SU865127A3 - Способ получени спирооксазолидиндионов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРООКСАЗОЛИДИНДИОНОВ

Изобретение относитс  к способу получени  новых З-спиро-5 -оксазолидин-2 ,4 -дионовых производных алкалоидов растени  VInca rosea, обладающих противоопухолевым действием. Известны аминоацильные производные дезацетилвинкалейкобластина/ про вл ющие противоопухолевую активность , которые получают аминированием соответствующих хлорацильных производных ij . Цель изобретени  - расширение арсенала фармакологически активных производных алкалоидов класса VInca Цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  спирооксазолидиндионов общей формулы I . где R - СН, один из R и R а другой - , R - Н и R - ОН, обладанвдих противоопухолевым действием , димерный индолдигидроиндолдион общей формулы -СНг-ЙНз где R , R , R и R имеют вышеуказанные значени  и R представл ет собой -ОН или -G-C-CHj, подвергают взаимодействию с диметилкарбонатом в присутствии гидрата натри , после чего целевые продукты выдел ют известными методами.

Пример 1.Получение 4-дезацетилвинкалейкобластина-3-спиро-5 -окс золидин-2,4 -диона.

Суспензию,состо щую из 208,0 мг гидрата натри  (в виде 50%-ной масл ной дисперсии), готов т в 20 мл тетрагидрофурана . Далее к суспензии добавл ют 200,9 мг виндецина (4-дезацетил ВЛБ С-3 карбоксамида). Полученный таким образом раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 25 мин. Далее добавл ют 4,0 мл диметилкарбоната и смесь снова перемешивают в течение 4,5 ч при комнатной температуре,затем производ т удаление летучих компонентов путем выпаривани . Далее добавл ют йоды, и полученный водный раствор подвергают окислению разбавленной хлористоводородной кислотой. Кислотный слой Экстрагируют три раза метилендихлоридом , и полученные метилендихлоридные экстракты отдел ют. Водный слой далее подщелачивают путем добавлени  10%-ного водного раствора гидроокиси натри . 4-Дезацетил ВЛБ-З-спиро-5 -оксазолидин-2 , 4 -дион,  вл  сь нерастворимьом в основном слое, отдел етс  и экстрагируетс  4 част ми метилендихлорида. Мет-иленди хлоридные экстракты подвергают перемешиванию , и растворитель удал ют путем выпаривани . Остаток весом 98,4 мг подвергают исследованию путем препаративного хрОматографировани  в тонких сло х на силикагеле с исцользованием в качестве растворител  смеси этилацетат метанол в соотношении 1:1. Получены четыре полосы.

Вьркивание в течение 60 дней, до тех пор пока Hie окончились опыты.

При и-спользовании предложенных оксазолидиндионов в качестве противоопухолевых препаратов дл  млекопитающихс  они ;логут быть введены ак парентерально, так и через рот. Дл  дозировок через рот пригодное количество фармацевтически пригодной соли основани  в соответствии с формулой 1, образованное с нетоксичной кислотой, подвергают перемешиванию с крахмалом или другими наполнител четверта  полоса .соответствует 4-дезацетил ВЛБ-З-спиро-5 -оксазолидон-2 , 4 -диону. Полосу (компонент) отдел ют механически и изолируют из силикагел . Выпаривание элюированного раствора приводит к получению остатка весом 10, 9 мг, обладающего следующими физическими характеристиками.

ЯМР-спектр (CDCIg) : «г при 0,90; 2,87; 3,57; 3,65 3,84; 3,95} 5,5; 6,0; 6,08; 8,5.

ИК-спектр, максимум при 3680; 3470; 1810; 1735; 1620; 1505; 1460; 1435; 1335; 1010; 910 .

Молекул рный спектр, ионы при 807; 793; 763; 749; 718; 706; 692; 690; 5 634; 434; 422; 408; 355; 351; 325; 323; 297; 295; 269; 268; 187; 167; 154; 149 и 135.

Полевые десорбционные молекул рные ионы: 779; 753; 735.

Пример 2. Получение солей оксазолидиндионов формулы I .

Свободное основание раствор ют в минимальном количестве этанола, путем добавлени  по капл м 2%-ной серной кислоты в этаноле рН снижают до 4,0+0,2. Величину рН определ ют с помощью 2-капельной аликвотной доли, разбавл   каплю до 1 мл водой и определ   величину рН с помощью рН-метра. Кислотный этанольный раствор выпаривают до получени сухого продукта. Остаток, содержащий сульфатную соль целевого соединени , можно при необходимости перекристаллизовать из этанола или метанола.

В таблице представлены результаты нескольких экспертиментов, в которых, обрабатьюают мышей, имеющих привитые опухоли, соединени ми формулы I-.

ми. Полученна  таким образом смесьвводитс  в телескопические желатиновые капсулы, кажда  из которых содер-, жит7,5-50 мг активных ингредиентов, дл  парентергшьного ввода используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мп соли соединений формулы 1. Эти препараты ввод т в организм в количествах 0,01 - 1 мг/кг о живого веса и предпочтительно 0,1 1 ,0 мг/кг живого веса один или два

раза в неделю или через неделю в зависимости от активности и токсичности лекарственного препарата.

лоидон-класса Vinca, димерный индолдигидроиндолдион общей формулы

Claims (1)

1. Способ получени  спирооксазолидиндионов общей формулы

о-с- ка

где R, R и R имеют вышеуказанные значени  и R представл ет собой

- ОН или -О-С-СН,

II

.О

подвергают взаимодействию с диметйлкарбонатом в присутствии гидрида натри , после чего целевые продукты выдел ют .

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент США 3387001, кл. 260-287, опублик. 1968.