200300342 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於投用前列腺素激動劑（尤其是ep2受體選 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擇性激動劑）之藥學組成物以及方法，其係適用於促進脊椎 動物（尤其是哺乳動物）骨骼之修護及癒合以及恢復或促進骨 質。本發明之ep2受體選擇性激動劑可有效的治療患有延 發的或非癒合骨折、骨缺陷、脊髓的融合、骨骼向內生長 、頭蓋骨臉部的整型以及骨骼部位有骨折風險病患之症狀 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國 National Osteoporosis Foundation 估計目前有 25〇〇百萬美國人受骨質疏鬆症影響以及有骨折的高度風險 。在2020年世界各地60歲以上之婦女及男性罹患骨質疏 鬆症的數目將從約5億4仟萬人增加至超過十億人。已經 核準的預防及治療骨質疏鬆症療法並不能使骨質回復到年 輕時的含量。現行的治療法僅能降低骨折率約50%，因此 仍會發生大量骨質疏鬆性與非骨質疏鬆性骨折。美國每年 有790萬人經歷骨折，其中150萬人係直接由於骨質疏鬆 症，造成$ 1 3 8億元的健保花費。此外，大約1 〇%的骨折會 有接合延遲，以及總數約1 %之未癒合的病人須要積極醫學 處置以預防長期殘障。平均24%之髖部骨折病患（年齡50 歲及50歲以上）於骨折後一年內死亡。因此有須要改良骨 折之治療方法並確保骨骼癒合。每年大約進行42 5，000件封 閉骨間隙之骨移植手術。此類手術中，約50%爲脊柱融合 手術，包括體間融合移植以及椎根固定。剩下的50%可分 成延遲或非癒合性骨折、髖部骨折、全髖關節重建型以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（2 ) 脛骨平台骨折。現行的治療延遲癒合或不癒合的骨折之標 準方法是骨骼移植，其爲從髂骨脊得到骨骼並移植入損傷 位點之手術。彼之治瘉率雖然高，但有許多缺點，手術會 導致收集骨骼位點之疼痛、手術時間很長、增加血液流失 、以及高度的感染風險。自體移植之可用度亦受到可得到 的組織並不充分的限制，尤其是骨質疏鬆症的病人或進行 前移植收集之病人。通常亦使用異體移植取代物，例如脫 礦物質化的骨骼材料（DMB)，但此類取代物亦有感染的風險 ，效能之不一致性、供應之限制以及誘導能力差。改良脊 髓融合之骨癒合、骨折癒合、降低骨移植須要、及降低骨 折不癒合之發病率之治療預期將會有顯著的醫療利益。 當前列腺素E2(PGE2)全身性投用或局部投用於骨骼可 顯著增加骨質。然而，由於嚴重的副作用，包括：腹瀉、 嗜眠、及停經，PGE2是不可接受的治療選擇。硏究中發現 PGE2受體之EP-2受體次型，而非EP-1或EP-3，是造成 PGE2局部的骨同化作用活性的原因（參閱例如發表的國際 專利申請案WO 98/27976)以及EP-1及EP-3受體次型可中 介某些令人不快的副作用。 因此，選擇性的EP-2受體激動劑將可促進骨骼形成以 及改良骨癒合，但不會具有PGE2之令人不快的副作用。然 而在此技藝中仍須要投用選擇性的EP-2受體激動劑以促進 骨骼形成及改良骨癒合之藥學組成物以及方法。 發表的國際專利申請案WO 99/ 1 93 00及WO 9 8/28264 揭示前列腺素激動劑及其於局部施用以治療及促進骨折癒 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____五、發明説明（3 ) 合以及切骨術上之用途（例如於骨折或切骨術之位點局部 性施用）。 摘要，’’CP-463,755，A Non-prostanoid EP2 Receptor Agonist， Stimulates Fracture Healing in a Rat Remoral Fracture Model，" American Society for Bone and Mineral Research(ASBMR)2000，於文中揭示在外科手術後第3、4 以及5天，將老鼠經由皮膚注射0或5毫克之CP-46 3,75 5 至骨折位點。依據此摘要之數據說明CP-463375 5可刺激老 鼠肼胝形成。 S.C. Miller and S.C. Marks, Jr.? Bone 14? 143- 1 5 1 ( 1 993)，硏究前列腺素EdPGEQ在犬科動物下顎骨骨膜 表面上局部刺激形成新骨之效用，並比較由滲透式迷你泵 與植入側面頜骨皮質邊之次骨膜的控制釋放型沈澱塊物之 遞送。 S.C. Marks, Jr. and S.C. Miler, J. Oral Pathol. 1 7:5 00-5〇5(l 9 8 8)，報導每週局部灌入 500至2000微克劑量之 PGE!爲期3週，可在狗的下顎骨骼形成明顯的齒槽骨。 於 M-S. Shih and R. W. Norrdin，Am. J. Vet. Res. 4S : 82 8-83 0( 1 986)之文獻中，用外科手術造成成年小獵犬肋 骨橫向骨折，並每天在骨折位點上直接注射兩次0.5毫升 10%乙醇Tris-緩衝載劑或0.5毫升PGE(其中內含〇.2毫克 PGE，10%乙醇 Tris緩衝溶液）爲期10天。結果發現投用 PGE，可在相鄰骨折位黑占以及其對側的酉己對位點的骨膜被膜 上誘發骨基質形成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) " " -7- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) M- S. Shih and R. W. Norrdin, Calcif. Tissue Int. ( 1 986)39: 19 1 -1 97，硏究於外科手術之後每天注射兩次 PGE(0.2毫克/公斤之10%乙醇）入小獵犬脛骨缺陷位點之效 應，爲期1 〇天。結果發現得到PGE的狗，其局部有更多的 骨膜及皮質性骨內骨骼形成，且類骨量增加。 R. Yang，T. Liu and S. Lin-Shiau, Calcif.Tissue Int.， 52:57-6 1 ( 1 993)，硏究經骨內路徑每日注射前列腺素E2至 左脛骨幹骺端爲期1 4天之效應。依據此參考文獻，此投服 給藥療程之結果可顯著增加幹骺端之小樑骨。 K. Notoya et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 290:1054-1064(1999)，檢查以 長效釋放微膠囊在局部施用可促進成骨細胞分化之新穎化 合物TAK-778對於活體內骨骼再生及骨骼修護之效應。 本發明槪要 本發明提供下列之方法： 一種治療病患骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷之方法，其 包含每天對病患於局部投用一次治療上有效量的EP2受體 選擇性激動劑，爲期約7天或7天以上。 更明確的說，本發明提供上述方法，其中每天投用一 次激動劑，爲期約7至約14天。更明確的說，本發明提供 上述方法，其中每天投用一次激動劑，’爲期約1 4天。更明 確的說，本發明提供上述方法，其中每天投用一次激動劑 ，爲期約I4至約21天。更明確的說，本發明提供上述方 I---1,------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 200300342 A7 B7 五、發明説明（5 ) 法，其中每天投用一次激動劑，爲期約1 4至約2 8天。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 更明確的說，本發明提供上述方法，其中有效治療量 之激動劑約〇 · 〇 〇 1至約1 〇 〇毫克/公斤/天。更明確的說，本 發明提供上述方法，其中激動劑之劑量約0. 〇 1至約1 〇毫克 /公斤/天。 更明確的說，本發明提供上述方法，其中投用激動劑 係直接注射醫藥學上可接受的緩衝液於或接近須要骨生長 之位點。更明確的說，本發明提供上述方法，其中投用激 動劑係直接注射醫藥學上可接受的緩衝液於或接近骨折、 骨損傷或骨缺陷之位點。更明確的說，本發明提供該方法 ，其中用導管投用激動劑至或接近須要骨生長之位點。 此外，本發明提供治療病患骨折、骨損傷或骨缺陷之 方法，其中包含對病患局部投用控制釋放調配物之有效治 療量的EP2受體選擇性激動劑； 其中投用之激動劑係爲激動劑不溶鹽類的油性懸浮液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中投用之激動劑係內含於骨膠水調配物； 其中投用之激動劑係於內含泊洛沙姆的親水性基質； 其中投用之激動劑係內含於控制釋放型、生物可降解 的脂質囊； 其中投用之激動劑係內含於控制釋放型、生物可降解 的聚（丙交酯-共乙交酯）微顆粒； - 其中投用之激動劑係內含於多元陰離子性多糖調配物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 200300342 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7五、發明説明（6 ) 其中投用之激動劑係內含於高黏度液體載體材料或較 低黏度的液體載體材料； 其中投用之激動劑係內含於碳酸化磷灰石或羥磷灰石 調配物以及與生物相容的鈣來源； 其中投用之激動劑係於內含膠原蛋白之載體製劑；或 其中投用之激動劑係內含於凝血酶、纖維蛋白或源自 彼的合成肽類之調配物。 更明確的說，本發明提供上述方法，其中脂質囊爲脂 球體。更明確的說，本發明提供上述方法，其中多元陰離 子性多糖爲玻尿酸或羧甲基纖維素。更明確的說，本發明 提供上述方法，其中局黏度液體載體材料爲蔗糖乙酸鹽異 丁酸酯。 更明確的說，本發明提供上述方法，其中激動劑約釋 放3天或更久。更明確的說，本發明提供上述方法，其中 激動劑約釋放7至約28天。同時本發明提供上述方法，其 中激動劑約釋放7至約14天。更明確的說，本發明提供上 述方法，其中激動劑約釋放1 2至約1 4天。 本發明亦提供上述之方法，其中以直接注射投用激動 劑至或接近須要骨生長之位點。 更明確的說，本發明提供上述方法，其中係以直接注 射投用激動劑至或接近骨折、骨損傷或骨缺陷之位點。 更明確的說，本發明提供上述方法，其中EP2受體選 擇性激動劑是式I或II化合物、其前藥物、或化合物醫藥 學上可接受的鹽或前藥物，其中可變量的定義將詳細描述 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2H)X 297公釐） "" — -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（7 ) 於下。 此外，本發明提供控制釋放微顆粒之藥學組成物以延 釋EP2受體選擇性激動劑，其係包含£?2受體選擇性激動 劑以及生物相容的、生物可降解的聚（丙交酯-共乙交酯）聚 合物。 更明確的說，本發明提供上述組成物，其中ep2受體 選擇性激動劑是式I或II化合物、其前藥物、或化合物醫 藥學上可接受的鹽或前藥物，其中可變量的定義將詳細描 述於下。 更明確的說，本發明提供上述組成物，其中組成物係 局部投用至或接近骨折、骨損傷或骨缺陷之位點。更明確 的說，本發明提供上述組成物，其中激動劑約釋放7至約 28天。 本發明亦關於治療哺乳動物低骨質症狀之組成物及方 法，其係包含對該哺乳動物投用EP2受體選擇性激動劑。 依據本發明，組成物係於局部投用。本發明組成物及方法 所治療的低骨質症狀，包括（但非限於）：骨質疏鬆症、骨質 疏鬆型骨折、骨缺陷、童年時期原發性的骨骼流失、齒槽 骨流失、頜骨的骨骼流失、骨折、骨骼切除、相關牙周炎 的骨骼流失、義肢的向內成長以及在骨質疏鬆的病患中骨 折高風險的骨骼位點之局部骨移植。 較佳者是治療後-更年期的婦女與60歲以上的男性。 同時，不論年齡爲何，其骨質顯著低於年輕人正常値超過 或等於1 . 5標準差之病患亦爲較佳之治療對象。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 治療”續發性骨質疏鬆症”之方法亦包括於本發明方法 之內。π續發性骨質疏鬆症’'包括：脊椎動物（例如哺乳動物 ，包括人類）糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症、甲狀腺機能亢 進誘發的骨質疏鬆症、因活動力不足誘發的骨質疏鬆症、 因肝素誘發的骨質疏鬆症以及因免疫抑制而誘發的骨質疏 鬆症。達成該治療係對患有"續發性骨質疏鬆症”之脊椎動 物（例如哺乳動物）投用有效治療π續發性骨質疏鬆症π之劑量 的藥學組成物，其包含ΕΡ2受體選擇性激動劑、其前藥物 或該ΕΡ2受體選擇性激動劑或該前藥物醫藥學上可接受的 鹽類。 本發明另一特色係關於一種方法，其可強化脊椎動物（ 例如哺乳動物、包括人類）的骨移植、誘導椎骨的骨性接合 、提高長骨延伸、臉部整型、上頜骨整型或頜骨整型後促 進骨癒合，其係包含對進行臉部整型、上頜骨整型或頜骨 整型之該脊椎動物（例如晡乳動物）投用提高骨骼量的藥學組 成物，其係包含：ΕΡ2受體選擇性激動劑、其前藥物或該 ΕΡ2受體選擇性激動劑或該前藥物醫藥學上可接受的鹽類。 片語”低骨質症狀"意指骨質之水準低於世界衛生組織 "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis( 1 994)， Report of a World Health Organization Study Group, World Health Organization Technical Series 843 ”定義的正常年齡的特定 標準之症狀。”低骨質症狀’’包括原發性及續發性骨質疏鬆 症。續發性骨質疏鬆症包括：糖皮質激素誘發的骨質疏鬆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 200300342 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 症、甲狀腺機能亢進誘發的骨質疏鬆症、活動力不足誘發 的骨質疏鬆症、肝素誘發的骨質疏鬆症以及免疫抑制誘發 的骨質疏fe症。亦包括牙週病、齒槽骨骸流失、後骨豁切 除以及童年時期原發性的骨骼流失。片語”低骨質症狀”亦 包括骨質疏鬆症之長期倂發症，例如脊柱彎曲、喪失高度 以及義肢外科手術。 片語M低骨質症狀M亦指習知有顯著高於平均機率發 展出上述疾病，包括：骨質疏鬆症（例如後更年期的婦女及 年齡6 0歲以上之男性）之脊椎動物，例如哺乳動物。 其它增加或提高骨質之用途包括：骨骼恢復、促進骨 骼骨折癒合速率、取代完整地骨移植外科手術、提高骨移 植的成功率、臉部的重建、上頜骨整型、頜骨整型、顱顏 整型後之骨癒合、義肢的向內成長、椎骨的骨性接合、長 骨延伸以及脊髓的融合。 本發明藥學組成物亦可與整形裝置合倂使用··例如脊 髓的融合籠、脊髓的融合硬體、內部的以及外部的骨固定 裝置、螺桿以及接頭 熟悉此技藝的專業人士將認知本文術語之骨質實質上 意指單位區域之骨質，有時（雖然未嚴格矯正）稱爲骨礦物質 密度（BMD)。 本文術語之π治療””治療"或"治療π，包括預防的（例 如預防性的）、減輕的以及治病的治療。 本文術語之π有效量Μ係指改善、減弱或消除特定的疾 病或症狀或特定的疾病症狀或病徵，或防止或遲延特定的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） IW- — l·-----裝I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 200300342 經濟、评智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10) 疾病或症狀或特定的疾病症狀或症狀開始作用之化合物或 化合物組合的劑量。 本文術語之”病患”係指動物，例如：人類、作伴動物 ，例如：狗、貓及馬、及家畜，例如：牛、豬及羊。尤佳 的病人是哺乳動物，包括雄性和雌性，以人類爲更佳。 本文術語之”醫藥學上可接受的”係指載體、載劑、稀 釋劑、賦形劑及/或鹽必須能與調配物中其他成分相容，且 對其接受者無害。 本文術語之"前藥物"意指化合物爲藥物之前驅物，於 投藥後在活體內能經一些化學或生理過程釋放出藥物（例如 前藥物可在生理酸鹼度下或經由酵素作用而轉換成所要求 的藥物形式）。典型的前驅藥物是在切除後釋放對應的藥物 化合物。 本文術語之”醫藥學上可接受的鹽類”意指內含陰離子 之無毒性陰離子性鹽類，例如（但非限於）：氯化物 '溴化物 、碘化物、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、順丁烯 二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、乳酸酯、酒石酸鹽、檸 檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽及4-甲苯-磺酸鹽。亦可意 指無毒性的陽離子性鹽類，例如（但非限於）：鈉、鉀、鈣、 鎂、銨或質子化的苄星青黴素G(N，N’-二苄基乙二胺）、膽 鹼、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺（N-甲基-葡胺） 、本塞胺（N-苄基吩乙胺）、哌嗪及緩血酸胺（2-胺基-2-羥甲 基-1,3-丙烷二醇）。 本發明之組成物及方法可導致骨骼形成而減低骨折率

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 裝‘ .訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（11) 。本發明在技藝上有顯著的貢獻，其提供組成物及方法以 促進骨骼形成，預防、遲滯、及/或治療骨質疏鬆症以及相 關的骨骼病症。 發明之詳細描述 本發明可使用任何ep2受體選擇性激動劑作爲EP2受 體選擇性激動劑。較佳的EP2受體選擇性激動劑包括·· (i)式I化合物A、/Q\ B Z I K——Μ 式I 其前驅藥物以及化合物醫藥學上可接受的鹽類以及前 驅藥物，其中： B爲N ; A爲（Ci-CJ烷磺醯基、（C3-C7)環烷磺醯基、（C3-C7)環 烷基（Ci-CJ烷磺醯基，該A部份可視需要在碳上獨立經經 基、（G-C4)烷基或鹵素單-、二-或三取代； Q爲 -((^-(:^伸烷基-^^匕-匕丨伸烷基-， _(c3-c8)伸烷基-，該-(c3-c8)伸烷基-可視需要經多至四 個取代基取代，取代基係獨立選自：氟或（CPC4)烷基， -XJCrCs)伸烷基-， -(C^-Cs)伸烷基-X-， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300342 κι ___Β7_________ 五、發明説明（12) -(C^Cs)伸烷基伸烷基-， -(C2-C4)伸烷基- W-X-(C〇-C3)伸烷基-， -(C〇-C4)伸烷基-X-WqCi-Cs)伸烷基-， -((：2-〇：5)伸烷基-^¥_又-界-((：1<3)伸烷基-，其中出現的二 個W係不相關， -(CVC4)伸烷基-伸乙烯基-(Ci-C4)伸烷基-， -(C1-C4)伸院基-伸乙;(:希基- (C〇-C2)伸院基- X- (C〇-C5)伸 院基-， -(Ci-Cd伸烷基-伸乙烯基-(C〇-C2)伸烷基-X-W-CCi-Cd 伸烷基-， -(CrCd伸烷基-伸乙炔基-(Ci-Cd伸烷基-，或 -((：1-0：4)伸烷基-伸乙炔基-%-((：〇-(：3)伸烷基-; W爲氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基-、-單-N-d-Cd伸烷基胺磺醯基-、磺醯胺基、伸烷 基磺醯胺基、甲醯胺基、NJCi-CU)伸烷基甲醯胺基、甲醯 胺基氧基、N^Ci-C#)伸烷基甲醯胺基氧基、胺曱醯基、· 單-N-iCM4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯基氧基、或-單-N_ (G-C4)伸烷基胺甲醯基氧基，其中該W烷基團可視需要在 碳上經一至三個氟取代； X爲五-或六員芳香族環，可視需要具有一或二個雜原 子，其係各別選自：氧、氮及硫；該環可視需要經單-、或 一-取代，取代基係獨爲· _素、（C1-C3)院基、三氟甲基 、三氟甲基氧基、二氟甲基氧基、羥基、（CPC4)院氧基、 或胺甲醯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-16 - 200300342 A7 B7 五、發明説明（13) z爲羧基、（CVC6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-噚二唑基 、5-酮基-1，2,4-Df二唑基、（Ci-C4)烷磺醯基胺甲醯基或苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 磺醯基胺甲醯基； K爲一種鍵結、（Ci-Cs)伸烷基、硫（Κ4)伸烷基或氧 基（Ci-Cd伸烷基，該（Ci-C8)伸烷基可視需要爲單-不飽和的 基團以及其中K可視需要經單-、雙或參取代，取代基係獨 立爲：氟、甲基或氯； Μ 爲-Ar、-Ap-V-Ar2、-Ai^-S-Ar2 或-Ar^O-Ar2，其中

Ar ' Ar1以及Α2係各自獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-至八-員環，可視需要具有一至四個雜原子 ，其係各別選自··氧、硫以及氮，或雙環，其係由二個稠 合的局部飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五-或六元環 組成，其係獨立可視需要具有一至四個雜原子，其係各別 選自：氮、硫及氧； 該Ar、Ar1以及A2之部份可視需要在一個環（若爲單環 部份），或一或二個環（若爲雙環部份）上的碳經多至三個取 代基取代，取代基係獨立選自：Rl、R2及R3，其中Rl、R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及r3爲經基、硝基、鹵素、（Cl-C6)烷氧基、（Cl-C4)烷氧基 (Ci_C4)院基、（Ci-C4)烷氧羰基、（CVC7)烷基、（C3_C7)環烷 基、（C3-C7)環烷基（Cl-c4)烷基、（C3_c7)環烷基（CrCd烷醯 基、甲醯基、（Ci-C8)烷醯基、（C^Cs)烷醯基（CVC6)烷基、 (Ci-Q)院醯基胺基、（Ci-C4)烷氧羰基胺基、磺醯胺基' (Ci-C4)焼基磺醯胺基、胺基、單-N_或二·n，n-(Ci_C4)烷胺 基、胺甲醯基、單-N-或二_N，N_(C1-C4)烷基胺甲醯基、氰 ) Μ規格（2i〇X 297公釐)-— -17- 200300342 A7 B7 五、發明説明（14) 基、硫醇、（山-(：6)烷硫基、（Cl_c6)烷亞磺醯基、（Cl_C4)烷 磺醯基或單-N_或二烷胺基亞磺醯基； 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再

Ri、R2及R3可視需要在碳上經單_、二-或三取代，取 代基係獨立爲鹵素或羥基；以及 V爲一種鍵結或（Cl-C3)伸烷基，其可視需要經單-或二-取代，取代基係獨立爲羥基或氟； (ii)式Π化合物

G入B从Z K、 式π 其前驅藥物以及化合物醫藥學上可接受的鹽類以及前 驅藥物，其中： A 爲 S02 或 c〇 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G 爲 Ar、Ai^-V-Ar2、ArJCi-Cs)伸烷基、Ar-CONH-(Ci-CJ伸烷基、rir2_胺基，氧基（Ci_C6)伸烷基，經Ar取 代的胺基、或經Ai^Ci-CJ伸烷基取代的胺基以及R11，其 中R"爲Η或（Cl_C8)烷基，Ri及R2可爲不同以及係獨立選 自：Η及（CpC8)烷基，或Ri及R2連同胺基之氮原子以形 成5-或六員吖環烷基，該吖環烷基可視需要內含氧原子以 及可視需要經多至二個酮基、羥基、（(^-(：4)烷基、氟或氯 獨立地單-、二、或三取代； B爲N或CH ; Q爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） -18- 200300342 A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) _(C2_C6)伸烷基- W^Ci-Cs)伸烷基-，該伸烷基各自可視 需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（Ci — C4)院基， •(c4-c8)伸烷基-，該伸烷基可視需要經多至四個取代 基取代，取代基係獨立選自氟或（CrCd烷基， 伸烷基-，該伸烷基可視需要經多至四個取 代基取代，取代基係獨立選自氟或（Cl_C4)烷基， -(Cl-c5)伸烷基-X-，該伸烷基可視需要經多至四個取 代基取代，取代基係獨立選自氟或（Cl_C4)烷基， -(C1-C3)伸院基-X-(Ci-C3)伸院基-，該伸院基各自可視 需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（C1C4) 烷基， -(C2_C4)伸烷基-W-X-(C〇-C3)伸烷基-，該伸烷基各自可 視需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（C1-C4)院基， -(CQ-C4)伸烷基-X-WJCrCs)伸烷基-，該伸烷基各自可 視需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（C1_ C4)烷基， -(C2-C5)伸院基- W- X- W- (Ci-C3)伸院基-，其中出現的 —*個W並不相關，g亥伸院基各自可視需要經多至四個取代^ 基取代，取代基係獨立選自氟或（Ci-Cd烷基， -(C1-C4)伸院基-伸乙細基-(Ci_C4)伸燒基_，該伸院其以 及該伸乙烯基各自可視需要經多至四個取代基取代，取代 基係獨立選自氟或（G-C4)烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項、再填寫本頁j 壯衣 -、_叮 線 -19- 200300342 A7 B7 五、發明説明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _(Ci-C4)伸焼基-伸乙輝基- (CG-C2)伸院基 -(C〇-C5)伸 院基**，該伸院基以及該伸乙燏基各自可視需要树夕 X Ί彡至四個 取代基取代，取代基係獨立選自氟或（(^-(:^烷基， -(C1-C4)伸院基-伸乙矯基-(Cg-C〕）伸院基(c q 伸丈兀基-，該伸院基以及該伸乙儲基各自可視需要終多至四 個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（Cl-C4)院基， -(CVC4)伸烷基-伸乙炔基-(CrC4)伸烷基-，該伸院其以 及該伸乙炔基各自可視需要經多至四個取代基取代，取代 基係獨立選自氟或（CVC4)烷基，或 -(CVC4)伸烷基·伸乙炔基-X-(CG-C3)伸烷基_，該伸燒 基以及該伸乙炔基各自可視需要經多至四個取代基取代 取代基係獨立選自氟或（C^CO烷基； z爲羧基、（山-C6)烷氧羰基、四唑基、二哩基 、5-酮基-1，234-腭二唑基、5-酮基-1，2,4-噻二唑、（Cl-C4)^ 磺醯基胺甲醯基或苯磺醯基胺甲醯基； K爲一種鍵結、（C 1 - C 9 )伸院基、硫（C 1 - C 4 )伸院基、 (Ci-C4)伸院基硫（C1-C4)伸院基、（C1-C4)伸院基氧基（Ci-CJ 伸烷基或氧基（Ci-C4)伸烷基，該（Ci-C9)伸烷基可視需要爲 單-不飽和的基團且其中，當K不爲一種鍵結時，κ可視需 要經單- ' 二-或三取代，取代基係獨立爲氯、氟、羥基或甲 基； Μ 爲-Ar3、-Ai^-V^-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-S02-Ar5 或-Ar4-0-Ar5 ; Ar爲局部飽和的或完全不飽和的五-至八-員環，其可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂 -線 -20- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 視需要具有一至四個雜原子，其係各別選自氧、硫及氮， 或爲雙環，其係由二個獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-或六員稠合環組成，可視需要各自獨立具 有一至四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或爲 三環，其係由三個獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全 不飽和的五-或六員稠合環組成，可視需要各自獨立具有一 至四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，該局部地 或完全飽和的環、雙環或三環可視需要在碳上具有一或二 個經取代的酮基團或在硫上具有一或二個經取代的酮基團 ;或Ar爲完全飽和的五-至七-員環，其可具有一或二個雜 原子，其係各別選自：氧、硫以及氮； Ar1以及Ar2係各自獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-至八-員環，其可視需要具有一至四個雜原 子，其係各別選自：氧、硫以及氮，或爲由二個稠合環組 成的雙環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全不 飽和的五-或六員環，可視需要各自獨立具有一至四個雜原 子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或由三個稠合環組成 的三環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全不飽 和的五-或六員環，可視需要具有一至四個雜原子，其係各 別選自：氮、硫以及氧，該局部地或完全飽和的環、雙環 或三環可視需要在碳上具有一或二個經取代的酮基團或在 硫上具有一或二個經取代的酮基團； 該Ar'Ar1以及Ar2部份每個部份可視需要在碳或氮 上、一個環上（若爲單環部份）、一或二個環上（若爲雙環部 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

r L r— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7___五、發明説明（18) 份）、或一、二或三個環上（若爲三環部份），經多至三個取 代基取代，取代基係獨立選自·· R3、R4以及R5，其中R3、 R4以及R5係獨立爲羥基、硝基、鹵素，竣基、（Ci-C7)院氧 基、（c 1 - C 4 )院氧基（C 1 - C 4 )院基、（C 1 - C 4 )院氧幾基、（C 1 - C 7 ) 烷基、（c2-c7)烯基、（c2-c7)炔基、（c3-c7)環烷基、（c3-c7) 環烷基（CVC4)烷基、（C3-C7)環院基（CVC4)烷醯基、甲醯基 、（Ci-C8)j^_基、（Ci，C6)院醯基（Ci-C6)院基、（Ci-C4)院醯 基胺基、（Q-C4)烷氧羰基胺基、羥基磺醯基、胺羰基胺基 或單-N-、二-N，N-、二-Ν，Ν·-或三-UNWCi-Cd經烷基取 代之胺羰基胺基、磺醯胺基、（Ci-CU)烷基磺醯胺基、胺基 、單-N-或二烷胺基、胺甲醯基、單-N-或二-烷基胺甲醯基、氰基、硫醇、（CVC6)烷硫基、 (C^Cd烷亞磺醯基、（C^Cd烷磺醯基或單-N-或二-N，N-(Q-C4)烷胺基亞磺醯基； Ar3、Ar4以及Ar5係各自獨立爲局部飽和的、完全飽 和的或完全不飽和的五-至八-員環，其可視需要具有一至四 個雜原子，其係各別選自：氧、硫以及氮，或爲由二個稠 合运組成的雙，其係獨AL爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-或六員環，可視需要各自獨立具有一至四 個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或由三個稠合 環組成的三環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完 全不飽和的五-或六貝環，可視需要具有一至四個雜原子 其係各別選自：氮、硫以及氧，該局部地或完全飽和的環 、雙環或三環可視需要在碳上具有一或二個經取代的酬基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~ 一~~—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、1Τ 線 -22- 200300342 A7 B7 五、發明説明（19) 團或在硫上具有一或二個經取代的酮基團； 該Ar3、Ar4以及Ar5部份每個部份可視需要在碳或氮 上、一個環上（若爲單環部份）、一或二個環上（若爲雙環部 份）、或一、二或三個環上（若爲三環部份），經多至三個取 代基取代，取代基係獨立選自：R31、R41以及R51，其中 R31、R41及R51係獨立爲羥基、硝基、鹵素、羧基、（Ci-CO烷氧基、（山-C4)烷氧基（Ci-CJ烷基、（Ci-C*)烷氧羰基、 (Q-co烷基、（C2-C7)烯基、（C2-C7)炔基、（C3-C7)環烷基、 (C3_C7)環烷基（CVC4)烷基、（c3-c7)環烷基（Ci-CO烷醯基、 甲醯基、（Ci-Cs)烷醯基、（Ci-CJ烷醯基（CpCJ烷基、（Cl-C4)烷醯基胺基、（Q-C4)烷氧羰基胺基、羥基磺醯基、胺幾 基胺基或單-N-、二-N，N-、二-N，N，-或三經 烷基取代之胺羰基胺基、磺醯胺基、（Ci-C4)烷基磺醯胺基 、胺基、單-N-或二烷胺基、胺甲醯基、單-N_ 或二-^(Ci-C4)烷基胺甲醯基、氰基、硫醇、（CrCJ烷硫 基、（Ci-CJ烷亞磺醯基、（C^Cd烷磺醯基或單-N-或二. 烷胺基亞磺醯基； W爲氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺磺醯基-、_ 單-N-d-C4)伸烷基胺磺醯基-、磺醯胺基、N-d-Cd伸院 基磺醯胺基、甲醯胺基、伸烷基甲醯胺基、甲驢 胺基氧基、伸烷基甲醯胺基氧基、胺甲醯基、_ 單_N-(Cl-C4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯基氧基、或-單-(G-C4)伸烷基胺甲醯基氧基，其中該W烷基團可視需要在 碳上經一至三個氟取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 200300342 A7 B7 五、發明説明（20) X爲五-或六員芳香族環其可視需要具有一或二個雜原 子，其係各別選自：氧、氮、及硫；該環可視需要經單_、 一-或三取代，取代基係獨立爲：鹵素、（Ci-C3)烷基、三氟 甲基、一截甲氧基、一截甲氧基、經基、（C1-C4)院氧基、 或胺甲醯基； Ri、R2、R3、R4、R5、Rll、R3!、r41 以及 r51，當其 中內含烷基、伸烷基、伸烯基或伸炔基部份，可視需要在 碳上經卓-、一 或二取代，取代基係獨立爲：鹵素或經基； 以及 V以及V1係各自獨立爲一種鍵結、硫（CpCd伸院基、 (c^-cu)伸院基硫、（Ci-cu)伸院基氧基、氧基（Ci-C；4)伸院基 或（C i - C3)伸院基，其可視需要經單-或二-取代，取代基係 獨立爲羥基或氟。 (iii)式III之化合物 R5—B—L_R I (CH2) — Z — C — C(R3)2 —R4 / \〇R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式III 其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可接受的鹽類以及 前驅藥物，其中： B爲N或qQ1)，其中Q1爲Η或（CrCy烷基； L爲正丙基烯基-X-或CH2_間伸苯基- CH2，其中X爲口夫 喃甲醯基、噻吩基、噻唑基或四氫呋喃基，該CH2-間伸苯 基-ch2或X其係可視需要在芳香族的碳上經單-、二_或三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公釐） -24- 200300342 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) 取代，取代基係獨立爲：一至三個氯、氟、甲氧基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或曱基； R爲羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、四唑基、5_酮碁-152,4•噻 二唑基；5-酮基-l，2,4_Df二唑基、（山-C4)烷磺醯基胺甲醯 基或苯磺醯基胺甲醯基； R1爲Η、甲基、乙基或丙基； R2爲Η或（C2-C5)烷醯基； R3爲係獨立爲Η、氟或甲基； R4爲Η、（CrCd院基，或R4以及R1共同形成5-9員 碳環，該烷基可視需要爲單不飽和基團並可視需要經單_、 一-或二取代，取代基係獨立爲一至三個：氟、氯、甲氧基 、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或曱基； R5爲（CrCy烷磺醯基、（C3-C7)環烷磺醯基、（c3_C7)環 燒基（Ci-C6)烷磺醯基、（Cl_c0)烷羰基、（Cs-C：7)環烷幾基、 (Cs-C?)環烷基（Cl-C6)烷羰基、G•磺醯基或G-羰基、該（Ci-C6)院磺醯基、（c3-C7)環烷磺醯基、（C3_c7)環烷基（Ci_c6)烷 磺醯基、（CmC6)烷羰基、（C3-C7)環烷羰基、（c3-C7)環烷基 (Cl-C6)烷羰基，其可視需要在碳上經單二-或三取代， 取代基係獨立爲：羥基、氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、三氟甲基或甲基； z爲亞甲基、乙烯、丙烯或伸乙烯基； G 爲 Ar、Ap-V-Ar2、Ar-CCi-CJ伸烷基、Ar-CONH-(C卜C6)伸烷基、Ri2Ri3_胺基、氧基（Ci_c6)伸烷基、經Ar 取代的胺基、或經Ar(Cl-C4)伸烷基取代的胺基以及Rn， 中國國家標準(2‘297公楚）- -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________B7_五、發明説明（22)其中R11爲Η或（Ci-CO烷基，R12以及R13可各自獨立，且 係獨立選自：Η以及（CrCs)烷基，或R12以及R13連同彼附 著的氮原子形成五-或六員吖環烷基，該吖環烷基可視需要 內含氧原子以及可視需要經多至二個酮基、羥基、（Cl-c4) 烷基、氟或氯取代； Ar爲局部飽和的或完全不飽和的五-至八-員環，其可 視需要具有一至四個雜原子，其係各別選自：氧、硫以及 氮，或爲由二個稠合環組成的雙環，其係獨立爲局部飽和 的、完全飽和的或完全不飽和的五-或六員環，可視需要各 自獨立具有一至四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及 氧，或由三個稠合環組成的三環，其係獨立爲局部飽和的 '完全飽和的或完全不飽和的五-或六員環，其可視需要具 有一至四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，該局 部地或完全飽和的環、雙環或三環可視需要在碳上具有一 或二個經取代的酮基團或在硫上具有一或二個經取代的酮 基團；或Ar爲完全飽和的五至七員環，其可具有一或二個 雜原子，其係各別選自：氧、硫以及氮； Ar1以及Ar2係各自獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-至八-員環，其可視需要具有一至四個雜原 子，其係各別選自：氧、硫以及氮，或爲由二個稠合環組 成的雙環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全不 飽和的五-或六員環，可視需要各自獨立具有一至四個雜原 子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或由三個稠合環組成 的三環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全不飽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本百C •裝· -訂 線 -26- 200300342 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) 和的五-或六員環，可視需要各自獨立具有一至四個雜原子 ，其係各別選自：氮、硫以及氧，該局部地或完全飽和的 環、雙環或三環可視需要在碳上具有一或二個經取代的酮 基團或在硫上具有一或二個經取代的酮基團； 該Ar、Ar1以及Ar2部份可視需要在碳或氮上、一個環 上（右爲卓垣部份）、一^或一'個运上（若爲雙環部份）、或—^、 二或三個環上（若爲三環部份），每部份經多至三個取代基取 代，取代基係獨立選自：R14、R15以及R16,其中rm、r15 以及R16係獨立爲羥基、硝基、鹵素、羧基、（Cl-C7)院氧 基、（C1-C4)院氧基（Ci-C4)院基、（Ci-C4)院氧鑛基、（Ci-C?) 院基、（C2-C7)儲基、（C2-C7)炔基、（C3-C7)環院基、（C3-C7) 環院基（C1-C4)院基、（C3-C7)環院基（C1-C4)院驢基、甲醯基 、（Ci-C6)院醯基、（Ci-C6)院酸基（Ci-C6)院基、（Ci-C4)院醯 基胺基、（Q-C4)烷氧羰基胺基、羥基磺醯基、胺羰基胺基 或單-N-、二-N，N_、二-Ν,Ν’-或三經烷基取 代之胺羰基胺基、擴醯胺基、（Ci-C4)院基磺醯胺基、胺基 、單-N-或二-NA-iCi-Cd烷胺基、胺甲醯基、單-N_或二_ 烷基胺甲醯基、氰基、硫醇、（(：1-(：6)烷硫基、 (Ci-C6)烷亞磺醯基、（Κ4)烷磺醯基或單-N-或二-N，N-(山-(：4)烷胺基亞磺醯基；以及 V爲一種鍵結、硫（c i - C 4)伸院基、（c i - C 4)伸院基硫、 (Ci-C4)伸烷基氧基、氧基（Ci-C*)伸烷基或（Ci-Cs)伸烷基其 可視需要經單-或二-取代，當V不爲一種鍵結時，其係獨 立爲：羥基或氟；以及 l· ^ 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 200300342 A7 B7 五、發明説明（24) (iv)式IV之化合物 〇

經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可接受的鹽類以及 前驅藥物，其中： A爲氫或羥基； B爲丙烯、伸丙烯基或伸丙炔基； Q爲丙烯、-CH2OCH2-、噻唑基、吡啶基、苯基或噻吩 基» z爲羧基、（C^Cd烷氧羰基、四唑基、l，2,4-nf二唑基 或5-酮基-l，2,4-nf二唑基； K爲乙烯或伸乙烯基； L爲一種鍵結或-CO ; Μ 爲-Ar、-Ai^-V-Ar2、-Ai^-S-Ar2 或-Ar、〇-Ar2 其中Ar以及Ar*1可爲 (1)各自係獨立爲完全不飽和的五-至八-員環，其可視 需要具有一至四個雜原子，其係各別選自：氧、硫以及氮 ，或爲由二個局部飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五_ 及/或六員稠合環組成的雙環，可視需要各自獨立具有一至 四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或由三個局 部飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五-及/或六員稠合環 組成的三環，可視需要各自獨立具有一至四個雜原子，：a： hi--^-------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -28- 200300342 A7 B7 五、發明説明（25) 係各別選自·氣、硫以及氧，任何該局部飽和的或完全飽 和的環可視需要具有一個或多個在碳上經取代的酮基團， 或 (2)各自係獨立爲完全飽和的五至八員環；

Ar2是局部飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五-至 八員環，其可視需要具有一至四個雜原子，其係各別選自 :氧、硫以及氮，或爲由二個局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-及/或六員稠合環組成的雙環，可視需要各 自獨立具有一至四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及 氧，或由三個局部飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五-及/或六員稠合環組成的三環，可視需要各自獨立具有一至 四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，任何之該局 部飽和的或完全飽和的環可視需要具有一個或多個在碳上 經取代的酮基團； 該Ar以及Ar1部份，當爲完全不飽和的五-至八-員環 、雙環或三環，以及該Ar2部份係各自獨立，可視需要在 碳上、一個環上（若爲單環部份）、一或二個環上（若爲雙環 部份）、或一、二或三個環上（若爲三環部份），經多至三個 取代基取代，取代基係選自：R1、R2以及R3，其中R1、R2 以及R3係獨立爲：羥基、硝基、鹵素、（Ci-C7)院氧基、 (C^-Cd烷氧基（Cl-c4)烷基、（C^Cd烷氧羰基、（Ci-C?)烷基 、（C2-C7)烯基、（c2-C7)炔基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷 基（Ci-C4)烷基、（c3_c7)環烷基（Ci-C4)烷醯基、甲醯基、 (Ci-C8)院醯基、（Cl_c6)院醯基（Ci-C6)院基、胺羰基胺基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ——.------辦衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7五、發明説明（26) 單-N-、二-N，N-、二-Ν,Ν，-或三-^^^-((^-(^經烷基取代 之胺羰基胺基、（C^C：4)烷醯基胺基、（c^-Cd烷氧羰基胺基 、磺醯胺基、羥基磺醯基、（Ci-CJ烷基磺醯胺基、胺基、 單-N-或二烷胺基、胺甲醯基、單-N-或二_N，N-(CpC4)烷基胺甲醯基、氰基、硫醇、（Cl_c6)烷硫基、（c，_ C6)烷亞磺醯基、（CVC4)烷磺醯基或單-N-或二-T^N^Ci-Cd 烷胺基亞磺醯基； R1、！^以及R3，當其中內含烷基、烯基、伸烷基或伸 烯基部份時，其可視需要爲直鏈或分支的部份並可視需要 在碳上經單-、二-或經三取代，取代基係獨立爲：鹵素或羥 基；以及 V爲一種鍵結、-CO-或（CVC3)伸烷基，其可視需要經 單-或二-取代，取代基係獨立爲羥基或氟。 較佳的式I化合物亞類包含之化合物係選自： 7-[(2’-羥曱基-聯苯-4-基曱基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸； 7-{[4-(3-經甲基-噻吩-2-基）-节基]-甲礦酸基-胺基卜庚 酸； 7 _[(2’-氯-聯苯-4-基甲基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸； 7-{[4-(1-羥基-己基）-苄基]-甲磺醯基-胺基}_庚酸； 7-[(4-丁基-苄基）-甲磺醯基-胺基l·庚酸； 7 - {[ 5 ·( 1 -羥基-己基）-噻吩-2 -基甲基]-甲磺醯基-胺基} _ 庚酸； (3-{[(4· 丁基-苄基）-曱磺醯基-胺基]-甲基}-苯基）_乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 200300342 Α7 Β7 五、發明説明（27) 7-{[3-(3-氯-苯基）-丙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸； 7-{[3-(3,5-二氯-苯基）_丙基]_甲磺醯基-胺基庚酸； 5_(3-{[3-(3-氯-苯基）-丙基]_甲磺醯基-胺基}-丙基）_噻 吩-2-羧酸； 7_{[2-(3,5-二氯-苯氧基）_乙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸 5-(3-{[2-(3,5-二氯-苯氧基）_乙基]-甲磺醯基-胺基}_丙 基）-噻吩-2 -竣酸； N_[2-(3,5-二氯-苯氧基）_乙基]-Ν-[6-(1Η-四氮唑基-5·基 )-己基]-甲烷磺胺； 反-(4-{[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-甲磺醯基-胺基卜丁 寧基）-乙酸； 反-N-[3-(3,5-二氯·苯基）-烯丙基]-Ν-[6-(1Η·四氮卩坐基-5-基）-己基]-甲烷磺胺； 反-5-(3_{[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-甲磺醯基-胺基}-丙基）-噻吩-2-羧酸；以及 反-[3-({[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-甲磺醯基-胺基}- 甲基）-苯基:I-乙酸；其前驅藥物、及化合物醫藥學上可接受 的鹽類、以及前驅藥物。 較佳的式I化合物亞類包含之化合物係選自： 7-[(4-丁基-苄基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸；及 7-{[2-(3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-甲磺醯基-胺基）-庚酸； 或其醫藥學上可接受的鹽類。 較佳的式Π化合物亞類包含之化合物係選自·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂------線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 200300342 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（28) (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-嘧啶-5_基-苄基）-胺基）-甲基）· 苯基）-乙酸； (3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）- 甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基）-甲基）- 苯基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基）-甲基）- 苯基）_乙酸； (3-(((4-吡晾-2-基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）_ 苯基）-乙酸； (3-(((4-環己基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯 氧基）-乙酸； (3-(((卩比Π疋-3-礦醜基）-(4 -卩比Η疋-2-基-卞基）-胺基）-甲基）· 苯氧基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-吡啶-3-基-苄基）-胺基）-曱基）_ 苯氧基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-吡啶-4-基）-苄基）-胺基）-甲基 )-苯氧基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基）-甲基）- 苯氧基）-乙酸； (3-(((2,3-二氫-苯并[1，4]奧辛-6-基甲基）-(吡啶-3-磺醯 基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基 )-苯基）-乙酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300342 A7 _B7_ 五、發明説明（29) (3-(((4-丁基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯基 )-乙酸； (3-(((苯磺醯基-(4-丁基-苄基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸 (3-(((4-丁基-苄基）-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基）-胺基）_ 甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((4-二曱胺基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）_ 苯基）-乙酸； (3-(((4-二甲胺基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）_ 苯氧基）-乙酸； (3-(((4-第三丁基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）— 苯氧基）乙酸； 反-(3-(((3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基）-(吡啶-3-磺醯基）_ 胺基）-甲基）苯基）-乙酸；以及 (3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基）-乙基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基 )-甲基）苯氧基）-乙酸； 其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可接受的鹽類、以 及前驅藥物。 較佳的式II物爲（3-(((4-第三丁基苄基）-(吡啶_3-磺醯 基）-胺基）-甲基）-苯氧基）-乙酸鈉鹽。 較佳的式III化合物亞類包含之化合物其中： B爲N ; R爲羧基、（C^Cd烷氧羰基或四唑基；Z爲乙 基烯基；R1及R2係各自爲Η ;以及L爲CH2-間伸苯基-CH2或正丙烯-X-;其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------批衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（30) 受的鹽類、以及前驅藥物。 其它較佳的式III化合物亞類包含之化合物，其中： R5係選自（Ci-CJ烷羰基，其可視需要經單-、二-、或 三取代，取代基爲羥基或氟；（G-CO烷磺醯基或（C3-C7)環 烷磺醯基；以及G-磺醯基，其中G爲苯基、咪唑基、吡啶 基、吡唑基、或嘧啶基，其可視需要在碳或氮上經單-、二-'或二取代，取代基爲氯、氟、曱氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、三氟甲基或甲基；其前驅藥物、以及化合物醫 藥學上可接受的鹽類、以及前驅藥物。 較佳的式IV化合物亞類包含之化合物係選自： 反-7-(2-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基）-乙烯基）-5-酮基-環 戊基）庚酸； 反-7-(2_(2-(4-氯_3_三氟甲基-苯基）_乙烯基）_5_酮基-環 戊基）庚酸； 反-7-(2-(2--(3,5·二氯基苯基）-乙烯基-5-酮基-環戊基）- 庚酸； 反-7- (2-(2-(3_氛苯基-乙儲基）-5 -醒基-環戊基）-庚酸； 反-7-(2-酮基- 5-(2-(3-三氟甲基-苯基）-乙烯基）-環戊基 )-庚酸； 反-7-(2-(2-(4-氟-苯基）-乙烯基）-5-酮基-環戊基）-庚酸 9 反-7-(2-(2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-乙烯基）-5-酮基環 戊基）庚酸乙酯； 反-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基）-乙烯基）-5-酮基環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（31) 戊基）-庚酸乙酯； 反- 7-(2-(2-(3，5-二氯基苯基）-乙烯基）-5-酮基-環戊基）- 庚酸乙酯； 反-7-(2-(2-(3-氯苯基）-乙烯基）_5_酮基-環戊基）-庚酸乙 酯； 反- 7- (2 -嗣基-5- (2-(3·二氯甲基-苯基）-乙傭基）-¾戊基 )庚酸乙酯； 反- 7-(2-(2-(4-氟-苯基）-乙烯基）-5-酮基-環戊基）-庚酸 乙酯； 反-3-(2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-乙烯基）-2-(6-(21四 氮唑基_5_基）己基）-環戊酮； 反-3-(2-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-乙烯基）-2-(6-(2H-四氮 唑基-5-基）己基）-環戊酮； 反-3-(2-(3,5-二氯-苯基）-乙烯基）-2-(6-(211-四氮唑基-5_基）-己基）環戊酮； 反-3-(2-(3-氯-苯基）-乙烯基）-2-(6-(2H-四氮唑基-5-基）- 己基）環戊酮； 反- 3-(2-(3-三氟甲基-苯基）-乙烯基）-2-(6-(2H-四氮唑 基_5_基）-己基）環戊酮；及 反-3-(2-(4-氟-苯基）-乙烯基）-2-(6-(211-四氮唑基-5-基）- 己基）環戊酮；其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可接受的 鹽類、以及前驅藥物。 式I之化合物、其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可 接受的鹽類以及前驅藥物，可依據描述於發表的國際專利 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,ιτ -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -35- 200300342 ΜΒ7五、發明説明（32) 申請案WO 98/28264的合成方法製備，全文在此并入參考 文獻。 式II之化合物：其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可 接受的鹽類以及前驅藥物，可依據描述於發表的國際專利 申請案 WO 99/ 1 93 00的合成方法製備，全文在此并入參考 文獻。 式III之化合物、其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可 接受的鹽類以及前驅藥物，可依據描述於發表的歐洲專利 申請案 EP 0 9 1 1 32 1的合成方法製備，全文在此并入參 考文獻。 式IV之化合物、其前驅藥物、以及化合物醫藥學上可 接受的鹽類以及前驅藥物，可依據描述於發表的國際專利 申請案 WO 98/5 89 1 1的合成方法製備，全文在此并入參考 文獻。 本發明組成物及方法可使用之其它EP2受體選擇性激 動劑包括下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 200300342 A7 B7 五、發明説明（33)

其中R已定義，以及化合物的製備，如揭示於美國專 利第5,69 8,5 98號，全文在此倂入參考文獻。 本發明組成物及方法可使用之另一其它EP2受體選擇 性激動劑包括下式之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中各種取代基已定義，以及化合物的製備，如揭示 於歐洲專利申請案公布號碼EP 0 860 43 0，全文在此倂入 參考文獻。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37- 200300342 A7 B7 五、發明説明（34) 本發明組成物及方法可使用之另一其它EP2受體選擇 性激動劑包括下式之化合物 〇

其中各種取代基已定義，以及化合物的製備，如揭示 於國際專利申請案公布號碼W095/1 9964,全文在此倂入參 考文獻。 本發明組成物及方法可使用之進一步的EP2受體選擇 性激動劑包括下式之化合物 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 OR1

線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各種取代基已定義，以及化合物的製備方法，如 於國際專利申請案公布號碼W099/2 53 5 8之揭示文，全文在 此倂入參考文獻。 本發明組成物及方法可使用之更進一步的EP2受體選 擇性激動劑包括下式之化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -38- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（35) 其中各種取代基已定義，以及化合物的製備，如揭示 於歐洲專利申請案〇 974 5 80以及美國專利第6,23 5,78 0號 ，全文在此倂入參考文獻。 本發明組成物全部適於作爲刺激骨骼形成以及增加骨 質之脊椎動物，例如哺乳動物（尤其是人類）的治療藥劑。由 於骨骼形成與骨質疏鬆症及骨骼相關病症之發展緊密相關 ，因而可藉由此類組成物對骨骼作用而預防、遏止及/或治 療骨質疏鬆症。此類組成物亦將適用於促進有骨骼骨折、 骨損傷或骨缺陷的骨骼區域之骨骼再生長。例如，骨缺陷 可由骨腫瘤所引起或造成。此類組成物亦將例如適用於促 進骨移植之骨骼區域之骨骼再生。 本發明EP2受體選擇性激動劑及其組成物作爲醫學藥 劑可用於治療脊椎動物，例如哺乳動物（尤其是人類，尤其 是人類女性）低骨質（例如骨質疏鬆症）及/或治療骨折、骨損 傷或骨缺陷症狀，其活性可用習見的活體外測定法，包括 受體結合測定及環AMP測定，以及活體內測定法，例如骨 折癒合測定（將描述如下）展示。此類測定法亦提供本發明組 成物活性與其它習知化合物及組成物活性相互比較的方法 。此類比對結果可用於決定對脊椎動物，例如哺乳動物（包 括人類），該疾病之治療劑量。 測定穩定地過度表現重組型人類EP2受體之293 -S細 胞株中cAMP之增加量 用反轉錄酵素聚合酶連鎖反應使用以已發表的序列（1， 2)設計之寡核苷酸引子和來自初級人類腎臟細胞（EP2)之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -39- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（36) RNA作爲模版產生完整的人類EP2受體開放編閱架構之互 補脫氧核糖核酸。將互補脫氧核糖核酸選殖入 pcDNA3(Invitrogen Corporation， 3 985B Sorrento Valley Blvd., San Diego，CA 92121)的多重選殖位點並用磷酸鈣共 沉澱法以轉染29 3-S人類胚胎腎臟細胞。篩選抗G4 18之菌 落並測試[3H]PGE2之結合專一性。將展現高專一性 [3H]PGE2結合之轉染株進一步的用Scatchard分析法特徵 化以測定PGE2之Bmax及Kds。選用具有約3 3 8,400受體/ 細胞且PGE2(EP2受體次型）Kd = 12毫微莫耳濃度之轉染株 篩選化合物。親系293-S細胞中組成的表現之兩種受體均 可以忽略。將細胞置於補充胎牛血淸（最終濃度1 〇%)和 G4 18(最終濃度700 ug/毫升）之RPMI。 在293-S/EP2中之cAMP反應係以在培養燒瓶中以不含 Ca + +及Mg + +的1毫升PBS經猛烈拍打將細胞脫離（加入不含 血淸的RPMI至最終濃度爲1 X 1〇6細胞/毫升，並添加3--異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX)至最終濃度爲1毫莫耳濃度）加 以測定。將1毫升細胞懸浮液等量樣本分裝至一個未加蓋 之2毫升螺帽微離心管中，在37°C、5%C02、95%相對濕 度下反應1 〇分鐘。然後在細胞中以1 : 1 〇〇之稀釋倍數添 加測試化合物，使最終DMS 0或乙醇之濃度爲1 %。加入化 合物之後，將離心管立即加蓋，反轉二次加以混合，以及 在3 7 °C下反應1 2分鐘。然後在1 〇 〇 °C下反應1 0分鐘溶解 樣品並立即在冰中冷卻5分鐘。在1 〇〇〇 X g下離心5分鐘 沈澱細胞的碎片，並將澄淸的溶解液轉移至新試管。使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) " ~ -40- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（37) 市售之 cAMP 放射免疫分析法組套 RIA(NEK-03 3, DuP 〇 nt/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118)用cAMP RIA測定緩衝液（包括於組套內）以1 : 10稀釋澄淸的溶解液之後，測定cAMP濃度。典型地，一 個處理細胞用6-8個化合物對數增加量之濃度進行測試。 使用線性回歸分析以計算機在劑量反應曲線的線性部份上 計算EC50。 參考文獻 1. Regan, J.W. Bailey, T.J. Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. and Gil, D.W. 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Defined EP2 Subtype. Mol. Pharmacology 46:213-220. 2. Bastien，L.，Sawyer, N.，Grygorczyk，R.，Metters， K.，and Adam, M. 1 994 Cloning, Functional Expression，and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol 269，1 6:1 1 873- 1 1 877. 結合至前列腺素E受體之測定 製備細胞膜：所有操作在4°C下進行。採收表現前列腺 素E2第2型受體（EP2)之轉染細胞並懸浮於每毫升2百 萬個細胞之緩衝液A (50毫莫耳濃度Ti*is-HCl (酸鹼度7.4) 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ ______ Β7 五、發明説明（38) 、10毫莫耳濃度MgCl2、1毫莫耳濃度乙二氨四醋酸、1毫 旲耳濃度 Pefabloc 肽（Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis，IN)、10 微莫耳濃度 phosporamidon 肽（Sigma， St· Louis，MO)、1微旲耳濃度胃蛋白抑制素a肽（Sigma， St. Louis，MO)、10微莫耳濃度大鼠小神經膠質彈性酵素抑 制肽（Sigma，St. Louis，MO)、100微莫耳濃度抗疼痛肽 (Sigma，St. Louis，MO))。使用 Branson Sonifier(Model #25 0，Branson Ultrasonics Corporation，Danbu r*y，CT)以音 波振盪十五秒兩次，溶解細胞。以1 〇 〇 x g離心1 0分鐘移 除未溶解的細胞及碎片，然後在45,0 00 X g下離心30分鐘 採收細胞膜。將沈澱的細胞膜再懸浮至3-10毫克蛋白質/毫 升，蛋白質濃度係用 Bradford方法測定（Bradford，M.， Anal.Biochem.，72，248(1 976))。然後將再懸浮之細胞膜冷 凍儲存於-80°C直到使用爲止。 結合測定：將上述製備的冷凍細胞膜解凍並稀釋成1 毫克蛋白質/毫升之緩衝液A。一份體積細胞膜製備物與 〇.〇5體積之測試化合物或緩衝液、以及一份體積3毫微莫 耳濃度 3H·前列腺素 E2(#TRK 43 1，Amersham，Arlington Heights，IL)之緩衝液A合倂。混合物（總體積205微升）在 下2 5t：反應 1小時。使用 Tomtec收集器（Model Mach 1 1 / 9 6，T o mt e c，Orang e，CT)經由 GF/ C 型玻璃纖維濾膜（ #1 205-40 1，Wallac，Gaithersburg，MD)過濾回收濾膜。結合 3H-前列腺素E2的濾膜被濾器捕阱，而緩衝液及未結合的 3H-前列腺素E2則通過濾器廢棄。然後各樣本用3毫升（5 0 ---------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -42- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300342 A7 B7 五、發明説明（39) 毫莫耳濃度Tris-HCl(酸鹼度7.4)、1〇毫莫耳濃度MgCl2、 1毫莫耳濃度乙二氨四醋酸）淸洗三次。然後瀘膜用微波烘 箱加熱乾燥。爲了測定3 H-前列腺素結合至濾膜之含量，將 乾燥濾膜置於內含閃爍液之塑膠袋以及用LKB 1205 Betaplate 計讀器（Wallac，Gaithersburg，MD)計數。從取代 5 0%專一結合3 H-前列腺素E2所需要之測試化合物濃度測 定 IC50 〇 全長EP2受體之製作方法如揭示於Regan et al.， Molecular Pharmacology, 1994，46，2 1 3-220 -使用此全長受 體製備表現EP2受體之293 S細胞。 表現人類EP2前列腺素E2受體之293 S細胞係依據熟 悉此技藝的專業人士習知的方法產生。一般而言係依據揭 示於上之已知方法製作對應至發表的全長受體之5’以及3* 端的PCR(聚合酶連鎖反應）引子，以及用人類肺臟之總 RNA作爲EP2來源進行RT-PCR。將PCR產物用TA懸垂方 法選殖入pCR2.l(Invitrogen, Carlsbad, CA)以及用脫氧核糖 核酸定序証實選殖受體的特性。 將選殖受體的pcDNA3用電穿透作用轉染293 S細胞 (Mayo，Dept, of Biochemistry, Northwestern Univ.) 〇 用 G4 1 8選擇轉染細胞建立穩定表現受體的細胞株。 使用未標記的PGE2作爲競爭者測整個細胞對3H-PGE2 之結合，選擇受體表現量最大的選殖細胞株。 骨折癒合測定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（40) 小動物局部性或全身性投藥之後測定對骨折癒合的效應 將3個月大的Sprague-Dawley老鼠用氯胺酮麻醉。在 右脛骨之前內側近端部份切開1公分。 下列將描述脛骨骨折的技術：從切口切到骨豁，在距 離脛骨的粗結遠端4毫米以及前隆起內側2毫米處鑽一個！ 毫米的孔洞。在髓部內釘入0 · 8毫米的不銹鋼管（負荷極大 値爲3 6.3 N ,硬度極大値爲6 1 . 8 N/毫米，測試條件與測試 骨骼的條件相同）。進行時無其他之骨髓導管。在脛勝接合 點上方2毫米處用具有可調整鈍顎之特製的鑷子以三點彎 曲法產生標準化的密封性骨折。爲了使柔軟組織損害減到 最少，小心不要使骨折異位。用單股尼龍線密封縫合皮膚 〇 下列將描述老鼠股骨骨折的技術：將3個月大的 Sprague Dawley老鼠用氯胺酮及賽拉嗪麻醉劑量分別爲100 及1 〇毫克/公斤。在髖骨的側面切開1公分的切口，並將髖 骨向側方推移以暴露股骨課。將K i r s c h n e r線（直徑0 . 〇 4 5 ") 經由髁間的部份引入脊髓內管。Kirschner*線既不突向膝關 節也不干擾臏骨之運動。封閉皮膚的切口。被打釘的股骨 之骨幹中間用三點彎曲裝置施加重量使之骨折。在滅菌之 條件下進行手術。於打釘之後立即拍攝所有骨折之放射照 片，排除在特定的骨幹或置放釘子區域以外發生骨折的老 鼠。將剩下的動物隨機分組，各組1 0至1 5隻動物於各時 間點測試骨折癒合：一組動物每日投用載劑，而其他組每 曰在骨折位點局部的注射或全身性投用（口服、sc、iv等）各 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\=切 丁 良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（41) 種劑量之化合物進行治療爲期10至80天。 於治療期間的各時間點，將各組之1 〇-1 5隻老鼠用氯 胺酮麻醉以及針刺心臟放血犧牲。解剖移除脛腓骨或股骨 以及剝去所有柔軟組織。將所有骨骼照X光。將骨骼樣品 進一步的進行生物機械性測試或組織學的測試。 組織學分析：組織學分析骨折的方法先前已由 Mosekilde 以及 Bak 發表（The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description, Bone, 14:19-27，1 993)。簡言之，在骨折處至骨折線之各側鋸開8 毫米，未鈣化的部份用甲基異丁烯酸酯包埋，並用 Reichert-Jung Polycut切片機進行額切片，切出8微米之切 片。用中額骨的切片（包括脛骨以及腓骨）進行Masson-Trichrome染色，目視治療及未治療下細胞及組織之骨折癒 合反應。用Sirius red染色的切片顯示癒合組織結構的特徵 以及骨折位點編織骨及板層骨間之分化。進行下列之測定 :(1)骨折間隙-測量骨折內皮質骨端之間最短的距離，（2) 癒合組織長度及癒合組織直徑，（3)癒合組織之總骨體積區 域，（4)癒合組織區域內單位組織區域之骨骼組織，（5)癒合 組織之纖維組織，及（6)癒合組織之軟骨區域。 生物機械性分析：生物機械性分析方法先前已由Bak 及 Andreas sen 發表（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats, Calcif Tissue Int 45:292-297，1 989)。簡言 之，在生物機械性測試之前，拍攝所有骨折之放射照片。 用破壞性之三-或四點彎曲或扭轉程序分析癒合骨折的機械 裝 訂 線 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（42) 性質。測定極大負荷、生硬度、極大負荷之能量、極大負 荷之偏轉以及極大應力。 於局部性或全身性投藥至大動物之後測定骨折癒合的效應 骨折技術：使用大約2歲之雌性或雄性小獵犬在麻醉 下進行硏究。在三點彎曲中以慢速連續荷載，如描述於 Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand，M.; Nunamaker， D.M.; Wood, F.E.:Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs.J Orthop Res 3:499-507; 1 985)，產生橫向的放射狀骨 折。將線拉出骨折位點以確保骨骼在解剖上完整的破壞 。 此後，每日在骨折位點進行注射局部性在骨折位點遞送前 列腺素激動劑，用緩慢釋放的沈澱塊緩慢釋放遞送的化合 物，用適當的製劑（例如：糊狀醬料凝膠溶液或懸浮液）投用 化合物或全身性的投用化合物（例如··口服的、s.c.、i.m.或 i.v.)，爲期 10、15、或 20 週。 組織學分析：骨折組織的分析方法先前已由Peter et al.(Peter，C.P.; Cook，W.Ο.; Nunamaker，D.M·; Provost，Μ. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs，J. Orthop. Res. 14:74-70，1 996)以及 Mosekilde 及 Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats:A Histological Description，Bone，1 4:1 9-27, 1 993)發表。簡言之，於犧牲 之後在骨折處至骨折線之各側鋸開3毫米，未鈣化的部份 用甲基異丁烯酸酯包埋，以及用Reichert-Jung Polycut切 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 訂 線 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -46- 200300342 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（43) 片機進行額切片，切出8微米之切片。用中額骨的切片（包 括脛骨以及腓骨）進行Masson-Trichrome染色，目視治療及 未治療下細胞及組織之骨折癒合反應。用Sirius red染色 的切片顯示癒合組織結構的特徵以及骨折位點編織骨及板 層骨間之分化。進行下列之測定：（1)骨折間隙-測量骨折內 皮質骨端之間最短的距離，（2)癒合組織長度及癒合組織直 徑，（3)癒合組織之總骨體積區域，（4)癒合組織區域內單位 組織區域之骨骼組織，（5)癒合組織之纖維組織，（6)癒合組 織之軟骨區域。 生物機械性分析：生物機械性分析方法先前已由Bak 及 Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats，Calcif Tissue Int 45:292-297，1 98 9)以及 Peter et al.(Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs, J. Orthop. Res. 14:74-70，1 996)發表。簡言之，在生物機械性測試之 前，拍攝所有骨折之放射照片。用破壞性之三-或四點彎曲 程序分析癒合骨折的機械性質。測定極大負荷、生硬度、 極大負荷之能量、極大負荷之偏轉、以及極大應力。 組合及連續治療的準則 本文術語之”第二種活性劑π是統稱適用於治療骨折癒 合、骨修護及/或骨質疏鬆症之醫藥學化合物或藥劑，該化 合物或藥劑之前藥物，或該化合物、藥劑或前藥物在醫藥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ29<7公釐） -47- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（44) 學上可接受的鹽類。本文術語中”第二種活性劑"之單數形 式意指其係選自第二種活性劑群中之一種醫學藥劑。第二 種活性劑可爲具有前述特性一種以上的醫藥學藥劑。 本發明另一個特色係關於包含本發明EP2受體選擇性 激動劑、及第二種活性劑之藥學組成物。該組成物是”組合 組成物”之統稱。 本發明亦關於治療哺乳動物骨折癒合、骨損傷或缺陷 、骨修護及/或骨質疏鬆症的方法，其中本發明之ep2受體 選擇性激動劑及第二種活性劑係於相同藥學組成物中共同 投用或分別投用。該方法稱爲本發明之"組合療法”。組合 療法包括於相同藥學組成物中共同投用本發明EP2受體選 擇性激動劑和第二種活性劑之療法以及分別（同時的或依任 何次序）投用此二種藥劑之方法。 本發明進一步的提供包含本發明EPA受體選擇性激動 劑以及第二種活性劑的醫藥學組套。該組套稱爲本發明之·· 組套"。 任何同化作用的藥劑 '生長激素、生長激素促分泌素 、骨結構發生性蛋白質（BMP)、副甲狀腺素（PTH)、及抗再 吸收劑，例如拉說弗西分（lasofoxifene)，均可作爲本發明 組合組成物、組合療法以及組套之第二種活性劑。 下列準則可爲熟悉此技藝的專業人士加以變化。例如 可使用完整的雄性或雌性老鼠或狗，或缺乏性賀爾蒙的雄 性（睪九切除）或雌性（卵巢切除）老鼠。此外，硏究用之雄性 或雌性老鼠年齡可不同（例如1 2個月大）。動物可爲完整的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐) ' ~ -48- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線 200300342 A7 B7 五、發明説明（45) 或去勢的（切除卵巢的或切除睪九的），及局部投用不同劑量 (例如：1、3或6毫克/公斤/天）之Ep2受體選擇性激動劑（ 例如本發明之化合物），爲期例如數天或60天，接著全身 性投用不同劑量（例如1、5、1 0毫克/公斤/天）之第二種活 性劑爲期一段時間（例如二週至二個月），或投用不同劑量之 局部性EP2受體選擇性激動劑及全身性第二種活性劑，爲 期例如二週至二個月之組合治療。在去勢的老鼠中，治療 程序可起始自外科手術之後隔天（其目的爲預防骨豁流失）或 已發生骨骼流失時（其目的爲再儲存骨質）。老鼠係在氯胺酮 麻醉下犧牲。如上述骨折癒合測定之說明，測定相似的測 試終點。 可經任何能局部（例如在骨骼骨折、骨骼切除或整形外 科位點）遞送本發明組成物之方法投用本發明ep2受體選擇 性激動劑、其前藥物或該激動劑或該前藥物之醫藥學上可 接受的鹽類之藥學組成物。此類方法包括於封閉式外科手 術期間經由皮膚的、非經腸的以及其它的投藥路徑或於開 放式外科手術期間直接於局部施用。 本發明之化合物可非經腸（例如：靜脈內的、肌肉內的 、經皮的、皮下的、直腸的或髓部內的注射）投用。本發明 之化合物亦可局部投用，例如投用於開放的創傷。 本發明藥學組成物可經局部性投藥或施用（例如在骨骼 骨折、損傷、缺陷或骨切除之位點）本發明組成物以治療及 增進骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷以及骨切除之癒合。局部 性投藥或施用包括例如：經由皮膚直接注射、於外科手術 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（46) 期間直接施用、植入、插管和其它在此技藝中可使用的裝 置。局部性投藥顯示在投藥位點之激動劑濃度高於病患身 體內血液循環中的激動劑濃度。 本發明組成物係施用於骨折、骨損傷或骨缺陷部位， 其可例如注射內含於適當的溶劑（例如油性溶劑，例如花生 油）之化合物於或接近骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷之位點（包 括骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷之位點及/或靠近骨骼骨折、 骨損傷或骨缺陷位點），或在開放的外科手術中局部施用內 含於適當載劑、載體或稀釋劑，例如：骨鱲、去礦物質的 骨粉末、聚合的骨水泥、骨密封劑等之該組成物。此外， 局部性施用可藉由施用內含於適當載體或稀釋劑之溶液或 分散液的組成物至表面，或將彼倂入整形外科上習見使用 的固體或半固體植入物，例如：滌綸-篩孔、凝膠-泡沫以及 基爾（kiel )骨、或人工補缺物，而加以達成。 本發明EP2受體選擇性激動劑治療骨生長之有效治療 量範圍介於約0.001至約100毫克/公斤/天，尤佳的量約 〇.〇1至約10毫克/公斤/天。 在任何事件中，投用組成物之用量及時效將取決於治 療的患者、病情之嚴重性、投藥之方法以及開藥方醫師之 判斷。因此，因爲病患與病患之間的變異性，以上給定的 劑量只是準則以及醫師可對病患作適當的考量，滴定活性 化合物之劑量以達成治療（例如骨質增大）效果。考慮治療所 要求的程度時，醫師必須平衡各種因子，例如：骨質起始 水準、病患年齡、已存在的疾病、與存在的其它疾病（例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -50- 批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（47) 心血管疾病）。 許多病人將可從依據本發明方法之治療中獲益，例如 髖部骨折並進行外科手術以修護髖骨之病患。本發明組成 物將可增進經外科修護的髖部骨折之癒合以及亦可用以強 化病人的其它弱化的（例如因骨質疏鬆症而弱化的）髖部。在 該情況下，本發明組成物將可局部投用至病人經外科修護 的髖部，以及將可全身性的投用其它組成物（例如口服的調 配物）以治療病人的骨質疏鬆症。 用於本發明組成物及方法之EP2受體選擇性激動劑， 一般而言是以包含至少一個本發明化合物及醫藥學上可接 受的載劑或稀釋劑的藥學組成物之形式投用。因此，本發 明之化合物可個別地投用或以任何習見之形式，例如非經 腸的、直腸的或經皮的劑型共同投用。 在以不經腸道的方法給藥時，可使用芝麻或花生油或 丙二醇水溶液，與對應的水溶性鹽類之滅菌水溶液。若需 要，該水溶液可適當地緩衝，且先用內含充分生理食鹽水 或葡萄糖液體的稀釋劑溶液使成爲等張液。此類水溶液尤 其是適用於（尤其是於或接近骨折位點）進行靜脈內的、肌肉 內的、皮下的、腹腔內的以及髓部內的注射。此目的下， 所使用之滅菌水溶液可爲熟悉此技藝的專業人士以習知的 標準技藝輕易的取得。 以經皮（例如塗覆的）投藥時，所製備的製劑除了是稀釋 滅菌水溶液或部份水溶性之溶液（通常濃度約〇. 1 %至5%)以 外，其它部份均與上述非經腸的溶液相似。 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（48) 對熟悉此技藝的專業人士而言，製備內含某些劑量的 有效成份之各種藥學組成物之方法是習知的方法，或經本 揭示指點後將是顯而昜見的。例如製備藥學組成物之方法 可參閱 Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company, Easton, Pa.3 1 9th Edition( 1 995)。 本發明之藥學組成物可含有總共〇. I%-9 5%之用於本發 明之EP2受體選擇性激動劑，較佳者 1%-70%。在任何事 件中，投用之組成物或調配物將內含能有效治療患者疾病/ 症狀（例如骨骼骨折）劑量之EP2受體選擇性激動劑。 調製投用至哺乳動物之EP2受體選擇性激動劑時可溶 解於適當的緩衝液，例如2%甘胺酸，或另一醫藥學上可接 受的緩衝液，例如：生理食鹽水、5%乙醇或其它醫藥學上 可接受的醇類、20%P-環糊精以及其它技藝上已知的緩衝液 ，所生成的溶液之酸鹼度及滲透壓應限制在熟悉此技藝的 專業人士習知的可接受的注射範圍。一般而言，注射投用 該簡單溶液可導致激動劑在注射位點快速吸收。 除了說明如上之簡單、快速吸收的溶液之外，EP2受體 選擇性激動劑可調製成注射用之長效釋放調配物。許多種 該調配方法已描述於 Sustained-Release Iniectable Products, eds. J. Senior and M. Radomsky (Denver, Colorado: Interpharm Press，2000)。此類調配方法包括使用油性調配 物、脂球體、聚合的微球體、注射用水凝膠、及硬化之注 射劑。此類調配方法可導致激動劑從儲藏處之長效吸收。 由此方法製備的調配物可在儲藏處保留激動劑，在一定的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 五、發明説明（49) 期間內逐步地釋放。此類調配物可用各種機制達成長期的 釋放，包括物理的分配、從調配物基質擴散激動劑、逐漸 的腐鈾以及溶解調配物基質。取決於投用的特定激動劑， 某些此類調配物可能需要在一段期間內進行單一的或多重 注射。同時此類調配物可使用在此技藝中可得到的程序加 以修飾，以進行特定的施用或用途。此外，於骨骼骨折、 骨損傷或骨缺陷或骨治療之後數天開始投用調配物效果較 佳。此類調配物之成分可市售得之或的依據文獻之方法立 即製備。 例如激動劑或其不溶的鹽類之油性或懸浮水溶液於注 射之後將有保持在儲藏處之傾向，激動劑將在儲藏處之油 相及身體之水相之間進行分配而逐步釋出激動劑。該油類 之實施例包括芝麻油或花生油。可溶性鹽類之實施例包括 :鈉、鉀、錦、鍾、节星青黴素G、本塞胺。 另一實施例中，若激動劑係調製於親水性基質（例如： 泊洛沙姆），則於注射激動劑之後將緩慢的從黏性的泊洛沙 姆儲藏處擴散至周圍的體液。在另一實施例中，激動劑係 封包於脂質泡（例如脂球體）中，然後在注射位點經由脂球體 之脂質層逐漸擴散及經脂球體之降解而釋出。另一實施例 中，激動劑係調製於固體微顆粒（例如微球體）之聚（丙交酯-共乙交酯）（PLGH)，激動劑將從固體微球體中緩慢的擴散釋 出。在體內環境之水溶液中，PLGH微球體亦將水解降解， 釋放出內含之任何部份的激動劑以及終究逐漸消失。製備 PLGH微球體的方法是已知的技藝，例如參見 M. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 線 -53- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（50) Radomsky，L. Liu and T. Iwamoto, π Synthetic Polymers for Nanosphere and Microsphere Products，" in Sustained-Release Injectable Products, e d s. J. Senior and M. Radomsky (Denver, Colorado :Interpharm Press, 2000)， pp.1 8 1 -202，全文在此并入參考文獻。 下列提供本發明EP2受體選擇性激動劑的長效釋放調 配物之額外的描述及實施例： 本發明係關於使用泊洛沙姆延釋局部注射的EP2激動 劑。泊洛沙姆是聚（環氧乙烷）及聚（環氧丙烷）之嵌段共聚物 。典型地共聚物中聚（環氧乙烷）之存在量爲10至8〇%重量 比，較佳者爲60-8 0%。泊洛沙姆之分子量範圍爲1，000至 3〇,〇〇〇，較佳者爲1 0,000至20,000。以非常高分子量的泊 洛沙姆爲較佳。泊洛沙姆應能溶於水溶性載劑，其濃度介 於10-40%重量比，較佳者爲20-30%。較佳的載劑是水。另 一載劑包括生理相容的緩衝溶液，較佳者濃度爲5-10毫莫 耳濃度，酸鹼度爲7至9。本文術語之"EP2激動劑"意指自 由酸形式之前列腺素-E2受體選擇性激動劑或其任何鹽類， 包括例如鈉鹽。載劑中EP2激動劑之濃度介於約1至約200 毫克/毫升，較佳者約5至約150毫克/毫升，更佳者約5至 約50毫克/毫升。 實施例1 將2.5克之泊洛沙姆407，MW 12,600 (品牌名稱 Pluronic® F127，BASF chemicals)在攪拌下溶解於 7.5 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 54- 200300342 A7 ____ B7_____ 五、發明説明（51) 之水。加入〇. 5克之EP2激動劑並加以攪拌使之懸浮或溶解 實施例2 將2.0克之泊洛沙姆3 3 8，MW14,600 (品牌名稱

Pluronic® F108, BASF chemicals)在攪拌下溶解於 8 克之 水。加入1. 〇克之EP2激動劑並加以攪拌使之懸浮或溶解。 此外，本發明係關於運用多元陰離子性的多糖於延釋 局部注射的ep2激動劑。應用於本發明方法中的較佳多元 陰離子性多糖包括、玻尿酸（HA)、羧甲基纖維素（CMC)、 羧甲基直鏈澱粉（CMA) '軟骨素-6-硫酸鹽、真皮素硫酸鹽 、肝素、及肝素硫酸鹽或其組合。HA爲尤佳的化合物（參 閱例如發表的國際專利申請案，WO 97/3 259 1，全文在此并 入參考文獻，該方法係使用玻尿酸及生長因子促進骨生長） 。本文術語之"HA"係指玻尿酸及任何玻尿酸的衍生物或鹽 類，包括例如：玻尿酸鈉。多元陰離子性多糖可溶於溶劑 ，包括水或生理上相容的緩衝溶液。較佳的溶劑爲5-50毫 莫耳濃度磷酸鹽或檸檬酸鹽，緩衝之酸鹼度範圍爲3-8。在 溶劑中多元陰離子性多糖較佳的濃度約爲1至約10°/〇(w/w) ，更佳者約爲2%至約7%(w/w)。本文術語之’$卩2激動劑” 意指自由酸形式之前列腺素-E2受體選擇性激動劑或其任何 之鹽類，包括例如鈉鹽。EP2激動劑溶於多元陰離子性多糖 載劑載之濃度介於約1至約200毫克/毫升，較佳者約5至 約150毫克/毫升，更佳者約5至約50毫克/毫升。當以多 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55- 200300342 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 元陰離子性多糖載劑（例如玻尿酸或CIVIC)投用EP2激動劑 時，爲了達成最理想的結果可以多重投用該調配物。於骨 骼骨折、骨損傷或骨缺陷之後數天開始投用調配物效果較 佳。 實施例3 將0.2克之HA攪動溶解於9.8克之10毫莫耳濃度， 酸鹼度4之檸檬酸鹽緩衝液。加入0.5克之EP2激動劑（自 由酸）並攪拌懸浮於載劑。 實施例4 將〇·2克之HA攪動溶解於9.8克之25毫莫耳濃度， 酸鹼度7.4之磷酸鹽緩衝液。加入0.5克之EP2激動劑（鈉 鹽）並攪拌溶解於載劑。 此外，本發明係關於使用高黏度液體載體材料（HVL公 分）以延釋局部注射的EP2激動劑。具體實施例之一中， HVLCM係與降低黏度之水溶液或可混溶的溶劑混合，例如 :乙醇、二曱（基）亞颯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、三 乙酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、丙烯碳酸鹽、四氫糠基醇 聚乙二醇醚（glycofurol )、氟利昂、乙醚、丙烷、丁烷、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二乙撐碳酸鹽、伸丁基（乙） 二醇、N( /3羥甲基）乳醯胺、二烴烷（diokolanes )及其它 醯胺、酯類、醚類或醇類，以形成較低黏度的液體載體材 料（LVLCM)。較佳的溶劑爲乙醇。HVLCM可爲硬脂酸酯類 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

、1T 線 -56- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 7 五、發明説明（53) 、硬脂酸醯胺及其它長鏈脂肪酸醯胺、長鏈脂肪醇或長鏈 酯類。較佳的HVLCM爲蔗糖乙酸鹽異丁酸酯（SAIB)、與二 個乙酸及六個異丁酸部份酯化的蔗糖分子。控制遞送組成 物中HVLCM典型地存在量爲10-95%重量比，更典型地爲 8 0 - 9 5 %重量比。組成物可視需要包括修飾組成物所要求的 性質之添加劑。適當添加劑非限制的實施例包括：生物可 降解的聚合物、非生物可降解的聚合物、天然的或合成的 油類、碳水化合物或碳水化合物衍生物、B S A(牛血淸白蛋 白）、無機鹽、表面活性劑以及有機化合物例如糖、及有機 的鹽類例如檸檬酸鈉。本文術語之"EP2激動劑"意指自由酸 形式之前列腺素-E2受體選擇性激動劑或其任何之鹽類，包 括例如鈉鹽。EP2激動劑溶於LVLCM之濃度介於約1至約 200毫克/毫升，較佳者約5至約150毫克/毫升，更佳者約 5至約50毫克/毫升。當以LVLCM或HVCM載劑（例如 SAIB)投用£?2激動劑時，爲了達成最理想的結果可以多重 投用該調配物。於骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷之後數天開 始投用調配物效果較佳。 實施例5 將9克之SAIB攪拌溶解於1克之乙醇。加入〇.5克之 EP2激動劑並加以攪拌使之懸浮或溶解。 實施例6 將8克之SAIB攪拌溶解於2克之丙烯碳酸鹽。加入1 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " " -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 -線' 200300342 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（54) 克之EP2激動劑並加以攪拌使之懸浮或溶解。 本發明係關於使用可於骨內注射的組成物，其係包含 碳酸鹽化之磷灰石（CA)及/或羥磷灰石以及生物相容來源的 鈣以進行局部的遞送注射PGE2激動劑。鈣離子的來源包括 例如：硫酸鈣（CS)、三磷酸鈣、單磷酸鈣及碳酸鈣。CA或 羥磷灰石之粒度介於約3 0-3 00微米之間，而以介於約7〇_ 250微米者爲較佳。本發明尤佳的形式中，組成物包含10% 至90%之羥磷灰石、90%至10%之鈣鹽，以及多至20%重量 之EP2激動劑，用蒸餾水或生理食鹽水加以平衡。較佳的 具體實施例中，其比率可爲1份之C A或羥磷灰石比3至 3.5份之CS。在可設定之較佳組成物中，蒸餾水之重量爲 30至7〇%，較佳者50-60% ;其餘以固體成份平衡。 實施例 7 包含1份羥磷灰石至3·25份CS、及5%EP2激動劑之 組成物與大約60°/。之蒸餾水混合產生細微液體糊狀物。 此外，本發明係關於使用內含膠原蛋白之載體製劑進 行延釋局部注射的EP2激動劑（參閱例如：美國專利第 4,7S9,663號，全文在此并入參考文獻，使用膠原蛋白進行 骨修護之方法）。載體將含有至少5% ,但較佳者至少1 0% 非細纖維膠原蛋白以及5_2〇°/〇ΕΡ2激動劑。載體製劑之剩餘 (補充）部份可爲任何生物相容的材料，例如：細纖維膠原蛋 白、羥磷灰石、三磷酸鈣或其混合物。在本發明中適用的 非細纖維（變性的）膠原蛋白可爲溶液、凝膠或作爲固體，於 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -58- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55) 溶解之後可非專一的聚集。非細纖維膠原蛋白較佳的來源 爲膠原蛋白之溶液（CIS)。使用不完全肽（atelopeptide )之 非細纖維膠原蛋白爲較佳，但非必要。當投用內含於膠原 蛋白載體製劑之EP2激動劑時，爲了達成最理想的結果可 在一段期間內多重投用該調配物。於骨折、損傷或缺陷之 後數天開始投用調配物爲較佳。 另一遞送系統爲市售系統且可用以調配本發明之EP2 激動劑，其包括a-BSMTM，爲ETEX公司所發展的仿生性 吸熱設定氣氟氫氧化物磷酸錦（apatitic calcium phosphate )骨豁取代材料。其係由Merck Biomaterial GmBH在歐洲 上巾，商品名稱爲BioBon®。另一種本發明EP2激動劑製 劑之遞送系統爲Norian®SRS®，其爲Norian公司所發展的 可注射性磷酸鈣骨水泥。一般而言，骨水泥包括：聚甲基 丙烯酸酯（PMMA)水泥，可用於調製本發明之Ep2激動劑 。一般而言亦可使用骨膠水製備該調配物。另一調製本發 明EP2激動劑之市售遞送系統爲Bi0Syntech所發展的BST-Gel®。其爲水性、離子的多糖凝膠，在室溫下爲液體而在 體溫下爲凝膠。特定言之，彼係以多糖聚乙醯殼多醣爲底 質。本發明之EP2激動劑可倂入蛋白質例如：凝血酶、纖 維蛋白或源自該蛋白質的合成肽類，在骨折、損傷或缺陷 位點緩慢的釋放。 即釋型及局部的長效釋放（較佳者注射式）本發明E P 2受 體選擇性激動劑調配物之優點包括··可降低口服或全身投 藥的副作用，例如停經及腹瀉。長效釋放調配物（例如可注 本紐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) ~ -- -59- ---------1衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7五、發明説明（56) 射的緩慢釋放調配物）的另一優點包括在反應細胞所在之局 部位點確保長效高水準之激動劑濃度及排除局部性骨同化 作用所須要之多重注射。其它優點包括降低起因於即釋型 調配物之副作用，例如注射位點之過敏。 由於本發明之特色係關於經由分別投用有效成分之組 合治療以增強骨修護及癒合，所以本發明亦關於組合分離 藥學組成物之組套形式。組套可包含二種分離的藥學組成 物：EP2受體選擇的化合物、其前藥物或該Ep2受體選擇的 化合物或該前藥物醫藥學上可接受的鹽，以及說明如上之 第二活性劑。該組套包含容器，其中內含分離的組成物例 如分開的瓶子或分開的鋁箔包，然而分離的組成物亦可裝 在單一的、未分開的容器中。通常組套包含分離成份之投 用說明。當分離成份宜以不同劑型（例如口服的以及非經腸 的）投用較佳時，組套形式尤其是有利的，其可在不同之投 藥間隔投用，或配合開藥方醫師之需要滴定組合物之個別 成份。 在老鼠骨膜注射模式中評估測試化合物之水溶液 I.老鼠骨膜注射模式 使用年齡3週之雄性Sprague-Dawley老鼠。將老鼠在 排氣櫃之傳導室內吸入異氟烷（2-3分鐘）加以麻醉。將各老 鼠之右後腿刮毛及淸洗。使用帶有預先裝塡測試溶液之注 射針筒的26 G針頭進行局部的注射。將溶液注射入股骨前 、中骨幹區域之下骨膜，體積爲5至10微升，爲期各種不 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -60- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（57) 同的天數。於第1 5天，犧牲老鼠並收集股骨進行分析。使 用X光照相術、雙能量X射線吸收計（DEXA)及/或周邊定 量的電腦斷層X線檢驗法（pQCT)、及組織形態測量評估對 骨膜骨的誘發。（Michael E，Joyce，Anita B. Roberts， Michael B. Sporn， and Mark Bolander， "Transforming growth factor-(3 and the initiation of chondrogenesis and osteogenesis in the rat femur，" The Journal of Cell Biology 1 1 0:2 1 95-2207( 1 990)) 〇 II.硏究準則及結果 在雄性Spray-Dawley老鼠的右股骨注射載劑或測試化 合物爲期分別爲1、3、7、及14天。使用2%甘胺酸作爲載 劑，酸鹼度大約7.8-7.9製備溶液。所有老鼠於第15天犧 牲以及收集右股骨進行分析。測試化合物治療一或三天不 會導致骨膜骨骼形成。注射測試化合物7天後X光照相術 開始在右股骨前瑞顯示過量鈣化的質量。治療1 4天之後此 改變更加的顯著。DEXA評估顯示測試化合物處理的老鼠 相較於載劑處理的在定義之骨區域及骨礦物質含量（BMC)顯 著的增加（表I)。 測試化合物爲（3-(((4-第三丁基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基 )-胺基）甲基）-苯氧基）-乙酸，鈉鹽； 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 200300342 A7 B7 五、發明説明（58) 表I 治療 投服天數 骨區域（毫米2) BMC(克） 載劑 1 0.3260± 0.0198 0.0458± 0.0039 載劑 14 0.3198± 0.0189 0.0468± 0.0033 CP 1 0.3362+ 0.0100 0.0469土 0.0030 CP 3 0.3 23 0± 〇.〇1 57 0.0446± 0.0064 CP 7 0.3462± 0.0216 0.0485± 0.0054 CP 14 0.3546± 0.0169* 0.0533± 0.0044* *與載劑處理14天顯著的不同 此類結果顯示此類治療的給療程可用於治療骨骼骨折 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 III.測試化合物之硏究準則及結果 在各老鼠之右股骨注射測試化合物爲期分別3、7及1 4 天。在各老鼠之左股骨注射載劑作爲對照組。使用2%甘 胺酸作爲載劑，酸鹼度大約7.8-7.9製備溶液。藥物濃度爲 8〇毫克/毫升。注射體積爲5微開/大白鼠/天（0.4毫克/大白 鼠/天）。所有老鼠於第1 5天犧牲以及收集右及左股骨進行 分析。X光照相術評估顯示八隻得到3天測試化合物治療 的股骨並未顯示促進局部骨骼形成的證據。八隻得到7天 測試化合物治療的股骨中有二隻開始顯示促進鈣化的區域 。得到14天測試化合物治療的所有股骨（n = 8)相較於控制組 均顯示局部的促進鈣化的區域。測試化合物爲.7-{[2-(3,5二 線_ 本紙張尺度逍用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -62- 200300342 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（59) 氯-苯氧基）-乙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸。 在狗模式中進行骨癒合 癒合的骨骼流失及於骨折或再造性外科手術之後不癒 合的原因在臨床上非常複雜。近年來，在各種若不治療則 不會自發性癒合地環節性缺陷的前臨床模式中已廣泛地測 試骨結構發生性蛋白質（BMP)。此類模式證實具有骨誘導能 力之BMP及其它骨誘導劑是極爲重要的。下列是描述用尺 骨的環節性缺陷模式評估1 1 ± 1公斤重1 3個月大之雄性小 獵犬的骨癒合。 將小獵犬在外科手術之前一週用處理殺寄生蟲劑，並 在手術之前72及24小時投用二種劑量之Baypamun(Baye〇 。將狗分成四組每組八隻。 組A :在外科手術後2 4、4 8及7 2小時，將2毫升磷 酸鹽緩衝的生理食鹽水（PBS)注射入裝入二個helistat預先 切割的海綿（HELISTAT ; 2,5 X 5公分）之缺陷區域。 組B :在外科手術後24小時以及連續三天（24、48及 72小時），將1 00毫克測試化合物製劑注射入裝入二個 helistat預先切割的海綿（HELISTAT; 2.5 X 5公分）之缺陷 區域。 組C :在外科手術後24小時以及連續七天，將1 〇〇毫 克測試化合物製劑注射入裝入二個helistat預先切割的海綿 (HELISTAT ; 2.5 X 5公分）之缺陷區域。 組D ··在外科手術後24小時及其後每天，連續14天 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -63- 200300342 A7 B7 五、發明説明（60) ，將100毫克測試化合物製劑注射於以二個helistat預先 切割的海綿（HELISTAT ; 2.5 x 5公分）塡裝之缺陷區域。 測§式化合物爲（3 - ( ( ( 4 -第二丁基-节基）-(π比卩定-3 -磺醯基 )-胺基）甲基）-苯氧基）·乙酸，鈉鹽。 將動物用一般的方法麻醉，前腿進行外科手術之滅菌 準備及處理。從側面切開大約1 〇公分長度以及使尺骨骨膜 外的暴露。切除骨膜並移至切口之近端及遠端部份。然後 在尺骨使用pendular saw製造1.5公分之環節缺陷。將撓骨 及剩餘的骨間膜保持完整。缺陷位點用生理食鹽水沖洗去 除骨碎片。用二個2.0毫米的皮質螺桿置於不會累及癒合離 缺陷5而大約1. 5公分處固定骨髓並後續的進行皮的注射。將 兩個產生的骨端牢牢的固定以及在康復期間以撓骨作爲承 受重量的骨骼。 然後在該位點裝入二個上述之helistat海綿。特別將二 個2.5 X 5公分之Heli st at海綿捲成圓柱體，外面用纖維蛋 白網及可吸收性縫線固定。此方法使後續的真皮注射有較 大的吸收區域。仔細的層層密封柔軟組織以輔助海綿。經 真皮的縫合標識投用注射劑，其方法是將針頭達到撓骨對 面後然後拉回大約5毫米。 總注射體積爲2毫升，其係由載劑（PBS)或測試化合物 之B S組成。外科手術後動物可作全身性的自由活動任意攝 取水及食物。外科手術後立即得拍攝前肢的X射線照片， 每一遍拍^ 一次直到硏究終止。將X射線照片分級成〇至 6標度（表A)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64 - 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7_五、發明説明（6彳） 表A. X光線照相術的分級標度 等級0 手術後外觀無改變 等級1 在缺陷處有微量之輻射密度物質出現 等級2 出現含15化斑點之奪毛狀輻射密度的物質以 及無缺陷橋聯 等級3 出現含至少一點輻射密度不一致的物質之缺 陷橋聯 等級4 在中及側面出現含輻射密度均勻之物質的缺 陷橋聯，仍可見皮質的切口端 等級5 與等級3相同，四個皮質中至少出現一個模 糊的新骨 等級6 出現均勻新骨之缺陷橋聯，看不見皮質的切 口端 於外科手術後1 2週犧牲狗，小心的切除尺骨並固定於 1 〇%緩衝的福馬林以進行組織分析。如預期沒有對照組的狗 在缺陷再度橋聯，證實証缺陷具關鍵性的缺陷大小（表B)。 此外，由於外科手術後四及十二週的X射線照片觀察到無 顯著的進展故於硏究終止時將之歸類於永久性的非癒合。 在注射3次的組別中，於硏究終止時無任何缺陷處出現再 橋聯。然而，在所有的狗中觀察到新骨誘發之骨傳導及骨 膜反應之結果。有一隻狗在缺陷中間亦顯示未聯結至骨端 之骨骼形成。組織分析証實新近形成骨骼的完全礦化作用 。X射線照片的分數指出此組狗之分數介於2以及3。 在注射7次的組別中，與注射3次的組別似，沒有任 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) •裝' 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- 200300342 A7 B7 五、發明説明（62) 何狗顯示完整的再橋聯。在缺陷區域觀察到骨內的以及骨 膜的骨髂形成。X射線照片的分數顯示有一隻狗分數高達4 。組織分析証實新近形成之骨骼已完全的礦化以及無軟骨 附件證據顯示骨骼形成已完成。 最終，在注射1 4次的組別中，X射線及組織學顯示八 隻狗中二隻有完整的再橋聯。二隻動物均顯示良好形狀之 新近形成的骨骼，其係與尺骨的兩個骨端融合。其它三隻 狗在缺陷區域以及骨膜周圍顯示大量的新骨骼形成但無完 全地充滿缺陷。三隻狗顯示相對較少地骨骼形成以及爲顯 著的非反應動物。主要的原因可能是相對地非控制之施用 測試化合物。組織分析癒合的骨骼揭露新骨是由濃厚的覆 蓋類骨接縫的小樑以及成骨細胞及破骨細胞等活性的骨細 胞組成。新近形成的骨骼之間亦有發育良好之骨髓。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •潘· Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 表B.結果 組別 X射線照相分數/8隻狗 橋聯/8隻狗 A 1-2 1隻狗顯示中度橋聯之徵候 B 1-3 0/8 C 2-4 1/8顯示中度癒合 D 4-6 4/8顯示良好的橋聯。三隻顯示幾乎完全的癒合 ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66-

Claims (1)

1. 200300342 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍1 1. 一種可延釋EP2受體選擇性激動劑以治療哺乳動物 之骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷的控制釋放型微顆粒藥學組 成物，其包含EP2受體選擇性激動劑及生物相容性、生物 可降解的聚（丙交酯-共乙交酯）聚合物。 2 ·如請專利範圍第1項之組成物，其中激動劑係以該 激動劑之不溶性鹽類的油性懸浮液投用； 其中投用之激動劑係內含於骨膠水調配物； 其中投用之激動劑係於內含泊洛沙姆的親水性基質； 其中投用之激動劑係內含於控制釋放型、生物可降解 的脂質囊； 其中投用之激動劑係內含於控制釋放型、生物可降解 的聚（丙交酯-共乙交酯）微顆粒； 其中投用之激動劑係內含於多元陰離子性多糖調配物 9 其中投用之激動劑係內含於高黏度液體載體材料或較 低黏度的液體載體材料； 其中投用之激動劑係內含於碳酸化磷灰石或羥磷灰石 調配物以及與生物相容的鈣來源； 其中投用之激動劑係於內含膠原蛋白之載體製劑；或 其中投用之激動劑係於內含凝血酶、纖維蛋白或源自 彼的合成肽類之調配物。 3.如請專利範圍第2項之組成物，其中脂質小泡是脂 球體；多元陰離子性多糖是玻尿酸或羧甲基纖維素；或高 黏度液體載體材料是蔗糖乙酸鹽異丁酸酯。 ----------裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -67- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 _ D8____— 一六、申請專利範圍2 4.如請專利範圍第1項之組成物，其中E P2受體選擇 性激動劑是： A)式I化合物 K—-Μ 式1 其前藥物、或化合物或其前藥物醫藥學上可接受的鹽 類，其中： _ Β爲Ν ; Α爲（CrCd烷磺醯基、（C3-C7)環烷磺醯基、（C3-C7)環 烷基（CrCs)烷磺醯基，該A部份可視需要在碳上獨立經羥 基、（C^CU)烷基或鹵素單-、二-或三取代； Q爲 -(〇：2-0：6)伸烷基-\¥-((：1-(：3)伸烷基-， -(c3-c8)伸烷基-，該- (C3-C8)伸烷基-可視需要經多至四 個取代基取代，取代基係獨立選自：氟或（C^C#)烷基， 伸烷基-， -(C1-C5)伸院基- X-， -(CVC3)伸烷基-X-CCrCs)伸烷基-， -(c2-c4)伸烷基- w-x-(c〇-c3)伸烷基-， -(C0-C4)伸院基- X- W- (Ci_C3)伸院基-， -(c2-c5)伸烷基_w-x-w-(c1-c3)伸烷基、其中出現的二 個W係不相關， 111!' I ^ n I n ϋ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -68 - 200300342 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍3 -(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基-(Cl-C4)伸烷基_， •(CVC4)伸烷基-伸乙烯基-(CG-C2)伸烷基-X-(C〇-C5)伸 烷基 ~(Ci_C4)伸院基-伸乙傭基- (C〇-C2)伸院基-X - W - (C1-C3) 伸焼基-， -(Ci-Cd伸烷基-伸乙炔基- (Ci-Cd伸烷基-，或 -(Ci-Cd伸烷基-伸乙炔基-X-(CG-C3)伸烷基-; w爲氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基 '胺磺醯基-、-單伸烷基胺磺醯基-、磺醯胺基、NJCpCd伸烷 基磺醯胺基、甲醯胺基、N-CC^Cd伸烷基甲醯胺基、甲醯 胺基氧基、N-CC^CU)伸烷基甲醯胺基氧基、胺甲醯基、-單伸烷基胺甲醯基、胺甲醯基氧基、或-單-N-(Κ4)伸烷基胺甲醯基氧基，其中該w烷基團可視需要在 碳上經一至三個氟取代； X爲五-或六員芳香族環，可視需要具有一或二個雜原 子，其係各別選自··氧、氮及硫；該環可視需要經單-、或 二-取代，取代基係獨立爲：鹵素、（Ci-CJ烷基、三氟甲基 、三氟甲基氧基、二氟甲基氧基' 羥基、（Ci-Cd烷氧基、 或胺甲醯基； z爲羧基、（CrC6)烷氧羰基、四唑基、1，2,4-鳄二唑基 、5 -酮基-1，2,4 -聘一哩基、（C1-C4)院磺醯基胺甲醯基或苯 磺醯基胺甲醯基； K爲一種鍵結、（Ci-Cs)伸院基、硫（κ4)伸院基或氧 基（C^CO伸烷基，該（Ci-C8)伸烷基可視需要爲單-不飽和的 --莽-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 刼_

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -69- 200300342 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 基團以及其中K可視需要經單-、雙或參取代，取代基係獨 立爲：氟、甲基或氯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 爲-Ar、-Ai^-V-Ar2、-Ai^-S-Ar2 或-Ap-O-Ar2，其中 Ar、Αι*1以及A2係各自獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-至八-員環，可視需要具有一至四個雜原子 ，其係各別選自：氧、硫以及氮，或雙環，其係由二個稠 合的局部飽和的、完全飽和的或完全不飽和的五-或六元環 組成，其係獨立可視需要具有一至四個雜原子，其係各別 選自：氮、硫及氧； ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該At*、Ar1以及A2之部份可視需要在一個環（若爲單環 部份），或一或二個環（若爲雙環部份）上的碳經多至三個取 代基取代，取代基係獨立選自：R1、R2及R3，其中R1、R2 及R3爲羥基、硝基、鹵素、（Ci-C6)烷氧基、（Ci-Cj)烷氧基 (山-(：4)烷基、（Ci-Cd烷氧羰基、（CVC7)烷基、（C3-C7)環烷 基、（C3-C7)環院基（C1-C4)院基、（C3-C7)環院基（C1-C4)院釀 基、甲醯基、（C^Cs)烷醯基、（CVC6)烷醯基（Κ6)烷基、 (Ci-C4)烷醯基胺基、（CrCd烷氧羰基胺基、磺醯胺基、 (C1-C4)院基磺醯胺基、胺基、單-N-或二-N，N-(Ci-C4)院胺 基、胺甲醯基、單-N-或二-IN-iCVCd烷基胺甲醯基、氰 基、硫醇、（CVC6)烷硫基、（(VC6)烷亞磺醯基、（Ci-Cd烷 磺醯基或單-N-或二-NjqCrCd烷胺基亞磺醯基；. 、R2及R3可視需要在碳上經單…二-或三取代，取 代基係獨立爲鹵素或經基；以及 V爲一種鍵結或（C i - C 3)伸烷基，其可視需要經單-或二- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -70- 200300342 ABCD Z / Q Μ 〆 \ ΒΙΚ / Α/ G 夂、申請專利範圍5 取代，取代基係獨立爲羥基或氟； (B)式II化合物 式II 其前驅藥物以及化合物醫藥學上可接受的鹽類以及前 驅藥物，其中： A 爲 S02 或 CO ; G 爲 Ar、AP-V-Ar·2、Ar-d-Ce)伸烷基、Ai*-CONH-(C^Cs)伸烷基、Wr2-胺基，氧基（Cl_c6)伸烷基，經Ar取 代的胺基、或經AKCi-Cd伸烷基取代的胺基以及R11，其 中R11爲Η或（C^Cs)烷基，R1及R2可爲不同以及係獨立選 自：Η及（Ci-Cs)烷基，或R1及r2連同胺基之氮原子以形 成五-或六員吖環烷基，該吖環烷基可視需要內含氧原子以 及可視需要經多至二個酮基、羥基、（Ci-Cd烷基、氟或氯 獨立地單-、二-或三取代； B爲N或CH ; Q爲 -(CrC6)伸烷基伸烷基-，該体烷基各自可視 需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自.氟或（Cp-C4)烷基， -(CU-C8)伸烷基-，該伸烷基可視需要經多至四個取代 基取代，取代基係獨立選自氟或（Cl-C4)烷基， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -71 - 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍6 -X、（Cl_C5)伸烷基-，該伸烷基可視需要經多至四個取 代基取代，取代基係獨立選自氟或烷基， -(cuc5)伸烷基-X-，該伸烷基可視需要經多至四個取 代基取代，取代基係獨立選自氟或（Ci-Cd烷基， -(CVC3)伸烷基-X-iCi-CO伸烷基-，該伸烷基各自可視 需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（C1C4) 烷基， -(<：2-〇：4)伸烷基-\¥4-((：()-(：3)伸烷基-，該伸烷基各自可 視需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（c i -C4)院基， -(CG-C4)伸烷基-X-W-iCVCd伸烷基-，該伸烷基各自可 視需要經多至四個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（Cr C4)院基， -(C2-C5)伸烷基- w-x-w-iCi-Cs)伸烷基-，其中出現的 二個W並不相關，該伸烷基各自可視需要經多至四個取代 基取代，取代基係獨立選自氟或（Ci-Cd烷基， -(Ci-CO伸烷基-伸乙烯基-(Ci-Cd伸烷基-，該伸烷基以 及該伸乙烯基各自可視需要經多至四個取代基取代，取代 基係獨立選自氟或（κ4)烷基， -(Ci-C4)伸烷基-伸乙烯基-(C〇-C2)伸院基_X-(CG-C5)伸 i：完基_，該伸烷基以及該伸乙烯基各自可視需要經多至四個 取代基取代，取代基係獨立選自氟或（C1-C4)院基， -(CVC4)伸烷基·伸乙烯基- (C〇-C2)伸烷基- X-W-CCi-CJ 伸院基-，該伸烷基以及該伸乙烯基各自可視需要經多至四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、π 絲 -72- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 _____D8六、中ΐ專利範圍 7 一 —^- 個取代基取代，取代基係獨立選自氟或（Cl-C4)院基 -(CVC4)伸烷基-伸乙炔基-(Cl_C4)伸烷基^該伸焼基以 及該伸乙炔基各自可視需要經多至四個取代基取代，取代 基係獨立選自氟或（Ci-CJ烷基，或 -(C^C4)伸烷基-伸乙炔基-X-(CQ-C3)伸烷基_，該伸院 基以及該伸乙炔基各自可視需要經多至四個取代基取代 取代基係獨立選自氟或（CrCd烷基； z爲羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、四唑基、I，2,4-鳴二π坐基 、5-酮基-l，2,4-nf 二唑基、5-酮基-H4-噻二唑、（Ci_c4)院 磺醯基胺甲醯基或苯磺醯基胺甲醯基； K爲一*種鍵結、（C1-C9)伸院基、硫（C1-C4)伸院基、 (C1-C4)伸院基硫（C1-C4)伸院基、（C1-C4)伸院基氧基（Ci-C#) 伸烷基或氧基（CrC4)伸烷基，該（Ci-C9)伸烷基可視需要爲 單-不飽和的基團且其中，當K不爲一種鍵結時，κ可視需 要經單-、二-或三取代，取代基係獨立爲氯、氟、羥基或甲 基； Μ 爲-Αγ λ -Ar4-V1-Ar5 λ -Ar^-S-Ar5 ' -Ar4-SO-Ar5 ^ -Ar4-S02-Ar5 或-Αγ4-〇-Αι*5 ; Ar爲局部飽和的或完全不飽和的五-至八-員環，其可 視需要具有一至四個雜原子，其係各別選自氧、硫及氮， 或爲雙環，其係由二個獨立爲局部飽和的、完全.飽和的或 完全不飽和的五-或六員稠合環組成，可視需要各自獨立具 有一至四個雜原子，.其係各別選自：氮、硫以及氧，或爲 三環，其係由三個獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -訂 絲 -73- 200300342 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 不飽和的五-或六員稠合環組成，可視需要各自獨立具有一 至四個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，該局部地 或完全飽和的環、雙環或三環可視需要在碳上具有一或二 個經取代的酮基團或在硫上具有一或二個經取代的酮基團 ;或Ar爲完全飽和的五-至七-員環，其可具有一或二個雜 原子，其係各別選自：氧、硫以及氮； Ar1以及Ar2係各自獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-至八-員環，其可視需要具有一至四個雜原 子，其係各別選自：氧、硫以及氮，或爲由二個稠合環組 成的雙環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全不 飽和的五-或六員環，可視需要各自獨立具有一至四個雜原 子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或由三個稠合環組成 的三環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完全不飽 和的五-或六員環，可視需要具有一至四個雜原子，其係各 別選自：氮、硫以及氧，該局部地或完全飽和的環、雙環 或三環可視需要在碳上具有一或二個經取代的酮基團或在 硫上具有一或二個經取代的酮基團； 該Ar、Ar1以及Ar2部份每個部份可視需要在碳或氮上 、一個環上（若爲單環部份）、一或二個環上（若爲雙環部份） 、或一、二或三個環上（若爲三環部份），經多至三個取代基 取代，取代基係獨立選自：R3、R4以及R5，其中R3、R4 以及R5係獨立爲羥基、硝基、鹵素，羧基、（C^C?)烷氧基 、（C^CJ烷氧基（CVCO烷基、（CVC4)烷氧羰基、（CrC?)烷 基、（C2-C7)烯基、（C2-C7)炔基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、lT 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -74- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 __D8六、申請專利範圍 9 烷基（Κ4)烷基、（c3-c7)環烷基（Cl_c4)烷醯基、甲醯基、 (CrCs)烷醯基、（山-(：6)烷醯基（Cl-C6)烷基、（Cr-CU)烷醯基 胺基、（Cl-C4)烷氧羰基胺基、羥基磺醯基、胺羰基胺基或 單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-NAA’qCi-Cd經烷基取代 之胺羰基胺基、磺醯胺基、（G-C4)烷基磺醯胺基、胺基、 單-N-或二烷胺基、胺甲醯基、單_N_或二-N，N-(CpCJ烷基胺甲醯基、氰基、硫醇、（C^Cd烷硫基、（CV C6)烷亞磺醯基、（Ci-C4)烷磺醯基或單或二 烷胺基亞磺醯基； Ar3、Ar4以及At*5係各自獨立爲局部飽和的、完全飽 和的或完全不飽和的五-至八-員環，其可視需要具有一至四 個雜原子，其係各別選自：氧、硫以及氮，或爲由二個稠 合環組成的雙環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或 完全不飽和的五-或六員環，可視需要各自獨立具有一至四 個雜原子，其係各別選自：氮、硫以及氧，或由三個稠合 環組成的三環，其係獨立爲局部飽和的、完全飽和的或完 全不飽和的五-或六員環，可視需要具有一至四個雜原子， 其係各別選自：氮、硫以及氧，該局部地或完全飽和的環 、雙環或三環可視需要在碳上具有一或二個經取代的酮基 團或在硫上具有一或二個經取代的酮基團； 該Ar3、Ai·4以及At*5部份每個部份可視需要在碳或氮 上、一個環上（若爲單環部份）、一或二個環上（若爲雙環部 份）、或一、二或三個環上（若爲三環部份），經多至三個取 代基取代，取代基係獨立選自：R31、R41以及R5、其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） "" ----------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 絲 -75- 200300342 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍10 〜 R31、R41及R51係獨立爲羥基、硝基、鹵素、羧基 c7)烷氧基、（Ci-CJ烷氧基（Ci-Cd烷基、（CVC4)烷氧幾其 (Ci-C7)烷基、（c2-c7)烯基、（c2-c7)炔基、（c3-c7)壞院 _ (c3-c7)環烷基（κ4)烷基、（C3-C7)環烷基（Ci-Cd燒酿_ 甲醯基、（Ci-Cs)烷醯基、（C^Cs)烷醯基（C^Cd烷某、/ (C卜 C4)烷醯基胺基、（Ci-CO烷氧羰基胺基、羥基磺醯基、^ ^ 胺羰 基胺基或單-Ν-、二-Ν，Ν-、二-Ν，Ν’-或三-N，N，N、（c r 1 - L 4 )經 烷基取代之胺羰基胺基、磺醯胺基、（Q-C4)烷基碌酸 妝基 、胺基、單-N-或二-N’N^Ci-Cd烷胺基、胺甲醯基、-或二-^(Ci-CU)烷基胺甲醯基、氰基、硫醇、（Cl_c 6)屍硫 基、（Ci-CJ烷亞磺醯基、（G-C4)烷磺醯基或單或〜 烷胺基亞磺醯基； W爲氧基、硫基、亞磺酸基、磺醯基、胺碌釀其 單-N^C^C：4)伸烷基胺磺醯基、磺醯胺基、N-(Cl_c〇伸.产 磺醯胺基、甲醯胺基、NjCi-Cd伸烷基甲醯胺基、 & 甲醯胺 基氧基、N-(Ci-C4)伸院基甲隨胺基氧基、胺甲釀其、。 、卓、 N^Ci-C4)伸烷基胺甲醯基、胺甲醯基氧基、或-單七（e c〇伸烷基胺甲醯基氧基，其中該w烷基團可視需要在_ 經一至三個氟取代； X爲五-或六員芳香族環其可視需要具有一或二個雜原 子，其係各別選自：氧、氮、及硫；該環可視需要經單_、 二-或三取代，取代基係獨立爲：鹵素、（C1_C3)烷基、三氟 甲基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、羥基、（Ci_c4)院氧基、 或胺甲醯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁j 裝 訂 絲 * 76 - 200300342 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍11 R1、R: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R、R5、Rl1、、R41 以及 R'當其 中內含院基、伸院基、伸烯基或伸炔基部份，可視需要在 碳上經單-、二-或三取代，取代基係獨立爲：鹵素或羥基； 以及 V以及V1係各自獨立爲一種鍵結、硫（(：1-(：4)伸燒基' (C1-C4)伸院基硫、（C1-C4)伸院基氧基、氧基（C1-C4)伸焼基 或（Ci-C3)伸烷基，其可視需要經單-或二-取代，取代基係 獨立爲羥基或氟。 5.如請專利範圍第4項之組成物，其中式I或式π化 合物係選自： 7-[(2’-羥甲基-聯苯基甲基）-甲磺醯基-胺基]庚酸；： 7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基）-苄基]-甲磺醯基-胺基}庚 酸； 7-[(2’-氯-聯苯-4-基甲基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸； 7-{ [4-(1-羥基-己基）-苄基]•甲磺醯基-胺基卜庚酸； 7-[(4-丁基-苄基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸；. 7-{[5-(1-羥基-己基）-噻吩-2-基甲基]-甲磺醯基-胺基}-庚酸； (3-{[(4-丁基-苄基）-甲磺醯基-胺基]-甲基卜苯基）-乙酸 7-{[3-(3-氯-苯基）-丙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸； 7-{ [3-(3,5-二氯-苯基）-丙基]-甲磺醯基-胺基}-庚酸； 5-(3-{[3-(3 -氯-苯基）-丙基]-甲磺醯基-胺基}-丙基）-噻 吩-2-羧酸； R' 3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8____六、申請專利範圍 12 7-{ [2-(3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸 5-(3-{[2-(3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-甲磺醯基-胺基卜丙 基）-噻吩-2-羧酸； N-[2-(3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-Ν-[6-(1Η-四氮唑基-5-基 己基]-甲院磺胺； 反- (4-{[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-甲磺醯基-胺基}-丁 氧基）-乙酸； 反-N-[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-Ν-[6-(1Η-四氮·唑基- 5-基）-己基]-甲烷磺胺； 反-5-(3-{[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-曱磺醯基-胺基）-丙基）-噻吩-2-羧酸； 反-[3_({[3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基]-甲磺醯基-胺基}-甲基）-苯基]-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-嘧啶-5-基-苄基）-胺基）-甲基）- 苯基）-乙酸； (3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）· 甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-嘧啶-2-基-苄基）-胺基）-甲基）- 苯基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4_噻唑-2-基-苄基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((4-吡[1井-2-基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -78- 200300342 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍13 (3-(((4-環己基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯 氧基卜乙酸·， (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-吡啶-2-基-苄基）-胺基）-甲基）- 苯氧基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-吡啶-3-基-苄基胺基）-甲基 苯氧基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-吡啶_4_基）-苄基）-胺基）-甲基 )-苯氧基）-乙酸； (3-(((吡啶-3-磺醯基）-(4-噻唑-2-基-苄基）-胺基）-申基）- 苯氧基）-乙酸； (3-(((2,3-二氫-苯并[1，4]戴奧辛-6-基甲基）-(吡啶-3-磺 醯基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((苯并呋喃_2_基甲基-(吡啶-3-磺醯基）_胺基）-甲基 )-苯基）-乙酸； (3-(((4-丁基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯基 )-乙酸； (3-(((苯磺醯基-(4-丁基-苄基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸 (3-(((4-丁基-苄基）-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基）-胺基）- 甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((4-二甲胺基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯基）-乙酸； (3-(((4-二甲胺基-苄基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯氧基）-乙酸； 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----------1------、耵------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -79- 200300342 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍14 (3-(((4-第三丁基-苄基）-(吡啶_3_磺醯基）-胺基）_甲基）_ 苯氧基）-乙酸； 反-(3-((( 3-(3,5-二氯-苯基）-烯丙基）-(吡啶-3-磺醯基）_ 胺基）-甲基）-苯基）-乙酸；以及（3-(((2-(3,5-二氯-苯氧基乙 基）-(吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-苯氧基）-乙酸；其前藥物 ，或化合物或前藥物醫藥學上可接受的鹽類。 6. 如請專利範圍第1項之組成物，其中EP2受體選擇 性激動劑是： 7-[(4-丁基-苄基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸； ’ 7-{[2-(3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸 或、 (3-(((4-第三丁基-苄基Μ吡啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）_ 苯氧基）-乙酸； 或其醫藥學上可接受的鹽類。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中組成物係局 部投用在或接近骨骼骨折、骨損傷或骨缺陷之位點。 8 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中激動劑係於 約7至約28天內釋出。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -80 - 200300342 本案指定代表化學式爲··式Ώ—化學式 /A'