TR2023005040T2 - Mi̇noksi̇di̇l ve i̇lgi̇li̇ eksi̇pi̇yanlari i̇çeren topi̇kal farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, erkekler ve kadınlardaki androgenetik alopesinin topikal tedavisi (yeniden büyümesi) ve androgenetik alopesi hastalarında saç dökülmesinin durdurulması için kullanılmak üzere, minoksidil ve ilgili eksipiyanları içeren farmasötik kompozisyonların hazırlanması ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME MINOKSIDIL VE ILGILI EKSIPIYANLARI IÇEREN TOPIKAL FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulus Alani Mevcut bulus, erkekler ve kadinlardaki androgenetik alopesinin topikal tedavisi (yeniden büyümesi) ve androgenetik alopesi hastalarinda saç dökülmesinin durdurulmasi için kullanilmak üzere, minoksidil ve ilgili eksipiyanlari içeren farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasi ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Androgenetik alopesi, hem erkeklerde hem de kadinlarda yaygin bir saç dökülmesi seklidir. Alopesi veya saç dökülmesi, çesitli sekillerde insanoglunu etkileyen süregelen bir sorundur. Erkekler, kadinlar ve çocuklarin hepsi alopesi hastaligindan muztarip olabilir. Sebepler; genetik faktörler, hormonal faktörler, cerrahi, travma, kemoterapi, yaslanma, belirli ilaç yan etkileri ve stres dahil olmak üzere bir veya farkli faktörlerin bir kombinasyonu olabilir. Minoksidil, alopesi tedavisinde kullanilan topikal etken maddelerden biridir. Erkek tipi saç dökülmesi ve yüksek tansiyon tedavisinde kullanilan bir ilaçtir. Cinsiyetten bagimsiz olarak androjenik alopesi olan kisilerde saç büyümesini desteklemede etkilidir. Minoksidil, oral tablet formunda reçeteli jenerik bir ilaç olarak ve topikal jel, sivi veya köpük formunda reçetesiz olarak mevcuttur. Minoksidil, kimyasal adi 2-Imino-6-(l-piperidinil)-l,2-dihidro-4-pirimidinamin 3-oksit olup, kimyasal yapisi Sekil lade gösterilmistir. Minoksidil,in moleküler agirligi 209.248 g/ mol olup beyaz veya beyaza yakin kristal bir tozdur. Sekil 1: Minoksidil Topikal üründe minoksidil içeren mevcut ilaçlardan biri Johnson & Johnson tarafindan pazarlanan Regaine,dir. Bu ürün hem erkekler hem de kadinlar için köpük ve solüsyon seklinde mevcuttur. Kellik veya uzun süreli Androgenetik alopesi,yi tedavi etmek, saç dökülmesini önlemek ve saç büyümesini tedavi etmek için kullanilir. Regaine; bütan, bütillenmis hidroksitoluen, setil alkol, sitrik asit mono hidrat, gliserin, izobütan, laktik asit, polisorbat 60, propan, stearil alkol ve su içerir. Bulusun Özeti Mevcut bulus; a) agirlikça %0,1 ile %5 ,0 araliginda minoksidil, b) bir j ellestirme ajani, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir topikal farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulus; b) bir j ellestirme ajani, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir topikal farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulus; b) Jellestirici ajan olarak Hidroksietil Akrilat/ Sodyum Akriloil Dimetil Taurat kopolimeri, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir topikal farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica bir topikal farmasötik jel kompozisyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses ve bu kopozisyonun kullanimlari ile ilgilidir. Bulusun Detayli Açiklamasi Minoksidil saç dökülmesi veya kellik tedavisinde özel olarak birçok avantaja sahiptir. Minoksidil etken maddesi uzun yillardir alopesi tedavisinde kullanilmaktadir. Minoksidil, androgenetik alopesi tedavisi için iyi bilinen bir farmasötik etken maddedir ve bu durum birçok klinik çalisma ile kanitlanmistir. Genetik ve çevresel faktörler androgenetik alopesiye neden olmada önemli bir rol oynamaktadir. Arastirmacilar bu duruma katkida bulunabilecek risk faktörlerini arastiriyor olsa da, bu faktörlerin çogu hala bilinmemektedir. Androgenetik alopesi ile erkeklerde koroner kalp hastaligi ve prostat kanseri ve kadinlarda polikistik over sendromu gibi diger tibbi hastaliklar arasindaki baglantiyi anlamaya yönelik Erkeklerde ve/veya kadinlarda saç dökülmesi alopesi hastaligina bagli olabilmektedir. Ilgili belirtiler, saç gücünün zayiflamasi, saç renginin kaybi ve benzeri durumlari kapsayabilir. Minoksidil, saç uzatma uyaricisi olarak kullanim da dahil olmak üzere çesitli endikasyonlara sahip farmasötik olarak aktif bir bilesendir. Mevcut bulustaki kompozisyon ayrica saç dökülmesini ve saç incelmesini önlemek için de kullanislidir. Minoksidil haricen uygulandiginda mükemmel saç besleme ve saç uzatma etkileri gösterir. Minoxidil'in saçi onarici özelligi yaygin olarak kabul görmektedir. Piyasada, köpük, solüsyon veya jel gibi farkli dozaj formlarina sahip OTC dahil birçok minoksidil farmasötik ürünü bulunmaktadir. Minoksidilin suda ve etanoldeki çözünürlügü zayiftir ve su anda pazarlanan farmasötik müstahzarlarin içerdigi minoksidil orani yalnizca %5 ,in altindaki miktarlardadir. Bir uygulamada, bulus insan gibi bir memeli derisine uygulanmaya uygun içerige sahip olan bir topikal kompozisyon saglar. Bir uygulamada, bu tür bir topikal kompozisyon, etkili miktarda (i) etken madde ve (ii) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerir. Harici kullanim için minoksidil içeren kompozisyonun dozaj formu özel olarak sinirlandirilmamistir. Dozaj formu tercihen bir jel, bir losyon veya bir sividir. Mevcut buluslar, minoksidil ve ilgili eksipiyanlari içeren ve asagidaki gibi karakterize edilen farmasötik kompozisyonlar saglar; i) saç dökülmesi veya kellik gibi belirli terapötik ihtiyaçlara göre aktif madde salinimini kontrol etmek/programlamak, ii) medikal olarak saçi eski haline getirme etkisini elde etmek üzere basit ve rekabetçi bir üretim prosesi. Mevcut bulus, asagidakileri içeren spesifik bir topikal farmasötik jel kompozisyonu ile ilgilidir: a) agirlikça %0,1 ile %5 ,0 araliginda minoksidil, b) bir j ellestirme ajani, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan. Mevcut bulus, asagidakileri içeren spesifik bir topikal farmasötik jel kompozisyonu ile ilgilidir: a) Agirlikça %5 ,0 oraninda minoksidil, b) bir j ellestirme ajani, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan. Bulusun bir uygulamasinda, topikal jel kompozisyonundaki minoksidilin agirlik orani %0,1 ile Bulusun bir uygulamasinda topikal jel kompozisyonundaki minoksidilin agirlik orani %2,0,dir Bulusun bir uygulamasinda topikal jel kompozisyonundaki minoksidilin agirlik orani %5,0,tir Jellestirme aj anlari, topikal jel kompozisyonlarinda yaygin olarak kullanilir. Jellestirici ajanlar, kendi kendine j ellesme ve kalinlasma özelliklerine ve ayrica yagli fazlari emülsifiye edebilme özelligine sahiptir. Bu özellikler, bu ajanlarin jellerin ve o/W emülsiyon jellerinin formülasyonunda kullanimini kolaylastirir. Bir uygulamada jellestirme ajanlari, polimerler veya kopolimerler arasindan seçilebilir. Bazi kopolimerler, topikal farmasötik veya kozmetik ürünler için bir jellestirme ajani olarak kullanilir. Yapisi ve özellikleri nedeniyle topikal ürünler için oldukça kullanislidir. Sepineo Derm, j ellestirme ajani olarak kullanilan ve kopolimer yapidaki bir Seppic markasidir. Sepineo Derm,in yapisi, bir hidroksietil akrilat ve sodyum akriloil dimetil taurat kopolimeridir. Sepineo Derm üreticisi Seppic,e göre, kalinlastirici, stabilize edici ve kivamlastirici özelliklere sahip toz formda kullanima hazir bir polimerdir. Sepineo Derm kullanmanin üretim prosesinde bazi avantajlari vardir. Öncelikle, pre-nötralize bir tozdur ve bu nedenle kullanimdan önce bir nötrlestirme adimi gerektirmez. Ayrica sulu veya yagli fazlarda dagilabilir ve sicak veya soguk bir proseste esit derecede iyi bir sekilde karistirilabilir. Ek olarak, UV isinlarina dayaniklidir ve formülün stabilitesinden ödün vermeden seffaf veya seffaf ambalaj kullanimina olanak tanir. Bulusun kompozisyonlari ayrica kompozisyonun toplam agirligina göre agirlikça %0.1 ile %3 araliginda degisen jellestirme aj anlari içerebilir. Bulusun kompozisyonlari, kompozisyonun toplam agirligina göre tercihen agirlikça %0.1 ile ajani içerir. Bir uygulamada, mevcut bulus asagidakileri içeren spesifik bir topikal farmasötik jel kompozisyonu ile ilgilidir: b) agirlikça % 1,1 j ellestirme ajani, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan. Bir uygulamada, mevcut bulus asagidakileri içeren spesifik bir topikal farmasötik jel kompozisyonu ile ilgilidir: b) agirlikça %1,1 hidroksietil akrilat ve sodyum akriloil dimetil taurat kopolimeri, c) bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan. Bulus ayrica yukarida açiklandigi gibi topikal farmasötik jel kompozisyonlarinin hazirlanmasi için asagidaki basamaklari içeren bir prosesle ilgilidir: a) Ekleme: Etanol, distile su ve propilen glikol b) Karistirma: Minoksidil c) Karistirma: Jellestirme ajani d) Karistirma: Mentol ve etanol e) Etanol ile hacim tamamlama e) Doldurma f) Paketleme. Mevcut bulusun minoksidil jel kompozisyonu, Hidroksietil Akrilat/ Sodyum Akriloil Dimetil Taurat kopolimeri gibi bir j ellestirme ajani ile hazirlandiginda, Franz dilüzyon hücrelerinden salim çalismasi sonuçlarinin tatmin edici oldugu bulunmustur. (Tablo 1) Avantajlar Mevcut bulus, asagidakilerle karakterize edilen ve minoksidil içeren farmasötik kompozisyon a) Basit ve ayni zamanda rekabetçi üretim süreci, b) Gelistirilmis hasta uyumlulugu ve rahatligi, c) Ürünün kolay ve hizli uygulanmasi, d) Materyal kontaminasyonu olmadan bir doz uzaklastirilabilir, e) Daha düsük dozda ilaç kullanilabilmesi ve böylece yan etkilerin en aza indirilebilmesi, f) Ilacin istenilen sekilde dogrudan etkilenen bölgeye ulastirilabilmesi, g) Topikal ilaçlarin mekanik olarak uygulanmasiyla olusan tahrisin azaltilmasi veya ortadan kaldirilmasi. Mevcut bulus, topikal kompozisyonlar için uygun eksipiyanlarda çözünürlük özelliklerine bagli olarak iyi fiziksel özellikler gösterir. Temel fiziksel stabilite saglama konusunda iyi özellikler gösterir. Bir dermotolojik ilacin basarisi, ilacin istenen terapötik etkiyi elde etmek üzere yeterli miktarinin deriden nüfuz etme kabiliyetine baglidir. Bu bulus, perkütan penetrasyon hizinin artirilmasini ve böylece etken maddelerin etkisini gösterebilecegi sürenin kisaltilmasini saglamaktadir. Bir yönde, mevcut bulusa göre farmasötik kompozisyonun bilesenleri, geleneksel kompozisyon ve üretim teknikleri kullanilarak, teknikte siradan deneyime sahip kisilerce iyi bilinen standart uygulama ve prosedürlere göre topikal uygulama için bir jel halinde bir araya getirilir. Bir diger hedef, minoksidilin topikal kompozisyonlarini hazirlamak için basit, uygun maliyetli ve zaman kazandiran gelismis üretim prosesleri saglamaktir. Mevcut bulus, harici kullanim için bir etken madde olarak minoksidil içeren bir kompozisyon ile ilgilidir ve ayrica berrak ve viskoz, damlamasi önlenmis ve rahat bir kullanima sahip minoksidil kompozisyonu ile ilgilidir. Bir uygulamada, bulus bir etken madde olarak minoksidil içeren farmasötik kompozisyon, bunun hazirlanma prosesi ve bunun kullanim yöntemini saglar. Bir uygulamada, bulus bir etken madde olarak etkili miktarda minoksidil içeren bir topikal farmasötik kompozisyon ve bunun hazirlanma prosesini saglar. Bir uygulamada, bulus androgenetik alopesi, kellik veya saç dökülmesi ve benzeri olan bir veya daha fazla dermatolojik durumu tedaVi etmek üzere, minoksidilin topikal farmasötik kompozisyonunun böyle bir tedaViye ihtiyaç duyan bir öznenin etkilenen cilt bölgesine uygulanmasina yönelik bir yöntem saglar. Bulusun kompozisyonu, sise, tüp, kese gibi uygun kaplarda paketlenebilir. Minoksidilin topikal jel kompozisyonu, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar; jellestirme aj anlari, polimerler, aromalar, emoliyanlar, çözücüler, pH ayarlayici maddeler, koruyucular, kokular, stabilizerler, penetrasyon aittiricilar, nemlendiriciler ve bunlarin karisimlarini içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Ultrez 10 NF ve Pemulen TRl, Hidroksietil Akrilat/Sodyum Akriloil Dimetil Taurat Kopolimeri (Sepineo Derm gibi) veya modifiye nisastalar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen jellestirme ajani, Hidroksietil Akrilat/ Sodyum Akriloil Dimetil Taurat Kopolimeridir. Çözücüler/yardimci çözücüler; bunlarla sinirli olmamak üzere, etanol, etil alkol, polietilen glikol, propilen glikol, izopropil alkol, damitilmis su ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger malzemeler ve bunlarin karisimlarindan seçilebilir. Tercih edilen çözücüler etanol, propilen glikol ve damitilmis sudur. Aromalar; bunlarla sinirli olmamak üzere, dogal aroma yagi (örnegin nane yagi, keklik frenk üzümü yagi, karanfil yagi, maydanoz yagi, okaliptüs yagi, limon yagi, portakal yagi Vb.), mentol, mentan, anetol, metil salisilat, okaliptol, tarçin, l-metil asetat, salVia, öjenol, oksanon, alfa-iyonon, mercankösk, limon, portakal, propenil guaetol asetil, sinnamon, vanilya, timol, linaolol, sinnamaldehit gliserol asetal, N-ikameli p -mentan-3-karboksiamid, 3,1-metoksi propan l,2-diol ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger malzemeler ve bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir. Tercih edilen aroma mentoldür. Burada kullanildigi sekliyle "tedavi" terimi, semptomlarin hafifletilmesi veya ortadan kaldirilmasi, bir hastalik veya tibbi durumun iyilestirilmesi, önlenmesi veya engellenmesi veya doku büyümesinin/iyilesmesinin veya kozmetik durumlarin iyilestirilmesi anlamina gelir. Topikal kompozisyon, bir hayvan veya insan derisine uygulanmaya uygun herhangi bir biçimde olabilir. Formlar; jel, solüsyon, losyon, merhem, köpük, sprey, aerosol, sampuan, krem, macun veya teknikte bilinen diger topikal kompozisyon formlarini içerebilir. Topikal kompozisyonlar; bunlarla sinirli olmamakla birlikte, cilde nüfuz eden ürünler (losyon, krem, jel, çubuk, sprey ve merhem gibi), saç ürünleri (sampuan, saç kremi, sprey gibi) gibi çok çesitli ürünler haline getirilebilir. Bu ürün tipleri; solüsyon, süspansiyon, mikroemülsiyon, nanoemülsiyon, jel ve kati tasiyici formlarda olabilir, ancak bunlarla sinirli degildir. Diger ürün formlari, teknikte uzman kisilerce formüle edilebilir. "Farmasötik olarak kabul edilebilir" terimi, bu bulusun bir kompozisyonu veya ilacinin formülasyonunda kullanim için yeterli saIlikta ve kalitede olan moleküler yapilar ve "Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar", farmasötik formülasyona etken madde olan Minoksidil disinda eklenen bilesenlerdir. Eksipiyanlar; üretimi kolaylastirmak, stabiliteyi artirmak, ürün özelliklerini gelistirmek, cilt penetrasyonunu ve hasta tarafindan kabul edilebilirligini artirmak Vb. için eklenebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak ile birlikte; bir veya daha fazla dolgu maddesi, j ellestirme ajani, surfaktan, nemlendirici, pH modifiye edici, selatlama ajani, asitlestirme ajani, Viskozite arttirici, solvent, tasiyici, yagli tasiyici, renklendirici, koruyucu, süspansiyon ajani, dispersiyon ajani ve teknigin bilinen durumundaki herhangi bir diger eksipiyan bulunmaktadir. ve son kullanma tarihi 07/2021 olan Regaine ürünü anlamina gelir. "Rakip ürün" terimi, CiplaMed,in (Hindistan) %5 minoksidil içeren Tugain Jel ürünü anlamina "Test ürünü" terimi, Humanis (Pharmactive/Türkiye), %5 minoksidil içeren ve son kullanma tarihi 08/2021 olan Minoksidil Jel ürünü anlamina gelir. Asagida minoksidil içeren jel kompozisyon örnegi verilmistir. Örnek: Minoksidil J el Kompozisyon Içerik Fonksiyon &IS/:::11131111 Minoksidil Etken madde 5,0 % Sepineo DERM Jellesme ajani 1,1 % Etanol Solvent N/A Propilen Glikol Solvent N/A Mentol Aroma N/A Distile Su Solvent N/A Toplam 60 mL Sekil 2: Minoksidil topikal jel içeren farmasötik kompozisyonun üretim akis semasi Etanol, distile su ve propilen glikol Karistirma: Minoksidil Karistirma: Jellesme ajani Karistirma: Mentol and etanol Hacim tamamlama: Etanol Ambalajlama Franz Difüzyon Hücrelerinden Salim Çalismasi sahip bir diyaliz membrani kullanan transdermal geçirgenlik testine yönelik bir aparat olarak bir Franz diiüzyon hücre sistemi kullanilmistir. Reseptör bölmesinden programlanmis olarak 0,5, 1, 2, 3, 4 ve 5. saatlerde örnekler toplanmistir. 1 mL numune toplanmis olup ve minoksidil içeren perkütan absorpsiyon preparasyonu için 5 saatlik kümülatif permeasyon miktarini (tig/cm2) belirlemek üzere analiz edilmistir. Sonuçlar Tablo l,de sunulmustur. Tablo 1: Referans ürün (Regaine), test ürünü ve rakip ürün (Tugain Jel) için Franz difüzyon hücrelerinden salinim çalismasi sonuçlari Referans ürün -I- Test ürünü Kümülatif ilaç salinimi [mgfcmlfi Zaman (Saat) Tablo l,de görülebilecegi gibi, test ürününün kullanildigi perkütanöz absorpsiyon preparatlari, rakip ürüne (Tugain Gel) esdeger veya ondan daha yüksek bir deri permeasyonu gösterir. Test ürünü ve rakip ürün (Tugain Jel) Viskozite analiz sonuçlari Tablo 2,de verilmistir. Tablo 2: Test ürünü ve rakip ürün (Tugain Jel) Viskozite analiz sonuçlari Ekipman: Fungilab Sicaklik kontrolü: Mevcut; Sicaklik: 25 0C Sonuçlar RPM Viskozite (CP) Tork (%) Rakip ürün (Tugain Jel) 12 3950 23 Test ürünü (Minoxidil Jel) 12 2856 17 Tablo 3: Test ürünü, referans ürün (Regaine) ve rakip ürün (Tugaine Jel) için baslangiç pH sonuçlari Ilk sonu lar Referans ürün Rakip ürün Test "r"n" . . 11 11 u ç (Regaine) (Tugain Gel) pH 8,37 7,51 8,60 Tablo 3,e göre; test ürünü, referans ürün (Regaine) ve rakip ürün (Tugain Gel) için ilk pH degerlerinde önemli bir farklilik gözlenmemistir. Tablo 4: Test ürünü, referans ürün (Regaine) ve rakip ürün (Tugaine Jel) için baslangiç impürite sonuçlari Ilgili unsurlar Rakip ürün Test ürünü (Impürite) (Tugain Jel) (Minoxidil jel) Impürite A 0,51 0,04 Impürite B Saptanmadi Saptanmadi Impürite E 0,03 Saptanmadi Tanimsiz en büyük impürite Saptanmadi 0,02 Toplam Impürite 0,54 0,05 Tablo 4,e göre; safsizliklar açisindan test ürünü, rakip ürüne kiyasla avantajlara sahiptir. TR TR

Claims (10)

STEMLER

1. Bir topikal farmasötik kompozisyon olup, a) Agirlikça % 0,1 ile 5,0 araliginda minoksidil, b) Bir j ellesme ajani, c) Bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerir.

2. Istem 1,e göre bir topikal farmasötik kompozisyon olup, minoksidilin agirlikça orani % 2,0,dir (a/a).

3. Istem 1,e göre bir topikal farmasötik kompozisyon olup, minoksidilin agirlikça orani % 5,0,dir (a/a).

4. Önceki istemlerden herhangi birine göre topikal farmasötik kompozisyon olup, kompozisyon j ellesme ajani olarak % 0,8 - 1,4 araliginda (a/a) Hidroksietil Akrilat/ Sodyum Akriloil Dimetil Taurat kopolimeri içermektedir.

5. Önceki istemlerden herhangi birine göre topikal farmasötik kompozisyon olup, burada söz konusu kompozisyon j ellesme ajani olarak % Hidroksietil Akrilat/ Sodyum Akriloil Dimetil Taurat kopolimeri içermektedir.

6. Istem 1,e göre topikal farmasötik kompozisyon olup, özelligi bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanin solvent ve aroma içeren gruptan seçilmesidir.

7. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir topikal farmasötik kompozisyon olup, kompozisyon a) Agirlikça % 5 ,0 minoksidil, b) Jellesme ajani olarak agirlikça % 1,1 Hidroksietil Akrilat ve Sodyum Akriloil Dimetil Taurat kopolimeri, ve c) Bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermektedir.

8. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir topikal farmasötik kompozisyon olup, kompozisyon jel, losyon veya siVi dozaj formundadir.

9. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir topikal farmasötik kompozisyon olup, kompozisyonun dozaj formu jeldir.

10. Erkekler ve kadinlardaki androgenetik alopesinin topikal tedavisi (yeniden büyümesi) ve androgenetik alopesi hastalarinda saç dökülmesinin durdurulmasinda kullanim için önceki istemlerden herhangi birine göre bir topikal farmasötik kompozisyon.