RU2004116318A - Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора - Google Patents
Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2004116318A RU2004116318A RU2004116318/14A RU2004116318A RU2004116318A RU 2004116318 A RU2004116318 A RU 2004116318A RU 2004116318/14 A RU2004116318/14 A RU 2004116318/14A RU 2004116318 A RU2004116318 A RU 2004116318A RU 2004116318 A RU2004116318 A RU 2004116318A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkylene
- independently
- alkyl
- optionally
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 9
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 102
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 77
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 64
- -1 alkylene ethylene Chemical compound 0.000 claims 58
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 50
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 33
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 33
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 33
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- LMIHDKFZOCIOPZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-butylphenyl)methyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(CN(CCCCCCC(O)=O)S(C)(=O)=O)C=C1 LMIHDKFZOCIOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DWLYPVVWVSFAEO-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN(S(=O)(=O)C)CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DWLYPVVWVSFAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims 4
- WOHRHWDYFNWPNG-UHFFFAOYSA-N evatanepag Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 WOHRHWDYFNWPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 4
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- AAOBOTLNOBXQHO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-butylphenyl)methyl-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1N=CN(C)C=1)CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 AAOBOTLNOBXQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GVXQIRSZMASGPA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-butylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GVXQIRSZMASGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XHEUSYWVAIWXJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-cyclohexylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 XHEUSYWVAIWXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SROKBBWJJRUPDV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-pyrazin-2-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=NC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 SROKBBWJJRUPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MHXPGRUYODYDJY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-pyridin-2-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 MHXPGRUYODYDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OGIMKEQCCLFQHA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-pyridin-3-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 OGIMKEQCCLFQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONEOSXXRUXIKIE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(5-phenylfuran-2-yl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CN(CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 ONEOSXXRUXIKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NMZVFDQELZSBOL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl(pyridin-3-ylsulfonyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CN(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 NMZVFDQELZSBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KNJSQZVBKSJEKF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CN(CCOC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 KNJSQZVBKSJEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IXTFVHWCMXHBTK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 IXTFVHWCMXHBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NZAGZOZTESLWDT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[pyridin-3-ylsulfonyl-[(4-pyrimidin-2-ylphenyl)methyl]amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CN=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 NZAGZOZTESLWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CYGURBYATNPAOY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[pyridin-3-ylsulfonyl-[(4-pyrimidin-5-ylphenyl)methyl]amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=NC=NC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 CYGURBYATNPAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YDWQGJJAAZWINA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[pyridin-3-ylsulfonyl-[[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]methyl]amino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2SC=CN=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 YDWQGJJAAZWINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLJNZSKZDUHLTE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[pyridin-3-ylsulfonyl-[[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]methyl]amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2SC=CN=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 VLJNZSKZDUHLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JDVAWSLFMIQRGZ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl-methylsulfonylamino]propyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1OCCN(S(=O)(=O)C)CCCC1=CC=C(C(O)=O)S1 JDVAWSLFMIQRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NFNFXIXMVSGPNP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]phenyl]ethylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC(CCS(=O)(=O)NCCCCCCC(O)=O)=CC=2)=C1CO NFNFXIXMVSGPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FVDPNBSBPFXDPJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(3,5-dichlorophenyl)propyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN(S(=O)(=O)C)CCCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FVDPNBSBPFXDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLXWXKWXVWTJBK-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(3-chlorophenyl)propyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN(S(=O)(=O)C)CCCC1=CC=CC(Cl)=C1 XLXWXKWXVWTJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GBCXZOMJRXCIMY-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-[2-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]methyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(CCCCCCC(O)=O)S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1CO GBCXZOMJRXCIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMUUDLYERQAODG-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-(1-hydroxyhexyl)thiophen-2-yl]methyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=C(CN(CCCCCCC(O)=O)S(C)(=O)=O)S1 BMUUDLYERQAODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GDTHPLPQXIHZFB-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=CC=C(CCS(=O)(=O)NCC=2C=C(C=CC=2)CC(=O)O)C=C1 Chemical compound C(CCC)C1=CC=C(CCS(=O)(=O)NCC=2C=C(C=CC=2)CC(=O)O)C=C1 GDTHPLPQXIHZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UREOFQKKBVSFAT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[(4-pyridin-4-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 UREOFQKKBVSFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVKHRRYVUXJXDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GVKHRRYVUXJXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCIAMGMZAIAJSQ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[3-(3-chlorophenyl)propyl-methylsulfonylamino]propyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1CCCN(S(=O)(=O)C)CCCC1=CC=C(C(O)=O)S1 FCIAMGMZAIAJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWOZZAHYYHNOGX-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]ethylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=C(CCS(=O)(=O)NCCCCCCC(O)=O)C=C1 KWOZZAHYYHNOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDCXBGFQZBGVOO-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(CCCCCCC(O)=O)S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl HDCXBGFQZBGVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 claims 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 claims 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Claims (14)
1. Способ лечения перелома кости, повреждения кости или дефекта кости у пациента, включающий локальное введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного агониста рецептора ЕР2 один раз в день в течение периода, приблизительно, 7 дней или больше.
2. Способ по п.1, где агонист локально вводят
1) непосредственной инъекцией в фармацевтически приемлемом буфере в или около места, где требуется рост кости, или в или около места перелома кости, повреждения кости или дефекта кости, или
2) катетером в или около места, где требуется рост кости, или в или около места перелома кости, повреждения кости или дефекта кости.
3. Способ лечения перелома кости, повреждения кости или дефекта кости у пациента, включающий местное введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного агониста рецептора ЕР2 в препаративной форме с регулируемым высвобождением;
где агонист вводят в масляной суспензии нерастворимой соли агониста;
где агонист вводят в препаративной форме костного клея;
где агонист вводят в гидрофильной матрице, содержащей полоксамеры;
где агонист вводят в биоразрушаемых липидных везикулах с регулируемым высвобождением;
где агонист вводят в биоразрушаемых микрочастицах сополимера лактида и гликолида с регулируемым высвобождением;
где агонист вводят в препаративной форме полианионного полисахарида;
где агонист вводят в материале, представляющем собой жидкий носитель с высокой вязкостью, или материале, представляющем собой жидкий носитель с низкой вязкостью;
где агонист вводят в препаративной форме карбонизированного апатита или гидроксиапатита и в биосовместимом источнике кальция;
где агонист вводят в препарате, включающем носитель, содержащий коллаген или
где агонист вводят в препаративных формах тромбина, фибрина или полученных из них синтетических пептидов.
4. Способ по п.3, где липидные везикулы являются липосомами и полианионный полисахарид является гиалуроновой кислотой или карбоксиметилцеллюлозой или материал, являющийся жидким носителем с высокой вязкостью, представляет собой ацетат-изобутират сахарозы.
5. Способ по п.3, где агонист вводят непосредственной инъекцией в или около места, где требуется рост кости, или в или около места перелома кости, повреждения кости или дефекта кости.
6. Способ по пп.1, 2 или 3, где селективный агонист рецептора ЕР2 представляет собой
А) соединение формулы I
его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль соединения, или пролекарства, где
В представляет собой N;
A представляет собой (С1-С6)алкилсульфонил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкилсульфонил, причем указанный радикал А необязательно моно-, ди- или тризамещен на углероде независимо гидрокси, (С1-С4)алкилом или галогеном;
Q представляет собой
-(С2-С6)алкилен-W-(С1-С3)алкилен-,
-(С3-С8)алкилен-, причем -(С3-С8)алкилен- необязательно замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1-С5)алкилен-,
-(С1-С5)алкилен-Х-,
-(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен-,
-(С2-С4)алкилен-W-X-(С0-С3)алкилен-,
-(С0-С4)алкилен-Х-W-(С1-С3)алкилен-,
-(С2-С5)алкилен-W-X-W-(С1-С3)алкилен-, где два W являются независимыми друг от друга,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С1-С4)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-(С0-С3)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-W-(С1-С3)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтинилен(С1-С4)алкилен- или
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-;
W представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил, -моно-N-(С1-С4)алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, N-(С1-С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, N-(C1-С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или –моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы W необязательно замещены на углероде одним-тремя атомами фтора;
Х представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, азота и серы, причем указанное кольцо необязательно моно- или дизамещено независимо галогеном, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
Z представляет собой карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К представляет собой связь, (С1-С8)алкилен, тио(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8)алкилен необязательно мононенасыщен, и где К является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо фтором, метилом или хлором;
М представляет собой –Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 или -Ar1-О-Ar2, где Ar, Ar1 и Ar2 представляют собой, каждый независимо, частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомом, выбранных, независимо, из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых отдельно, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных, независимо, из азота, серы и кислорода;
указанные радикалы Ar, Ar1 и Ar2 необязательно являются замещенными на одном кольце, если радикал является моноциклическим, или на одном или двух кольцах, если радикал является бициклическим, на углероде заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из R1, R2 и R3, где R1, R2 и R3 представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкокси-(С1С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфинил;
R1, R2 и R3 являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными на углероде, независимо, галогеном или гидрокси; и
V представляет собой связь или (С1-С3)алкилен, необязательно моно- или дизамещенный, независимо, гидрокси или фтором;
В) соединение формулы II
его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль соединения и пролекарства, где
А представляет собой SO2 или СО;
G представляет собой Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-(С1-С6)алкилен, Ar-CONH-(С1-С6)алкилен, R1R2-амино, окси(С1-С6)алкилен, амино, замещенный Ar, или амино, замещенный Ar(С1-С4)алкиленом и R11, где R11 представляет собой Н или -(С1-С8)алкил, R1 и R2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбраны из Н и (С1-С8)алкила или R1 и R2 взяты вместе с атомом азота аминогруппы с образованием пяти- или шестичленного азациклоалкила, причем указанный азациклоалкил, необязательно, содержит атом кислорода и необязательно моно-, ди- или тризамещен, независимо, вплоть до двух оксо, гидрокси, (С1-С4)алкилом, фтором или хлором;
B представляет собой N или CH;
Q представляет собой
-(С2-С6)алкилен-W-(С1-С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С4-С8)алкилен, причем указанный алкилен, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1-С5)алкилен-, причем указанный алкилен, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С5)алкилен-Х-, причем указанный алкилен, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен-, причем указанные алкилены, каждый, необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С2-С4)алкилен-W-X-(С0-С3)алкилен-, причем указанные алкилены, каждый, необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С0-С4)алкилен-Х-W-(С1-С3)алкилен-, причем указанные алкилены, каждый, необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С2-С5)алкилен-W-X-W-(С1-С3)алкилен-, где два W являются независимыми друг от друга, причем указанные алкилены, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С1-С4)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этенилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-(С0-С5)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этенилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-W-(С0-С3)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этенилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтинилен(С1-С4)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этинилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых выбран из фтора или (С1-С4)алкила, или
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этинилен, каждый необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, каждый из которых выбран из фтора или (С1-С4)алкила;
Z представляет собой карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К представляет собой связь, (С1-С9)алкилен, тио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкилентио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкиленокси(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С9)алкилен, необязательно, мононенасыщен, и где, когда К не является связью, К необязательно моно-, ди- или тризамещен независимо хлором, фтором гидрокси или метилом;
М представляет собой –Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5, или –Ar4-О-Ar5;
Ar представляет собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное от пяти- до восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо, необязательно, имеет одну или две оксигруппы, замещенные на углероде, или одну или две оксогруппы, замещенные на сере; или Ar представляет собой полностью насыщенное от пяти- до семичленное кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота;
Ar1 и Ar2 представляют собой, каждый независимо, частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное от пяти- до восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо, необязательно, имеет одну или две оксигруппы, замещенные на углероде, или одну или две оксогруппы, замещенные на сере;
указанные радикалы Ar, Ar1 и Ar2 необязательно являются замещенными на углероде или азоте на одном кольце, если радикал является моноциклическим, на одном или двух кольцах, если радикал является бициклическим, или на одном, двух или трех кольцах, если радикал является трициклическим, вплоть до трех заместителей на радикал, независимо выбранными из R3, R4 и R5, где R3, R4 и R5 представляют собой, независимо, гидрокси, нитро, галоген, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-N-, ди-N,N-, ди-N,N’- или три-N,N,N’-(C1-C4)алкилзамещенный аминокарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфинил;
Ar3, Ar4 и Ar5 представляют собой, каждый независимо, частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное от пяти- до восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных, независимо, из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо, необязательно, имеет одну или две оксигруппы, замещенные на углероде, или одну или две оксогруппы, замещенные на сере;
указанные радикалы Ar3, Ar4 и Ar5, необязательно, являются замещенными на углероде или азоте на одном кольце, если радикал является моноциклическим, на одном или двух кольцах, если радикал является бициклическим, или на одном, двух или трех кольцах, если радикал является трициклическим, заместителями вплоть до трех на радикал, независимо выбранными из R31, R41 и R51, где R31, R41 и R51 представляют собой независимо гидрокси, нитро, галоген, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-N-, ди-N,N-, ди-N,N’- или три-N,N,N’-(C1-C4)алкилзамещенный аминокарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфинил;
W представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил, -моно-N-(С1-С4)алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, N-(С1-С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, N-(C1-С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или –моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы W необязательно замещены на углероде одним-тремя атомами фтора;
Х представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо необязательно моно-, ди- или тризамещено, независимо, галогеном, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметокси, дифторметокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 и R51, когда они содержат алкильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую часть, являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными на углероде, независимо, галогеном или гидрокси; и
V и V1 представляют собой, каждый независимо, связь, тио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкилентио, (С1-С4)алкиленокси, окси(С1-С4)алкилен или (С1-С3)алкилен, необязательно моно- или дизамещенный, независимо, гидрокси или фтором.
7. Способ по п.6, где соединение формулы I или II выбрано из группы, состоящей из
7-[(2’-гидроксиметилбифенил-4-илметил)метансульфониламино]гептановой кислоты;
7-{[4-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
7-[(2’-хлорбифенил-4-илметил)метансульфониламино]гептановой кислоты;
7-{[4-(1-гидроксигексил)бензил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]гептановой кислоты;
7-{[5-(1-гидроксигексил)тиофен-2-илметил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
(3-{[(4-бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты;
7-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
7-{[3-(3,5-дихлорфенил)пропил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
5-(3-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;
7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
5-(3-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]-N-[6-(1Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамида;
транс-(4-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}бутокси)уксусной кислоты;
транс-N-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]-N-[6-(1Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамида;
транс-5-(3-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;
транс-[3-({[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((5-фенилфуран-2-илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-циклогексилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-4-ил)бензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((бензофуран-2-илметил(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-бутилбензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
транс-(3-(((3-(3,5-дихлорфенил)аллил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты и
(3-(((2-(3,5-дихлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты; его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли соединения или пролекарства.
8. Способ по пп.1, 2 или 3, где селективный агонист рецептора ЕР2 представляет собой
7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]гептановую кислоту;
7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино)гептановую кислоту;
(3-(((4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция в виде микрочастиц с регулируемым высвобождением для замедленного высвобождения селективного агониста рецептора ЕР2, которая включает селективный агонист рецептора ЕР2 и биосовместимый, биоразрушаемый сополимер лактида и гликолида.
10. Композиция по п.9, где селективный агонист рецептора ЕР2 представляет собой
А) соединение формулы I
его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль соединения или пролекарства, где
В представляет собой N;
A представляет собой (С1-С6)алкилсульфонил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкилсульфонил, причем указанный радикал А необязательно моно-, ди- или тризамещен на углероде независимо гидрокси, (С1-С4)алкилом или галогеном;
Q представляет собой
-(С2-С6)алкилен-W-(С1-С3)алкилен-,
-(С3-С
8 )алкилен-, причем -(С3-С8)алкилен- необязательно замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1-С5)алкилен-,
-(С1-С5)алкилен-Х-,
-(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен-,
-(С2-С4)алкилен-W-X-(С0-С3)алкилен-,
-(С0-С4)алкилен-Х-W-(С1-С3)алкилен-,
-(С2-С5)алкилен-W-X-W-(С1-С3)алкилен-, где два W являются независимыми друг от друга,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С1-С4)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-(С0-С5)алкилен-,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-W-(С1-С3)алкилен- или
-(С1-С4)алкиленэтинилен(С1-С4)алкилен- или
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-;
W представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил, -моно-N-(С1-С4)алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, N-(С1-С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, N-(C1-С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или –моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы W необязательно замещены на углероде одним-тремя атомами фтора;
Х представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо необязательно моно- или дизамещено независимо галогеном, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
Z представляет собой карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К представляет собой связь, (С1-С8)алкилен, тио(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С8)алкилен необязательно мононенасыщен, и где К является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо фтором, метилом или хлором;
М представляет собой –Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 или -Ar1-О-Ar2, где Ar, Ar1 и Ar2 представляют собой, каждый независимо, частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных, независимо, из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых отдельно, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных, независимо, из азота, серы и кислорода;
указанные радикалы Ar, Ar1 и Ar2 необязательно являются замещенными на одном кольце, если радикал является моноциклическим, или на одном или двух кольцах, если радикал является бициклическим, на углероде заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из R1, R2 и R3, где R1, R2 и R3 представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфинил;
R1, R2 и R3 являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными на углероде, независимо, галогеном или гидрокси; и
V представляет собой связь или (С1-С3)алкилен, необязательно моно- или дизамещенный, независимо, гидрокси или фтором;
В) соединение формулы II
его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль соединения, или пролекарства, где
А представляет собой SO2 или СО;
G представляет собой Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-(С1-С6)алкилен, Ar-CONH-(С1-С6)алкилен, R1R2-амино, окси(С1-С6)алкилен, амино, замещенный Ar, или амино, замещенный Ar(С1-С4)алкиленом и R11, где R11 представляет собой Н или -(С1-С8)алкил, R1 и R2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбраны из Н и (С1-С8)алкила или R1 и R2 взяты вместе с атомом азота аминогруппы с образованием пяти- или шестичленного азациклоалкила, причем указанный азациклоалкил, необязательно, содержит атом кислорода и необязательно моно-, ди- или тризамещен, независимо, вплоть до двух оксо, гидрокси, (С1-С4)алкилом, фтором или хлором;
B представляет собой N или CH;
Q представляет собой
-(С2-С6)алкилен-W-(С1-С3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С4-С8)алкилен, причем указанный алкилен, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-Х-(С1-С5)алкилен-, причем указанный алкилен, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С5)алкилен-Х-, причем указанный алкилен, необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С3)алкилен-Х-(С1-С3)алкилен-, причем указанные алкилены, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С2-С4)алкилен-W-X-(С0-С3)алкилен-, причем указанные алкилены, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С0-С4)алкилен-Х-W-(С1-С3)алкилен-, причем указанные алкилены, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С2-С5)алкилен-W-X-W-(С1-С3)алкилен-, где два W являются независимыми друг от друга, причем указанные алкилены, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С1-С4)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этенилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-(С0-С5)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этенилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтенилен(С0-С2)алкилен-X-W-(С1-С3)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этенилен, каждый необязательно, замещены вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила,
-(С1-С4)алкиленэтинилен(С1-С4)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этинилен, каждый необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, каждый из которых выбран из фтора или (С1-С4)алкила, или
-(С1-С4)алкиленэтинилен-Х-(С0-С3)алкилен-, причем указанные алкилены и указанный этинилен, каждый необязательно, замещен вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из фтора или (С1-С4)алкила;
Z представляет собой карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил, (С1-С4)алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил;
К представляет собой связь, (С1-С9)алкилен, тио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкилентио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкиленокси(С1-С4)алкилен или окси(С1-С4)алкилен, причем указанный (С1-С9)алкилен, необязательно, мононенасыщен, и где, когда К не является связью, К необязательно моно-, ди- или тризамещен независимо хлором, фтором гидрокси или метилом;
М представляет собой –Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5, или –Ar4-О-Ar5;
Ar представляет собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо, необязательно, имеет одну или две оксигруппы, замещенные на углероде, или одну или две оксогруппы, замещенные на сере; или Ar представляет собой полностью насыщенное пяти-семичленное кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота;
Ar1 и Ar2 представляют собой, каждый независимо, частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное от пяти- до восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо, необязательно, имеет одну или две оксигруппы, замещенные на углероде, или одну или две оксогруппы, замещенные на сере;
указанные радикалы Ar, Ar1 и Ar2 необязательно являются замещенными на углероде или азоте на одном кольце, если радикал является моноциклическим, на одном или двух кольцах, если радикал является бициклическим, или на одном, двух или трех кольцах, если радикал является трициклическим, заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из R3, R4 и R5, где R3, R4 и R5 представляют собой независимо гидрокси, нитро, галоген, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С8)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-N-, ди-N,N-, ди-N,N’- или три-N,N,N’-(C1-C4)алкилзамещенный аминокарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфинил;
Ar3, Ar4 и Ar5 представляют собой, каждый независимо, частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных, независимо, из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных, независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, необязательно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо, необязательно, имеет одну или две оксигруппы, замещенные на углероде, или одну или две оксогруппы, замещенные на сере;
указанные радикалы Ar3, Ar4 и Ar5, необязательно, являются замещенными на углероде или азоте на одном кольце, если радикал является моноциклическим, на одном или двух кольцах, если радикал является бициклическим, или на одном, двух или трех кольцах, если радикал является трициклическим, заместителями вплоть до трех на радикал, независимо выбранными из R31, R41 и R51, где R31, R41 и R51 представляют собой гидрокси, нитро, галоген, карбокси, (С1-С7)алкокси, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алканоил, формил, (С1-С8)алканоил, (С1-С6)алканоил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-N-, ди-N,N-, ди-N,N’- или три-N,N,N’-(C1-C4)алкилзамещенный аминокарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфинил;
W представляет собой окси, тио, сульфино, сульфонил, аминосульфонил, -моно-N-(С1-С4)алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, N-(С1-С4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо, N-(C1-С4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С1-С4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоил, карбамоилокси или –моно-N-(С1-С4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы W необязательно замещены на углероде одним-тремя атомами фтора;
Х представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо необязательно моно-, ди- или тризамещено, независимо, галогеном, (С1-С3)алкилом, трифторметилом, трифторметокси, дифторметокси, гидроксилом, (С1-С4)алкокси или карбамоилом;
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 и R51, когда они содержат алкильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую часть, являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными на углероде, независимо, галогеном или гидрокси; и
V и V1 представляют собой, каждый независимо, связь, тио(С1-С4)алкилен, (С1-С4)алкилентио, (С1-С4)алкиленокси, окси(С1-С4)алкилен или (С1-С3)алкилен, необязательно моно- или дизамещенный, независимо, гидрокси или фтором.
11. Композиция по п.10, где соединение формулы I или формулы II выбрано из группы, состоящей из
7-[(2’-гидроксиметилбифенил-4-илметил)метансульфониламино]гептановой кислоты;
7-{[4-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
7-[(2’-хлорбифенил-4-илметил)метансульфониламино]гептановой кислоты
7-{[4-(1-гидроксигексил)бензил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]гептановой кислоты;
7-{[5-(1-гидроксигексил)тиофен-2-илметил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
(3-{[(4-бутилбензил)метансульфониламино]метил}фенил)уксусной кислоты;
7-{[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
7-{[3-(3,5-дихлорфенил)пропил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
5-(3-{[2-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;
7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}гептановой кислоты;
5-(3-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]-N-[6-(1Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамида;
транс-(4-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}бутокси)уксусной кислоты;
транс-N-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]-N-[6-(1Н-тетразолил-5-ил)гексил]метансульфонамида;
транс-5-(3-{[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;
транс-[3-({[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламино}метил)фенил]уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-5-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((5-фенилфуран-2-илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-пиразин-2-илбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-циклогексилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-пиридин-4-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((бензофуран-2-илметил(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-бутилбензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты;
(3-(((4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
(3-(((4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты;
транс-(3-(((3-(3,5-дихлорфенил)аллил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты и
(3-(((2-(3,5-дихлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты,
его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли соединения или пролекарства.
12. Композиция по п.9, где селективный агонист рецептора ЕР2 представляет собой
7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]гептановую кислоту;
7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламино)гептановую кислоту;
(3-(((4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
13. Композиция по п.9, где композицию локально вводят в или около места перелома кости, повреждения кости или дефекта кости.
14. Композиция по п.9, где агонист высвобождается в течение периода приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33515601P | 2001-11-30 | 2001-11-30 | |
| US60/335,156 | 2001-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004116318A true RU2004116318A (ru) | 2005-03-27 |
Family
ID=23310510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004116318/14A RU2004116318A (ru) | 2001-11-30 | 2002-10-21 | Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030166631A1 (ru) |
| EP (1) | EP1448182A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005513030A (ru) |
| KR (1) | KR20040063981A (ru) |
| CN (1) | CN1599605A (ru) |
| AR (1) | AR037593A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002348948A1 (ru) |
| BR (1) | BR0214614A (ru) |
| CA (1) | CA2468494A1 (ru) |
| GT (1) | GT200200235A (ru) |
| HN (1) | HN2002000336A (ru) |
| IL (1) | IL161834A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04003689A (ru) |
| NO (1) | NO20042272L (ru) |
| NZ (1) | NZ532209A (ru) |
| PA (1) | PA8559601A1 (ru) |
| PE (1) | PE20030660A1 (ru) |
| PL (1) | PL370914A1 (ru) |
| RU (1) | RU2004116318A (ru) |
| SV (1) | SV2004001417A (ru) |
| TW (1) | TW200300342A (ru) |
| UY (1) | UY27556A1 (ru) |
| WO (1) | WO2003045371A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200402795B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA67754C2 (ru) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агонисты простагландина и их применение при лечении расстройств костной массы |
| EP2422814A1 (en) * | 2003-07-25 | 2012-02-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
| WO2005080367A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Pharmagene Laboratories Limited | Ep2 receptor agonists |
| MXPA06015049A (es) * | 2004-07-08 | 2007-02-08 | Novo Nordisk As | Marcadores prolongadores de polipeptidos que comprenden una porcion tetrazol. |
| EP1951701A2 (en) | 2005-08-09 | 2008-08-06 | Asterand Uk Limited | Ep2 receptor agonists |
| US7915316B2 (en) * | 2005-08-22 | 2011-03-29 | Allergan, Inc | Sulfonamides |
| WO2007103366A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Osteoscreen Ip, Llc | Hmg co-a reductase inhibitor enhancement of bone and cartilage |
| WO2008015517A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Pfizer Products Inc. | Ep2 agonists |
| EP2094273B1 (en) * | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| CA2982520A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Senomyx, Inc. | Identification of human t2r receptors that respond to bitter compounds that elicit the bitter taste in compositions, and the use thereof in assays to identify compounds that inhibit (block) bitter taste in compositions and use thereof |
| EP2149554A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP2149552A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP2149551A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| WO2010116270A1 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Pfizer Inc. | Ep2/4 agonists |
| FR3034678A1 (fr) * | 2015-04-07 | 2016-10-14 | Geocorail | Dispositif, procede et compose pour la reconstruction osseuse d'un vertebre. |
| EP3413896B1 (en) | 2016-02-12 | 2021-03-17 | Bluebird Bio, Inc. | Vcn enhancer compositions and methods of using the same |
| WO2017139576A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Bluebird Bio, Inc. | Vcn enhancer compositions and methods of using the same |
| US20220184072A1 (en) * | 2019-04-04 | 2022-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating neuropathic pain |
| EP4103192A4 (en) | 2020-02-12 | 2024-02-21 | Cytoagents, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CORONAVIRUS INFECTIONS |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4789663A (en) * | 1984-07-06 | 1988-12-06 | Collagen Corporation | Methods of bone repair using collagen |
| UA59384C2 (ru) * | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина |
| DK0951282T3 (da) * | 1996-12-20 | 2008-07-14 | Pfizer | Forebyggelse og behandling af skeletlidelse med EP2-receptorsubtype-selektive prostaglandin E2-agonister |
| US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
| UA67754C2 (ru) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агонисты простагландина и их применение при лечении расстройств костной массы |
| US20010056060A1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
-
2002
- 2002-10-21 PL PL02370914A patent/PL370914A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 WO PCT/IB2002/004368 patent/WO2003045371A1/en active Application Filing
- 2002-10-21 NZ NZ532209A patent/NZ532209A/en unknown
- 2002-10-21 CA CA002468494A patent/CA2468494A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-21 IL IL16183402A patent/IL161834A0/xx unknown
- 2002-10-21 MX MXPA04003689A patent/MXPA04003689A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 RU RU2004116318/14A patent/RU2004116318A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 CN CNA028239385A patent/CN1599605A/zh active Pending
- 2002-10-21 BR BR0214614-2A patent/BR0214614A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 EP EP02781458A patent/EP1448182A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-21 JP JP2003546873A patent/JP2005513030A/ja not_active Abandoned
- 2002-10-21 KR KR10-2004-7008309A patent/KR20040063981A/ko not_active Ceased
- 2002-10-21 AU AU2002348948A patent/AU2002348948A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-21 GT GT200200235A patent/GT200200235A/es unknown
- 2002-11-25 TW TW091134181A patent/TW200300342A/zh unknown
- 2002-11-26 US US10/305,649 patent/US20030166631A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-26 PE PE2002001133A patent/PE20030660A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 HN HN2002000336A patent/HN2002000336A/es unknown
- 2002-11-28 AR ARP020104592A patent/AR037593A1/es unknown
- 2002-11-28 UY UY27556A patent/UY27556A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-29 SV SV2002001417A patent/SV2004001417A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-29 PA PA20028559601A patent/PA8559601A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-13 ZA ZA200402795A patent/ZA200402795B/en unknown
- 2004-06-01 NO NO20042272A patent/NO20042272L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20042272L (no) | 2004-07-28 |
| BR0214614A (pt) | 2004-09-14 |
| KR20040063981A (ko) | 2004-07-15 |
| PL370914A1 (en) | 2005-06-13 |
| JP2005513030A (ja) | 2005-05-12 |
| PA8559601A1 (es) | 2003-07-28 |
| US20030166631A1 (en) | 2003-09-04 |
| AU2002348948A1 (en) | 2003-06-10 |
| GT200200235A (es) | 2003-06-25 |
| UY27556A1 (es) | 2003-06-30 |
| MXPA04003689A (es) | 2004-07-23 |
| SV2004001417A (es) | 2004-02-24 |
| AR037593A1 (es) | 2004-11-17 |
| PE20030660A1 (es) | 2003-08-04 |
| WO2003045371A1 (en) | 2003-06-05 |
| EP1448182A1 (en) | 2004-08-25 |
| IL161834A0 (en) | 2005-11-20 |
| CN1599605A (zh) | 2005-03-23 |
| NZ532209A (en) | 2007-05-31 |
| ZA200402795B (en) | 2005-04-13 |
| TW200300342A (en) | 2003-06-01 |
| CA2468494A1 (en) | 2003-06-05 |
| HN2002000336A (es) | 2003-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2004116318A (ru) | Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора | |
| US20220054715A1 (en) | Bone Morphogenetic Protein Pathway Activation, Compositions for Ossification, and Methods Related Thereto | |
| JP5287761B2 (ja) | 内因性修復因子産生促進剤 | |
| US20190388592A1 (en) | Bone Morphogenetic Protein Pathway Activation, Compositions for Ossification, and Methods Related Thereto | |
| US20150374694A1 (en) | Tgf-beta enhancing compositions for cartilage repair and methods related thereto | |
| JP2005513030A5 (ja) | Ｅｐ2受容体選択的アゴニスト含有の医薬組成物 | |
| JP2009096805A (ja) | Ｐｐａｒ−ガンマアクチベーターを使用する瘢痕化および関連状態の処置 | |
| Vogrin et al. | The effect of platelet-derived growth factors on knee stability after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective randomized clinical study | |
| EP1261365B1 (en) | Product for biological anchoring of connective tissue to bone | |
| JP2010530896A (ja) | 結合組織損傷を治療するための組成物及び方法 | |
| JP5112461B2 (ja) | 軟骨疾患修復治療用組成物 | |
| AU2011291980B2 (en) | Compounds and compositions for ossification and methods related thereto | |
| BR102018011804A2 (pt) | implante, e, métodos para preparar um implante e para tratar um defeito ósseo. | |
| JP2010518946A (ja) | 顎の骨壊死および顎の放射線骨壊死の予防および処置 | |
| JP2001106638A (ja) | 骨形成促進物質徐放性ペースト | |
| JP7036718B2 (ja) | 滑膜組織への医薬活性成分の小分割化及び／又は標的化の方法 | |
| JP2009500364A (ja) | 創傷治癒を促進するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 | |
| Han et al. | Sustained topical delivery of insulin from fibrin gel loaded with poly (lactic-co-glycolic Acid) microspheres improves the biomechanical retention of titanium implants in type 1 diabetic rats | |
| Reksodiputro et al. | Platelet-rich fibrin enhances wound epithelialization in the skin graft donor site | |
| Bishop et al. | Biologic Augmentation in RC Repair (Patches and Grafts): Part II | |
| ES3028409T3 (en) | A tissue sealant for use in anterior cruciate ligament (acl) reconstruction | |
| US8796208B2 (en) | Methods and compositions for regenerating articular cartilage | |
| US11324806B2 (en) | Sustained delivery of a growth differentiation factor | |
| Hultman et al. | Biologic Augmentation in RC Repair (Patches and Grafts): Part II | |
| JP2003500113A (ja) | アルファ平滑筋アクチン活性を調節する薬剤の治療的使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20070316 |