DK159314B - Fremgangsmaade til fremstilling af cis-isomeren af n,n-dimethyl-9-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden)thioxanthen-2-sulfonamid - Google Patents

Description

DK 159314 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cis-isomeren af N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)pro-pyliden]thioxanthen-2-sulfonamid i isoleret form.

Forbindelsen N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)pro-pyliden]thioxanthen-2-sulfonamid (også betegnet som "thiothixen"), eller dens ikke-toksiske syreadditionssalte og hydrater af disse salte har betydelig anvendelighed som psychoterapeutiske midler til kemoterapi af visse mentale sygdomme og forstyrrelser, navnlig til behandling af ophidsede tilstande. Af særlig interesse er "thio-thixen-hydrochlorid", dihydratet af dihydrochlorid-syreadditionssal-tet af thiothixen. Cis-stereoisomeren af thiothixen (smp. = 145-147°C), hvori den substituerede propylidengruppe er orienteret mod Ν,Ν-dimethylsulfonamidgruppen, er langt mere aktiv i farmakologisk henseende end trans-isomeren (smp. = 123-125°C).

N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyliden]thioxan- then-2-sulfonamid og forskellige fremgangsmåder til fremstilling af denne forbindelse er beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 3.310.553 og 3.354.155. Ved disse fremgangsmåder opnås en omtrent ligelig blanding af cis- og trans-isomeren, der ifølge det i disse patentskrifter anførte omdannes til isoleret cis-isomer ved en fraktioneret krystallisaticnsmetode, som indebærer gentagne partielle isome-risationer i saltsyre af mellemproduktmængderne af trans-isomeren. Denne kendte fremgangsmåde til isolering af thiothixen i den ønskede cis-form har flere uønskede træk, nemlig lavt udbytte, nødvendigheden af at udføre talrige dyre og gentagne operationer til opnåelse af dette udbytte, nødvendigheden af først at udfælde den uønskede stereoisomer og derpå genopløse den til omdannelse til den ønskede stereoisomer, og endelig det højst uønskede ligevægtsforhold [ca.

2:1 (trans:cis)] ved den med vandig syre udførte stereoisomerisation af thiothixen. Der er således et behov for en isomerisations/udvin-dings-proces, som vil afbøde disse uønskede træk.

Omdannelsen af hver stereoisomer af en forbindelse med formlen ch(ch2)2nrr1

/U

2 DK 159314B

hvori NRR^ kan være en heterocyclisk ring, og Y er halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, acyl, halogenalkyl eller amino, til den anden stereoisomer ved behandling med stærk base i et polært organisk opløsningsmiddel er beskrevet i britisk patentskrift nr. 881.488 og japansk patentskrift nr. 12.708 (1965). USA-patentskrift nr. 3.115.502 angiver generel anvendelighed af denne metode på alle geometrisk asymmetriske 9-(basisk substitueret)-thioxanthen-forbin-delser. Ved denne basisfe isomerisation opnås en omtrent ækvimolær blanding af de to stereoisomere ved ligevægt. Efter isolering af en del af den ønskede isomer ved inddampning og selektiv krystallisation, f.eks. af petroleumsether, kan det tilbageværende materiale, som indeholder et overskud af den anden isomer-form, igen underkastes den basiske omdannelsesreaktion. Imidlertid vil der kræves talrige cycler med isomerisation, inddampning, fortynding, selektiv krystallisation og inddampning og genfortynding af moderluden for at opnå et væsentligt udbytte af den ønskede isomer.

Cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyliden] -thioxanthen-2-sulfonamid fremstilles ifølge opfindelsen i isoleret form ved en ny og forenklet fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man bringer trans-isomeren af N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl )propyliden]thioxanthen-2-sulfonamid i kontakt med en base, valgt blandt natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-t-buta-nolat og kalium-t-butanolat, i et opløsningsmiddel valgt blandt ethylacetat, acetonitril og Ν,Ν-dimethylacetamid, ved en temperatur på fra ca. -15°C til 40°C, og idet opløsningsmidlet er Ν,Ν-dimethylacetamid, når basen er natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og fra isomerisationsblandingen isolerer cis-isomeren, der fælder ud. Den direkte udfældning af cis-isomeren fra de nævnte opløsningsmidler begunstiger yderligere omdannelse af trans-isomer til cis-isomer i den overliggende væske. Cis-isomer udfældes direkte og kontinuerligt fra opløsningsmidlet, og medens dette sker, omdannes trans-isomer samtidigt til cis-isomer i den overliggende væske med en større omdannelsesgrad, end det ville have været tilfældet uden anvendelse af samtidig udfældning og isomerisation. Der opnås således et fortræffeligt udbytte på i nogle tilfælde over 75% af isoleret cis-isomer-råprodukt uden nødvendigheden af at udføre gentagne fraskillelse-, opvarmning-, afkølings- og udfældningstrin.

Den nærmest liggende kendte teknik fremgår af det ovenfor allerede omtalte USA-patentskrift nr. 3.115.502, hvori der er

3 DK 159314 B

beskrevet base-katalyseret isomerisation af thiothixen i polære organiske opløsningsmidler. Dette patentskrift bringer imidlertid ikke nogen lære om, at den frie base af den ønskede cis-isomer af thio.thixen kan udfældes selektivt direkte fra det polære opløsningsmiddel indeholdende isomerisationsblandingen. . Det er denne erkendelse, der er kernen i den foreliggende opfindelse. Den i det nævnte patentskrift beskrevne isomerisations/separations-proces er betydelig mere kompliceret og bekostelig at udføre end fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fælder cis-isomeren selektivt og direkte ud fra isomerisationsblandingen samtidig med omdannelsen af trans-isomeren til cis-isomeren deri, og dette er yderst fordelagtigt.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen benyttes der særlige kombinationer af base og opløsningsmiddel, og hele fremstillingen, dvs. isomerisationsreaktionen, udfældningen og isoleringen, udføres ved -15°C til 40°C. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fælder den ønskede cis-isomer af thiothixen selektivt ud som den frie base i godt udbytte og i god renhed direkte fra det polære opløsningsmiddel indeholdende isomerisationsblandingen samtidig med omdannelse af trans-isomeren til cis-isomeren deri. Intet som dette yderst gunstige resultat er så meget som antydet i USA-patentskrift nr. 3.115.502.

Den base-katalyserede omdannelse af trans- til cis-N,N-di-methyl-9- [3-(4-methyl-l-piperazinyl) propyliden] thioxanthen-2-sulfon-amid ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opfører sig ligesom en reversibel reaktion med et ligevægtsforhold i opløsning på ca. 45% cis/55% trans. Udgangsmaterialet er i det væsentlige rent trans-thiothi-. xén* . Tilsætningsrækkefølgen for thiothixen, base og organisk opløsningsmiddel er ikke væsentlig, men sædvanligvis foretrækkes det først at kombinere thiothixenet med opløsningsmidlet og derefter tilsætte basen. Omdannelsen må gennemføres under vandfri betingelser, da det er nødvendigt for at forhindre sønderdeling af basen. Ved afslutningen af omdannelsen tilsættes der hensigtsmæssigt vand for at fortynde basen og dæmpe reaktionen.

Med den nye og forenklede fremgangsmåde til fremstilling af cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyliden]thioxanthen- 2-sulfonamid i isoleret form formindskes i betydelig grad antallet af nødvendige operationer til opnåelse af et råt cis-thiothixen-produkt i tilfredsstillende udbytte på i nogle tilfælde over 75%. Det afgørende

DK 159314B

4 træk ved fremgangsmåden er anvendelsen af et organisk omdannelsesopløsningsmiddel som anført, fra hvilken cis-thiothixen kan udfældes direkte og selektivt uden væsentlig udfældning af trans-iso-meren i det anførte temperaturområde fra ca. -15°C til 40°C. Det benyttede opløsningsmiddel er desuden et polært opløsningsmiddel, hvori en katalytisk effektiv mængde base er opløselig, da omdannelsesreaktionen finder sted i væskeopløsning, og er et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med basen eller de to isomere af thio-thixen.

Kendte optimeringsmetoder kan anvendes til at bestemme reaktionstiderne og -temperaturerne og de nødvendige koncentrationer af base til opnåelse af optimal . · omdannelse til cis-isomeren.

Almindeligvis vil omdannelseshastigheden i et givet opløsningsmiddel/ base-system forøges med stigende omdanneIsestemperatur. Trykket må være tilstrækkeligt til at holde reaktanten i flydende tilstand og kan være større end det atmosfæriske tryk.

Cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamidet i fri baseform kan udfældes ved en vilkårlig kendt fremgangsmåde, f.eks. ved afkøling, afdampning af opløsningsmiddel, tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for begge isomere eller, når det er muligt, ved Simpelthen at lade cis-isomeren fælde ud fra den overmættede opløsning. Ved udfældningen kan man "pode" til forbedring af produktkvaliteten ved tilsætning af en lille mængde ren fast cis-isomer til den overmættede opløsning. Den udfældede cis-isomer kan fraskilles fra omdannelsesopløsningsmidlet ved en vilkårlig kendt fremgangsmåde, f.eks. ved filtrering, dekantering eller centrifugering.

Det skal fremhæves, at omfanget af den omhandlede nye fremgangsmåde aldrig omfatter en simpel omkrystallisation af cis-thiothixen fra en blanding med dets trans-isomer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter en omdannelse, en samtidig og selektiv udfældning og en fraskillelse. Yderligere omdannelse medfører yderligere udfældning og omvendt. Den totale thiothixenkoncentration skal fortrinsvis være mindst tre gange opløseligheden af cis-isomeren i det organiske opløsningsmiddel ved den faktisk anvendte omdannelsestemperatur .

Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det ønskeligt at lade cis-thiothixenet fælde ud fra overmættet opløsning ved omrøring af omdannelsesblandingen indenfor en snævert omdannel-

DK 159314 B

5 sestemperaturområde (ca. 10°C bredt) uden afdampning af opløsningsmiddel, tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel osv-, indtil der er nået en tilsyneladende ligevægt. Resultatet er en gradvis, reguleret udfældning af cis-thiothixen, hvori urenheder af trans-thiothi-xen er begrænset til det mindst mulige. Efter at der er nået en tilsyneladende ligevægt, kan der opnås yderligere udbytte ved f.eks. afdampning af opløsningsmiddel eller afkøling.

Særlig overraskende og uventede resultater opnås, når der anvendes enten ethylacetat eller acetonitril som organisk opløsningsmiddel og enten kalium-t-butanolat eller natrium-t-butanolat som base ved den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af isoleret cis-N, N-dimethyl-9- [ 3- (4-methyl-1 -piperaz inyl) propyliden ] thioxanthen-2-sulfonamid. Trans-thiothixen kan omdannesmed ca.75-80%'s udbytte til en første råproduktmængde af isoleret cis-thiothixen,som kun indeholder ca. 5% trans-isomer, og som ved omkrystallisation én gang kan give materialey der indeholder mindre end 1% trans-isomer. Det tilsvarende stereoisomere fordelingsforhold i omdannelsesblandingen, indbefattet det store lag af udfældet fast stof, er ca.80-85% cis /15-20% trans, et yderst gunstigt forhold. En anden råproduktmængde indeholdende ca. 10% cis-thiothixen kan udvindes ved behandling af moderluden fra den første produktmængde.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, idet eksempel 1 dog kun er medtaget for at belyse omdannelses- eller isomerationstrinnet, og eksempel 2 tjener som sammenligningseksempel. Med mindre andet er angivet, bestemmes alle cis/trans-isomerforhold ved analyse ved hjælp af højtryksvæskechromatografi (HPLC). Det kemiske navn thiothixen refererer selvsagt til N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden]thioxanthen-2-sulfonamid i form af den frie base, der kan fremstilles som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.354.155 og som belyst i nedenstående eksempel 7.

Eksempel 1

En opløsning af kalium-t-butanolat (2,.g, 18 mmol) i t-butyl-alkohol (16,5 ml) sattes under omrøring ved -9°C til 100 ml af en blanding bestående af cis-thiothixen (3,47 g, 7,8 mmol), trans-thiothixen (16,2 g, 36,5 mmol) og acetonitril. Blandingen holdtes derpå natten over ved -7°C. Analyse af omdannelsesblandingen·viste et isomerforhold på 7 9% cis/21% trans.

6

DK 159314 B

Eksempel 2

Natrium-t-butanolat (ca. 2 g, 21 mmol) sattes under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen til en suspension af trans-thio-thixen (30 g, 68 mmol> 6% cis) i acetone (60 ml), og blandingen omrørtes i 3,5 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Derpå tilsattes der yderligere ca. 2 g natrium-t-butanolat, og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur under nitrogen. Der tilsattes vand (30 ml) og reaktionsblandingen omrørtes i kort tid ved stuetemperatur. Det næsten hvide, faste cis-thiothixenprodukt frafiltrer edes derpå, vaskedes med acetone/vand (1:1), vaskedes med vand og tørredes (10,5 g, 35%'s udbytte, 5% trans, smp. 145-147°C).

Eksempel .3

Natrium-t-butanolat (ca. 1,2 g, 12,5 mmol) sattes under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen til en suspension af trans-thiothixen (20 g, 45 mmol, 6% cis) i ethylacetat (40 ml), og blandingen omrørtes i 3,5 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Derpå tilsattes der yderligere ca. 1,2 g natrium-t-butanolat, og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur under nitrogen. Analyse af reaktionsblandingen, der indeholdt faste stoffer, viste et isomer-forhold på 84% cis/16% trans. Derpå tilsattes der vand (15 ml), reaktionsblandingen omrørtes i kort tid ved stuetemperatur, og væskefaserne dekanteredes derpå. Det næsten hvide, faste cis-thiothixenprodukt tritureredes med vand (70 ml) , filtr:eredes , vaskedes med vand og tørredes (15,3 g, 76,5% udbytte, 5% trans, smp. 143-145°C).

Eksempel 4 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3: fremstilledes der et næsten hvidt, fast cis-thiothixenprodukt (81% udbytte, 5% trans, smp. 143-145°C) ved anvendelse af kalium-t-butanolat som base og ethylacetat som opløsningsmiddel. Isomerforholdet i reaktionsblandingen, som indeholdt faste stoffer, var 83% cis/17% trans.

Eksempel 5

Pulveriseret kaliumhydroxid (ca. 0,3 g', 5,3 mmol) sattes under omrøring ved 0°C under nitrogen til en opløsning af trans-thiothixen (20,67 g, 47 mmol, ca. 16% cis) i N,N-dimethylacetamid (42,7 ml), og blandingen omrørtes i 90 minutter ved 0°C under nitrogen. En anden tilsætning af ca. 0,3 g kaliumhydroxid blev foretaget under 7

DK 159314 B

denne omrøringsperiode (efter‘60 minutters forløb), og en tredie tilsætning på ca. 0,3 g blev foretaget ved slutningen af perioden. Blandingen holdtes derpå natten over ved 3°C under nitrogen. Det faste stof, som udfældedes, filtreredes fra reaktionsblandingen, vaskedes med halvdelen af filtratet og vaskedes med Ν,Ν-diinethyl-acetamid. Analyse af filtratet viste et isomerforhold på ca.

50% cis/50% trans. Det faste stof tritureredes derpå med vand (250 ml), og en næsten hvid produktmængde af cis-thiothixen fraf iltrer edes og tørredes,(9,02 g, 44% udbytte, 8% trans, smp. 138-144°C).

Eksempel 6- 5 N vandigt natriumhydroxid sattes til en suspension af thiothixen · 2H3P04 (63,96 g, 100 mmol, ca. 85% trans/15% cis) i vand (750 ml)/methylenchlorid! (7 50 ml), indtil den vandige fase var stærkt basisk. Faserne adskiltes, og den vandige fase ekstrahere-des med en yderligere portion på 200 ml methylenchlorid. De samlede methylenchloridekstrakter tørredes (Na2S04), filtreredes og inddampedes i vakuum til en lysebrun olie (ca. 45 g, ca. 100% udbytte, ca. 85% trans/15% cis) . Olien opløstes i varmt acetonitril (100 ml), og opløsningen afkøledes til stuetemperatur. Ved afkøling dannedes der noget fast stof, sandsynligvis trans-thiothixen. Der tilsattes kalium-t-butanolat (1,1 g, 9,8 mmol), og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Analyse af reaktionsblandingen, der indeholdt faste stoffer, viste et isomerforhold på ca. 85% cis/15% trans. Derpå tilsattes der vand (10 ml), og reaktionsblandingen omrørtes kortvarigt ved stuetemperatur. Det lysebrune, faste cis-thiothixenprodukt fra-filtreredes derpå, vaskedes med acetonitril og tørredes (35,0 g, 78,9% udbytte, 5% trans, smp, 143-145°C).

Det samlede filtrat fra den første produktfrafiltrering og vaskevæske inddampedes til tørhed i vakuum og opløstes i methylenchlorid (300 ml), og den opnåede opløsning ekstraheredes med 3 N saltsyre (2 x 300 ml). Den samlede vandige ekstrakt vaskedes med methylenchlorid (100 ml) og blev derpå gjort basisk med 5 N vandig natriumhydroxidopløsning. Ved basificering dannedes der en brun olie, som fraskiltes,og opløstes i methylenchlorid (500 ml). Den opnåede opløsning tørredes (MgSO^), filtreredes og inddampedes i vakuum til et brunt skum. Analyse af dette skum viste et isomerforhold på 58% cis/42% trans. Skummet opløstes i tørt acetonitril (30 ml), og op-

DK 159314 B

8 løsningen podedes med cis-thiothixen og omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur, efter hvilket tidsrum udfældningen af fast stof var begyndt. Derpå tilsattes der kalium-t-butanolat (400 mg, 3,6 mmol), og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Analyse af reaktionsblandingen, der indeholdt faste stoffer, viste et isomer-forhold på 61% cis/39% trans. Derpå tilsattes der 1 ml vand, og reaktionsblandingen omrørtes kortvarigt ved stuetemperatur. Det lysebrune, faste cis-thiothixenprodukt frafiltreredes derpå og tørredes (4,0 g, 9,0% udbytte, 5% trans, smp, 142-144,5°C) . Det totale udbytte af fast råt cis-thiothixenprodukt var 87,9%.

Den første produktmængde af råt cis-thiothixen (35,0 g, 78,9 mmol) tritureredes med vand (200 ml) til fjernelse af alt tilbageværende base, frafiltreredes, vaskedes med vand og lufttørredes i 30 minutter. Medens det stadig var lidt Vådt, opløstes det i ace-tonitril (250 ml), og efter behandling med aktivt kul omkrystalli-seredes det (25,7 g, 57,9% udbytte, £1% trans, smp. 146-147,5°c, NMR- og IR-spektrerne kunne lægges ovenpå hinanden efter analytiske standarder, elementæranalyse: beregnet: 62,27% C, 6,59% H, 9,47% N, fundet: 62,35% C, 6,65% H, 9,51% N) . En anden produktmængde af omkrystalliseret cis-thiothixen udfældedes ved inddampning af aceto-nitril-omkrystallisationsfiltratet fra den første produktmængde i vakuum til ca. 75 ml (5,9 g, 13,3% udbytte, 1-2% trans, smp. 145-147°C.

Det totale udbytte for dette eksempel var således 71,2% med hensyn til én gang omkrystalliseret hvidt, fast cis-thiothixenprodukt plus endnu 9,0% med hensyn til den anden produktmængde af råt cis-thiothixen. Væsentlige yderligere mængder thiothixen blev tilbage i den anden råproduktudfældning og omkrystallisationsfiltraterne fra den anden produktmængde.

Eksempel 7.

n-Butyllithium (69 ml af en 2,4 molær hexanopløsning, 166 mmol) sattes i løbet af 15 minutter under kraftig omrøring under nitrogen til en suspension af 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyltriphenyl-phosphoniumbromid-hydrobromid (46,5 g, 82,4 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml). Temperaturen ved den exotherme reaktion holdtes på 55°C i dette tidsrum ved regulering af tilsætningshastigheden for n-bu-tyllithium. Blandingen tilbagesvaledes derpå under omrøring (i ca.

1,5 timer) under nitrogen^indtil der var opnået en fuldstændig rød opløsning.

3 DK 159314 B

Reaktionsopløsningen fra det foregående afsnit afkøledes til stuetemperatur, og der tilsattes N,N-dimethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfon-amid (24 g, 7 5 mmol) i løbet af 5 minutter under omrøring under nitrogen. Den opnåede rødbrune opløsning tilbagesvaledes under omrøring i 16 timer under nitrogen og afkøledes derpå til stuetemperatur. Der tilsattes vand (50 ml), og reaktionsblandingen omrør-tes kortvarigt og inddampedes derpå i vakuum. Den opnåede tofasede blanding omrørtes ved stuetemperatur med vand (500 ml) og ethyl-acetat (500 ml), væskefaserne adskiltes, og det vandige lag ekstra-heredes igen med frisk ethylacetat (2 x 200 ml). Den samlede ethyl-acetatekstrakt omrørtes ved stuetemperatur med vand (500 ml), pH-værdien af den vandige fase indstilledes på 1,5 med 6 N saltsyre, væskefaserne adskiltes, og det vandige lag vaskedes med frisk ethylacetat (2 x 200 ml).

Det vandige lag omrørtes derpå ved stuetemperatur med frisk ethylacetat (500 ml), pH-værdien af den vandige fase indstilledes på 11 med 5 N vandig natriumhydroxidopløsning, væskefaserne adskiltes, og det vandige lag ekstraheredes igen med frisk ethylacetat (2 x 200 ml). Den samlede ethylacetatekstrakt omrørtes ved stuetemperatur med natriumsulfat og Darco G-60 aktivt kul, blandingen filtreredes gennem Super-Cel, og filterkagen vaskedes med ethylacetat (100 ml). Det totale filtrat inddampedes i vakuum til ca. 90 ml. Der tilsattes kalium-t-butanolat (2 g, 18 mmol) under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen til det koncentrerede filtrat, og blandingen omrørtes i 3,5 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Derpå tilsattes der yderligere 2 g kalium-t-butanolat, og blandingen omrørtes i endnu 16 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Analyse af reaktionsblandingen, der indeholdt faste stoffer,viste et isomer-forhold på 87% cis/13% trans. Der tilsattes derpå vand (22 ml), reaktionsblandingen omrørtes kortvarigt ved stuetempeartur, og væskefaserne dekanteredes derpå. Det næsten hvide, faste cis—thiothixen-produkt tritureredes med vand (100 ml) frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes (22 g, 66% udbytte, 5% trans, smp. 142-144°C).

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af cis-isomeren af N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden]thioxanthen-2-sulfonamid i isoleret form, kendetegnet ved, at man bringer trans-isomeren af N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazi-nyl)propyliden]thioxanthen-2-sulfonamid i kontakt med en base, valgt blandt natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-t-butanolat og kalium-t-butanolat, i et opløsningsmiddel valgt blandt ethyl-acetat, acetonitril og Ν,Ν-dimethylacetamid, ved en temperatur på fra ca. -15° til 40°C, og idet opløsningsmidlet er Ν,Ν-dimethylacetamid, når basen er natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og fra isomerisationsblandingen isolerer cis-isomeren, der fælder ud.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k endetegnet ved, at opløsningsmidlet er acetonitril.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er ethylacetat.