подвергают взаимодействию с органическим производным гидразина формулы N-HN где имеют указанные значени , в присутствии инертного органического растворител и выдел ют целевые продукты в свободном виде или в виде соли. В качестве среды дл проведени процесса пригоден любой органический растворитель, не вступающий в реакцию С реагирующими веществами. Если исход т из соединени общей формулы II, у которого в качестве заместител Q содержитс алкокси- или феноксигруппа , то в качестве растворител целесообразно использовать ,элифатический спирт, например метанол, этанол или изопропанол. В случае исходных соединений общей формулы II, содержащих в качестве заместител Q атом галогена, то в качестве предпочтительного растворител выбирают ароматический углеводород, например бензол или толуол, или же хлорированный алифатический или ароматический углеводород, такой как хлороформ, дихлорметан или хлорбензол Возможно также проводить процесс в смеси растворителей - бензола с хлоро формом, бензола с этанолом или хлороформа с Н-бутанолом. Процесс производ т при температуре выбираемой в интервале от О до Возможно проведение процесса и при комнатной температуре. Пример 1. 5,0 г (0,027 моль) 8-(этоксиктрбонил)-нортропина раствор ют в 10 мл толуола. Раствор добавл ют по капл м при кипении к смеси 8 г (0,051 моль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты и 10 мл толуола . Реакционную смесь кип т т 24 ч с обратным холодильником. Затем отгон ют растворитель, при остаточном давлении 100 торр, а избыток фенилового эфира хлормуравьиной кислоты - при 5 торр. Остаток смешивают с 10 мл этанола и упаривают в вакууме. Остаетс 8-(этоксикарбонил)-3-(феноксикарбонилокси )-нортпропан в виде светло-желтого масла. К нему добавл ют 10 мл этанола и 2 г (0,0 моль) гидразингидрата , после чего реакционную смесь оставл ют сто ть 2 дн при ком90 натной температуре. Затем раствор упаривают в вакууме, остаток перевод т в 20 мл хлороформа и промывают 4 X 10 мл дистиллированной воды до нейтральной среды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни и после фильтровани упаривают. Остаток раствор ют в 10 мл этанола и к раствору добавл ют k мл 22/о-ного раствора хлористого водорода в этаноле и столько дизтилового эфира, чтобы спиртовой раствор еще не начал опалесцировать. Раствор оставл ют на ночь в камере, заполненной льдом. Затем выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и Бысушиоают. Продукт раствор ют в этаноле и высаживают- диэтиловым эфиром. Получ51 т 3,2 г (kO% 8-(этоксикарбонил)-3-et (гидразинокарбонилокси)-нортпропангидрохлорида , плав щегос при 185 187°С . Найдено, %: С М,64; Н 7,01; N 1,30; СР 12,32 C- Hjo-NjO Cl Вычислено, : С +5,00; Н 6,81 ; N 1А,31; се 12,10. Пример 2. 30 г фосгена поглощают 100 мл абсолютного бензола. Раствор охлаждают до минус , затем смешивают в течение 1 ч с 10,70 г (0,058 моль) 8-(этоксикарбонил)-нортропина в 7,9 г (0,10 моль) абсолютного пиридина и 100 мл абсолютного бензола. Во врем добавлени температуру реакцио 1НОЙ смеси выдерживают ниже .Реакционную смесь дополнительно перемешивают 1 ч при 20с, затем выливают в 200 г/мл лед ной воды и встр хивают 30 мин в делительной воронке. После разделени фаз повтор ют рабочую операцию еи;е раз. Бензольную фазу высушивают над сульфатом магни , отфильтровывают и упаривают в вакууме при комнатной температуре до объема около kG мл. Упаренный раствор медленно при посто нном перемешивании и температуре ниже 10°С добавл ют к смеси Ю г (0,20 моль) гидразингидрата, 50 мл бензола и 30 мл этанола. Раствор оставл ют сто ть на ночь, при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме. Остаток перевод т в 50 мл хлороформа, несколько раз. встр хивают с водой (до достижени нейтральной реакции), высушивают и упаривают. Оставшеес масло перевод т в 20 мл этанола и добавл ют к раствору 10 мл 22 -ного раствора хлористоводородной кислоты в этаноле и столько диэтилового эфира, чтобы у раствора еще не по вл лась опалесценци . Раствор оставл ют сто ть на ночьв камере, заполненной льдом, затем снежно-белый кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают по способу, описанному в примере . Получают 9,8 г (57) 8-(этоксикарбонил )(гидразинокарбонилокси )-нортропана-гидрохлорида, имеющего т. пл. 185 187°C и полностью идентичного продукту, полученному по примеру 1 . П р и м е р, 3. Раствор 90 г (0,6 моль) безводного тропина в 100 мл абсолютного бензола добавл ют медленно по капл м при перемешивании к кип щей смеси 300 г (1,91 моль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты и 200 мл абсолютного бензола. Реакци онную смесь кип т т при действии обратного холодильника 2 ч. Обратный холодильник снабжен насадкой, запо ненной бензолом, служащей дл контро-25 л за выдел ющимс газом, проход щим через насадку в виде пузырьков. К началу реакции наблюдаетс улетучивание образующихс пузырьков газообразного хлористого метила или соотве ственно хлористого водорода. Первоначально выдел етс в виде осадка небольшое количество кристаллического вещества, которое, однако, снова переходит в раствор. После 2 1-часово го кипени из светло-коричневого раствора сначала отгон етс растворитель , затем избыток фенилового эфи ра хлормуравьиной кислоты. Оставшеес коричневое масло смешивают с 200 мл этанола и оставл ют сто ть на ночь в камере со льдом. Затем отфильтровы вают выделившиес кристаллы, промы вают их добела этанолом и высушивают под лампой инфракрасного излучени . Получают 177,00 г (76) сырого по степени чистоты 8-(феноксикарбонил)-3-cL- (феноксикарбонилокси)-нортропа на, плав щегос при 102-10 С. После перекристаллизации ьз этанола получают 155,7 г () продукта ст. пл. 107-108С. Найдено, С 68,12; Н 6,45; N 4,01.. C 4Il7 3 i С 68,65; Н 5,75; Вычислено, N 3,82. Го,082 моль) 8-(феноксикарбо нил)-3- d- -(-феноксикарбонилокси)90 3 -нортпропана и 6 г (0,12 моль) гидразингидрата раствор ют при 50 60С в 100 мл абсолютного этанола. Раствор оставл ют сто ть на всю ночь при комнатной температуре. Выделившийс кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом. После высушивани получают 22,90 г (91,5%) 8-(феноксикарбонил )-3- А-(гидразинокарбонилокси )-нортпролана, который плавитс при 175 178°С. Посредством перекристаллизации из 10-кратного количества этанола получают 21,50 г (86,00/;) чистого, плав щегос при 183-18|°C продукта. Найдено, I: С 59,36; Н 6,35; N 13,76. C. Вычислено, %: С 59,10; Н 6,35; N 13,79. Пример 4.-70,60 г (0,50 моль безводного тропина раствор ют в 100 мл бензола. Раствор внос т по капл м при перемешивании в смесь 15б,5 г (1 ,00 моль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты и 200 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь перемешивают 3 при 20°С, затем отфильтровывают выделившийс кристаллический продукт, промываю его на фильтре сначала бензолом, затем водой, высушивают и перекристаллизовывают из бензила. Получают ,6 г (4,5%) 8- (феноксикарбонил)-нортропина, плав щегос при 151 1 53С . 12,0 г (0,А8 моль) 8-(феиоксикарбонил )-нортропина раствор ют в 100 мл хлороформа. Раствор внос т по капл м при перемешивании и температуре ниже 0°С в раствор 30 г фосгена в 150 мл хлороформа. В дальнейшем поступают по способу, описанному в примере 2. Получают 13,5 г ( 8-(феноксикарбонил )-3- d.-(гидразинокарбонилокси)-нортропина . Пример 5. 43,0г(0,1 моль) 8- (феюксикарбонил) -3- «i- - (гидразинокарбонилокси ) -нортропина раствор ют при слабом нагревании (.40-50 С) в 50 мл 221-ного раствора хлористого водорода в этаноле. Раствор обесцвечивают активированным углем, фильтруют, охлаждают до 20 С и смешивают с таким количеством диэтилового эфира, чтобы .еще не по вл лсь опалесценци (дл этого необходимо около 150 мл). Раствор охлаждают лед ной водой, выделившиес кристаллы отфильтровывают и высушивают . Получают 38,00 г (79%) 87 -(феноксикарбонил)(гидразинок бонилокси)-нортропан-гидрохлорида, плав щегос при 217 215С. Путем упаривани маточного раствора и добавлени эфира получают дополнитель 6,00 г (12,5%) продукта. Т. пл. 21 219°С. С 52, Н 6,20; Найдено, N 12,24; ее 9,94 .Ю4 Вычислено, %: С 53,00; Н 5,89; N 12,31 ; И 10,0. Пример 6. 6,1 г (0,02 моль 8-(феноксикарбонил)-3 dL-(гидразино карбонилокси) -нортропана раствор ют в смеси 10 мл этанола и 2,2 г 8%ного водного раствора бромистоводор ной кислоты. Раствор обесцвечивают активированным углем, фильтруют и смешивают до начала опалесценции. П дукт кристаллизуют посредством охлаж дени лед ной водой, отфильтровываю и промывают диэтиловым эфиром. Мато ный раствор обрабатывают аналогично примеру 2. Получают 7,0 г (.96) 8- (феноксикарбонил)-3-d-(гидразинокарбонилокси ) -нортропан-гидробромида плав щегос при 202-21бС. Найдено, %: С (6 ,53 ; Н 3 ,1 ; N 10,85; Вг 20, С 5% зВг04 Вычислено, УО-. С 46,60; Н 5,18; N 10,88; Вг 20,62. Пример 7. 6,10 г (о, 02 моль 8-(феноксикарбонил) -(гидразинокарбонилокси ) -нортропана раствор ют в смеси 10 мл этанола с 2,2 г концен трированной серной кислоты. Раствор обесцвечивают активированным углем, затем фильтруют. Смесь высаживают, добавл эфир, отфильтровывают, промывают эфиром, затем высушивают. Получают 7,9 г (98) 8-(феноксикарбонил ) -3 i-- (гидразинокарбонилокси) -нортропансульфата , плав щегос при 168-171 ,5С. Найдено, I: С , Н 5,51; N.io,08;S 7,85. Вычислено, %: С ,80; Н 5, N 10,45; S 7,9. Пример 8. 3,50 г (О,11 моль 8-(феноксикарбонил)-3- с1-(гидразинокарбонилокси ) -нортропана раствор ют в смеси 10 мл этанола и 2,5 г фосфорной кислоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 7, причем получают 4,5 г (97) 8-(феноксикар38 бонил)-3- du-(гидразинокарбонилокси)-нортропанфосфата , плав щегос при 19,2-198,. Найдено ,: С 4А,б7; Н 5, N 10,30; Р 7,29 Ц5 HriiN306P Вычислено, I: С А4,75; Н 5,50; N 10,it5; Р 7,67. Пример 9. 6,1 г (0,02 моль) В-(феноксикарбонил)-3-cL-(гидразинокарбонилокси ) -нортропана раствор ют в смеси 20 мл метанола и 5.0 г п -толу ол-сульфокис лоты -моногидрат а . Смесь обрабатывают по способу, описанному в примере 7. Полумают 8,00 г (8А|) 8-(феноксикарбонил)-3- с -Сгидразинокарбонилокси )-нортропан-п -толу ол-сульфоната, плав щегос при 109,8114 ,/4°С. С 53,66; Н 6,08; Найдено, N 8,itO; S 6,50 CllHllNjO S С 55.А8; Н 5,70; Вычислено, N 8,78; S 6,70. 10. 14,1 г (0,1 моль) Пример безводного тропина раствор ют в 30мл. хлороформа. Раствор при температуре кипени хлороформа, добавл ют по капл м в течение ЗО мин к раствору 19)0 г (0,122 моль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Реакционную смесь кип т т при действии обратного холодильника при перемешивании 3 ч. Полученный прозрачный раствор не имеет щелочной реакции. Его упаривают в вакууме, остаток смешивают с небольшим количеством метанола и снова упаривают. Оставшеес желтовато-белое кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают смесью -бензола и петролейного эфира, приготовленной в соотноиении 1:2. Получают 20,6 г (83,5%) кристаллического 8-(феноксикарбонил)-нортропана, плав щегос при 149-110°С. Дл перекристаллизации продукт раствор ют в трехкратном количестве этанола. Раствор обесцвечивают активированным углем, фильтруют и еще теплым при 50°С, смешивают с водой, пока он не станет мутным и кристаллизуют . Получают 18,0 г (73%) 8-(феноксикарбонил ) -нортропана, плав щегос при 151-153 С. Дальнейшую обработку производ т по способу, описанному в примере k. Получают 8-(феноксикарбонил ) -3-i-(гидразинокарбонилокси ) -нортропана, плав щегос при 183-18 °С. у 9 П р м м е р 11. 18,3 г (0,05 моль 8-(феноксикарбонил)-3 (феноксикарбонилокси )-нортропана раствор ют в 30 мл хлорбензола. Раствор смешивают, с 9,2 г (0,2 моль) метилгидразина и кип т т 7 ч при 120°С. Раствор, охлажденный до 20С, встр хивают в дели тельной воронке с водой, промыва его до нейтральной реакции. В органическую фазу замешивают раствор 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в 30 мл лед ной воды и полученную эмульсию выдерживают при энергичном встр хивании 2 ч при О-С. Выделившийс продукт отфильтровывают ,про мывают лед ной водой до нейтральной сре ды и высушивают.при комнатной температуре . Получают 12,10 г снежно-белых кристаллов. Дл перекристаллизации раствор ют их при нагревании а (О мл бензола, обесцвечивают раствор, осторожно смешивают с бензолом до по влени опалесценции и затем охлаждают Выделившиес кристаллы отфильтровывают и промывают бензолом. Получают 7,6 г (+7,8) 8-(феноксикарбонил)-3 -cL-(2-метилгидразинокарбонилокси)-нортропана , плав щегос при 95-98 С Найдено, %: С 59,60; Н 6,96; SN 13,65. Вычислено, %: С 60,17; Н 6,63; N 13,16. (0,08 мол Пример12. 29,( 8- (феноксикарбонил) -3- cL - (феноксикарбонилокси )-нортропана раствор ют при нагревании в 70 мл хлорбензола. Добавл ют к реакционной смеси 7,6 г (0,15 моль) оксиэтичгидразина, переме 12оС 7 ч, охлаждают, прошивают при мывают водой до нейтральной среды, затем высушивают над сульфатом магни , упаривают при остаточном давлении 10 мм рт.ст. (торр). Оставшеес масло перевод т в смесь 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 70 мл лед ной воды. Полученный прозрачный раствор трижды экстрагируют эфиром. Водную фазу помещают в камеру со льдом, где продукт оседает в вице кристаллов. Кристаллы отфильтровывают , промывают водой и сушат над лампой инфракрасного излучени . Получают 15,30 г белого кристаллического вещества. Дл очистки раствор ют его в 25 мл этанола, раствор обесцвечивают и фильтруют. Фильтрат сАешиваю с 10 мл 1 Н.водного раствора хлористо водородной кислоты и устанавливают 3 кристаллизации в камеру со льдом. дл Выделившиес кристаллы отфильтровывают , промывают спиртом и высушивают под лампой инфракрасного излучени . Получают 8,5 г (30,4%) 8-(феноксикарбонил ) -3- cL- (2-окси-2-этил)-гидразинокарбонилокси )-нортропана е виде белого кристаллического продукта, плав щегос при 183-196 0. Найдено, %: С 58,40; Н 6,5б; N 12,00 CITHB OS С 58,А4; Н 6,63; Вычислено, N 12,03. ер 13. Осуществл етс Прим примеру 2, только вместо аналогично гидразингидрата этилиденгидразин. Получают 8-(.феноксикарбонил) -3- - 1,этилиденгидразинкарбонилокси) -нортропан . Т. пл. 146-1 8°С. Выход 87. Пример Ц. Осуществл етс аналогично примеру 2, только вместо гидразингидрата примен ют 2,2-диацетилгидразин . Получают 8-(феноксикарбонил ) -3- cL-C2 ,2 -диацетилгидразинкарбонилокси )-нортропан. Т. пл. 172-17 Выход . Пример 15- 8-;феноксикарбонил}-3- 1Ь - (гидразинкарбонилокси) -нортропан . а)Раствор 14,1 г (0,1 моль) тропан-3- ft-ола(псевдотропин; в 60 мл абсолютного бензола внос т по капл м, при охлаждении водой и при перемешивании в смесь, состо щую из 31,3 г (0,2 моль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты и 100 мл абсолютного бензола. Peaкциoн ;yю смесь дополнительно перемешивают 6 ч. Выделившеес кристаллическое вещество отфильтровывают , промывают бензолом и затем высушивают . Получают 19,00 г (Ь3,) 3-с1- (феноксикарбонилоксй )-тропанагидрохлорида . б)Кристаллический продукт, полученный как указано в а), раствор ют в 50 мл воды, незначительную нерастворенную долю отфильтровывают. Из растворенной соли выдел ют свободное основание путем добавлени вычисленного количества ( г) бикарбоната натри . Смесь трижды экстрагируют хлороформом. Органические фазы объедин ют , высушивают над сульфатом магни , отфильтровывают и упаривают. Получено U,72 г (3U) 3-et-(феноксикарбонилокси )-тропана в виде в зкого масла. в)Полученное, как указано в б), основание, смешивают с 25 мл бензола и затем, при .перемешивании и кипении смешивают по капл м с раствором 13 мл фенилового эфира хлормуравьиной кисло ты в 25 мл бензола. По окончании добавлени реакционную смесь кип т т при действии обратного холодильника до прекращени выделени газа (около 1 ч). После охлаждени до 20°С отфиль тровывают, небольшое количество выделившейс четвертичной соли и фильтрат упаривают в вакууме. К полученному в виде остатка .после упаривани 22,4 г желтого масла добавл ют 30 мл этанола При растирании начинаетс кристаллизаци . Смесь выдерживают 3 ч в камере со льдом, при 0°С, затем фильтруют. Продукт дважды промывают 8 мл этанола , после этого высушивают. Получают 1,8 г (71,7) 8- феноксикарбонил -3 d. - (феноксикарбонилокси)-нортропан Продукт плавитс при 12б-128°С. г)12,2i г (0,033 моль) 8-(феноксикарбонил )-3 d- (феноксикарбонилокг си)-нортропана и 2,0 г (0, моль) гидразин-гидрата раствор ют при кип чении в 100 мл этанола. Раствор кип т т ч при действии обратного холодильника и затем оставл ют сто ть на ночь при 20°С. Раствор упаривают, ос таток перенос т в 50 мл хлороформа, раствор промывают до нейтральной реакции многократным встр хиванием с водой. Органическую фазу упаривают, остаток раствор ют в 50 мл бензола и оставл ют сто ть 2 сут в камере со льдом. Выпавшие кристаллы отфильтровывают , раствор ют при нагревании в 20 мл бензола, обесцвечивают раствор и продукт осаждают путем добавлени петролейного эфира пр.и охлаждении. Получают 9 г (86) 8-(феноксикарбони 3 d (гидразинокарбонилокси)-нортро пана. Соединение плавитс при С 59, Н 6,50; Найдено, N 13,68 ,3%04. С 59,10; Н 6,35; Вычислено, N 13,79. Токсичность и действие, усиливающее наркоз у соединений по предлагаемому изобретению, исследуют на крысах весом 120-150 г. При исследовании токсичности длительность наблю- . дени составл ет 7 дней. Действие, усиливающее наркоз, исследуют по повышению эффективности применени гек 9 3 собарбитала 5 (1-циклогексенил)-1,5 -диметил-барбитуровой кислоты) при дозировке 50 мг/кг. Эту дозу гексобарбитала ввод т внутривенно и измер ют продолжительность вызванного таким путем сна. При оценке получен- ных данных оценивают как положительно реагирующих таких животных, у которых продолжительность сна превышает более чем на 150 аналогичный показатель у животных контрольной группы . Число животных с положительной реакцией относ т к общему числу обработанных животных. Полученные результаты сопоставлены в таблице. В качестве вещества дл сравнени используют хлорпромазин (2-хлор-10-(3 диметилалкинопропил)-фентиазин ) галоперидол ()4-хлорфенил (-4-пиперидил)- -фторбутирофенон) и диазепам (7-хлор-1-метил-5 Фенил-1 ,2-дигидро-ЗН-1,-бензодиазепин- -он ) . По примерам 1 k Дл сравнени Приведенные значени меньше значени . При этих дозах животные не погибают. Из таблицы видно, что предлагаемые соединени практически не обладают токсичностью; в случае соединени полученного по примеру 1 гибель животных при указанных здесь дозировках ни разу не наблюдаетс . С другой стороны , соединени оказываютс эффективными при очень малых дозировках. формула изобретени Способ получени производных нортропинкарбазата общей формулы I -соо,п; O-C-XH-N где R - алкил С. Фенил или галоидфенил; Rn-- водород, алкил или оксиалкил С/(-4-, ацил . Феноксикарбонил , алкоксикарбонил С1.. д водород, алкил С/).д .ацилС RT. совместно о(разуют алкипеновую группу , присоединенную с помощью двойной св зи к атому азота , или их солей, отличающийс тек, что соединени формулы t I3sr- COOK f4 O-C-GI, 90 3И где R/ имеет указанное значение; Q - галоген, алкоксил C/j. или феноксил, подвергают взаимодействию с органическим производным гидразина формулы N - т о где R ij и Ra имеютуказанные значени , в присутствии инертного органического растворител и полученный продукт выдел ют в виде свободного соединени или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1 . Патент ВНР fi 161067, кл. С 07 D «З/Об, опублик. 197.