[go: up one dir, main page]

NO882085L - Cyklobutenmellomprodukt. - Google Patents

Cyklobutenmellomprodukt.

Info

Publication number
NO882085L
NO882085L NO88882085A NO882085A NO882085L NO 882085 L NO882085 L NO 882085L NO 88882085 A NO88882085 A NO 88882085A NO 882085 A NO882085 A NO 882085A NO 882085 L NO882085 L NO 882085L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
cyclobutene
dione
mol
Prior art date
Application number
NO88882085A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882085D0 (no
Inventor
James L Douglas
Guy Fabre
Claude Demonsthene
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO882085D0 publication Critical patent/NO882085D0/no
Publication of NO882085L publication Critical patent/NO882085L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et mellomprodukt og anvendelse derav ved fremstillelse av visse histamin ^-antago-nister, som er nyttige ved behandling av ulcus peptikum og andre tilstander forårsaket eller forverret av magesurhet.
I US-patentskrift nr. 4.390.701, 4.395.553, 4.522.943 og 4.526.973 er beskrevet histamin H2-reseptorantagonister som praktisk talt er de samme som dem ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Fra US-patentskrift 4.521.625 er det kjent mellomprodukter med formelen
hvor
R^"er hydrogen eller C^_g-alkyl, og
X er hydroksy eller en gruppe som kan erstattes av hydroksy eller en ekvivalent derav,
som anvendes ved fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser som praktisk talt er de samme som dem som er beskrevet i ovennevnte US-patentskrifter.
De hittil ukjente mellomprodukter som frembringes ifølge
den foreliggende oppfinnelse er nyttige ved en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av histamin Hj-antagonister.
Histamin H2-reseptorantagonister med formelen
hvor
R"1" er hydrogen eller lavere alkyl, og
2 3
R og R har den nedenfor angitte betydning, er nyttige ved behandling av ulcus peptikum og fremstilles ved en hittil ukjent fremgangsmåte via hittil ukjente mellomprodukter med formelen
hvor
R er lavere alkyl eller cykloheksyl, og
X er hydroksy eller en konvensjonell fraspaltbar gruppe. Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det således frembrakt hittil ukjente mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av visse histamin I^-antagonister, som er beskrevet her. Ved oppfinnelsen er det frembrakt forbindelser med formelen
hvor
R er lavere alkyl eller cykloheksyl, og
X er hydroksy eller en konvensjonell fraspaltbar gruppe.
R er fortrinnsvis C^_g-alkyl, særlig butyl, sek-butyl eller neopentyl. Egnete konvensjonelle fraspaltbare grupper er vel-kjente på området. X er fortrinnsvis hydroksy, brom, jod, klor eller -OgSR 4 , hvor R 4 er lavere alkyl, trifluormetyl, fenyl eller substituert fenyl, og X fortrinnsvis er brom eller benzensulfonat.
Med "lavere alkyl" menes her uforgrenet eller forgrenete alkyl med 1-8 karbonatomer. Alkylgruppene inneholder imidlertid fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, særlig 1-5 karbonatomer. Utrykket "halogen" omfatter brom, klor eller jod. Dersom ikke noe annet er anført betyr "butyl" og "butoksy" n-butyl og n-butoksy. Ut-trykkene "butyl" og "butoksy" anvendes bare av hensiktsmessige årsaker og har ikke til formål å avgrense oppfinnelsen ovenfor andre C^-alkylgrupper.
Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles ut fra forbindelser med formelen (II) som vist i reaksjonsskjema 1.
Forbindelsene med formelen (II) kan fremstilles ifølge fremgangsmåter beskrevet av G. Maahs i Justus Liebigs Ann. Chem., Vol 686, 1965, p. 55, og av A. H. Schmidt, Synthesis, 1978, 869. I reaksjonsskjema 1 er R cykloheksyl eller lavere alkyl, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl, neopentyl, pentyl eller lignende, Y er halogen, fortrinnsvis brom eller klor, og R 4 er lavere alkyl, f.eks. metyl eller etyl, trifluormetyl, fenyl eller substituert fenyl, f.eks. p-brombenzen eller p-toluensulfonat, hvor substituentene kan være metyl, klor, brom, metoksy eller nitro.
Forbindelsene med formelen (I) som i reaksjonsskjema 1 hensiktsmessig er angitt med formlene (Ia), (Ib) og (Ic), kan fremstilles ut fra forbindelsene med formelen (II) via forskjellige reaksjonsveier. Forbindelsene med formelen (Ib) kan således lett-vint fremstilles ut fra en forbindelse med formelen (II) ved omsetning med 3-aminopropanol i et ikke-reaktivt løsningsmiddel, såsom metanol, etanol, 1-butanol, acetonitril, toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur.
Forbindelsene med formelen (Ia) kan fremstilles ut fra forbindelser med formelen (II) ved omsetning med ca. 1 ekvivalent 3-klorpropanolamin, hydroklorid eller 3-brompropaylamin, hydrobromid, som fortrinnsvis nøytraliseres in situ umiddelbart før anvendelse, såsom diklormetan, metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Forbindelsene med formelen (Ia) kan alter-nativt fremstilles ut fra forbindelsene med formelen (Ib) ved omsetning med et egnet halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid eller tionylbromid, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom diklormetan, kloroform eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis i nærvær av en base, såsom et tertiært amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller lutidin, eller en uorganisk base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, ved en temperatur på fra 0°C til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formelen (Ic) fremstilles hensiktsmessig ut fra forbindelser med formelen (Ib) ved omsetning med sulfo-neringsmidler, såsom metansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, p-brombenzensulfonylklorid eller p-nitro-benzensulfonylklorid. Omsetningen utføres i et ikke-reaktivt løsningsmiddel, såsom diklormetan, acetonitril, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, fortrinnsvis i nærvær av et tertiært amin eller en uorganisk base for fjerning av den syre som dannes.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det dessuten frembrakt en fremgangsmåte til fremstilling av histamin H2-antago-nistforbindelser med formelen (V), som vist i reaksjonsskjema 2.
I reaksjonsskjema 2 omsettes en forbindelse med formelen (III) med en forbindelse med formelen (Ia) eller (Ic), til fremstilling av et mellomprodukt med formelen (IV), som deretter be-handles med et amin med formelen R^NH.. til fremstilling av den ønskede histamin H~-antagonist med formelen' (V), hvor R 1 er 2 3 2 hydrogen eller lavere alkyl, R og R er lavere alkyl, eller R og R<3>kan sammen med det nitrogenatom som det er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, metylpiperidino, homopiperidino, heptametylenimino eller oktametylenimino, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene med formelen (III) kan fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet av Turner et al., i J. Org. Chem., Vol 24, 1959, p. 1952 og i GB-patentsøknad 2.023.133, eller fortrinnsvis ved den fremgangsmåte som er beskrevet til fremstilling
2 3
av forbindelsen med formelen (III), hvor R og R er forbundet med nitrogenatomet til dannelse av en piperidinogruppe.
Omsetningen av en forbindelse med formelen (III) med en forbindelse med formelen (Ia) eller (Ic) utføres fortrinnsvis i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalysator i et ikke-reaktivt løsningsmiddel, såsom metanol, etanol, aceton, metyletylketon, toluen, kloroform, diklormetan, etylenklorid, tetrahydrofuran, dimetylformamid og blandede vandig-organiske løsningsmidler. De foretrukne løsningsmiddelsblandinger er 1,2-dikloretan-vann og diklormetan-vann. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, såsom natriumhydroksid, kalium-hydroksid, pyridin, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, kaliumfluorid på alu-miniumhydroksid eller kaliumfluorid på silika. Omsetningen ut-føres fortrinnsvis i nærvær av 1-2 ekvivalenter av en svak base, såsom kaliumkarbonat. Det har videre vist seg at anvendelse av pulverisert kaliumkarbonat istedenfor den granulære form må fore-trekkes i ikke-vandige løsningsmidler, såsom tetrahydofuran eller diklormetan.
Omsetningen av en forbindelse med formelen (III) med en forbindelse med formelen (Ia) utføres fortrinnsvis i nærvær av en effektiv mengde av en katalysator, såsom natriumjodid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumklorid, "Aliquat" 336 (trikaprylylmetylammoniumklorid), benzyltributylammoniumbromid, benzyltrietylammoniumklorid og 18-Crown-6-(1,4,7,10,13,16-heksa-oksacyklooktadekan). Særlig foretrukne katalysatorer er tris|2-(1-metoksyetoksy)etyl I amin og benzyltributylammoniumbromid. Katalysatoren kan hensiktsmessig anvendes i en mengde som utgjør inntil ca. 1 ekvivalent, og anvendes fortrinnsvis i en mengde som utgjør ca. 0,05-0,2 ekvivalenter.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen kan utføres ved en temperatur på fra ca. 0°C til løsningsmidlets til-bakeløpstemperatur i løpet av et tidsrom på fra noen timer til 7 dager avhengig av de anvendte reaksjonsbetingelser.
Særlig foretrukne reaksjonsbetingelser ved omsetningen er avhengig av anvendelsen av katalysatoren tris [ 2-(2-metoksy-etoksy)etyljamin i kombinasjon med en svak base, såsom pulverisert kaliumkarbonat, i diklormetan ved omgivelsestemperatur.
Den ønskede forbindelse med formelen (V) fremstilles deretter ved hjelp av standardmetoder ved omsetning av en forbindelse med formelen (IV) med et egnet amin i et ikke-reaktivt løsningsmiddel, såsom metanol, etanol eller dimetylformamid.
Fremstillingseksempel 1
l- piperidinometyl- 3- fenol
50 ml (0,50 mol) piperidin ble dråpevis tilsatt til en om-rørt løsning av 30,0 g (0,246 mol) 3-hydroksybenzaldehyd i 40 ml dimetylformamid under avkjøling for å holde temperaturen på under 45°C. Løsningen ble oppvarmet ved 50°C i 15 minutter og deretter avkjølt til 40°C. En løsning av 25 ml (0,64 mol) 97 prosentig maursyre og 2 ml vann ble dråpevis tilsatt under omrøring mens temperaturen ble holdt på 40°C ved kjøling. Den resulterende om-rørte løsning ble langsomt oppvarmet (kraftig gassutvikling be-gynte ved ca. 60°C) til 110-115°C, og denne temperatur ble bibe-holdt i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt til 40°C og ble tilsatt til 300 ml vann ved 0°C under kraftig omrøring. Vandig 25 prosentig natriumhydroksid ble tilsatt inntil reaksjonsblandingen hadde en pH-verdi på 9,4 og omrøringen ble fortsatt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C i løpet av 1
time, og faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med 300 ml vann ved 0°C og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 43,7 g av den ønskede forbindelse.
Forbindelsen ble løst i 115 ml 2-propanol ved koking med tilbakeløp, filtrert (vasket gjennom 15 ml varm 2-propanol) og langsomt avkjølt til 0°C under omrøring. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 40 ml 2-propanol ved 0°C og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 32,96 g (70,0% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 135-137°C.
Fremstillingseksempel 2
l- piperidinometyl- 3- fenol
En blanding av 300 ml toluen, 125 ml (107 g, 1,25 mol) piperidin og 122 g (1,0 mol) 3-hydroksybenzaldehyd ble oppvarmet under tilbakeføring ved 50-55°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 15°C, og 108 ml (127 g, 2,54 mol) 90 prosentig maursyre ble langsomt tilsatt mens temperaturen ble holdt på under 20°C. Blandingen ble kokt med tilbakeløp, og det dannede vann (ca. 34 ml) ble oppsamlet ved azeotrop destillasjon. Etter avkjøling til ca. 40°C ble 2 1 vann tilsatt, hvoretter løsningen ble avkjølt til 10°C og innstilt på pH 9-10 med vandig 50 prosentig natriumhydroksid. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 timer ble blandingen avkjølt til 3°C, og fast-stoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum ved 50°C, hvorved det ble oppnådd 190 g av forbindelsen. Rekrystallisasjon fra metanol:acetonitril = 2:1 under anvendelse av avfargende karbon ga 168 g (88% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 136-138°C.
Analyse for C^H^NO:
Beregnet: C: 75,33%; H: 8,96%; N: 7,32%.
Funnet: C: 75,25%; H: 8,82%; N: 7,23%.
Eksempel 1
l- butoksy- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
A. 1, 2- dibutoksy- l- cyklobuten- 3, 4- dion
En blanding av 4 8 ml 1-butanol, 3 2 ml toluen og 16,0 g (0,14 02 mol) 1,2-dihydroksy-l-cyklobuten-3,4-dion ble kokt med tilbakeløp under nitrogenatmosfære og under omrøring under anvendelse av en Dean-Stark-vannseparator, inntil opphør av gjenn-omledning av vann. Den resulterende løsning av tittelforbindelsen ble avkjølt til 0-5°C.
B. l- butoksy- 2-( 3- brompropyalmino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
31,0 g (0,1416 mol) fast 3-brompropylamin-hydrobromid ble under omrøring tilsatt til en løsning av 5,77 g (0,140 mol) natriumhydroksid i 152 ml metanol og omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Løsningen ble avkjølt til 0-5°C og ble
under omrøring tilsatt til løsningen fra trinn A. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 1,5 timer og deretter konsentrert under senket trykk ved 40°C til et volum på ca. 120 ml. 120 ml toluen ble tilsatt, og blandingen ble vasket med 240 ml vann. Det organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet
avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 38,64 g (95,0% utbytte) av tittelforbindelsen som et off-white faststoff. Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing i den etter-følgende reaksjon.
En prøve ble rekrystallisert fra metanol ved -60°C, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i ren form, smp. 56-57°C (krystallformforandringer), 68°C (fullstendig smelting).
Analyse for C-^H^gBrNC^:
Beregnet: C: 45,53%; H: 5,56%; N: 4,83%; Br: 27,54%. Funnet: C: 45,59%; H: 5,55%; N: 4,81%; Br: 27,41%.
Eksempel 2
l- butoksy- 2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj - l- cyklobuten- 3 , 4- dion
En oppslemming av 5,0 g (0,01723 mol) l-butoksy-2-(3-brom-propylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i eks. 1), 3,395 g (0,01723 mol) l-piperidinometyl-3-fenol, 0,55 g (0,0017 mol) tetrabutylammoniumbromid, 50 ml diklormetan og 0,33 M natriumhydroksid (52,5 ml, 0,0175 mol) ble omrørt kraftig og oppvarmet ved omgivelsestemperatur i 4 dager. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (15 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 2 x 50 ml 0,5 M natriumhydroksid og 50 ml vann. Hver vandig vaskeporsjon ble ekstrahert med 10 ml diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og filtrert, og det totale volum ble innstilt på 95 ml med ytterligere diklormetan. 5 ml metanol ble etterfulgt av 5,2 g silikagel 60 (70-230 mesh, aktivitet 2-3) ble tilsatt og omrørt kortvarig. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med 5% metanol i 50 ml diklormetan. Filtratet ble inndampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 4,06 g (58,8% utbytte) av tittelforbindelsen som en brun gummi. En prøve av produktet renset ved kromatografi ble oppnådd som en gul gummi.
<1>H NMR (CDCL3)6: 0,97 (3H, t), 1,2-2,1 (16H, m), 2,4 (4H, m), 3,51 (2H, s), 3,7 (2H, m), 4,07 (2H, t), 4,67 (2H, t), 6,3-7,0 (4H, m), 7,1 (1H, bred).
Eksempel 3
1- amino- 2- jj3- ( 3- piperidinometylf enoksy ) propylaminoj- 1- cyklobuten-3, 4- dion- hydroklorid
A. 1- amino- 2- f3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- l- cyklobuten- 3 , 4- dion
Til en løsning av 4,06 g (0,01014 mol) l-butoksy-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylaminoj-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i eks. 2) i 40 ml metanol ble tilsatt 1,5 ml (0,021 mol) 14M vandig ammoniumhydroksid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 41 timer. 40 ml vann ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i 10 minutter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 20 ml metanolrvann = 1:1 og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 2,68 g (77,0% utbytte) av tittelforbindelsen. En prøve renset ved kromatografi viste spektraldata som stemte over-ens med data for en autentisk prøve.
B. l- amino- 2- p-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- l- cyklobuten- 3 , 4- dion- hydroklorid
En blanding av 2,68 g (0,0078 mol) l-amino-2-[3-(3-piperidinometylf enoksy) propylaminoj -l-cyklobuten-3 , 4-dion (fremstilt i trinn A), 8,5 mol 2-propanol og 8,0 ml (0,008 mol) 1 M vandig saltsyre ble kokt med tilbakeløp under omrøring. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og 24 ml aceton ble tilsatt til den varme løsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter avkjølt til 0°C. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 3 ml aceton:2-propanol =2:1 og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,67 g (56,4% utbytte) av tittelforbindelsen som et off-white pulver. Forbindelsen viste seg ved spektraldata å være identisk med en autentisk prøve av hydrokloridsaltet.
Eksempel 4
l- butoksy- 2- £3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- l- cyklobuten- 3 , 4- dion
En blanding av 1,0 g (0,00345 mol) l-butoksy-2-(3-brom-propylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion, 0,66 g (0,00345 mol) 1-piperidinometyl-3-fenol, 5 ml dimetylformamid, 0,63 g (0,0046 mol) kaliumkarbonat og 100 mg (0,00067 mol) natriumjodid ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Analyse av reaksjonsblandingen ved tynnsjiktskromatografi påviste bare liten eller slett ingen omsetning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer, deretter tynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket flere ganger med vann og saltvann og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet under senket trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Den ønskede forbindelse, som var identisk med forbindelsen i eks. 2, kunne iso-leres ved kromatografi i et utbytte på ca. 20%.
Eksempel 5
l- butoksy- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
A. 1, 2- dibutoksy- l- cyklobuten- 3, 4- dion
Under beskyttelse av en nitrogenatmosfære ble en blanding
av 64 ml 1-butanol, 42 ml toluen og 21,43 g (0,1878 mol) 1,2-di-hydroksy-l-cyklobuten-3,4-dion kokt med tilbakeløp under anvendelse av en Dean-Stark-vannseparator inntil vann sluttet å passere over (7,6 ml vann ble oppsamlet). Kokingen med tilbakeløp fortsatte i ytterligere 3 0 minutter, og deretter overskytende toluen og butanol fradestillert ved senket trykk (50-100 mm Hg), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul væske. Konsentratet ble tynnet med 25 ml metanol.
B. l- butoksy- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
41,52 g (0,1897 mol) 3-brompropylamin-hydrobromid ble under omrøring tilsatt til en løsning av 7,73 g (0,187 mol) natriumhydroksid i 150 ml metanol ved 22°C, hvoretter blandingen ble om-rørt i 15 minutter og avkjølt til 0°C, hvorved det ble oppnådd en uklar løsning av brompropylaminbase. Løsningen av brompropylamin-
base ble langsomt (i løpet av 20 minutter) under kraftig omrøring tilsatt til forbindelsen fra trinn A i metanol ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 1,5 timer, glattfiltrert gjennom di-atomé jord (vasket gjennom med 50 ml metanol) og under kraftig om-røring tilsatt til 1060 ml vann. Den omrørte blanding ble avkjølt til -10°C i løpet av flere timer. Faststoffet ble oppsamlet ved
filtrering, vasket grundig med 440 ml vann ved 0°C og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 50,0 g (91,8% utbytte) av tittelforbindelsen som et off-white faststoff, smp. 66-68°C.
Eksempel 6
l- amino- 2- £3 -( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- 1- cyklobuten-3, 4- dion
A. l- butoksy- 2- [ 3- ( 3- piperidinometylf enoksy) propylamino~| - l- cyklobuten- 3 , 4- dion
En løsning av 50 g (0,1723 mol) l-butoksy-2-(3-brompropyl-amino)-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i eks. 5) i diklormetan ble glattfiltrert (totalt volum anvendt diklormetan 250 ml). En løsning av 28,5 g (0,33 9 mol) natriumhydrogenkarbonat i 300 ml vann, 32,96 g (0,1723 mol) fast l-piperidinometyl-3-fenol og 5,5 g (0,017 mol) fast tetrabutylammoniumbromid ble tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt og kokt med tilbakeløp i 72 timer. Det organiske sjikt ble atskilt fra den avkjølte (22°C) blanding. Det vandige sjikt ble reekstrahert med 50 ml diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket to ganger med 0,5 M natriumhydroksid, hver gang med 2 50 ml, tørket med natriumsulfat, filtrert og det samlede volum inndelt på 3 50 ml med diklormetan (ca. 10 ml var nødvendig). 35 ml metanol etterfulgt av 70 g silikagel 60 (70-230 mesh, aktivitet 3-4) ble tilsatt. Etter grundig blanding ble silikagelen fjernet ved filtrering, og det ble reekstrahert igjen med ytterligere 400 ml 10% metanol i diklormetan. De kombinerte organiske løsninger ble konsentrert til et lite volum i vakuum, ca. 50 ml metanol ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert til et lite volum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et råkonsentrat i metanol.
B. 1- aitiino- 2- £3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamin6j- l- cyklobuten- 3, 4- dion
Råkonsentratet av l-butoksy-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylaminoH-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i trinn A) ble tynnet til et totalt volum på 370 ml med metanol (ca. 340 ml om nødvendig). 15,0 ml (0,208 mol) 13,9 M vandig ammoniakk ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring ved 22°C. Omrøringen ble fortsatt i 26 timer ved 22°C. Den resulterende orangefargede oppslemming ble tynnet med 500 ml vann og avkjølt til 22°C, og om-røringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 150 ml vannrmetanol = 60:40 og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 36,44 g (61,6% utbytte) av tittelforbindelsen.
Eksempel 7
l- butoksy- 2-( 3- hydroksypropyalmino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
En oppslemming av 15,0 g (131,5 mmol) 1,2-dihydroksy-l-cyklobuten-3,4-dion, 45 ml 1-butanol og 30 ml toluen ble tilsatt ved tilbakeløp under nitrogenatmosfære og under omrøring under anvendelse av en Dean-Stark-vannseparator inntil vann opphørte å passere over. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 9,88 g (131,5 mmol) av en løsning av 3-amino-l-propanol i 10 ml 1-butanol ble dråpevis tilsatt. Etter 1 time ved omgivelsestemperatur ble aktivt kull tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom et lag diatoméjord. Filtratet ble inndampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 28,9 g av tittelforbindelsen som en olje. En del av forbindelsen, 24,7 g, ble løst i diklormetan og filtrert gjennom et lag av ca. 200 g silikagel. Laget ble vasket med 1,6 1 diklormetan:metanol = 9:1, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved det ble oppnådd 22,7 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDC13) 1,0 (3H, t), 1,2-2,05 (6H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,73 (2H, t), 7,6 (2H, bred, amino- og hydroksypro-toner).
Eksempel 8
l- butoksy- 2- £3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- l- cyklobuten- 3 , 4- dion
A. l- butoksy- 2-( 3- benzensulfonylpropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4-dion
En løsning av 1,14 g (5,0 mmol) l-butoksy-2-(3-hydroksy-propylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i eks. 7) og 0,65 ml (8,0 mmol) pyridin i 6,0 ml diklormetan avkjølt til 0°C ble behandlet dråpevis med 0,65 ml (5,1 mmol) benzensulfonylklorid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, deretter vasket 4 ganger med vann, tørket og inndampet under senket tryk, hvorved det ble oppnådd 1,53 g (83% utbytte) av tittelforbindelsen, som ble anvendt uten ytterligere rensing i den etterfølgende reaksjon.
<1>H NMR (CDC13) 6: 0,93 (3H, t), 1,1-2,3 (6H, m), 3,60 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,67 (2H, t), 7,3-8,1 (7H, m).
B. l- butoksy- 2- £3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj - l- cyklobuten- 3 , 4- dion
En blanding av 1,3 6 g (3,70 mmol) l-butoksy-2-(3-benzensul-fonylpropylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i trinn A), 0,71 g (3,7 mmol) l-piperidinometyl-3-fenol, 7 ml dimetylformamid og 0,69 g (5,0 mmol) kaliumkarbonat ble oppvarmet ved 50-70°C i 5,5 timer og ble deretter hensatt natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble tynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann og saltvann, tørket og løsningsmidlet avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en brun rest. Den ønskede forbindelse, som var identisk med forbindelsen i eks. 2, ble isolert ved silikagelkromatgorafi under eluering med diklormetan:metanol = 95:5 i et utbytte på 21% (320 mg).
Eksempel 9
l- butoksy- 2-( 3- metansulfonylpropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
En løsning av 1,0 g (4,4 mmol) l-butoksy-2-(3-hydroksy-propylamino)-l-cyklo-buten-3,4-dion (fremstilt i eks. 7) i 5 ml pyridin ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med 0,36 ml (4,6 mmol) metansulfonylklorid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, deretter helt i 80 ml vann og ekstrahert med 20 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket 4 ganger med vann, tørket og inndampet, hvorved det ble oppnådd 0,84 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDC13)5: 0,90 (3H, t), 1,1-2,3 (6H, m), 3,03 (3H, s), 3,6 (2H, bred), 4,3 (2H, t), 4,67 (2H, t), 7,3 (1H, bred).
Eksempel 10
l- butoksy- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
A. 1, 2- dibutoksy- l- cyklobuten- 3, 4- dion
En blanding av 3 1 1-butanol, 2 1 toluen og 1 kg (8,767 mol) 1,2-dihydroksy-l-cyklobuten-3,4-dion ble kokt ved tilbakeløp under omrøring og under anvendelse av en Dean-Stark-vannseparator inntil vann opphørte å passere over (teoretisk mengde: 0,316 1). Overskytende toluen og butanol ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul væske. Konsentratet ble tynnet med 1,5 1 metanol og anvendt i neste trinn.
B. l- butoksy- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
I annen kolbe ble 1,977 kg (8,849 mol) 3-brompropylamino-hydrobromid under omrøring tilsatt til en avkjølt løsning av 0,35 kg (8,745 mol) natriumhydroksid i 5,5 1 metanol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorved det ble oppnådd en uklar løsning av brompropylaminbase.
Brompropylaminbaseløsningen, avkjølt til 0°C, ble langsomt dråpevis og under kraftig omrøring og avkjøling for å holde temperaturen på under 5°C til den metanoliske løsning fra trinn A, som inneholdt 1,2-dibutoksy-l-cyklobuten-3,4-dion. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer, glattfiltrert gjennom diatoméjord, vasket med metanol (2 x 0,2 5 1), og filtratet ble i løpet av 1 time og under kraftig omrøring tilsatt til 31,1 1 vann. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 3x21 vann og tørket i vakuum ved 50°C, hvorved det ble oppnådd 2137 g (84% utbytte) av tittelforbindelsen som et off-white faststoff, smp. 69°C.
Eksempel 11
l- butoksy- 2 - [ 3 -( 3- piperidinometylfenoksy) propylamiirJ- 1- cyklobuten-3, 4- dion
En blanding av 0,876 kg (4,581 mol) 3-piperidinometylfenol, 1 kg (3,446 mol) l-butoksy-2-(3-brompropylamino)-1-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i eks. 10), 0,633 kg (4,581 mol), findelt (pulverisert kaliumkarbonat, 0,234 kg (0,725 mol) tris[l2-(2-metoksyetoksy)etyljamin i 17,23 1 diklormetan ble oppnådd ved 20°C i 40 timer. Blandingen ble vasket med 2x313 prosentig vandig natriumhydroksid, og deretter ble den organiske fase konsentrert til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en olje. Konsentratet ble tynnet med 10 1 toluen, vasket med 3 x 2,5 1 vann og ekstrahert med 2 x 2,5 1 3 N saltsyre. Den avkjølte, vandige, sure fase ble gjort basisk med 30% natriumhydroksid og deretter ekstrahert med 2 x 2,5 1 diklormetan. Den organiske fase ble behandlet med aktivt kull, omrørt i 15 minutter, tørket over magnesiumsulfat, filtrert gjennom diatoméjord, og sjiktet ble vasket med 3 x 0,25 1 diklormetan. Det kombinerte filtrat ble konsentrert til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 13 00 g (94% utbytte) av tittelforbindelsen som en gulaktig olje.
Eksempel 12
l- amino- 2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- 1- cyklobuten-3, 4- dion- hydroklorid
En blanding av 1 kg (2,496 mol) l-butoksy-2-[ 3-(3-piperidinometylf enoksy)propylaminoj-l-cyklobuten-3,4-dion (fremstilt i eks. 11), 3,33 1 25 prosentig ammoniumhydroksid i 8 1 dimetylformamid ble omrørt ved 20°C i 20 timer. Overskytende ammonium hydroksid og vann ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Til konsentratet ble det tilsatt 0,47 1 36% saltsyre, og blandingen ble oppvarmet til 75°C. Om nødvendig ble det tilsatt vann for å oppnå en fullstendig blanding. Denne løsning ble behandlet med 0,05 kg aktivt kull, omrørt ved 75°C i 15 minutter, filtrert gjennom diatoméjord og sjiktet vasket med 3 x 0,33 1 isopropylalkohol. 6,68 1 aceton ble tilsatt til filtratet, og blandingen ble omrørt ved 5°C i 3 timer. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 3 x 0,5 1 aceton og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 623 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver.
En prøve på 1 kg (2,63 2 mol) av produktet i 4 1 isopropylalkohol og 1,7 1 vann ble oppvarmet inntil fullstendig løsning (75°C). Noe uløselig materiale ble frafiltrert, og 1,7 1 aceton ble tilsatt til filtratet. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 3 timer. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 3 x 0,7 1 aceton og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 850 g (85% utbytte) rekrystallisert tittelforbindelse.
Eksempel 13
1-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4-dion
En løsning av 600 g (6,82 mol) neopentylalkohol og 1200 ml toluen ble kokt med tilbakeløp i suspensjon med 230 g (2,02 mol) 1,2-dihydroksy-l-cyklobuten-3,4-dion. Vann ble oppsamlet fra den omrørte blanding ved hjelp av en Dean-Stark-vannseparator. Etter at vannoppsamlingen var brakt til ende (etter ca. 11,5 timer) ble det oppnådd en klar, orangefarget homogen løsning. Kokingen med tilbakeløp ble fortsatt, og 700 ml toluen ble oppsamlet i løpet av ytterligere 1,5 timer. Koking med tilbakeløp ble på dette tidspunkt avsluttet, og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. 225 g (2,50 mol) trietylamin ble tilsatt i én porsjon til den om-rørte løsning ved romtemperatur. Deretter ble det i løpet av en Jj time tilsatt en løsning av brompropylamin-hydrobromid i absolutt metanol (438 g, 2,0 mol aminsalt i 600 ml metanol). Etter endt tilsetning ble løsningen omrørt i ytterligere en h time. Blandingen ble ved 45°C konsentrert ved senket trykk til et totalt volum på ca. 1500 ml. 2000 ml vann ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert igjen ved senket trykk inntil ca. 1500 ml destillat var fjernet. Den tykke løsning ble filtrert for å isolere et hvitt fast stoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra 800 ml varm isopropanol under gradvis avkjøling til romtemperatur på -5°C. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med to separate 500 ml porsjoner 1:1 heksan:isopropanol og tørket ved 45°C og aspiratortrykk til en konstant vekt. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt til meget blekgult pulver, smp. 111-113°C, utbytte 528,4 g (86%).
Eksempel 14
1-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 2- £3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylaminoj- l- cyklobuten- 3, 4- dion
En oppslemming av 60,8 g (0,20 mol) 1-(2,2-dimetyl-propoksy)-2-(3-brompropylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion fremstilt i eks. 13, 76,4 g (0,4 mol) l-piperidinometyl-3-fenol og 6,44 g (0,02 mol) tetrabutylammoniumbromid ble fremstilt i 400 ml 1,2-dikloretan. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 55,2 g (0,40 mol) fast kaliumkarbonat i 115 ml vann, hvorved løsningen var fremstilt på forhånd. De to faser ble blandet grundig under kraftig omrøring, og blandingen ble kokt med tilbakeløp. Omrøring ble stoppet etter 4,25 timer, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Sjiktene ble atskilt. Den øvre, organiske fase ble vasket med 2 x 200 ml 5 prosentig vandig natriumhydroksid-løsning og konsentrert med aspiratortrykk til ca. 1/4 av det opp-rinnelige volum. Den resterende olje ble tynnet med 500 ml toluen og konsentrert til et volum på 350 ml ved aspiratortrykk. 150 ml heksan ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet kortvarig til ca. 50°C. Etter avkjøling til romtemperatur under omrøring ble løs-ningen avkjølt langsomt til -20°C under omrøring og poding, hvorved det ble oppnådd en meget tykk pasta. Den tunge løsning ble filtrert og vasket med 200 ml iskald heksan:isopropanol = 2:1. Etter tørking ved aspiratortrykk og omgivelsestemperatur til en konstant vekt ble det oppnådd 50,9 g (61,4%) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver, smp. 79-81°C.
Eksempel 15
l- amino- 2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1- cyklobuten-3, 4- dion- hydroklorid
10,2 g (0,0246 mol) av neopentylesteren fra eks. 14 ble løst i 95 ml isopropanol under omrøring og oppvarming til ca. 50°C og filtrert gjennom filtergel til klaring av løsningen. Blandingen ble avkjølt til -10°C under omrøring, og det ble tilsatt en -10°C løsning av isopropanol/ammoniumhydroksid (12 ml konsentrert ammoniakkløsning titrert til å inneholde 13 mol ammoniakk per 1, noe som tilsvarer 0,156 mol ammonium i 48 ml isopropanol) i løpet av 5 minutter. En temperatur på -10°C ble opprettholdt i 0,75 timer, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur i løpet av 3,25 timer ved fjerning av kjølebadet. Etter ytterligere 4 timer ved romtemperatur ble det ved høytrykksvæskekromatografi ikke iakttatt noe ut-gangsmateriale. Det ble oppnådd en tykk, off-white produktsuspen-sjon. Overskytende ammoniakk ble fjernet ved aspiratortrykk i løpet av 1,5 timer. Suspensjonen ble behandlet med 55 ml isopropanol: konsentrert HC1 = 6:1 og omrørt ved romtemperatur etterfulgt av gradvis oppvarming til 4 5°C i løpet av en h time. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur under omrøring i løpet av 3 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 50 ml isopropanol. Det oppnådde, hvite pulver ble tørket ved romtemperatur under senket trykk i 24 timer, hvorved det ble oppnådd 8,33 g (89% utbytte) av tittelforbindelsen som hydrokloridsalt.
Eksempel 16
1-( cykloheksyloksy)- 2-( 3- brompropylamin)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
En suspensjon av 23,3 g (0,20 mol) såkalt squaresyre i 80 ml (77 g, 0,77 mol) cykloheksanol og 120 ml toluen ble kokt med tilbakeløp under kontinuerlig oppsamling av vann i en Dean-Stark-vannseparator. Etter koking med tilbakeløp i 3 timer var løs-ningen homogen og den teoretiske vannmengde oppsamlet. Løsningen ble vasket med 100 ml vann. Til den omrørte løsning av den oppnådde kvadratsyreester ble det tilsatt 100 ml metanol og 58 ml trietylamin og deretter 42,2 g (0,193 mol) brompropylamin-hydro bromid i 100 ml metanol i løpet av en % time. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere en h time og deretter konsentrert under senket trykk ved aspiratortrykk ved 45°C til ca. en 1/4 volum. Den resulterende tykke oppslemming ble tynnet med 50 0 ml vann og filtrert, hvorved det ble oppnådd et off-white råfaststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra toluen fra 300 ml toluen:heksan = 1:1, hvorved det ble oppnådd 4 5,3 g (74,5% utbytte) av tittelforbindelsen som et blekgult pulver, smp. 68-70°C.
Eksempel 17
1-( 2- metylpropoksy)- 2-( 3- brompropylamino)- l- cyklobuten- 3, 4- dion
45,6 g (0,40 mol) sqauresyre ble kokt med tilbakeløp i suspensjon med 180 ml toluen og 150 ml (1,64 mol) sek-butylalkohol under oppsamling av det dannede vann i en Dean-Stark-vannseparator. Etter 12 timer koking med tilbakeløp opphørte vannut-skillingen, og den teoretiske vannmengde var oppsamlet. Løsningen ble konsentrert ved aspiratortrykk (45°C) til en tung olje. Deretter ble 800 ml isopropylalkohol tilsatt, etterfulgt av 45,6 g (0,45 mol) trietylamin. Til den omrørte løsning ble det i løpet av ca. en h time tilsatt 87,6 g (0,40 mol) brompropylamin-hydrobromid som et fast pulver. Etter omrøring i ytterligere 18 timer ved romtemperatur ble løsningen konsentrert, hvorved det ble oppnådd et tungt, hvitt faststoff. Materialet ble vasket grundig med 2 x 500 ml vann, filtrert og rekrystallisert fra heksan fra 800 ml heksan:isopropanol =1:1 ved 0°C. Etter filtrering og tørking til konstant vekt ble det oppnådd 92 g av et off-white faststoff (79,3% utbytte), smp. 70-71°C.

Claims (9)

1. 1,2-disubstituert cyklobut-l-en-3,4-dionforbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor R er lavere alkyl eller cykloheksyl, og X er hydroksy eller en konvensjonell fraspaltbar gruppe.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at X er hydroksy, benzensulfonat eller halogen, fortrinnsvis brom.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er butyl, sek-butyl eller neopentyl.
4. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-4, karakterisert ved at den er l-butoksy-2-(3-brompropyl-amino)-l-cyklobuten-3,4-dion eller l-(2,2-dimetylpropoksy)-2-(3-brompropylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R"*" er hydrogen eller lavere alkyl, 2 3 2 3 R og R er lavere alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som det er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, metylpiperidino, homopiperidino, hepta-metyleniraino eller oktametylenimino, eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen
hvor R er lavere alkyl eller cykloheksyl, og X er en konvensjonell fraspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor2 3 R og R har den ovenfor angitte betydning, i et inert organisk løsningsmiddel eller et blandet vandig-organisk løsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt en effektiv mengde av en katalysator inntil fremstillingen av forbindelsen med formelen
hvor 2 3 R, R og R har den ovenfor angitte betydning, praktisk talt er fullstendig, og (b) forbindelsen med formelen (IV) omsettes med et amin med formelen R^N^ , hvor R^" har den ovenfor angitte betydning inntil fremstillingen av forbindelsen med formelen (V) praktisk talt er fullført.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at R 2 og R 3 velges slik at de sammen med det nitrogenatom som de er bundet til er piperidino.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5 eller 6, karakterisert ved at R er butyl eller sek-butyl eller neopentyl.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at reaktantene velges slik at l-amino-2-£3-(3-piperidinometylfenoksy)propylaminoj -l-cyklobuten-3,4-dion fremstilles.
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at det som katalysator anvendes tris|2-(2-metoksyetoksy)etyl I amin eller benzyltributylammoniumbromid.
NO88882085A 1987-05-14 1988-05-13 Cyklobutenmellomprodukt. NO882085L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5067087A 1987-05-14 1987-05-14
US07/174,443 US4927970A (en) 1987-05-14 1988-04-11 Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO882085D0 NO882085D0 (no) 1988-05-13
NO882085L true NO882085L (no) 1988-11-15

Family

ID=26728514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88882085A NO882085L (no) 1987-05-14 1988-05-13 Cyklobutenmellomprodukt.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4927970A (no)
EP (1) EP0294615B1 (no)
JP (1) JPS6470448A (no)
KR (1) KR960008663B1 (no)
CN (1) CN1025187C (no)
AT (1) ATE74904T1 (no)
AU (1) AU612146B2 (no)
CA (1) CA1301753C (no)
DE (1) DE3870038D1 (no)
DK (1) DK263988A (no)
EG (1) EG18604A (no)
ES (1) ES2031551T3 (no)
FI (1) FI882255A (no)
GR (1) GR3004388T3 (no)
HU (2) HUT62258A (no)
IE (1) IE61576B1 (no)
IL (1) IL86342A (no)
MY (1) MY103523A (no)
NO (1) NO882085L (no)
NZ (1) NZ224609A (no)
PT (1) PT87480B (no)
ZA (1) ZA883163B (no)
ZW (1) ZW5388A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
US5231190A (en) * 1991-05-06 1993-07-27 Polaroid Corporation Squarylium compounds, and processes and intermediates for the synthesis of these compounds
KR100742086B1 (ko) * 2001-07-27 2007-07-23 주식회사유한양행 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법
CN112321534A (zh) * 2020-11-13 2021-02-05 哈药集团技术中心 一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
NL7603598A (nl) * 1975-04-18 1976-10-20 Ciba Geigy Werkwijze voor het bereiden van preparaten voor het beinvloeden van de plantegroei alsmede de toepassing daarvan.
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4395553A (en) * 1981-05-18 1983-07-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4521625A (en) * 1982-10-02 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3870038D1 (de) 1992-05-21
IE881458L (en) 1988-11-14
ATE74904T1 (de) 1992-05-15
PT87480A (pt) 1989-05-31
CN1031076A (zh) 1989-02-15
EG18604A (en) 1993-08-30
FI882255A (fi) 1988-11-15
IE61576B1 (en) 1994-11-16
JPS6470448A (en) 1989-03-15
CA1301753C (en) 1992-05-26
GR3004388T3 (no) 1993-03-31
EP0294615B1 (en) 1992-04-15
IL86342A (en) 1992-03-29
ZA883163B (en) 1990-03-28
HUT62258A (en) 1993-04-28
HU207835B (en) 1993-06-28
MY103523A (en) 1993-07-31
HU9200584D0 (en) 1992-05-28
ES2031551T3 (es) 1992-12-16
ZW5388A1 (en) 1989-05-31
KR960008663B1 (ko) 1996-06-28
PT87480B (pt) 1992-09-30
HUT50087A (en) 1989-12-28
KR880013876A (ko) 1988-12-22
NO882085D0 (no) 1988-05-13
US4927970A (en) 1990-05-22
EP0294615A1 (en) 1988-12-14
NZ224609A (en) 1991-06-25
CN1025187C (zh) 1994-06-29
AU612146B2 (en) 1991-07-04
AU1615388A (en) 1988-11-17
IL86342A0 (en) 1988-11-15
DK263988A (da) 1988-11-15
DK263988D0 (da) 1988-05-13
FI882255A0 (fi) 1988-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1797037T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
US4254031A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
NO882085L (no) Cyklobutenmellomprodukt.
JPS634544B2 (no)
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
US4217452A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
JP2524491B2 (ja) 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法
US4108894A (en) Amidines
EP3915984B1 (en) Synthesis of 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1,2-alpha]pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
KR20020052213A (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
KR100377782B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
US4118501A (en) Thiazolidine derivatives
HU217445B (hu) Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására
US4156735A (en) Thiazolidine derivatives
US5952494A (en) Method for the preparation of pyrido benzoxazine derivatives
HU195485B (en) Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives
SU1056904A3 (ru) Способ получени производных 1,4-диазепина
EP0001633A1 (en) Processes for preparing tri-heterocyclic substituted methanes and their conversion into further intermediates useful in the preparation of pharmacologically active compounds