SU831078A3 - Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА - Google Patents
Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА Download PDFInfo
- Publication number
- SU831078A3 SU831078A3 SU772531950A SU2531950A SU831078A3 SU 831078 A3 SU831078 A3 SU 831078A3 SU 772531950 A SU772531950 A SU 772531950A SU 2531950 A SU2531950 A SU 2531950A SU 831078 A3 SU831078 A3 SU 831078A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cis
- isomer
- trans
- solvent
- sodium
- Prior art date
Links
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFBKORZTTCHDGY-UFWORHAWSA-N (9e)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C/CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UFWORHAWSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
-изомер в верхнем слое в такой высокой степени, котора не достигалась бы в отсутствии одновременного осаждени и изомеризации. Таким образом, хороший выход выделенного цис-изомерного сырого продукта может быть получен без необходимости выполнени повторных операций разделени , на- . гревани , охлаждени и осаждени . Катализированное основанием превращение транс-N М-диметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил )пропилиден -тиоксантен-2-сульфамида в цис-форму ведет себ подобно обратимой реакции с равновесным отношением в растворе примерно 45% цис-изомера к 55% трансизомера . Исходный материал может быть как чистым транс-тиотиксеном, так и смесью цис- и транс-тиотиксена преобладающим количеством последнего . Смесь цис- и транс-изомеров с примерно одинаковыми количествами изомерных форм может быть также использована в качестве исходного материала , если предусмотрено средство дл избирательного удалени цисизомера из раствора в органический растворитель в услови х превращени , т.е. избирательное осаждение. Пор док введени тиотиксена, основани и органического растворител не вл етс определ ющим, но предпочитают сначала смешивать тиотиксен с растворителем , а затем добавл ть основание . Превращение следует проводить в безводных услови х, если необходимо предотвратить разложение основани . В конце превращени полезно добавить воды дл разбавлени основани и гашени реакции. Вообще, любое сильное основание может катализировать превращение транс-тиотиксена в цис-форму и использоватьс в реакции .
Сущность процесса заключаетс в использовании органического преобразующего растворител , из которого цис-тиотиксен может быть непосредственно и избирательно осажден при исключении сколько-нибудь значительного соосаждени транс-изомера. Предпочтительным интервалом температур дл проведени осаждени и выделени вл етс -15-40°С, так как. общее снижение растворимости в этом интервале приводит к более высоким выходам. Поэтому органическим растворителем должен служить такой растворитель, в котором растворимость транс-тиотиксена значительно выие, предпочтительно по меньшей мере в 1,25 раза, растворимости цис-тиотиксена при -15 - 40 (в предлагаемом изобретении используют растворитель, отвечающий указанному критерию растворимости- при любо из температур в интервале -15-40 С, при условии, что операции осаждени и выделени провод тс в этом узком интервале температур). Кроме того
растворитель должен быть таким, в котором каталити,чески эффективное количество основани растворимо, поскольку превращени протекает в жидком растворе, а также с значительно не реагирующим с основанием или с тем или другим изомером тиотиксена. Органический растворитель по своей природе должен быть пол рным.
Скорость превращени в системе растворитель - основание увеличиваетс с повышением температуры конверсии. Давление должно быть достаточным дл удержани реагентов в жидком состо нии и может быть выше
5 атмосферного. Если основание выбрано .из группы, включающей гидроокиси натри и кали , а реакционно инертный: пол рный органический растворитель выбран из группы, включающей спирты
0 с 1-5 атомами углерода (Предпочтительно изопропиловый спирт), то превращение обычно проводитс с обратным холодильником при давлении, примерно равном атмосферному.
5 Цис-Ы.| М-диметил-9- з-{4-мeтшl-l-пипepaзинил )пpoпилидeн -тиoкcaнтeн-2-cyльфaмид в форме свободного основани может быть осажден известными способами, т.е. охлаждением, выпариванием растворител , добавлением вещества , в котором оба изомера нерастворимы , или, если возможно, просто выпадением в осадок цис-изомера из пересыщенного раствора. Осаждение может быть затравлено дл улучшени качества продукта добавкой небольшого количества чистого твердого цисизомера в пересыгденный раствор. Выпавший в осадок цис-изомер может быть выделен известными методами, т.е.
0 фильтрацией, декантацией или центрифугированием .
Пр мое осаждение цис-изомера из растворител делает возможным дополнительное превращение транс-изомера в всплывающем кверху слое. Однако превращение и преципитаци не об зательно должны происходить одновременно. В одном из вариантов осуществлени
Q способа (см. пример 8) превращение провод т при относительно высокой температуре (т.е. с обратным холодильником ) и цис-тиотиксен осаждают при последующем охлаждении до температуры -ниже предела, при котором имеет место значительное превращение. Дополнительное превращение осуществл ют отделением твердых продуктов и повторным нагреванием богатого трансизомером маточного раствора с повышенной основностью.Так как твердый продукт выпадает в осадок пр мо из конверсионной системы, а дополнительное превращение проводитс в отделенной маточной жидкости, то этот
5 вариант дает значительные преимущества в отношении простоты операций над известньлми способами. Однако сфера применени способа . никогда не ограничиваетс простой перекристаллизацией цис-тиотиксена и Смеси с его транс-изомером, поэтому предлагаемый способ превращени должен всегда включать три операции пре вращени селективного осаждени и выделени . Особенно неожиданные результаты получаютс , если в качестве органического растворител используют эти ловый эфир уксусной кислоты или аце тонитрил, а в качестве основани или трет-бутилат натри или трет-бути лат кали в предпочтительном вариан те выполнени способа получени выд ленного цис-М М-диметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил )пропилиден}тиокса тен-2-сульфамида. Транс-тиотиксен может быть превращен примерно с 7580%-ным выходом в выделенный цисизомер при первом выходе сырого про дукта, содержащего только около 5% транс-изомера и способного при одно кратной перекристаллизации преврати с в материал с содержанием менее 1% транс-формы. Соответствующее отношение стереоизомерного распределе ний в превращаемой смеси, включающе большой слой осажденного твердого продукта, составл ет.около 80-85% цис- к 15-20% транс-изомера, и вл етс очень выгодным. Второй выход с рого продукта, содержащий около 10% может быть получен обработкой маточ |ной жидкости после первого выхода. Все отношени цис-транс-изомеров получены методом жидкостной хрома .тографии высокого давлени . Химическое название тиотиксен относитс к свободному основанию N. N-диметил-9- З-(4-метил-1-пиперазинил )пропилиден -тиоксантен-2-сульф мида. ... Пример 1. Раствор транстиотиксена (222 мг, 0,50 ммоль, 5% цис-изомера) и 2-гексилата натри ( 430 мг, 3,5 ммоль): в диизопропило .вом эфире (15 мл) перемешивают в течение 72 ч с обратным холодильником под азотом. Анализ реакционного раст вора показывает отношение 48% .циси 52% транс-изомеров. Пример 2. Раствор транстиотиксена (222 мг, 0,50 ммоль, 5% цис-изомера) и трет-амилата натри (примерно 380 мг,3,5 ммолъ) s ацетонитриле (15 мл) оставл ют при перемешивании на ночь при комнатной температуре под азотом. Анализ реакционного раствора показывает отношение 46% цис- и 54% трансизомеров . Пример 3. Раствор трёт-бутилата кали (2 г, 18 ммоль) в третбутйловом спирте (16,5 мл) добавл ют при перемешивании при -9°С к 100 мл смеси, содержащей цис-тиотиксен (3,47 г, 7,8 ммоль), транс-тиотиксен (16,2.г, 36,5 ммоль) и ацетонитрил . Смесь оставл ют на ночь при -7°С. Анализ превращаемой смеси показывает отношение цис- к трансизомеру 79%: 21%. П р и м е р 4. Трет-бутилат натри (около 2 г, 21 ммоль) добавл ют при помешивании при комнатной температуре под азотом к суспензии транс- . тиотиксена (30 г, 68 ммоль, 6% цисизомера ) в ацетоне (60 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Дополнительно около 2 г трет-бутилата натри добавл ют после этого, и затем смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре под азотом. Добавл ют воду (30 мл) и реакционную смесь недолго перемешивают при комнатной температуре. Бело.ватый твердый продукт цис-тиотиксен затем отфильтровывают, отмывают смесью ацетона с водой (1:1), промывают водой и сушат (выход 10,5 г 35%, транс-изомера.5%, точка плавлени 145-147°С). Пример 5. Трет-бутилат натри (около 1,2 г, 12,5 ммоль) добавл ют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии транс-тиотиксена (20 г, 45 ммоль, около 6% цис-изомера) в этилацетате (40 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Затем ввод т дополнительные 1,2 г трет-бутилата натри и смесь оставл ют на ночь при помешивании при комнатной температуре под азотрм. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество , показывает соотношение 84% цисизомера и ,16% транс-изомера. Затем добавл ют воду (15 мл), реакционную смесь недолго перемешивают.при комнатной температуре, после чего сливают жидкую фазу. Беловатый продукт цис-тиотиксен в виде твердого вещества растирают в порошок с водой (70 мл), фильтруют, отмывают водой и сушат (выход 15,3 г, 76,5%, трансизомер 5%, точка плавлени 143-145с) . Пример 6. Аналогично примеру 5 получают беловатое твердое вещество цис-тиотиксен (выход 81%, 5% транс-формы, точка плавлени 143145 С ) с использованием в качестве основани трет-бутилата кали и этиовый эфир уксусной кислоты в качестве растворител . Отношение изомеров в реакционной смеси, содержащей тверое вещество, составл ет 83% цис- и 17% транс-изомера. Пример 7. Порошкообразную идроокись кали (около 0,3 г, ,3 ммоль) добавл ют при перемешиании при 0°С под азотом к раствору ранс-тиотиксена (20,67 г, 47 ммоль, коло 16% цис-изомера) в N.N-димеилацетамиде (42,7 мл) и смесь пере- мешивают э течение 90 мин при 0°С по азотом. Во врем процесса перемешив ни (на 60-й мин), добавл ют вторую порцию около 0,3 г гидроокиси кали и третью навеску, около 0,3 г, доба л ют в конце периода перемешивани . Смесь Оставл ют на ночь при 3°С в атмосфере азота. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают от реакционной смеси, промывают полови ной фильтрата и отмывают N М-диметйл ацета1«1идом. Анализ фильтрата показал отношение изомеров 50% цис- и 50% транс-конфигураций. Затем твердое вещество растирают в порошок с ВОДОЙ(250 мл) и беловатый продукт цис-тиотиксен отфильтровывают и су шат (выход 9,02 г 44%, транс-изомера 8% ,точка плавлени 138-144 С) . Пример 8. Раствор транстйотиксена (25 г, 56,35 ммоль, 10% цис-изомера) и гидроокиси кали (250 мг, 4,46 ммоль) в изопропилово спирте (300 мл) нагревают с обратны холодильником при перемешивании в.т чение 4,5 ч. Анализ реакционного растзора показал отношение цис- к транс-изомеру 44%:56%. Раствор обрабатывают активированным углем Дарко Ж-60; смесь раствора и активированного , угл в течение коротког времени нагревают с обратным хОлодильником и затем в гор чем виде фильтруют через супер-цел. Отфильтрованный слой промывают гор чим изопропиловым спиртом (75 мл) и общий фильтрат, охлаждают до комнатной температуры , затравливают чистым цистиотиксен .ом и оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре . Беловатый твердый продукт цис-тиотиксен, выпавший в осадок, отфильтровывают, отмывают изопропиловым спиртом и сушат (выход 9,5 г 38,0%, транс-изомера 19%.,точка плавлени 141-143,). Объединенный фильтрат от первой фильтрации продукта и его промывки испар ют под вакуумом до объема 300 мл и затем обрабатывают аналогичным описанному способом. Процесс продолжают до тех пор, пока не собирают в общей сложности п ть выходов . Загрузка гидроокиси кали на каждом из циклов 2-5 составл ет 1 мг на мл объединенного фильтрата от предыдущего цикла (после упаривани , если оно проводилось). Отношение изомеров в реакционном растворе остаетс стабильный в течение.всех четырех дополнительных циклов и составл ет 40-45% цис- к 55-60% трансизомера . Полученные данные представлены в таблице.. ,
Примеча ние:аЬ с 9 Общий .выход белого с оттенком продукта неочищенного цис-тиотиксена, % 38, 0+27,2+7, 8+5, 7+3,, 4%.
Объединенньгй сырой продукт от первого и.второго циклов растирают с
Общий фильтрат от фильтрации и промывки угл и отфильтрованного сло на супер-цел до осаждени тв.ердой фазы; после испарени под вакуумом; испарение объединенного фильтрата не проводилось; подщелоченный фильтрат нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч.
водой (200 мл), фильтруют и промывают водой. Влажный осадок затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, выход после перекристаллизации 72,4%, около 1% транс-изомера по результатам анализа хроматографии на бумаге, точка плавлени 145-148С, ЯМР- и ИК-спектры совпадают с аналитически .ми стандартами, элементный анализ.
Вычислено, %: С 61,27; Н 6,59; N 9,47.
Найдено, %: С 62,46;Н 6,63j N 9,35.
Аналогичным образом объедин ют сырой продукт от третьего и четвертого циклов и подвергают перекристаллизации , выход после перекристаллизации 64%, около 1% транс-изомера по данным анализа хроматографии на бумаге и жидкостной хроматографии высокого давлени , точка плавлени 146-149с.
Таким же образом перекристаллизовывают сырой продукт от п того цикла точка плавлени 146-148,5°С, элементный анализ..
Вычислено, %: С 62,27; Н 6,59; N 9,47.
Найдено, %: С 62,55; Н 6,52; N 9,54.
Значительные количества дополнительного тиотиксена остаютс в п том сыром выходе осадка и трех рекристаллиэационных фильтратах.
Пример 9. 5н. водный едкий натр добавл ют в суспензию тиотикceha (63,86 г 100 ммоль, около 85% транс-изомера и 15% цис-изомера) в воде (750 мл) и хлористом метилене (750 мл) до установлени сильной основности водной фазы. Фазы отдел ют и водную,фазу экстрагируют дополнительным объемом 200 мл хлористого метилена. Объединенный экстракт хлористого метилена осушают , .фильтруют и испар ют под вакуумом до светлокоричневого масла (около 45 г, выход около 100%, отношение транс- к цис- 85%:15%). Масло раствор ют в теплом ацетонитриле. (100 мл) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Образовалось некоторое количество твердого вещества, по-видимому транс-тиотиксена,при охлажде нии . Добавл ют трет-бутилат кали (1,1 г 9,8 ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает отношение изомеров 85% цис- к 15% транс-конфигурации. Затем добавл ют воду (20 мл) и реакционную смесь Кратковременно перемешивают пр комнатной температуре.. Рыжевато-коричневый твердый продукт цис-тиотиксен отфильтровывают, отмывают ацетрнитрилом и сушат (выход 35,0 г 78,9% транс-изомер 5%, точка плайлени 143145С ).
Объединенный фильтрат после получни первого выхода и промывки выпаривают досуха под вакуумом и раствор ют в хлористом метилене (300 мл) и полученный раствор экстрагируют 3 н
хлористоводородной кислотой (2 раза по 300 мл). Объединенный водный экстракт отмывают хлористым метиленом (100 мл), затем подщелачивают 5 н. водным едким натром. Над основанием 5 образовываетс коричневое масло, которое отдел ют и раствор ют в хлористом метилене (500 мл). Полученный раствор сушат ( фильтруют и испар ют под вакуумом до коричневой
Q пены. Анализ этой пены показывает от|Ношение 58% цис- к 42% транс-изомера. Пену раствор ют в сухом ацетонитриле (30 мл), затем раствор затравл ют цис-тиотиксеном и перемешивают при комнатной температуре 30 мин, в течение которых начинаетс выпадение в осадок твердого вещества. Добавл ют трет-бутилат кали (400 мг 3,6 ммоль) и смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре.
0 Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает отношение изомеров как 61% цис- к 39% транс-формы; Добавл ют воду (1 мл) и реакционную смесь кратковременно
5 перемешивают при комнатной температуре . Рыжевато-коричневый твердый продукт цис-тиотиксйн отфильтровывают и сушат (4,0, 9,0% выйод, трансизомер 5%, точка плавлени 142Q 144,5°С). Общий выход сырого цистиотиксена в виде твердого вещества составл ет .
Первый выход сырого цис-тиотиксена (35,0 г 78,9 ммоль) растирают в порошок с водой (200 мл) дл уда5 лени остаточного основани , фильтруюТу промывают водой и сушат на воздухе в течение 30 мин. Еще слегка влажным его раствор ют в ацетонитриле (250 мл) и после обработки древесным углем и перекристгишизации получают 25,7 г или 57,9% выход и менее транс-изомер 1%, точка плавлени 1.46-147,5°С, ЯМР- и ИК-спектры совпадгиот с аналитическими эталонами, элементный состав.
Вычислено, %: С 62,35; Н 6,65; N 9,51.
Найдено, %: С 62,27; Н 6,59; N 9,47.
л Второй выход перекристаллизованного цис-тиотиксена осаждаетс ис парением в вакууме до объема 75 мл ацетрнитрйлового фильтрата от первого сбора продукта -после перекристаллизации . Он составл ет 5,9 г
13,3% с 1-2% транс-изомера, точка плавлен и 145-147с.
Общий йыход по этому примеру 71,21 после первой, перекристаллизации белого твердого цис-тиотик0 сена, и 9,0% от второго сбора сырого цис-тиотиксена. Значительные дополнительные количества тиотиксена остаютс во втором осадке сырого продукта и в фильтратах второй перекристаллизации.
Пример. 10. Н-бутиллитий (69 мл 2,4 М раствора гексана, 166 ммоль) добавл ют в течение 15 ми . к энергично перемешиваемой подазотом суспензий бромистоводородной соли 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтрифенибромистого фосфони (46,5 82,4 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл).В течение этого периода температуру экзотермической реакции поддерживают путем регулировани скорости введени н-бутиллити . Затем смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником под азотом (примерно в течение 1,5 ч) ; до получени полностью окрашенного в красный цвет раствора.
Пример 11. Реакционный раствор , полученный .по примеру 10, охлаждают до -комнатной температуры и добавл ют N М-диметил-9-оксотиоксантен-2-сульфамид (24 г 75 ммоль) в течение 5 мин при перемешивании под азотом. Полученный красновато-коричневый раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч под азотом и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют воду (50 мл), кратковременно перемешивают реакционную смесь и испар ют под вакуумом. Полученную двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре с водой (500мл и этилацетатом (500 мл), жидкую фазу отдел ют, водный слой снова экстрагируют свежим этилацетатом (2 раза по 2.00 мл) . Объединенный этилацетатный экстракт перемешивают при комнатной температуре с водой (500 мл), рН РОДНОЙ фазы устанавливают равн.ым 1,5 с помощью б н. хлористоводородной кислоты, жидкую фазу отдел ют, водны слой промывают свежим этилацетатом (2 раза по 200 мл).
Затем водный слой смешиваю т .при комнатной температуре со свежим этиловым эфиром уксусной кислоты (500 мл), довод т рН водной фазы до 11 с помощью 5 н. водного едкого натра, жидкую фазу отдел ют-, а водны слой снова экстрагируют . этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенный этилацетатный- экстракт перемешивают при комнатной температуре с сульфатом натри и активированным углем марки Darco G-60, смесь фильтруют через фильтр Super-Col, и твердый остаток от фильтровани промывают этилацетатом (100 мл). Общий экстракт упаривают в вакууме до объема примерно 90 мл. Добавл ют трет-бутилат кали (2г,18 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество , пока,зывают отношение изомеров 87% цис- к 13% транс-. Затем добавл ют воду (22 мл), реакционную смесь кратковременно перемешивают прикомнатной температуре, после чего сливают жидкую фазу. Беловатый твердый цис-тиотиксен растирают в порошок с водой (100 мл), фильтруют, промывают водой и сушат. Выход цис-изомера составил 22 г или 66%, содержание транизомера 5%, точка плавлени 142-144 С
Claims (2)
1..Способ получени цис-изомера М.Н-диметил-9- З-(4-метил-1-пиперазиНИЛ )пропилиден1-тиоксантен-2-сульфамида ,о,т личающийс тем, что, с целью повышени степени чистоты целевого продукта, транс-изомер или смесь транс- и цис-изомеров подвергают контактированию с основанием , выбранным из группы -гидроокисей лити или кали или натри , алкогол та щелочного металла, в среде пол рного органического растворител , инертного по отношению к реагентам , участвующим в реакции, выбранного из группы спиртов , этилацетата, ацетона, ацетонитрила, диизопропилового эфира, 1,2-диметоксиэтана ,тетрагидрофурана и N N-диметилацетамида , при температуре от -15°С до температуры кипени растворител , причем, если основанием вл етс гйдроокись натри или кали , то растворителем служит N,N-диметилацетамид или спирт ,- с последующим выделением выпавшего цис-изомера из растворител при температуре -15 - 40°С,
2. Способ по П.1, о т ли ч а ющ и и с тем, что процесс Провод т при -15 - 40°С .в среде этилацетата, ацетонитрила или N N-диметилацетамида и в качес.тве основани используют гидроокись натри или кали , трет-бутилат натри или кали , причем , если основанием вл етс гидроокись натри или кали , то растворителем служит N.Y М диметилацетамид.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1. Патент США № 3354155, кл. 260-240, -опублик. 1969 (прототип ) .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/734,081 US4107430A (en) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Conversion of trans- to cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propylidene]-thioxanthene-2-sulfonamide and recovery of the cis-isomer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU831078A3 true SU831078A3 (ru) | 1981-05-15 |
Family
ID=24950235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772531950A SU831078A3 (ru) | 1976-10-20 | 1977-10-19 | Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4107430A (ru) |
| JP (1) | JPS5353674A (ru) |
| AR (1) | AR213867A1 (ru) |
| AT (1) | AT360025B (ru) |
| AU (1) | AU499048B2 (ru) |
| BE (1) | BE859907A (ru) |
| BG (1) | BG32852A3 (ru) |
| CA (1) | CA1085399A (ru) |
| CH (1) | CH625519A5 (ru) |
| CS (1) | CS192494B2 (ru) |
| DD (1) | DD133438A5 (ru) |
| DE (1) | DE2746762C3 (ru) |
| DK (1) | DK159314C (ru) |
| ES (1) | ES463343A1 (ru) |
| FI (1) | FI63939C (ru) |
| FR (1) | FR2368485A1 (ru) |
| GB (1) | GB1542004A (ru) |
| GR (1) | GR69786B (ru) |
| HK (1) | HK31081A (ru) |
| HU (1) | HU173644B (ru) |
| IE (1) | IE45715B1 (ru) |
| IL (1) | IL53056A (ru) |
| IN (1) | IN146954B (ru) |
| LU (1) | LU78336A1 (ru) |
| MX (1) | MX4843E (ru) |
| MY (1) | MY8100275A (ru) |
| NL (1) | NL172062C (ru) |
| NO (1) | NO148713C (ru) |
| NZ (1) | NZ185461A (ru) |
| PH (1) | PH13941A (ru) |
| PL (1) | PL106962B1 (ru) |
| PT (1) | PT67171B (ru) |
| RO (1) | RO74135A (ru) |
| SE (1) | SE437828B (ru) |
| SU (1) | SU831078A3 (ru) |
| YU (1) | YU40978B (ru) |
| ZA (1) | ZA776216B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2998303B1 (en) | 2014-09-17 | 2018-06-13 | B & G Partners, LLC | Phenothiazine derivatives and methods for treating tumors |
| CN107987053B (zh) * | 2017-12-08 | 2023-04-14 | 植恩生物技术股份有限公司 | 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL103196C (ru) * | 1959-06-19 | |||
| US3115502A (en) * | 1959-06-19 | 1963-12-24 | Hoffmann La Roche | Method of isomerizing basically substituted stereoisomeric thioxanthenes |
| US3310553A (en) * | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
| US3514449A (en) * | 1967-01-16 | 1970-05-26 | Pfizer & Co C | Process for separating the cis isomer from a mixture of cis and trans n-(3 - (2 - chlorodibenz(b,e)oxepin - 11(6h)-ylidene)-propyl)piperazine |
| US3681346A (en) * | 1969-06-20 | 1972-08-01 | Kefalas As | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions |
| SU540867A1 (ru) * | 1975-06-16 | 1976-12-30 | Предприятие П/Я М-5927 | Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида |
-
1976
- 1976-10-20 US US05/734,081 patent/US4107430A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-19 AU AU29690/77A patent/AU499048B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 SE SE7710759A patent/SE437828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 IN IN286/DEL/77A patent/IN146954B/en unknown
- 1977-10-04 GR GR54504A patent/GR69786B/el unknown
- 1977-10-05 IL IL53056A patent/IL53056A/xx unknown
- 1977-10-07 PH PH20316A patent/PH13941A/en unknown
- 1977-10-10 YU YU2438/77A patent/YU40978B/xx unknown
- 1977-10-13 AT AT732077A patent/AT360025B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-14 MX MX776482U patent/MX4843E/es unknown
- 1977-10-17 FI FI773073A patent/FI63939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 JP JP12437277A patent/JPS5353674A/ja active Granted
- 1977-10-17 RO RO7791862A patent/RO74135A/ro unknown
- 1977-10-18 PL PL1977201585A patent/PL106962B1/pl unknown
- 1977-10-18 LU LU78336A patent/LU78336A1/xx unknown
- 1977-10-18 PT PT67171A patent/PT67171B/pt unknown
- 1977-10-18 CA CA288,928A patent/CA1085399A/en not_active Expired
- 1977-10-18 DE DE2746762A patent/DE2746762C3/de not_active Expired
- 1977-10-18 NZ NZ185461A patent/NZ185461A/xx unknown
- 1977-10-18 CH CH1271377A patent/CH625519A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-18 BG BG037599A patent/BG32852A3/xx unknown
- 1977-10-19 ES ES463343A patent/ES463343A1/es not_active Expired
- 1977-10-19 GB GB7743542A patent/GB1542004A/en not_active Expired
- 1977-10-19 NO NO773588A patent/NO148713C/no unknown
- 1977-10-19 NL NLAANVRAGE7711471,A patent/NL172062C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 FR FR7731487A patent/FR2368485A1/fr active Granted
- 1977-10-19 SU SU772531950A patent/SU831078A3/ru active
- 1977-10-19 DK DK465377A patent/DK159314C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 IE IE2134/77A patent/IE45715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 CS CS776800A patent/CS192494B2/cs unknown
- 1977-10-19 ZA ZA00776216A patent/ZA776216B/xx unknown
- 1977-10-19 HU HU77PI595A patent/HU173644B/hu unknown
- 1977-10-19 BE BE181889A patent/BE859907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-20 AR AR269655A patent/AR213867A1/es active
- 1977-10-20 DD DD77201628A patent/DD133438A5/xx unknown
-
1981
- 1981-07-02 HK HK310/81A patent/HK31081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY275/81A patent/MY8100275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165241B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk akseptabelt salt av clavulansyre. | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| SU831078A3 (ru) | Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| US4192955A (en) | Process for the recovery of 2,2-bis(4-hydroxyphenyl) propane | |
| US4300000A (en) | Process for the recovery of 2,2-bis(4-hydroxyphenyl)propane | |
| US3397231A (en) | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline | |
| JP2008531685A (ja) | 母液からのｃｃｉ−７７９の回収 | |
| CN111072656B (zh) | 一种吡喹酮的合成方法 | |
| US3673175A (en) | Preparation of piperidyl-steroids | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| US20070135638A1 (en) | Process for the manufacture of lysergic acid | |
| US2929840A (en) | Isolation of cystine | |
| EP0009290B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation | |
| SU1380610A3 (ru) | Способ получени спирогетероазолидиндионов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP4083045B1 (en) | Novel method for synthesizing decursin derivative | |
| KR860001900B1 (ko) | β-클로로 아라닌의 제조법 | |
| EP0054892B1 (en) | Synthesis of indolines | |
| KR810001633B1 (ko) | N, n-디메틸-9-〔3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필리덴 티오크산텐-2-설폰 아미드의 시스 이성체의 제조방법 | |
| RU2063968C1 (ru) | Способ получения дигидроэргокристина | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| CN108659004A (zh) | 奥拉西坦异构体的制备方法 | |
| SU859364A1 (ru) | Способ получени эргометрина малеата-стандарта | |
| SU431156A1 (ru) | Способ получения бис- |