PL106519B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych karbazoilonortropiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych karbazoilonortropiny i ich soli addycyjnych z kwasami, sluzacych do wytwarzania srodków leczniczych.

Pochodne karbazoilonortropiny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny, 1, w którym Rt oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, fenyl lub chlorowco- fenyl, R2 oznacza atom wodoru, alkil lub hydroksyalkil o 1—4 atomach wegla, acyl o 1—4 atomach wegla, fenoksy- karbonyl lub alkoksykarbonyl o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, R3 oznacza atom wodoru, alkil o 1—4 atomach wegla albo acyl o 1—4 atomach wegla lub tez R2 i R3 razem tworza grupe alkinelowa o 1—10 atomach "wegla polaczona z atomem azotu podwójnym wiazaniem. „ Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami orga¬ nicznymi i nieorganicznymi.

Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosc wzmagania dzialania narkotycznego. 8-fenoksykarbonylo-nortropinon i 8-alkoksykarbonylo- nortropinon sa znane (J. Chem. Soc. 1967, 2017, wegierski opis patentowy Nr 161 067). Te znane zwiazki sa czynne przeciw chorobie Parkinsona i moga sluzyc jako substancje wyjsciowe do wytworzenia zwiazków sposobem wedlug wynalazku.

Stwierdzono, ze przez wprowadzenie w polozenie 3 grupy hydrazynokarbonyloksy, wzglednie grupy podstawio¬ nej hydrazynokarbonyloksy otrzymuje sie nowe zwiazki o duzej aktywnosci biologicznej. Podstawniki w polozeniu 3 zwiazków o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac w pozycji przestrzennej a lub p. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków zarówno z podstawnikiem w polozeniu a oraz p, jak tez ich mieszanin.

Nowe pochodne karbazoilonortropiny o ogólnym wzorze 1> wedlug wynalazku wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R± ma wyzej podane znacze¬ nie, a Q oznacza atom chlorowca, grupe alkoksy o 1—4 atomach wegla lub grupe feoksy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.

Jako srodowisko reakcji nadaje sie kazdy rozpuszczalnik organiczny, który nie wchodzi w reakcje z reagentami.

Jezeli substancja wyjsciowa jest zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Q oznacza grupe alkoksy- lub fenoksy-, to celowym jest stosowanie, jako rozpuszczalnika alkoholu alifatycznego, na przyklad metatolu, etanolu lub izopropanolu.

Jezeli substancja wyjsciowa jest zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza atom chlorowca, to na rozpuszczalnik nalezy wybrac weglowodór, korzystnie aromatyczny, taki jak benzen czy toluen lub chlorowany weglowodór alifa¬ tyczny, taki jak chloroform, dwuchlorometan albo chloro- benzen.

Mozna tez stosowac mieszaniny rozpuszczalników, takie na przyklad jak benzen z chloroformem, benzen z etanolem czy chloroform z n-butanolem.

Reakcje prowadzi sie przewaznie w zakresie temperatur 0—100°C. Mozna tez w niektórych przypadkach prowadzic ja w temperaturze pokojowej.

Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytworzyc z tropinonu lub tropiny, wzglednie pseudotropiny. Wy¬ chodzac z tropiny, uzyskuje sie zwiazki o. konfiguracji 106 519106 519 przestrzennej o, natomiast wychodzac z pseudotropiny, uzyskuje sie zwiazki o konfiguracji przestrzennej P.

Wychodzac z tropinonu, przeksztalca sie go w reakcji z odpowiednim estrem kwasu chloromrówkowego w 8-alko- ksy- lub 8-aryloksykarbonylo-nortropion, który droga redukcji, celowo droga katalitycznego wodorowania, prze¬ ksztalca sie w pochodna nortropiny o ogólnym wzorze 4, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie. # Dzialajac fosgenem na zwiazek o wzorze 4, uzyskuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza atom chloru.

Reakcje prowadzi sie celowo z udzialem akceptora kwasu.

Jako taki akceptor korzystnie stosuje sie organiczne zasady, na przyklad pirydyne, trójetyloamine, pikoline itp. Atom chloru w wytworzonym zwiazku o wzorze 2 moze byc wy¬ mieniony w znany sposób na atom innego chlorowca na przyklad bromu.

Dzialajac na zwiazek o wzorze 4 estrem kwasu chloro¬ mrówkowego o ogólnym wzorze CI—COOR7, w którym R7 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla lub fenyl, uzyskuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenoksy. Te grupe zwiazków mozna tez wytworzyc dzialajac na tropine estrem kwasu chloromrówkowego o ogólnym wzorze Cl—COORj, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie.

W tym przypadku ester kwasu chloromrówkowego stosuje sie w podwojonej molowej ilosci. Zwiazki o wzorze 1 moga byc przeksztalcone w ich sól addycyjna z kwasami organicz¬ nymi lub nieorganicznymi dopuszczalnymi ze wzgledów fizjologicznych.

Toksycznosc i dzialanie wzmagajace narkoze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach o ciezarze 120—150 g. Przy ustalaniu toksycznos¬ ci czas obserwacji wynosil 7 dni. Dzialanie wzmagajace narkoze badano na podstawie wzrostu dzialania Hexobarbi- talu [kwasu 5- (l-cykloheksenylo)-l,,5-dwumetylo-barbitu- rowego] w dawce 50 mg/kg, która aplikowano dozylnie i mierzono czas snu, wywolanego przez nia. Przy ocenie jako pozytywnie reagujace okreslono te zwierzeta, których czas snu wynosil wiecej niz 150% czasu snu zwierzat z grupy kontrolnej. Ilosc zwierzat o pozytywnej reakcji odnoszono do ogólnej liczby zwierzat poddanych badaniu.

Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy I. Jako substancje porównawcze stosowano Chlorpromazin [2-chloro-10- (3-dwumetyloamino-propylo)-fenatiazyna], Haloperidol [4-(4- {-4-chlorofenylol ^-hydroksypiperydyloj^-fluoro- butyrofenon] i Diazepam [7-chloro-l-metylo-5-fenylo- l,2-dwuwodoro-3H-l,4-benzodiazepinon-4].

Tablica I Dzialanie wzmagajace,narkoze Hexobarbitalu u szczurów 1 Zwiazek | (nr przykladu) I III XIV Chlorpromazin Haloperidol | Diazepam LD. 50 mg/kg p.o. 2000* 5000 1200* 210 450 710 ED 50 mg/kg 1 p.o. 0,54 3,00 4,00 4,7 2,8 ,0 1 *) podana wartosc jest nizsza od LDS0. Przy tej da¬ wce nie nastapil zaden zgon I = chlorowodorek 8- (etoksykarbonylo)-3a- (hydrazy- nokarbonyloksy)-nortropanu III = 8-(fenoksykarbonylo)-3a-(hydrazynokarbonyloksy) -nortropan.

XIV = 8-(fenoksykarbonylo)-3a-(2,-2,-dwuacetylohydra- zynokarbonyloksy)-nortropan. 40 45 50 55 4 Z tablicy wyraznie wynika, ze zwiazki wytwarzane- sposobem wedlug wynalazku nie sa toksyczne. Przy sto¬ sowaniu zwiazku z przykladu I nie osiagnieto dawki wywo¬ lujacej smierc zwierzecia. Z drugiej strony zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja przy bardzo* malych dawkach.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie. wplywaja na ruchliwosc. Wplyw 8- (fenoksykarbonylo)-3- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu na ruchliwosc my¬ szy badano metoda Borsy'ego i in ,. (ArchJnt.Pharmaco- dyn. 124, 1—2, (1960)). Doustne podawanie zwiazku: w dawkach 20—80 mg/kg nie wplywalo na ruchliwosc: zwierzat.

Ta sama metoda badano, w jakim stopniu 8-(fenoksy- karbonylo)-3- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropan wplywa, na wzmozona ruchliwosc wywolana Amfetamina (2-amino- 1-fenylopropan). Amfetamine aplikowano myszom pod¬ skórnie w dawkach 7,5 mg/kg. Uzyskane wyniki zestawiono* w tablicy II.

T a b 1 i c a II Hamowanie nadmiernej ruchliwosci wywolanej Amfetamina u myszy Zwiazek (nr przykl.) % roztw. karboksy metylocelulozy Amfetamina +5% roztw. karboksy- metylocelulozowy (III) + Amfeta¬ mina (III) + Amfeta¬ mina Dawka ml/kg 7,5 mg/kg 40 mg/kg „ 7,5 mg/kg 80 mg/kg 7,5 mg/kg Sposób aplikacji p.o. s.c.

P.o. 1 s.c. J V p.o. 1 s.c. J Prze- f cietna [ przerwa f swiatla r [$ 1 318 I |t 583 | 270 1 175 f p.o. = per os = doustnie s.c. = subcutan = podskórnie III = 8- (fenyloksykarbonylo)-3 o-(hydrazynokarbony- loksy)-nortropan * Jak z tablicy II wyraznie wynika, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku w obu badanych dawkach likwiduje calkowicie rozwój lokomotorycznego dzialania stymulujacego Amfetaminy.

Metoda Janssena (Psychopharmacologie 1 389—392 (1960)) badano wplyw 8- (fenoksykarbonylo)-3- (hydra- zynokarbonyloksy)-nortropanu na nadmierna ruchliwsc wywolana u szczurów Amfetamina. Stan pobudzenia; centralnego ukladu nerwowego wywolano przez podskórne podanie Amfetaminy w dawce 7,5 mg/kg. Do badan uzyta grupypo 10 szczurów. Wyniki zebranowtablicyIII.

Z danych tablicy III wynika, ze zwiazek (III) juz w dawce* 40 mg/kg hamuje powstanie nadmiernej ruchliwosci.

Na podstawie badan farmakologicznych mozna stwier¬ dzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku juz w malych dawkach u szczurów wzmagaja dzialanie* srodków narkotycznych. Na spontaniczna ruchliwosc zwierzat zwiazki te nie wplywaja w wyrazny sposób, pod^ czas gdy dzialanie pobudzajace Amfetaminy hamuja calkowicie.106 519 'TablicaIII Hamowanie nadmiernej ruchliwosci wywolanej Amfeta¬ mina uszczurów Zwiazek (nr.przykl.) 0,9% roztwór soli 0,9% roztwór soli + (HI) 0,9% roztwór soli + Amfetamina (III) + Amfetami¬ na . Dawka ml/kg p.o. ml/kg p.o. 40 mg/kg p.o. ml/kg p,o. 7,5 mg/kg s.c. 40 mg/kg p.o. 7,5 mg/kg s.c.

Wartosci srednie charakteryzujace zachowanie sie zwierzat *"~"TT-~ trój^ kat prze- bie- gu 18,3 16,1 28,5 14,5 wzno¬ sze¬ nie **~ 18,5 11,8 28,6 21,5 czysz¬ cze¬ nie 7,6 3,3 2,7 0,6 (III) = 8- (fenoksykarbonylo)-3 a- (hydrazynokarbony- loksy)-nortropan Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc przetwarzane znanymi sposobami na leki przy zastosowaniu stosowanych do wytwarzania leków nosników i srodków oslonowych.

Jednostkowa forma leku do podawania doustnego, podskór¬ nego lub dozylnego (tabletki, kapsulki, drazetki, injekcje) zawiera na ogól 1—1000 mg substancji czynnej.

P r z y k l a d I. 5.0 g (0,027 mola) 8- (etoksykarbonylo)- nortropiny (wytworzonej na przyklad wedlug Tetr.Letters 1971 (1), 57) rozpuszczono w 10 ml toluenu. Roztwór ten wkroplono do mieszaniny 8 g (0,051 moli) estru fenylowego kwasu chloromrówkowego i 10 ml toluenu w warunkach wrzenia. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Nastepnie oddestylo¬ wano rozpuszczalnik pod cisnieniem 100 mm Hg, a nad¬ miar estru fenylowego kwasu chloromrówkowego pod cisnieniem 5 mm Hg. Pozostalosc zadano 10 ml etanolu i odparowano pod próznia. Pozostal 8- (etoksykarbonylo)-3- (fenoksykarbonyloksy)-nortropan w postaci jasnozóltego oleju. Dodano do niego 10 ml etanolu oraz 2 g (0,04 mola) wódziami hydrazyny i pozostawiono mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej na 2 dni, po czym roztwór od¬ parowano pod próznia, a pozostalosc rozpuszczono w 20 ml chloroformu i przemywano woda destylowana 4 razy po ml. Faze organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu i po przesaczeniu odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml etanolu, dodano 4 ml 22% etanolowego roztworu kwasu solnego i dodano tyle eteru etylowego, aby alkoholo¬ wy roztwór nie zaczal opalizowac. Roztwór pozostawiono w lodówce przez noc. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto eterem i osuszono.

Produkt rozpuszczono w etanolu i wytracono eterem dwuetylowym. Uzyskuje sie 3,2 g (40%) chlorowodorku 40 50 65 8- (etoksykarbonylo)- 3a- (hydrazynokarbonyloksy)-nortroT panu o temperaturze topnienia 185-^187 °C. t Analiza dla C^H^N^Cl: obliczono: C — 45,00%, H — 6,81%, N — 14,31 %> Cl—12,10% znaleziono: C —44,64, H —7,01, N— 14,30, Cl—12,32.

Przykladu. 100 ml bezwodnego benzenu nasycono g* fosgenu. Roztwór ochlodzono do —5°C, po czym w ciagu godziny dodano 10,70 g (0,058 mola) 8-(etoksy- karbonylo)-nortropiny i 7,9 g (0,10 mola) bezwodne; pirydyny w 100 ml bezwodnego benzenu. Podczas dodawa¬ nia utrzymywano temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej zera°C, po czym mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze przez 1 godzine w temperaturze 20°C i wylano do 200 ml wody z lodem i wytrzasano przez 30 minut w roz¬ dzielaczu. Po rozdzieleniu faz powtórzono ten przebieg pracy jeszcze raz. Faze benzenowa osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zageszczono pod próznia w tem¬ peraturze pokojowej do objetosci okolo 40 ml. Zageszczony roztwór wolno, przy ciaglym mieszaniu w temperaturze ponizej 10°C dodawano do mieszaniny 10 g (0,20 mola) wodzianu hydrazyny, 50 ml benzenu i 30 ml etanolu.

Roztwór pozostawiono przez noc w temperaturze pokojo¬ wej, po czym zageszczono pod próznia. Pozostalosc roz¬ puszczono w 50 ml chloroformu, wielokrotnie wytrzasano z woda (do osiagniecia odczynu neutralnego), wysuszono i odparowano. Pozostaly olej rozpuszczono w 20 ml etanohi, a do roztworu dodano 10 ml 22% etanolowego roztworu kwasu solnego, po czym tyle eteru dwuetylowego, aby roz¬ twór nie zaczal opalizowac. Roztwór pozostawiono na noc w lodówce, po czym sniezno bialy krystaliczny produkt odsaczono i przekrystalizowano sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, Uzyskano 9,8 g (57%) chlorowodorku 8-(etoksy- karbonylo)-3a(hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu o tem¬ peraturze topnienia 185—187°C i byl on calkowicie identy¬ czny z produktem uzyskanym wedlug przykladu I.

Przyklad III. Roztwór 90 g (0,64 mola) bezwodnej tropiny w 100 ml bezwodnego benzenu, przy ciaglym mie¬ szaniu, wkroplono do wrzacej mieszaniny 300 g (1,91 mola> estru fenylowego kwasu chloromrówkowego i 200 ml bez¬ wodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin.

Chlodnice zwrotna^opatrzono w nasadke pluczaca wy¬ pelniona benzenem. Na poczatku reakcji wystapilo silne wydzielanie w postaci gazów chlorku metylu, wzglednie chlorowodoru. Na poczatku tez wytracila sie w niewielkiej ilosci substancja krystaliczna, która nastepnie przeszla do • roztworu. Po 24 godzinach wrzenia z jaSnobmnatnego roztworu oddestylowano najpierw rozpuszczalnik, a naste¬ pnie nadmiar estru fenylowego kwasu chloromrówkowego* Pozostaly brunatny olej zadano 200 ml etanolu i pozostawio¬ no przez noc w lodówce, po czym wytracone krysztaly odsaczono, przemyto do bialosci etanolem i wysuszono pod promiennikiem podczerwieni. Uzyskano 177,00 g- (76%) surowego 8- (fenoksyfcarbonylo)-3 c^(fenoksykarbo- nyloksy)-nortropanu o temperaturze topnienia 102-104°C Po przekrystalizowaniu z etanolu uzyskano 155,7 g (67%) produktu o temperaturze topnienia 107—108 °C.

Analiza dla C14H17N303: obliczono: C—68,65%, H —5,75%, N —3,82% znaleziono: C — 68,62, H — 6,45, N — 4,01. g (0,082 mola) 8-(fenoksykarbonylo)-3a- (fenoksy- karbonyloksy)-nortropanu i 6 g (0,12 mola) wodzianu hydrazyny rozpuszczono w temperaturze 50—60 °C w106 519 8 100 ml bezwodnego etanolu i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Wytracony produkt krystaliczny odsaczono i przemyto etanolem. Po wysuszeniu uzyskano 22,90 (91,5 %) 8- (fenoksykarbonylo)-3a- (hydrazynokar¬ bonyloksy)-nortropanu o temperaturze topnienia 175— 17$ °C. Po przekrystalizowaniu z dziesieciokrotnej ilosci etanolu uzyskano 21,50 g (86,00%) czystego produktu o temperaturzetopnienia 183—184°C.

Analiza dla C.5H19N304: obliczono: C — 59,10%, H — 6,35%, N — 13,79% znaleziono: C —59,36, H—6,35, N—13,76.

Przyklad IV. 70,60 g (0,50 mola) bezwodnej tropiny rozpuszczono w 100 ml benzenu, po czym roztwór ten przy mieszaniu wkroplono do mieszaniny 156,5 g (1,00 mol) estru fenylowego kwasu chloromrówkowego i 200 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna mieszano trzy godziny w temperaturze 20°C, po czym odsaczono wytracony produkt krystaliczny, a na saczku przemyto najpierw benzenem, a potem woda, wysuszono i przekrystalizowano z benzenu. Uzyskano 54,6 g (44,5%) 8-(fenoksykarbonylo)-nortropiny o temperaturze topnie¬ nia 151—153°C. 12,0 g (0,48 mola) a-(fenoksykarbonylo)-nortropiny rozpuszczono w 100 ml chloroformu, po czym roztwór ten w temperaturze ponizej zera 0°C wkroplonoprzy mieszaniu do roztworu 30 g fosfenu w 150 ml chloroformu. Po prze¬ róbce w sposób opisany w przykladzie II, uzyskano 13,5 g (92%) 8-(fenoksykarbonylo)-3«-(hydrazynokarbonyloksy)- nortropanu.

Przyklad V. 43,0 g (0,14 mola) 8-(fenoksykarbo- nylo)-3a- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu przy lek- Irini ogrzewaniu (40—50°C) rozpuszczono w 50 ml 22% •etanolowego roztworu chlorowodoru. Roztwór sklaro¬ wano weglem aktywnym, przesaczono, schlodzono do 20°C i zadano taka iloscia eteru etylowego, aby nie rozpoczela sie opalizacja (potrzeba na to okolo 150 ml). Roztwór schlo¬ dzono woda z lodem, a wytracone krysztaly odsaczono i wysuszono. Uzyskano 38,00 g (79%) chlorowodorku 8-(fenoksykarbonylo)-3e- (hydrazynokarbonyloksy)-nortro- panu o temperaturzetopnienia217—219 °C. Po zageszczeniu lugu macierzystego i dodaniu eteru uzyskano dalsze 6 g <12>5%) produktu o temperaturze topnienia 217—219°C.

Analiza dla C15H2ftN3C104: obliczono: C— 53,00%, H —5,89%, N— 12,31 %, Cl—10,40% znaleziono: C— 52,74, H — 6,20, N — 12,24, Cl — 9,94.

Przyklad VI. 6,1 g (0>02 mola) 8- (fenoksykarbony- lo)-3a-(hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu rozpuszczono w mieszaninie 10 ml etanolu i 2,2 g (48%) wodnego roztwo¬ ru kwasu bromowodorowego. Roztwór sklarowano weglem aktywnym, przesaczono i zadano eterem do rozpoczecia opalizacji. Po ochlodzeniu woda z lodem wykrystalizowany produkt odsaczono i przemyto eterem etylowym. Lug macierzysty przerobiono sposobem opisanym w przykla¬ dzie W+ Uzyskano lacznie 7,40 g (96%) bromowodorku 8- (fenoksykarbonyk))-3a- (hydrazynokarbonyloksy)rnortro- panu o temperaturze topnienia 202—216°C.

Analiza dla C15H20N3BrO3: obliczono: C— 46,60%, H — 5,18%, N — 10,88%, Br—20,62% znaleziono: C — 46,53, H — 5,41, N — 10,85, Br—20,84.

Przyklad VII. 6,10 g (0,02 mola) 8-fenoksykarbo- nyIo)-3a- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu rozpuszczo¬ no w mieszaninie 10 ml etanolu i 2,2 g stezonego kwasu siarkowego. Roztwór sklarowano weglem aktywnym. Sól wytracono przez dodatek eteru, odsaczono, przemyto eterem i wysuszono. Uzyskano 7,9 g (98%) siarczanu 8- (fenoksykarbonylo)-3a-(hydrazynokarbonyloksy)-nor- tropanu o temperaturze topnienia 168—171,5 °C.

Analiza dla C15H21N308S: obliczono: C — 44,80%, H — 5,24%, N — 10,45%, S — 7,94% znaleziono: C — 44,44, H — 5,51, N — 10,08, S — 7,85.

Przyklad VIII. 3,5 g (0,11 mola) 8-(fenoksykarbony- lo)-3cc- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu rozpuszczono w mieszaninie 10 ml etanolu i 2,5 g (80%) kwasu fosforo¬ wego. Mieszanine przerabiano w sposób opisany w przy¬ kladzie VII, otrzymujac 4,5 g (97%) fosforanu 8-(fenoksy- karbonylo^Sa- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu o tem¬ peraturze topnienia 194,2—198,5 °C.

Analiza dla C15H22N308P: obliczono: C — 44,75%, H — 5,50%, N — 10,45%, P —7,67% znaleziono: C —44,67, H — 5,54, N—10,30 P—7,29, Przyklad IX. 6,1 g (0,02 mola) 8- (fenoksykar- bonylo)-3a-(hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu rozpusz¬ czono w mieszaninie 20 ml metanolu i 5,0 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine przerabiano w sposób opisany w przykladzie VII, otrzymujac 8,00 g (84%) p-toluenosulfonianu 8-(fenoksykarbonylo)-3a- (hy- drazynokarbonyloksy)-nortropanu o temperaturze topnie¬ nia 109,8—114,4°C.

Analiza dla C^H^^C^S: obliczono: C—55,48% H—5,70%,N—8,78%, S—6,70% znaleziono: C — 53,66, H^6,08, N—8,40, S —6,50 Przyklad X. 14,1 g (0,1 mola) bezwodnej tropiny rozpuszczono w 30 ml chloroformu. Roztwór ten wkroplono w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia chloroformu do roztworu 19,0 g (0,122 mola) estru fenylowego kwasu chloromrówkowego w 20 ml chloroformu. Mieszanine, mieszajac, utrzymano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Wytworzony klarowny roztwór 40 nie reagowal alkalicznie. Po zageszczeniu w prózni pozosta¬ losc zadano niewielka iloscia metanolu.i ponownie odparo¬ wano. Bialozólta, krystaliczna substancje odsaczona i prze¬ myto mieszanina benzenu i eteru naftowego o stosunku 1:2.

Otrzymano 20,6 g (83,5%) krystalicznej 8-(fenoksykarbo- 45 nylo)-nortropiny o temperaturze topnienia 149—150°C.

Produkt ten rozpuszczono w trzykrotnej ilosci etanolu, roztwór sklarowano wegkm aktywnym, przesaczono i jeszcze goracy w temperaturze 50 °C zadano woda do zmetnienia i krystalizacji. Otrzymano 18,0 g (73%) 8- (fenoksykarbo- 50 nyk>)-nortropiny o temperaturze topnienia 151—153 °C Dalszy przerób prowadzono sposobem opisanym w przy¬ kladzie IV, otrzymujac 8-(fenoksykarbonyk>)-3€^ (hydra- zynokarbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 183—184 °C. 55 P r z y k l a d XI. 18,3 g (0,05 mola) 8- (fenoksykarbo- nylo)-3efr-(fenoksykarbonyloksy) -nortropanu rozpuszczo¬ no w 30 ml chlorobenzenu. Roztwór ten zadano 9,2 g (0,2 mola) metylohydrazyny i przez 7 godzin utrzymywa¬ no w stanie wrzenia w temperaturze 120 °C. Schlodzony 60 roztwór wytrzasano z woda w rozdzielaczu do reakcji neutralnej. Do fazy organicznej wprowadzono mieszanine 6 ml stezonego kwasu sokiego i 30 ml wody z lodem, a wy¬ tworzona emulsje, stale wstrzasajac, utrzymano przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Wytracony produkt odsa- 65 czono, przemyto do neutralnego odczynu woda z lodem106 519 9 i wysuszono w temperaturze pokojowej. Uzyskano 12,10g -snieznobialych krysztalów, które do krystalizacji rozpusz¬ czono w 40 ml goracego benzenu, roztwór sklarowano, po -czym wolno- zadano benzyna do wystapienia opalescencji i schlodzono. Wytracone krysztaly odsaczono i przemyto benzyna, uzyskujac 7,6 g (47,8%) 8- (fenoksykarbonylo)- -3o- (2'-metylo-hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu o tern- * peraturze topnienia 95—98 °C.

Analiza dla C16H21N304; obliczono: C — 60,17%, H — 6,63%, N — 13,16% znaleziono: C — 59,60, H — 6,96, N — 13,63.

Przyklad XII. 29,4 g (0,08 mola) 8- (ferioksykarbo- nylo)-3a- (fenoksykarbonyloksy)-nortropanu rozpuszczono na goraco w 70 ml chlorobenzenu. Po dodaniu 7,6 g (0,15 mola) hydroksyetylo-hydrazyny mieszanine reak¬ cyjna mieszano w ciagu 7 godzin w temperaturze 120 °C, po czym ochlodzono i przemyto woda do reakcji neutralnej osuszono nad siarczanem magnezu i zageszczono pod cis¬ nieniem 10 mm Hg. Pozostaly olej zadano mieszanina 10 ml stezonego kwasu solnego i 70 ml wody z lodem. Utworzony klarowny roztwór trzykrotnie ekstrahowano eterem, a faze wodna pozostawiono w lodówce, gdzie wytracil sie krystaliczny produkt. Krysztaly odsaczono, przemyto woda i wysuszono promiennikiem podczerwieni. Uzyskano 15,30 g bialej, krystalicznej substancji, która w celu oczyszczenia rozpuszczono w 25 ml etanolu, roztwór sklarowano i prze¬ saczono. Przesacz zadano 10 ml 1 n wodnego roztworu kwasu solnego i pozostawiono do krystalizacji w lodówce.

Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto alkoholem i wy¬ suszono pod promiennikiem podczerwieni. Uzyskano 8,5 g (30,4%)8- (fenoksykarbonylo)-3cc- [ (2"-hydroksy-2'-etylo)- hydrazynokarbonyloksy]-nortropanu w postaci bialego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 183— 196 °C.

Analiza dla C17H23N305: obliczono: C — 58,44%, H — 6,63%, N — 12,03% znaleziono: C — 58,40, H — 6,56, N — 12,00 Przyklad XIII. 8- (fenoksykarbonylo)-3|3- (hydrazy- nokarbonyloksy)-nortropan.

A. Roztwór 14,1 g (0,1 mola) p-tropanolu-3 (pseudo- tropiny) w 60 ml bezwodnego benzenu przy chlodzeniu woda i mieszaniu wkroplono do mieszaniny 31,3 g (0,2 mola) estru fenylowego kwasu chloromrówkowego i 100 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine, reakcyjna mie¬ szano 6 godzin. Wytracona krystaliczna substancje odsa¬ czono, przemyto ^benzenem i wysuszono. Uzyskano 19,00 g -(63,8%) chlorowodorku 3p-(fenoksykarbonyloksy)-tropa- nu. \ B. Wytworzona wedlug punktu A krystaliczna substancje ^rozpuszczono w 50 ml wody, a niewielka ilosc nierozpusz- czona odsaczono. Z rozpuszczonej soli uwolniono wolna zasade przez dodatek odliczonej ilosci (5,22) g) kwasnego weglanu sodowego. Mieszanine trzykrotnie ekstrahowano chloroformem. Organiczne ekstrakty polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano.

TJzyskano 14,72 g (91%) 33- (fenoksykarbonyloksy)-tropaniu w postaci lepkiego oleju.

C. Wytworzona wedlug punktu B zasade wymieszano ^ 25 ml benzenu i przy mieszaniu w stanie wrzenia wkroplo- -no do niego roztwór 13 ml estru fenylowego kwasu chloro¬ mrówkowego w 25 ml benzenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna do ustania wydzielania gazów (okolo 1 godziny) utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po schlodzeniu do 20 °C niewielka ilosc wytraconej soli czwartorzedowej odsaczono, a przesacz odparowano pod próznia. Do pozostalosci po odparowaniu w ilosci 22,4 a w postaci zóltego oleju dodano 30 ml etanolu. Przez pocie¬ ranie wywolano krystalizacje. Mieszanine pozostawiono nr 3 godziny w lodówce w temperaturze 0°C i przesaczono.

Produkt przemyto dwukrotnie 8 ml etanolu i wysuszono, uzyskujac 14,60 g (71,7%) 8-fenoksykarbonylo)-3P-(fe- noksykarbonyloksy)-noitropanu o temperaturze topnienia 126—128 °C.

D. 12,24 g (0,033 mola) 8- (fenoksykarbanylo)-30- (feao- ksykarbonyloksy)-nortropanu i 2,0 g (0,04 mola) wodsrianu hydrazyny rozpuszczono w 1,00 ml wrzacego etanolu.

Roztwór ogrzewano przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawiono go przez noc w temperaturze 20 °C. Roztwór odparowano, pozostalosc zadano 50 ml chloroformu, a roztwór wielokrotnie przemyto woda do odczynu neutralnego. Faze organiczna odparowano, pozostalosc rozpuszczono w 50 ml benzyny i pozostawiono przez 2 doby w lodówce. Wytracone krysztaly odsaczono, rozpuszczono w 20 ml goracego benzenu, roztwór sklaro- wyno, przesaczono, a produkt wytracono przez dodatek eteru naftowego i schlodzenie. Uzyskano 9 g (86%) 8-fe- noksykarbonylo)-3p- (hydrazynokarbonyloksy)-nortropanu o temperaturze topnienia 88—90°C.

Analiza dla C15H19N304: obliczono: C —59,10%, H —6,35%, N—13,79% znaleziono: C — 59,54, H— 6,50, N — 13,68.

Przyklady XIV—XXII. Sposobem podanym w przy¬ kladzie I wytworzono nastepujace zwiazki: XIV—8 - (fenoksykarbonylo) -3a- (2',2'-dwuacetylo-hyd- razynokarbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 172—174 °C.

XV — 8- (fenoksykarbonylo)-3a- (etylideno-hydrazyno- karbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 146— —148°C.

XVI — 8-(4'-chloro-fenoksykarbonylo)-3a-(hydrazyno¬ karbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 189— —190,5 °C XVII — 8- (fenoksykarbonylo)-3a-(p-izopropylideno- -hydrazynokarbonyloksy)-nortropan o temperaturze top- 40 nienia 185—186,5°C * XVIII — 8- (fenoksykarbonylo)-3a- (p-fenoksykarbqny- lo-hydrazynokarbonyloksy)-nortropan o temperaturze top¬ nienia 197,5—199 °C XIX — 8- (etoksykarbonylo)-3a- (P,3-dwumetylo-hydra- 45 zynokarbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 172—174 °C XX — 8- (fenoksykarbonylo)-3a- (2,-acetylo-hydrazyno- karbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 197— 200°C 50 XXI— 8- (etoksykarbonylo)-3a- (2'-etylideno-hydrazyno- karbonyloksy)-nortropan o temperaturze topnienia 152— 156 PC XXII — 8- (fenoksykarbonylo)-3a- (2'-etoksykarbonylo- -hydrazynokarbonyloksy)-nortropan o temperaturze top- 55 nienia 94—96 °C.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbazo- 60 ilonortropiny o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza alkil o 1—4 a\omach wegla, fenyl lub chlorowcofenyl, R3 oznacza atom wodoru, alkil lub hydroksyalkil o 1—4 ato¬ mach wegla, acyl o 1—4 atomach wegla, fenoksykarbonyl lub alkoksykarbonyl o 1—4 atomach wegla w czesci 65 alkoksylowej, R3 oznacza acyl o 1—4 atomach wegla albo106 519 11 R3 i R3 razem tworza grupe alkilenowa o 1—10 atomach wegla, polaczona podwójnym wiazaniem z atomem azotu oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Q oznacza atom chlorowca, alkoksyl o 1—4 atomach wegla lub grupe fenoksy, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem hydrazynowym o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie —wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w sól addycyjna zkwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbazoilo- nortropiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, fenyl lub chlorowcofenyl, R2 i 12 oznacza atom wodoru, alkil lub hydroksyalkil^o 1—4 ato^- mach wegla, acyl o 1—4 atomach wegla, fenoksykarbonyL lub alkoksykarbonyl o 1—4 atomach wegla w czesci alko- ksylowej, a R3 oznacza atom wodoru lub alkil o 1—4 ato¬ mach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek, o wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie*, a Q oznacza atom chlorowca, alkoksyl o 1—4 atomach wegla lub fenyl, poddaje si e reakcji ze zwiazkiem hydrazyno¬ wym o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej^ podane znaczenie i ewentualnie zwiazki o wzorze 1 prze¬ ksztalca sie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne: z kwasami. N-C00R! Wzar 1 N-COORi 0-C—Q J Wzer 2 *3 - Wzór 3 M-COORi Ds OH Wzór 4 LZG Z-d 3w Pab., zam. 1454-79, nakl. 95+20 egi. Cena 45 zl