SU847920A3 - Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи - Google Patents
Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи Download PDFInfo
- Publication number
- SU847920A3 SU847920A3 SU782639448A SU2639448A SU847920A3 SU 847920 A3 SU847920 A3 SU 847920A3 SU 782639448 A SU782639448 A SU 782639448A SU 2639448 A SU2639448 A SU 2639448A SU 847920 A3 SU847920 A3 SU 847920A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pyrazolyl
- pyridazine
- group
- hydroxyalkyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazinyl]ethanol Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NNCCO)N=N1 LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NN)N=N1 PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VAWASHJAOJYWGT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(N=N1)=CC=C1N1N=C(C2CC2)C=C1C1CC1 VAWASHJAOJYWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclopropylpropane-1,3-dione Chemical compound C1CC1C(=O)CC(=O)C1CC1 QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMGRDLNEHMAXLW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-6-chloropyridazine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 CMGRDLNEHMAXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWPATJTWJSXDI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 QWWPATJTWJSXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVBIZIQXSFHBE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(CC)C=C(CC)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 PVVBIZIQXSFHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(5-chloro-3-methylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(Cl)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGZGWUUTROZIC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1N=CC=C1 KAGZGWUUTROZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSKLCIEINDCRR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=NN=C1Cl Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=NN=C1Cl CXSKLCIEINDCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DGOUHROTFHOMKN-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC1)N1N=C(C(=C1C)Br)C Chemical compound O1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC1)N1N=C(C(=C1C)Br)C DGOUHROTFHOMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYUHWPSXOXHPL-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZCYUHWPSXOXHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOLLAAECNNNAR-UHFFFAOYSA-N [6-[3,5-di(propan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C(C)C)C(C)C JFOLLAAECNNNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N butyl n-aminocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NN HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
где значени R , и fCb приведены выше, подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы МНКг;НКв, где R и R указаны выше, или с амином общей формулы , где R и указаны выше, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Исходные соединени общей формулы II, в которых R представл ет собой атом водорода, С.ц -алкильную группу, в то врем как R отличаетс по своему значению от атома хлора или метоксигруппы, могут быть соответственно получены путем взаимодействи З-хлор-6-пиридазинилгидразина с 2-R -1,3-пропанд1- оном или со сложным эфиром ft -кетокарбоновой кислоты, или с нитрилом Э --кето(или имино)карбоновой кислоты в присутствии или в отсутствии растворител . В качестве растворителей дл этой цели предпочтительно используют низшие алифатические спирты, и реакцию провод т при 50-100°С.
Соединени общей формулы II, где R представл ет собой атом хлора или брома, могут быть получены путем взаимодействи соединений общей формулы И, в которых R представл ет собой атом водорода, с соответствующим галогеном или галоидирующим агентом , например с сульфурилхлоридом, при 50-150 С.При проведении этой реакции в качес1ве растворител используют галоидированные углеводороды , например хлороформ или четыреххлористый углерод.
Соединени общей формулы II, где R представл ет собой нитрогруппу, могут быть получены путем нитровани соединений общей формулы II, где R обозначает атом водорода, нитрующей смесью или смесью азотной кислоты и уксусной кислоты, предпочтительно при 0-50°С.
Соединени общей формулы II, где R представл ет собой аминогруппу, . получают путем дёфталоилировани соответстсвующих фталимидных производных гидразинов, причем эту реакцию провод т в среде низшего алифатического спирта, используемого в качестве растворител , при температуре кипени ре.акционной смеси.
Соединени общей формулы II, где R представл ет собой атом хлора, получают Путем взаимодействи соеди; нени общей формулы I I , в котором R представл ет собой гидррксильнук группу, с подход щим хлорирующим агентом, например с хлорокисью фосфора , п тихлористым фосфором или же, их смесью, предпочтительно при 30120с , в некоторых случа х в присутствии акцептора образующейс кислоты например в присутствии третичного амина, такого как диметиланилин.
Соли соединений общей формулы Т с кислотами получают следующим путем Свободное основание общей формулы 7 раствор ют в подход щем органическом растворителе, например в метаноле , этаноле, изопропаноле или диэтиловом эфире, и к полученному раствору прибавл ют раствор желаемой неорганической кислоты в метаноле, этаноле или диэтиловом эфире или расворе желаемой органической кислоты в метаноле, этаноле, изопропаноле, диэтиловом .эфире или ацетоне соответственно , причем прибавление упом нутого раствора кислоты осуществл ют постепенно (по капл м) и при охлаждении . Выпадающий в осадок продукт отдел ют от маточного раствора фильтрова .нием и затем, если необходимо, перекристаллизовывают. в качестве , неорганических кислот дл солеобразовани удобно использовать хлористоводородную кислоту. Примерами органических кислот, пригодных дл образовани фармацевтически приемлемых солей соединений формулы 1, могут служить винна кислота, малеинова кислота , фумарова кислота, метансуль|фокислота , этансульфокислота или
п-толуолсульфокислота.
Гипотензионное (понижающее артериальное давление) действие соединений , получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, демонстрировалось на .кошках обоего пола, вес щих 2-4 кг, наркотизированных внутрибрниыинным введением 30 мг/кг Пентобарбитала (5-этил-5-(1-метилбутил )-барбитуровой кислоты). Испытуемые вещества ввод т животным в дозах 5, 2,5 и 1 мг/кг соответственно , причем в качестве эталонного вещества сравнени используют препарат Гидралазин (гидрохлорнд-1-гидразинофталазина ). Гипотензивное действие нескольких веществ, получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, показано в табл.1.
Гипотензивное действие вещества 44 также изучают на спонтанно (самопроизвольно ) возникшей гипертонии (Вистар-Окамото) у крыс. Систолическое кров ное давление измер ют в каудальной артерии непр мым методом после перорального введени указанного соединени подопытным крысам. Вещество 44, когда его ввод т в дозе , равной дозе Гидралазина, показывает ту же эффективность в отношении снижени артериального давлени и ту же продолжительность действи . Существенное преимущество вещества 44 по сравнению с гидралазином состоит в его необычной низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии. Другие достоинства и (Преимущества вещества 44 обнаруживаютс прежде всего в случае ренальной (почечной) гипертонии, за счет
того, что вещество 44 оказывает ингибирующее действие на катаболизм простагландина.
Ингибирующее действие предлагаемых соединений в отношении фермента простагландин-А иэомеразы (ПГАИ) измер етс по методу Джонса и др. (н.а препарате простагландин-А изомеразы , полученном из свиной плазмы крови). Ингибирующее действие тех же соединений на фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определ етс по методу Марраззи и Мачинского (на препарате ПГДГ из свиного легкого ) .
В табл. 2 приведены данные, отражающие ингибирук дее действие нескольких целевых продуктов на простагландин-А изомеразу и простагландиндегидрогеназу .
Пример 1. Получение 3-хлор-6- (3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина .
.Смесь 5,8 г (0,04 моль) 3-хлор-б-пиридазинилгидразина , 6,08 г 1(0,04 моль) 1,З-дициклопропил-1,3-пропандиона и 60 мл этанола нагревают до кипени и .кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч,после чего этанол удал ют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 8,15 г (78% от теории ) . Т. пл. 102-105Рс.
Вещества, полученные в соответствии с, этой методикой, перечислены в табл. 3.
Пример 8.. Получение 3-хлор- (3,5-диметил-4-хлор-1-пиразолил)-пиридазина .
К смеси 10,43 г (.0,05 моль) 3-хло-б- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина и 10.0 мл диэтилового эфира прибавл ют по капл м при перемешивании, поддержива температуру , 13,5 г (0,01 моль) сульфурилхлорида, после чего смесь перемешивают при в течение 1 ч, затем-1 ч при комнатной температуре, довод т до кипени и кип т т с обратным холодильником в течен.ие 2 ч. После охлаждени выпаший кристаллический осадок отфильт .ровывают и перекристаллизовывают из метанола. Выход полученного таким образом продукта 7,85 г (64,5%). Т. пл. 140-1420С.
Пример 9. Получение 3-хлор-6- (3,5-диметил-4-бром-1-пиразолил)-пиридазина .
Смесь 2,09 г (0,01 моль) 3-хлор-6- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина , 21 мл четыреххлористого углерода и 1,96 г (0,011 моль) N-бромсукцинимида кип т т с обра ным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждени выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывгиот из этанола.
Выход продукта 1,44 г (50,5% от теоретически возможного),Т.пл. 143145«С .
Пример 10. Получение 3-хлор-6- (3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина .
К смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл 100%-ной азотной кислоты прибавл ют небольшими порци ми 26 г З-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил )-пиридазина, непрерывно перемешива смесь и поддержива ее температуру в интервале 0-5°С. После завершени прибавлени реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, затем выливают в 1 л воды и оставл ют на ночь в холодильнике. Выпавший кристаллический осадок отдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат до посто нного веса. В итоге получают 26,7 г (84,5%) целевого
З-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил )-пиридазина. Т. пл. 1641670с .
Пример 11. Получение 3-хлор 6- (4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.
Это соединение получают в соответствии с методикой примера 10, использу в качестве исходного вещества 3,6 г (0,02 моль) З-хлор-6-(1-пиразолил )-пиридазина. Выход целевого продукта 4,05 г (90% от теории). Т. пл. 169-172°С.
Пример 12. Получение 3-хлор-6- (3,5-диэтил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина .
Это соединение получают в соответствии с методикой примера 10, использу в качестве исходного вещества 2,37 г (0,01 моль) 3-хлор-6-(3,5-диэтил-1-пиразолил )-пиридазина. Выход целевого продукта 1,55 г (55% от теории). Т. пл. .
Пример 13. Получение 3-хлор-6- (3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина .
Смесь 3,54 г (0,01 моль) 3-хлор-6- (диметил-4-фталимидо-1-пиразолил)-пиридазина , 40 мл этанола,и 1,08 т (0,01 моль) 98%-ного гидрдзин-гидрата нагревают до кипени и кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего полученную реакционную смесь выливcUOT в 100 мл воды. После охлаждени выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой, обрабатывают 10 мл гор чего этанола, фильтруют исушат до посто нного веса. Выход целевого З-хлор-6- (3,5-димётил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина 1,8 i- (81% от теории). Т. пл. 165-1680С.
Пример 14. Получение 3-хлор-6- (3-метил-5-с1Мино-1-пиразолил) -пиридазина .
Смесь 14,5 г (0,1 моль) 3-хлор-6-пиридазинилгидразина , 8,5 г (0,1 моль) 3-иминобутиронитрила
150 мл этанола нагревают до кипеи и кип т т с обратным холодильиком в течение 9 ч. После охлаждеи реакционной смеси выпавший крисаллический осадок отфильтровывают, . ромывают на фильтре этанолом и ушат до посто нного веса. Выход цеевого З-хлор-6-(3-метил-5-амино-1пиразолил )-пиридаэина составл ет 15,6 г (74,0% от теории).Т.пл. 148ISO C , Сол нокисла соль этого соединени плавитс при 157-159 С. Пример 15. Получение 3-хлор-6- (3-метил-5-хлор-1-пиразолил)-пиридазина .
К смеси 12,6 г. (0,04 моль) 3-хлор-б-{3-метил-5-окси-1-пиразолил )-пиридазина и 48 мл хлорокиси фосфора, прибавл ют по капл м при перемешивании 7,28 г (0,04 моль) диметиланилина , поддержива температуру на уровне о-с. Прибавление продолжают в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кип т т с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Избыток хлорокиси фосфора упаривают при пониженном давлении , остаток после упаривани выливают в холодную воду и оставл ют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат до посто нного веса. Выход целевого З-хлор-6-(З-метил-5-хлор-1-пиразолил )-пиридазина 10,5 г (93%) Т.пл. 123-126°С.
Пример 16. Получение 3-бензиламино-6- (3,5-дициклопропил-1-пиразолил )-пиридазина.
Смесь 7,82 г (0,03 моль) З-хлор-6- (3, 5-дициклопропил-1-пиразолил) -пиридазина , полученного в соответствии с примером 1, и 7,1 (0,066 моль) бензиламина нагревают при 150°С в течение 8 ч. После охлаждени реакционную смесь обрабатывают водой, образовавшийс при этом рссщок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход целевого 3-бензиламино-6- (3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина 4,45 г (44,7% от теории). Т. пл. 138-140°С.
Вещества, полученные по примерам 17-24, приведены в табл. 4.
Пример 25. Получение 3-гидраз ино- 6- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина .
Смесь 34,2 г З-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил )-пиридазина, 100 мл« 72%-ного гидразин-гидрата и 200 мл диоксана перемешивают при в течение 14 ч, после чего реакцион- ную смесь выливают в 1 л воды и трижды экст Загируют в делительной воронке хлороформом (порци ми по 150 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магни и упаривают в вакууме с целью удалени растворител . Остаток после упаривани перекристаллизовывают из изопропанола. Выход целевого 3-гидразино-6- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина 27 г (80% от теории). Т. пл. 142-143°С.
Дл получени сол нокислой соли полученное свободное основание суспендируют в диэтиловом эфире и в суспензию пропускают газообразный хлористый водород до насыщени . Образовавшийс осадок отфильтровывают, промывают диэтилрвым зфиром и сушат до посто нного-веса в вакууме. Выход гидрохлорида 4,4 г. Т. пл. 178181°С .
В следующих примерах сол нокислые С.ОЛИ (гидрохлориды) или свободные основани получают аналогичным путем (табл. 5).
Пример 42. Получение 3-(1-метилгидразино )-6-(3,5-диметил-1-пи .разолил)-пиридазина.
Смесь 4,17 г (0,02 моль) 3-хлор-6- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пкридазина , 42 мл этанола и 2,3 г (0,05 моль) метилгидразина нагревают при кипении в течение 9 ч и после охлаждени реакционную.смесь выливан}т в 100 мл воды. Полученный раствор экстрагируют хлороформом (3 раза по 50 мл) и объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магни . После упаривани в вакууме получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-петролейный эфир (3:1). Выход целевого 3-(1-метилгидразино)-6 .,- (3, 5-диметил-1-пиразолил) -пиридазина 1,9 г (44,5% от теории).Т.пл. 9394°С ,
Пример 43. Получение 3-(2-оксиэтилгидразино )-6-(3,5-диметил-1-пиразолил )-пиридазина.
Смесь 2,09 г (0,01 моль) 3-хлорг-6- (3 , 5-диметил-1-пиразолил) -пиридазина , 30 мл этанола и 1,52 г (0,02 моль) оксиэтилгидразина подвергают взаимодействию и обрабатывают по методике примера 42. Выход целевого 3- (2-оксиэтилгидразино)-6- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина 0,3 г (10,5% от теории). Сол нокисла соль полученного продукта плавитс при 302-305 0.
Пример 44. Получение 3-гид разино-6- (3,5-диметил-4-амино-1-пи|разолил )-пиридазина.
Метод А. Смесь 2,54 г (0,01 моль) 3-x.riop-6- (3, 5-диметил-4-амино-1-пиразолил )-пиридазина, и 10 мл 98%-ного гидразин-гидрата перемешивают при. в течение 3 ч, после чего реакционную смесь выливают в воду. Полученный раствор подвергают непрерывной экстракции хлороформом, органическую фазу сушат, упаривают в ва .кууме и остаток обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода. Образовавшийс при этом осадок отдел ют фильтрованием, промывают хлороформом , затем диэтиловым эфиром и сушат до посто нного веса. Выход дигидрохлорида З-гидразино-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пираэолил )-пиридазина 1,33 г. Т. пл. 259-26lOc.
Пример 45. 3-(2-Этоксикарбонил-1-гидразино )-6-(3,5-диметил-С -пиразолил )-пиридазин.
Смесь из 2,09 г (0,01 моль) З-хлор-6-(3,5-диметил-б -пиразолил)-пиридазина и 2,1 г (2,0 ммоль) этоксикарбонилгидразида вьщерживаетс в течение 2 ч при 125-1300с. После охлаждени реакционную смесь перемешивают с 25 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают оводой и 11ерекристал 4изов.ывают из спирта.Выход 1,5 г (54, 3%) ,Т.пл. 1681700с .
Пример 46. Получение 3-(2-трет .бутилоксикарбонил-1-гидразино)-6- (3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина .
Смесь 2,29 г(9 моль) З-хлор-6- (3, 5-диметил-4-н11тро-1-пиразолил) -пиридазина , полученного в соответствии с методикой примера 10, и 2,64 г (20 ммоль) трет;бутилоксикарбонилгидразина нагревают при 130-с в тече- ние 2 ч. После охлаждени реакционную смесь затирают с 25 мл воды, образовавшеес твердое вещество отфильтровывают и выделенный осадок |перекристаллизовывают из 40 мл этанола . Выход целевого продукта 1,95 г (59% от теории). Т. пл. 196-198 С.
П р и м е f 47. З-Морфолино-6- (3,5-диметил-4-бром-1-пиразолил)-пиридазин .
Смесь из 2,88 г (10 ммоль) 3-хлор-6 (3,5-диметил-4-бром-6 -лиразолил) f -пиридазина и 1,92 г (22 ммоль) морфолина в течение 90 мин выдерживают при . После охлаждени продукт перекристаллизовывают из 85%-ного спирта.Выход - 2,25 г (57%).Т.пл.176178°С .
Соединени , полученные в примерах 1-15, служат исходными веществами в следующих примерах:
Исходное соеди- Получение пронение
дукта (пример, I)
(пример, ) I
116,26
221,27
329
0
431
532
633
713
834
935,
5
новый пример 47 III
1022,23,37
1136
1238
0
1344/А
1424,41
1540
З-Хлор-6-(1-пиразолил)-пиридаэин и З-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)5 -пиридазин вл ютс известными соединени ми .
Таблица
Таблица2
римечание: H qj-onpenenHeTCH как конИмеетс в виду препаративный выход. центраци вещества, обеспечивающа 50%-ное ингибирование функции соответствующего фермента.
Таблица 3
1384792014
мер, .Г
Пример
Соединени Т.пл,,°С 173-Бенэиламино-б-(3,5-диметил-1-пираэолил )-пиридазин 183-(бис(OкGиэтйл)-aминo)-6- (3,5-диJvleтил-l-пиpaэoлил)-пиpидaзин 193-Диметиламино-6-(3,5-диметил-1-пиразолил )-пиридазин 203-Циклопропиламино-б-(3,5-диметил-1-пиразолил )-пиридазин 213-Бензиламино-6-(3,5-дифенил-1-пиразолил )-пиридазин 223-(бис - (Оксиэтил)-амино)-6- (3,5-димeтил-4-нитpo-l-пиpaзoлил )-пиpидaзин 23З-Морфолино-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил )-пиридазин 24З-Морфолино-6-(З-метил-5-амино-1-пиразолил )-пиридазин Препаративные выходы основан Сол нокисла соль (гидрохлор ««c«... -.leee --. -в к пример, . соединени .
3-Гидразино-б-(3,5-дициклопропил-1-125-127 -пиразолил)-пиридазин175-178 56,5
3-Гидразино-6-(3,5-дифенил-1-пиразолил ) -пиридазин223-225 79,5
З-Гидразино-6-(1-пиразолил)-пиридазин188-190 56,5
3-Гидразино-6-(3,5-диэ.тил-1-пиразо-128-129 g
лил)-пиридазин155-157
3-Гидразино-6-(3,5-диизопропил-1-пиразолил )-пиридазинМасло
3-Гидразино-6-(3,4-триметил-1-пи-152-154 g.Q разолил)-пиридазин237-239
3-Гидразино-6-(3,5-диметил-4-этил-118-121 g -1-пиразолил)-пиридазин212-215
3-Гидразино-6-(3,5-диметил-4-изо-105-107 j 5 пропил-1-пиразолил)-пиридазин185-188
З.-Гидразино-б- (3,5-диметил-4-хлор-пиразолил )-пиридазин195-197 88,5
3-Гидразин6-6-(3,5-диметил-4-бром-184-187 gQ 5 .-1-пиразолил)-Пиридазин21 1-221
. ,.
3-Гидразино-6-(4-иитро-1-пиразолил)-пиридазин208-210 ,0.
3-Гидразино-6-(3,5-диметил-4-нитро-240-242
-1-пиразолил)-пиридазин213-215
Таблица 4
Выход, %
I
, . 172-174 74., 5 92,5 54 218-221 94 171-175 86,5 204-205 40 171-174 72 184-185 76 191-193 55 ) Таблица 5 Т.пл., С I
Препаративные выходы оснований
НХ Сол нокисла соль.
Продолжение-табл. 5
Claims (1)
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М. , 1968, с. 427.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1381A HU176100B (en) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU847920A3 true SU847920A3 (ru) | 1981-07-15 |
Family
ID=10996838
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782639448A SU847920A3 (ru) | 1977-10-25 | 1978-07-14 | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи |
| SU792803900A SU845786A3 (ru) | 1977-10-25 | 1979-08-23 | Способ получени гидрохлоридов1-пиРАзОлилпиРидАзиНА |
| SU792804755A SU856385A3 (ru) | 1977-10-25 | 1979-08-23 | Способ получени производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина или их солей |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792803900A SU845786A3 (ru) | 1977-10-25 | 1979-08-23 | Способ получени гидрохлоридов1-пиРАзОлилпиРидАзиНА |
| SU792804755A SU856385A3 (ru) | 1977-10-25 | 1979-08-23 | Способ получени производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина или их солей |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224325A (ru) |
| JP (1) | JPS5461187A (ru) |
| AT (1) | AT359076B (ru) |
| AU (1) | AU525814B2 (ru) |
| BE (1) | BE868987A (ru) |
| CA (1) | CA1090337A (ru) |
| CH (1) | CH637951A5 (ru) |
| CS (1) | CS217964B2 (ru) |
| DD (1) | DD139848A5 (ru) |
| DE (1) | DE2831072A1 (ru) |
| DK (1) | DK317678A (ru) |
| ES (1) | ES471779A1 (ru) |
| FI (1) | FI63397C (ru) |
| FR (1) | FR2407211A1 (ru) |
| GB (1) | GB2007644B (ru) |
| HU (1) | HU176100B (ru) |
| IL (1) | IL55120A (ru) |
| IT (1) | IT1097156B (ru) |
| NL (1) | NL7807572A (ru) |
| NO (1) | NO149354C (ru) |
| PL (2) | PL115063B1 (ru) |
| SE (1) | SE437988B (ru) |
| SU (3) | SU847920A3 (ru) |
| YU (1) | YU169878A (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302456A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| US4302457A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1220428B (de) | 1960-03-25 | 1966-07-07 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
| HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
-
1977
- 1977-10-25 HU HU77GO1381A patent/HU176100B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 CS CS784648A patent/CS217964B2/cs unknown
- 1978-07-11 US US05/923,623 patent/US4224325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 IL IL55120A patent/IL55120A/xx unknown
- 1978-07-13 AU AU37997/78A patent/AU525814B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 SE SE7807822A patent/SE437988B/sv unknown
- 1978-07-13 FR FR7820938A patent/FR2407211A1/fr active Granted
- 1978-07-13 AT AT509278A patent/AT359076B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FI FI782237A patent/FI63397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 SU SU782639448A patent/SU847920A3/ru active
- 1978-07-14 NO NO782446A patent/NO149354C/no unknown
- 1978-07-14 DK DK317678A patent/DK317678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 PL PL1978208409A patent/PL115063B1/pl unknown
- 1978-07-14 DD DD78206732A patent/DD139848A5/de unknown
- 1978-07-14 CA CA307,397A patent/CA1090337A/en not_active Expired
- 1978-07-14 CH CH764178A patent/CH637951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 YU YU01698/78A patent/YU169878A/xx unknown
- 1978-07-14 DE DE19782831072 patent/DE2831072A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-14 NL NL7807572A patent/NL7807572A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 PL PL1978218031A patent/PL118799B1/pl unknown
- 1978-07-14 GB GB7829820A patent/GB2007644B/en not_active Expired
- 1978-07-14 BE BE189273A patent/BE868987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 IT IT25681/78A patent/IT1097156B/it active
- 1978-07-15 ES ES471779A patent/ES471779A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569878A patent/JPS5461187A/ja active Granted
-
1979
- 1979-08-23 SU SU792803900A patent/SU845786A3/ru active
- 1979-08-23 SU SU792804755A patent/SU856385A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040027878A (ko) | 아미딘 유도체의 제조 방법 | |
| SU797577A3 (ru) | Способ получени 3-(пиразол-1-ил)пиРидАзиН-пРОизВОдНыХ или иХ фАРМА-цЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй | |
| HU198060B (en) | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| SU847920A3 (ru) | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| EP0055450A1 (en) | Pyrazoloindazole derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| SU906377A3 (ru) | Способ получени производных эрголина | |
| NO175097B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydrazoner | |
| SU936811A3 (ru) | Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| US4146713A (en) | Method of preparing 3-morpholino-2-cyanoacrylamide | |
| JP2549931B2 (ja) | ピリミドベンズイミダゾール誘導体 | |
| US4329457A (en) | Process for the preparation of 6-(substituted amino)-3-pyridazinylhydrazines and their salts | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| US6011177A (en) | Process for 4-sulfonamidolphenyl hydrazines | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| JPS582939B2 (ja) | イソキノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0360821B2 (ru) | ||
| CA1044240A (en) | Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives | |
| JP2023120513A (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 |