NO151387B - Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye (terapeutisk virksomme) 1, 2, 3, 4, 6, 12a-hexahydro-pyrido [2,l-c]-l,4-benzodiazepin-12 (llH)-oner.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av nye

l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido[2,l-c]-l,4-benzodiazepin-12(HH)-oner.

Som det overraskende ble funnet ut,

har forbindelsene med den generelle formel I

hvor R, og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormethylgrup-pen, cyanogruppen, en lavere alkyl- eller en lavere alkoxyrest, såvel deres salter med uorganiske og organiske syrer, de tilsvarende kvaternære ammoniumsalter såvel som N-oksydene, verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet ZNS-depressiv, autoconvulsiv, muskelrelakserende og blod-trykkspåvirkende virkning. De hittil ukjente ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan f. eks. anvendes som be-roligelsesmidler enten oralt eller i form av vandige oppløsninger av deres salter, kvaternære ammoniumforbindelser henholdsvis N-oksydene også parenteralt. I forbindelsene med den generelle formel I kan R, og R, uavhengig av hverandre foruten hydrogen bety trifluormethyl- eller cyanogruppen f. eks. halogen som klor, brom, videre en lavere alkylrest som f. eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek. butyl-, tert. butylrest etc. eller en lavere alkoxyrest som f. eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek. butoxyrest etc. Under betegnelsen «lavere» er å forstå res-ter med i høyden 6 karbonatomer, dvs. den øvre begrensning danner hexyl- henholdsvis hexyloxyr estene. For fremstilling av de hittil ukjente forbindelsene med den generelle formel I lar man en mineralsyre innvirke på o-ami-nobenzyl-pipecolinsyrederivater med den generelle formel II

hvor R3 betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med i høyden 6 karbonatomer, i særdeleshet methyl- eller ethylresten, og Rj og R, har ovenfor angitte betydning.

Som mineralsyrer kommer på tale i særdeleshet: halogenhydrogensyrene som f. eks. klorhydrogen- eller bromhydrogen-syren, såvel som også svovelsyre, hvorved vanligvis 2-n. til 5-n. vandige oppløsninger anvendes.

Omsetningene gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f. eks. ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjons-blandingen.

De nødvendige utgangsmaterialer med den generelle formel II kan fremstilles i det man omsetter et tilsvarende substitu-ert o-nitrobenzylhalogenid med den generelle formel III

hvor Hal betyr halogenatom i særdeleshet klor eller brom og Rj og R2 har ovenfor angitte betydning, i nærvær av et syrebindende middel med en lavere alkylrest av pipecolinsyrer med den generelle formel

IV.

hvor R3' har samme betydning som R., med unntagelse av hydrogen, hvorved en forbindelse med den generelle formel V

oppnås. Nitrogruppen i en forbindelse med den generelle formel V kan deretter ved reduksjon, f. eks. under anvendelse av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel ved værelsetemperatur og under atmosfæretrykk, overføres til aminogruppen, hvorved slike forbindelser med den generelle formel II oppstår, i hvilke R3 betyr en lavere alkylrest. Deres fors åpning i de frie syrer kan finne sted etter vanlige metoder.

Omsetningen av forbindelsene med formel III med forbindelsene med formel IV finner sted i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. benzol, toluol, xylol etc. Som syrebindende middel kan f. eks. kalium-eller natriumkarbonat finne anvendelse. Hydreringen av forbindelsene med formel V må avbrytes etter opptagelse av den teo-re tisk beregnede mengde hydrogen, for at en avbenzylering av det dannete produkt skal unngås.

Med uorganiske og organiske syrer, som saltsyre bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, methanolfonsyre, ethandisul-fonsyre, p-hydroxy-ethansulfonsyre, eddik-syre, melksyre, oxalsyre, ravsyre, aconit-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzoe-syre, fthalasyre, salicylsyre, fenyleddiksy-re, mandelsyre etc. danner de nye forbindelsene med den generelle formel I salter hvilke til dels oppviser god vannoppløselig-het. Kvaternære ammoniumsalter av de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den generelle formel I oppnås ved addisjon av alkyl- eller aralkylestere av uorganiske syrer eller organiske sulfonsy-rer som f. eks. methylklorid, methylbromid, methyljodid, ethylbromid, propylbromid, benzylklorid, benzylbromid, dimethylsul-fat, methylbenzolsulfonat, methyl-p-to-luolsulfonat etc. til de frie baser med formel I, hvorved de tilsvarende methaklori-der, methabromider, methajodider etc. oppstår. Ved behandling med et stort overskudd av hydrogenperoksyd oppstår fra basene med formel I de tilsvarende N-oksyder.

De etterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I, men er imidlertid på ingen måte de eneste ut-førelsesformene av de samme. Tempera-turene er angitt i Celsiusgrader. Forbemerkning: I de etterfølgende eksempler anvendes

følgende nomenklatur:

l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido[2,l-c]-1,4-benodiazepin-12 (11H) -on.

Eksempel 1.

1, 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- pyrido[ 2, l- c]-l, 4- benzodiazepin- 12( llH)- on. 24 g N-(o-amino-benzyl)-pipecolin-syre-ethylester oppløses i 300 ml 3-n. saltsyre og kokes under tilbakeløp i 5 timer. Den dannede gule oppløsning avkjøles, filtreres fra og innstilles på pH 10. Det krystalline bunnfall samles på en Biichner-trakter, vaskes med vann og omkrystalliseres fra ethanol. Det i et utbytte av 70 pst. erholdte l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido[2, 1-c] -1,4-benzodiazepin-12 (11H) -on smelter ved 182—183°.

Etter behandling av den frie base med et overskudd av ethanolisk saltsyre, fjer-ning av oppløsningsmiddelet i vakuum og omkrystallisasjon av resten fra ether, ethanol eller 5-n. saltsyre fåes hydroklorid i krystallinsk form. Det smelter over 250° C.

De nødvendige utgangsforbindelser oppnås på følgende måte: a) N- ( o- nitrobenzyl) - pipecolinsyreethylester. 31,4 g pipecolinsyreethylester (kp. 93— 95°/14 Torr) oppløses i 200 ml tørr toluol. Til det tilsetter man 32 g kaliumcarbonat, og drypper langsomt til en oppløsning av 34,3 g o-nitrobenzylklorid i 150 ml tørr toluol under røring. Etter endt tilsetning kokes blandingen i 12 timer under tilbake-løp overføres etter avkjølning til et beger og i overskudd av 3-n. saltsyre tilsettes. Etter spaltning av kaliumcarbonatet over-føres begge fasene i en ekstraksjonskolbe, den saltsure fase skilles fra og toluolfasen ekstraheres med 3-n. saltsyre. Den forenede saltsure oppløsningen vaskes med ethylacetat og innstilles med natronlut på pH 10. Den utfelte oljeaktige substans tas opp i kloroform, kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes under vakuum. Etter destillasjon gir resten 43 g av det ønskede mellomproduktet som en gul olje; kokepunkt 150—152°/0,35 mm; n 2Da = 1,5266. b) N-( o- aminobenzyl)- pipecolinsyreethylester.

33,0 g N-(o-nitrobenzyl)-pipecolinsyreethylester oppløses i 500 ml ethanol og hydreres ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk over Raney-nikkel. Hydrogen-opptagelsen beløper seg til 2 350 ml. Katalysatoren filtreres fra og oppløsningsmid-delet fjernes under vakuum. Etter destillasjon gir resten 24,7 g av det ønskede mellomprodukt, kokepunkt 146—147°/0,5 mm n <23> = 1.5392.

Eksempel 2.

8- klor- l, 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- pyrido [ 2, l- c]- l, 4- benzodiazepin- 12( llH)- on.

20 g N-(2-amino-5-klorbenzyl)-pipe colinsyreethylester kokes med 350 ml 3-n. saltsyre 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjølning innstilles oppløsningen på pH 10 og ekstraheres derpå uttømmende med kloroform. De forente uttrekk vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløs-ningsmiddelet fjernes under vakuum. Den i form av hvite krystaller erholdte rest veier 16,23 g og lar seg lett omkrystallisere fra ethanol. Utbytte av den ønskede forbindelse beløper seg til 14 g; smeltepunkt 224.—225°. De nødvendige utgangsforbindelser oppnås på følgende måte: a) N- ( 2- nitro- 5- klorbenzyl) - pipecolinsyreethylester.

33,3 g pipecolinsyreethylester oppløses i 200 ml tørr toluol, tilsettes 34 g kaliumcarbonat, og en oppløsning på 44,54 g 2-nitro-5-klorbenzylklorid (syntetisk etter den av Eichengrtin og Einhorn, A. 262, 133

(1891) og Fieser og Berliner, JACS 74, 536

(1952) beskrevne fremgangsmåte) i 300 ml

tørr toluol dryppes til under røring. Etter en tilslutning kokes behandlingen 12 timer under tilbakeløp. Etter avkjølning ekstraheres blandingen uttømmende med 3-n. saltsyre. Det forente utbytte vaskes med ethylacetat og innstilles derpå sterkt alkalisk. Den utskilte olje opptas i ether, etheroppløsningen vaskes med vann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Ved destillasjon under vakuum gir resten 45,8 g (66 pst. av det teo-retiske) av det ønskede mellomprodukt som gul seigt flytende olje; kokepunkt 153

—154<o>/0,l mm.

b) N- amino- 5- klorbenzyl)- pipecolinsyreethylester.

7,5 g N-(2-nitro-5-klorbenzyl)-pipecolinsyreethylester i 100 ml ethanol hydreres ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk og Raney-nikkel. Hydrogenopp-tagelsen beløper seg til 1 670 ml. Derpå filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Den tilbakeblivende olje gir ved destillasjon 5,1 g av det ønskede mellomprodukt som olje, kokepunkt 154°/0,3 mm.

Eksempel 3.

8- klor- l , 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- pyrido

[2,1-c]- l, 4- benzodiazepin- 12 ( 11H)-on- methajodid. 35 g 8-klor-l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido [ 2,1 -c ] -1,4-benzodiazepin-12 (11H) - on oppløses i 100 ml tørr toluol. 10 ml methyljodid tilsettes og blandingen kokes i 6 timer under tilbakeløp og avkjøles deretter. De utfeldte gule krystallint filtreres fra, vaskes med ether og omkrystalliseres 5 ganger fra methylethylketon. Det ønskede kvaternære salt smelter ved 246—248°

(spaltning).

Eksempel 4.

8- klor- l, 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- pyrido [2, 1- cl- l , 4- benzodiazepin- 12 ( 11H) - on- N- oxyd.

1 g 8-klor-l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido[2,l-c]-l,4-benzodiazepin-12(HH)-on

suspenderes i 10 ml methanol og tilsettes 1,8 ml 30 pst.-ig hydrogenperoksyd. Blandingen kokes 12 timer under tilbakeløp. Det overskytende hydrogenperoksyd spal-tes med en platintråd og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra ethylacetat eller ethanol. Den ønskede forbindelse smelter ved 162—163° (spaltning).

Eksempel 5.

9- cyano- l , 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- pyrido { 2, l- c~\- 1, 4- benodiazepin- 12 ( UH)- on.

7,3 g N-(2-amino-4-cyanaobenzyl)-pipecolinsyreethylester kokes i 2 timer med 100 ml 3-n saltsyre under tilbakeløp. Etter avkjølning fortynnes oppløsningen med 350 ml vann, behandles med avfargnings-kull og filtreres. Filtratet innstilles alkalisk med kaliumcarbonat og den dannede opp-løsning ekstraheres uttømmende med ethylacetat. De forenede uttrekk tørkes med natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten (2,3 g) subli-merer under høy vakuum. Den ønskede forbindelse smelter på 134°.

De nødvendige utgangsforbindelser oppnås på følgende måte: a) N- ( 2- nitro- 4- cyanobenzyl) - pipecolinsyreethylester. 6,5 g 2-nitro-4-cyanobenzylbromid oppløses i 100 ml tørr toluol og tilsettes 27 g kaliumcarbonat. En oppløsning av 4,06 g pipecolinsyreethylester i 100 ml tørr toluol tildryppes under røring en først fremstilt kokende blanding, og det hele kokes i 15 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsetemperatur filtreres reaksjonsblan-dingen og filtratet vaskes med ethylacetat. De forente filtrater oppføres i en ekstraksjonskolbe, hvorpå de først vaskes med vann og deretter ekstraheres uttømmende med 2-n saltsyre. Deretter innstilles de forente saltsure uttrekk alkalisk med kaliumcarbonat og den utskilte olje tas opp i ethylacetat. Etter tørking over natriumsulfat fjernes oppløsningsmiddelet under vakuum, og den oljeaktige rest destilleres under forminsket trykk. Utbyttet av det ønskede mellomprodukt, en gul olje, belø-per seg til 4,0 g; kp. 160°/0,005 mm. b) N- (2-amino-4-cyanobenzyl) -pipecolinsyreethylester oppløses i 200 ml ethanol og hydreres ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk over Raney-nikkel. Hydro-genopptagelsen beløper seg til 2 060 ml. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes til tørrhet under vakuum. Resten veier 8,5 g; den krystalliserer ved avkjøl-ing, smp. 100—106°.

Eksempel 6.

9- methoxy- l , 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro-pyrido[_ 2, l- c]- l, 4- benzodiazepin-12( llH)- on. 4 g N-(2-amino-4-methoxybenzyl)-pipecolinsyreethylester kokes i 14 timer i 100 ml 3-n. saltsyre under tilbakeløp. Etter avkjøling innstilles oppløsningen alkalisk med 3-n. natronlut og ekstraheres uttøm-mende med kloroform. De forenede kloro-formuttrekk vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet av-dampes i vakuum. Den krystalline rest omkrystalliseres fra n-butanol, smp. 205— 207°.

Utgangsproduktene fremstilles på føl-gende måte: a) A'- ( 2- nitro- 4- methoxybenzyl)- pipecolinsyreethylester: 8 g 2-nitro-4-methoxybenzylklorid lø-ses i 200 ml tørr toluol, tilsettes 20,0 g kaliumcarbonat og en oppløsning på 6,3 g pipecolinsyreethylester i 20 ml tørr alkohol tildryppes på en gang. Blandingen kokes i 26 timer under røring og tilbakeløp. Etter avkjølning filtreres den og filtratgodset vaskes med ethylacetat. De forenede filtrater ekstraheres uttømmende med 3-n. saltsyre, de forenede sure uttrekk vaskes med ether og innstilles alkalisk med 3-n. natronlut. Den utskilte olje tas opp i ether, etheroppløsningen tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i vå-kum. Etter destillasjon gir resten en seigt flytende gul olje som mellomprodukt, 6,4 g, kokepunkt 165—167°/0,2 mm. b) N- ( 2- amino- 4- methoxybenzyl) - pipecolinsyreethylester.

6,45 g N-(2-nitro-4-methoxybenzyl)-pipecolinsyreethylester oppløses i 150 ml absolutt ethanol og hydreres ved værelses-temperatur og atmosfæretrykk over Raney-nikkel. Den beregnete og iaktatte opptagelse beløper seg til 1450 ml hydrogen

ved 23°/756 mm. Katalysatoren filtreres Eksempel 8.

fra og filtratet inndampes til tørrhet. Etter

destillasjonen gir den tilbakeblivende olje 8, 9- dimethoxy- l, 2, 3, 4, 6. 12a- hexahydro-

4,0 g av det ønskede mellomprodukt med pyrido[ 2, l- c] benzodiazepin- 12( UH)- on. kokepunkt 163—165°/0,5 mm. 16,25 g N-(4,5-dimethoxy-2-amino)-pipecolinsyreethylester kokes i 16 timer i en blanding av 170 ml 5-n. natronlut og 170 ml ethanol under tilbakeløp. Deretter

Eksempel 7. fjernes ethanolen fullstendig under forminsket trykk og resten tilsettes vann inn-9- methyl- l, 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- til en klar oppløsning oppstår. Hvorpå pyrido[ 2, l- c]- l, 4- benzodiazepin- blandingen innstilles surt med svovelsyre 12( UH)- on. (1 : 1). Etter 24 timers henstand ved rom-10 g N-(2-amino-4-methylbenzyl)- temperatur behandles oppløsningen med pipecolinsyreethylester (smp. 66—67°) ko- dyrekull, filtreres og dampes inn til tørr-kes i 5 timer i 200 ml 3-n. saltsyre under til- het. Man får således 3 g (21,6 pst.) råpro-bakeløp.Etter avkjølingen innstilles oppløs- dukt, som omkrystalliseres fra ethanol. Det ningen alkalisk, det utskilte bunnfall filt- rene 8,9-dimethoxy-l,2,3,4,6,12a-hexahyd-reres fra, vaskes med vann og omkrystalli- ro-pyrido[2,l-c]-l,4-benzodiazepin-

seres med ethanol. Det således erholdte 9- 12(llH)-on smelter ved 203—204°. methyl-1,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido På analog måte, som beskrevet i eks-[2,l-c]-l,4-benzodiazepin-12(llH)-on empel 1-2-5-6 og 7, oppnåes de følgende smelter ved 231—232°, utbytte 40 pst. forbindelser:

Eksempel 13.

l, 2, 3, 4, 6, 12a- hexahydro- pyrido \_ 2, 1 -c] -

l, 4- benodiazepin- 12 ( UH)- on- methojodid.

5 g l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido[2,l-c]-benzodiazepin-12(HH)-on (sammen-lign eksempel 1) oppløses i 150 ml vannfri

toluol og tilsettes 10 ml methyljodid. Opp-løsningen blakkes straks, og litt etter litt

skilles ut et bunnfall. Blandingen holdes i

4 timer ved 80°, hvorpå bunnfallet suges

fra og omkrystalliseres gjentatte ganger

fra methylethylketon. Det kvarternære salt

oppnåes i et utbytte av 85 pst. og smelter

ved 224—225° under spaltning.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye (terapeutisk virksomme) l,2,3,4,6,12a-hexahydro-pyrido [2,1 -c] -1,4-benzodiazepin - 12(llH)-oner med den generelle formel I

   hvor Rj og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormethyl-gruppen, cyanogruppen, en lavere alkyl-eller en lavere alkoxyrest, såvel deres salter med uorganiske eller organiske syrer, deres kvaternære ammoniumsalter henholdsvis deres N-oksyder, karakterisert ved at man på et o-aminobenzyl-pipecolinsyre-derivat med den generelle formel II. hvor R3 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylrest og Rt og R2 har ovenfor angitte betydning, lar en mineralsyre, f. eks. en vandig oppløsning av en halogen-hydrogensyre, innvirke, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblan-dingen, og, hvis ønsket, overfører en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre, henholdsvis omvandle med et kvateriseringsmiddel til et kvaternært ammoniumsalt eller med hydrogenperoksyd til det tilsvarende N-oksyd.