SU670225A3

SU670225A3 - Способ получени производных аминоглюкопиранозида

Info

Publication number: SU670225A3
Application number: SU752151513A
Authority: SU
Inventors: Кимура Горо; Секине Юнзо
Original assignee: Токио Танабе Компани, Лимитед (Фирма)
Priority date: 1974-07-05
Filing date: 1975-07-04
Publication date: 1979-06-25
Also published as: NL173959C; DE2530416C3; JPS5230491B2; FR2276828B1; JPS516925A; HU172906B; US4057684A; CH610334A5; CA1044228A; DE2530416A1; GB1499760A; NL7507973A; NL173959B; DE2530416B2; FR2276828A1

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОГЛЮКОПИРАНОЗИДЛ

Изобретение относитс к способам получени новых производных аминоглю .копиранозида, обладающих ценными ами .нофармакологическими свойствами. Цель изобретени - попучение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм , достигаетс путем синтеза указанных соединений, основанного на из вестных реакци х конденсации изоциан тов и нитрозировани 1. Описываетс способ получени производных аминоглюкопиранозида общей формулы I )-о11г, заключающийс в том, что соединение общей формулы II /он vORz, НУ-f 5 где R имеет приведенное значение; каждый из R4 и RS - окси- или ами ногруппа , за исключением случа , когда и R и HS одновременно означают оксигруппу , ИЛИ его СОЛЬ с кислотой подвергают реакции конденсации с 2-хлорэтилизоцианатом при 0-100 С в растворителе, полученное при зтом соединение общей формулы III .

нитрозируют при 0-30°С азотистой кислотой, нитритом или азотистым алкилом в присутствии органической или неорганической кислоты или китрозилхлоридом в смеси уксусной кислоты с безводным ацетатом щелочного металла

В качестве кислотного компонента соли кислоты обычно используют сол ную , серную, фосфорную, уксусную и нтарную кислоты.

Стадию конденсации осуществл ют в присутствии средства, св зывающего кислоту, в качестве которого обычно используют карбонаты металлов, третиные амины или аминосодержащую анионообменную смолу.

Патентуемые глюкопиранозиды 1 co держат в основном два аномера, т. е. сД-аномер и j5-аномер. сС-Аномер или -аномер соединени I можно получить использу соответствующий или -аномер соединени II,То же можно ска зать о смесио( и -аномеров соединени I.

В соответствии с изобретением первую стадию процесса - реакцию конденсации провод т в соответствующем растворителе при . Соединени формулы II можно использовать либо в виде свободного основани , либо в виде аддитивной соли неорганической или органической кислоты, например сол ной , серной, фосфорной, лед ной, уксусной , щавелевой или нтарной кислоты . При использовании упом нутых аддитивных солей в реакционную систему целесообразно вносить раскисл ющее средство.

В качестве растворител при упом нутой реакции конденсации целесообразно использовать минимум один из группы, включающей алифатические, алициклические или ароматические моноили многоатомные спирты с 1-12 углеродными атомами, серосодержащее соединение , например диметилсульфоксид или Тетраметиленсульфон и фосфорсодержащие соединени , например, гексаметифосфорамид . В качестве подобного растворител используют также воду, или водный растворитель, включающий нитрилы , углеводороды, галоидоуглеводороды , кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, спирты, серо- или фосфорсодержащие соединени .

Реакци нитрозировани соединени III, т. е. втора стади описываемого процесса/ может быть осуществлена известными способами. Так, например, реакцию можно осуществить таким образом , что одно соединение из группы, включающей азотистую кислоту, нитрит или азотистый алкил, ввод т во взаимодействие с соединением III в присутствии органической или неорганической кислоты, например сол ной, серной, фосфорной, уксусной муравьиной и т. п., или же нитрозилхлорид ввод т во взаимодействие с соединением III в смеси уксусной кислоты и ацетата натри . Реакцию осуществл ют nipl 0-3Q°C. Пбразущеес целевое соединение (I) можно легко выделить из реакционного раствора и очистить известными способами, например при помощи обработки ионообменной смолой, хроматографии в колонке и перекристаллизации из органического растворител .

Пример 1.В раствор 2,29 г гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-дезокси-с1 -D-глюкопиранозида в 20 мл воды приливают 30 мл ацетонитрила , затем при охлаждении льдом ввод т 1,48 г 2-хлорэтилизоцианата и 1,8 г карбоната серебра. Полученную смесь нагревают при температуре дефлегмации на .вод ной бане в течение 1 ч, фильтруют еще гор чей дл удалени образовавшейс нерастворимой соли серебра. Фильтрат упаривают под вакуумом, кристаллический осадок перекристаллизовывают из этанола, получают 1,84 г метилового эфира N-карбамил-N- (2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокCH-d -D-глюкопиранозида. Выход 61,5%, т. пл. 1б2-163°С; ( 94,90 (с 0,5, ) ; проба Бейльштейна - положительна ; ИК(КВг) : 1620 см (-СО), 1575 CM-M-NH) , 3300 см (-NH, -ОН).

Найдено, %: С 40,16; Н 6,39 N 9,41; се 11,80.

(мол. вес 298,72)

Вычислено, %: С 40,21; Л 6,41; N 9,38; СЕ 11,87

6,10 г полученного метилового эфира Ы-карбамил-Н-(2-хлоратил)2-амино-дезокси-dv-D-глюкопиранозида раствор ют в 80 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты, медленно добавл ют 1,69 г нитрита натри при перемешивании и охлаждении льдом. Образовавшийс раствор оставл ют до утра в холодильнике, добавл ют 27 мл ионообменной смолы (в Н-форме; марки Амберлит IR - 120; в дальнейшем добавл ют ту же смолу) и перемешивают 30 мин. Отфильтровывают от ионообменной смолы, фильтрат упаривают досуха под вакуумом при температуре ниже 30°С. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 4,42 г метилового эфира --К-карбамил-Ы- (2-хлорэтил) -N -нитрозо-2-агл но-2-дезокси-о1-0-глюкопи- ранозида в виде соломенно-желтых игл. Выход 66,1%; т. пл. 144-146°С (разл.) 104 (с 0,5, ) ; проба Бейльштейна - положительна ; ИК (КВг) : 3370 см-М-ОЛ), 1700 смМ-СО) , 1530 СМ- (-NH) , 1485 смМ-NC) , 850 с ( Ы-аномерный ).

Найдено; % С 36,69; Н 5,58; N 12;78; СЕ 10,79

QpHj NgOyCE (мол. вес 327,72)

Вычислено, %: С 36.,65; Н 5,54;

N 12,82; СЕ 10,82

Пример 2. В раствор 2,42 г гемигидросульфата метилового эфира 2-амино-2-дезокси-о(-П-глюкопиранозида- в 30 мл воды приливают 40 мл бен- зола-хлороформа (1:1), затем при охлаждении льдом 1,4 г 2-хлорэтилизоцианата и 2,5 г карбоната бари . Образовавшуюс смесь нагревают при дефлег мации на вод ной бане в течение 1 ,ч, фильтруют гор чей дл отделени образовавшейс нерастворимой соли бари . -Фильтрат упаривают под вакуумом, крис таллический остаток перекристаллизовы вают из изопропанола и получают 1,74 метилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил ) -2-амино-2-дезокси-с(. -D-глю копиранозида. Выход 5&,5%, т. пл. 162 1бЗ°С; 95,5 (с 0,5, ) . Найдено, %: С 40,29; Н 6,45; N 9,31; С 11,95 CioHisNgOftCJ (мол. вес 298,72) Вычислено, %: С 40,21; Н 6,41; N 9,38; С 11,87 2,98 г полученного метилового эфира Ы-карбамил-М-(2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокси- с. -D-глюкопиранозида раствор ют в 40 мл 99%-.ной муравьиной кислоты, затем в раствор медленно вно с т 1,6 г порошкообразного нитрита натри при энергичном перемешивании и охлаждении льдом. Продолжают перемешивать 4 ч при тех же услови х. Реакционный раствор выливают в 200 мл воды со льдом, затем при перемешивании внос т 13 мл указанной ионообменной смолы и перемешивают еще 20 мин. Отфильтровывают от ионообменной смолы , фильтрат упаривгиот под вакуумом при температуре ниже 30°С. Кристаллический остаток перекристгшлизовывают из этанола и получают 2,51 г метилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил )-N -нитрозо-2-амино-2-дезокси- -О-глюкопиранозида в виде соломенножелтых кристаллов. Выход 76,7%; т.пл.144-146С (разлож.); а + 102° (с 0,5,.) . Лайдено, %: С 36,72; Н 5,51; N 12,88; С 10,78 Crorf,gN, (мол. вес 327,72) Вычислено, %: С 36,65; Л 5,54; N 12,82; СЕ 10,82 Пример 3. В раствор 1,92 г метилового эфира 2,6-диамино-2,6-дидеэокск-d -D-глIOкoпиpaнoзидa в 40 мл 40%-ного водного раствора этанола вно с т 2,5 мл 2-хлорэтилизоцианата при 20°С и энергичном перемешивании. Про должают перемешивать в течение 1 ч, провер окончание реакции при помощи тонкослойной хроматографии - ТСХ (силикагель: про витель: хлороформ - этанол 4:1; в дальнейшем подобный си ликагель и растворитель упоминаютс лишь при отличии от данного). Реакци онный раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже 30°С, остаток кристаллизуют из этанола, получают 2,52 г неочищенных кристаллов, т. пл 158-162 С. Их перекристаллизовывают из изопропанола и получают 2,17 г ме тилового эфира ди-Ы.,Ы -IN-(2-хлорзтил )-карбамил -2,6-диамино-2,6-дидезокси- (А -D-глюкопиранозида. Выход 53,8%; т. пл. 176-178°С; 69,6 (с 0,3, метанол), Rf 0,78 (ТСХ) . Найдено, %: С 38,78; Л 6,02; N 13,82; . СС 17,52 (мол. вес 403,26) Вычислено, %: С 38,72; Л 6,00; N 13,89; сг 17,58 Приготавливают раствор 4 г полученного метилового эфира ди-NjN-- N-(2-хлорэтил )-карбамил -2,6-диамино-2,6-дидезокси- еХ -D-глюкопиранозида в 200 мл воды, затем по капл м приливают 100 МП 0,25 Н.раствора азотистой кислоты при 0-3°С и перемешивании с охлаждением. Водный раствор азотистой кислоты получают пропусканием трехокиси азота через 100 мл воды при 0-8с. Перемешивание продолжают в течение 130 ч при тех же услови х, реакционный раствор затем лиофилизируют, получают (неочищенные кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола и полу;Чают 3,14 г метилового эфира (2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамил -2 ,6-диамино-2,6-дидезокси-о( -D-глюкопиранозида . Выход 68,2%, т. пл. 135137 t (разлож.); |f- 82 (с 0,3, метанол), Найдено, %: С 33,91; Л 4,83; N 18,27; се 15,32 C,; til:J ь gCEfi(мoл. вес 461,26) Вычислено, %: С 33,8j; Н 4,81; N 18,22; СГ, 15,37 Пример 4. В растор 2,29 г гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-дезокси- / )-D-глюкопиранозида в 55 МП смеси воды с изопропанолом (3: :20) внос т 1,1 г 2-х;горэтилизоцианата и 1,08 г триэтиламина при перемешивании и охлаждении льдом до температуры О-5°С. Смесь продолжают перемешивать при 20°С в течение 1 ч, провер окончание реакции методом ТСХ. Реакционный раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже . Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 1,62 г метилового эфира N-карбамид-N- (2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокси-6-D-глюкопиранозида . Выход 54,3%; т. пл. 168-170 С; 28,4 (с 0,5, Hj,0) . Лайдено, %: С 40,27; Л 6,48; N 9,42; СЕ 11,83 QoHjsNiO CE (мол. вес 298/72) Вычислено, %: С 40,21; Л 6,41; N 9,38; СБ 11,8/ 2,98 г полученного эфира N-карбамил-N- (27хлорэтил)-2-амино-2-деэокси- -D-глюкопиранозида раствор ют в 100 мл 1%-ного раствора серной кислоты , затем медленно приливают 12 г 5%-ного раствора азотистой кислоты при перемешивании и охлаждении льдом до . Перемешивание продолжают в течение 10 ч, окончание реакции про- . вер ют методом ТСХ. Реакционный раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже . Полученныйкристаллический остаток .перекристаллизовывают из безводного метанола и получают 1,87 г метилового эфира N-кapбa лил-Nr С2-хлорэтил)N нитpoэo-2-aмннo-2-дeзoкcи -D-глюкопираноэида, Выход 57,,2%г т. пл. 152--154 С .(разлож.) А - 4 (с 0,5, )

Найдено, %; С 36,71; Я 5,54

N 12,78; С 10,89 CioW.sNjOjCE (мол, вес 327,72) Вычислено, %s .С 36,65 Л 5,54; / ,N 12,82 -сг, 10,82

Пример- 5, Раствор ют 1,93 г метилового эфира б-ам- но-6 деэокси-D-глюкопиранозида в 20 /lл воды, приливают 50 МП изопропанола, затем при энергичном перемешивании по капл м приливают -1,2 г 2-хлорэтилизоцианата при . Продолжают перемешивать 2 ч окончание реакции провер ют методом тех,, (растворитель и1ороформэтанол в соотношении Зг1), Реакционный раствор упаривают под вaкyyмo з при температуре ниже 30°С, Полученный кристаллический ocTaJfoK перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 1,71 г метилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил ) 6-аг4Ино-6-дезокси Ы-0-глюкопиранозида в виде беловатых кристаллов . Выход 57,3%; т. пл. 1б1--162°С; 1о1.+ 76,4° (с 0,3, метанол). Найдено, % С 40,28; Я 6,45; N 9,32; СЕ 11,92 CioHigNgOgCE (мол, вес 298,72) Вычислено, %: С 40,21; Л 6,41; N 9,38; С, 11,87

2,98 г полученного метилового эфира Ы-карбамил-М - {2--хлорэтил) -6 aMjHно-6-деэOKси-Л-D-глюкопираноэида суспендируют в 80 мл лед ной уксусной кислоты. В суспензию внос т 0,7- г по рсшкообразного нитрита натри при О- 5°С при энергичном перемешивании, образуетс палево-желтый гомогенный раствор . Его продолжают перемешивать 1 день при той же температуре, затем внос т ионообменную смолу дл удалени ионов натри . Отфильтровывают от ионообменной смолы и промывают последнюю лед ной уксусной кислотой, объедин ют фильтрат с промывной жидкостью и упаривают под вакуумом. Полученный остаток перекристаллмзовывают из изопропанола и получают 0,296 г метилового эфира Ы-карбамил Ы-{27хлорэтил) -Ы-нитрозо-б-амино-б-дезокси- Д, -D-глюкопиранозида . Выход 9,05%; т. пл. 101 1030С (разлож.); W + 73,2« (с в. 0,3, метанол) .

Лайдено, %: С 36,59 Н 5,48) N 12,91; се 10,75 С,оН«5МдОуС (мол. вес 327,72) Вьачислено, %1 С 36,65 Н 5,54

. N 12,82 С 10,82 Пример 6. в раствор 1,93 г метилового эфира 2-с1МИно-2-двзокси- -D-глюкопиранозида в 30 мл бозводного этанола внос т 1,2 г 2-хлорэтилизоцианата по капл м при и энергичном перемешивании. Продолжают перемеихивать еще 1 ч в тех же услови х, окончание реакции провер ют методом тех. Реакционный раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже остаток кристаллизуют из этанола получают 2,42 г неочищенньцс кристаллов; т. пл. 147-151°С. Их перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,70 г метилового эфира N-карбамил N-- (2-хлорэтил) -2-амино-2-дезокси-о (-П-глюкопиранозида. Выход 57,2%; т. пл. 1б2-163«С; + 94,9° (с 0,5, Йг.О) .

Найдено, % С 40,15; Н 6,49; N 9,42; СЕ 11,85

С,о%ЫгОе,С2 (мол. вес 298,72)

Вычислено, % С 40,21; Н 6,41; N 9,38 СЕ. 11,87

2,98 г получанного метилового эфира Н-карбамил-Ы-(2-хлорэтил)-2-a шнo-2-дезокси о( -D-глюкопиранозида раствор ют в 50 мл 2 Н.серной кислоты и в раствор внос т по капл м 4 мл изоамилнитрита при О-5С и энергичном перемешивании. Перемешивание продолжают еще 3 ч, провер окончание реакции методом тех. Реакционный раство упаривают под вакуумом, получают неочищенные кристаллы которые перекристаллизовывают из этанола и получают 2,75 г метилового эфира N-карбамил-М- (2-5слорэтил) -Ы-нитрозо-2-амино 2-дезокси-Ы -D-глюкопиранозцда. Выход 84,1% т. пл. 144-146 С (разлож.) -i- 104° (с 0,5, ) .

Найдено, %: С 36,68; Н 5,58; N 12,76; се 10,87

CioHjgN OrCg (мол, вес 327,72)

Вычислено, % С 36,65; Н 5,54;

N 12,82; СЕ 10,82

Аналогично при обработке упом нутого метилового эфира N-кapбaмил-N-(2-зшорэтил ) -2-амино-2-дезокси- «Л-D-глюкопираноэида 20 МП 2 Н.сол ной кислоты и 3,5 мл изобутилнитрита вместо 50 глп 2 Н.серной кислоты и 4 мл изоамилнитрита получают 2,7 г метилового эфира Ы-карбамил-Н-(2-хлорэтил)-N-нитрозо-2-амино-2-дезокси-сЛ -D-глюкопиранозида , Выход 82,6% т, пл, 144- (разлож,.) d + 1040 (с 0,5 ).

Найдено, %t С 36,70 Н 5,51; N 12,90 се, 10,78

QoHigNjOyCE (мол. вес 327,72)

Вычислено, % С 36,65 Н 5,54;

N 12,82 сг 10,82

Claims

Пример 7. Раствор ют 1,92 г метилового эфира 2,6-диамино-2,6-дидеокси- -О-глюкопираноэида в 50 мл смеси метанола-адетона-этилацетата (Is 1:1) и в полученный раствор по капл м приливают при 12-15 С 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата при энергичном перемешивании . Перемешивание продолжают 2 ч, провер окончание реакции по ТСХ. Ре9 акционный раствор упаривают под ваку умом при температуре ниже , полу ченный остаток кристаллизуют из изопропанола , получают 3,1 г неочищенных -кристаллов; т. пл. 198-202 С. Их перёкристаллизовывают из метанола и пслучают 2,55 г метилового эфира ди-NjN- N- (2-хлорзтил)-карбамил -2,6 -диамино-2 ,6-дидезокси- f, -D-глюкопиранозида . Выход 63,8%; с - 23° (с 0,1, метанол), Найдено, %: С 38,80 Л 5,98; N 13,92 С 17,55 C,,CPJ. (мол. вес 403,26) Вычислено, %: С 38,72; Л 6,00; N 13,98; се 17,58; Раствор ют 4 г полученного метило вого эфира ди-Ы,(2-хлорзтил)-карбамил -2 ,б-диамино-2,6-дидезокси - -D-глюкопиранозида в 40 мл 90%-ной водной муравьиной кислоте и в раствор медленно добавл ют 2,2 г нитрита кали при 0-4С и энергичном перемешивании. Перемешивание продолжают 22 ч, за окончанием реакции сле д т по тех. (растворитель хлороформэтанол в соотношении 3:1). Реакциоиный раствор оставл ют при О °С в тече ние 16 ч. В охлажденный раствор внос т 24 г ионообменной смолы и смесь перемешивают 30 мин при О-4с. Отфильтровывают от ионообменной смолы, фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 30°С. Кристаллический остаток перёкристаллизовывают из безводного метанола и получают 2,66 метилового эфира ди-Ы,(2-хлор этил)-N-нитрозокарбамнл -2,6-диамино-2 ,6-дидезокси-J5-D-глюкопиранозида . Выход 57,7%; т. пл. 151-153 С {разлож.); о1 - 5,5 (с 0,2, метанол ) . Найдено, %: С 38,91; Н 4,76; N 18,18; се 15,32 CijHjjNgOgCP (мол. вес 461,26) Вычислено, %: С 38,85; Я 4,81; N 18,22; СЕ 15,37. Пример 8. Раствор ют 1,93 г метилового эфира 2-амино-2-дезокси- -глюкопиранозида в 20 мл диметилсульфоксида и в полученный раствор п капл м внос т 1,2 г 2-хлорэтилизоциа ната при 25°С и энергичном перемешивании . Продолжают перемешивать 30 ми провер ход реакции при помощи ТСХ. Реакционный раствор упаривают под ва куумом при температуре ниже Кристаллический остаток перёкристалл зовывают из изопропанола и получают 1,98 г метилового эфира N-карбамил -N- (2-хлорэтил) -2-амино-2-дезркси- -D-глюкопиранозида. Выход 65%; т. пл 168-170 t Id. - 28,40 (с 0,5, Найдено, %s С 40,25; Н 6,45 N9,36; Се 11,93 Cjo igNgOgCE (мол, вес 298,72) вычислено, Is С 40,21; Н 6,41; N 9,38; СЕ 11,87 2,98 г полученного эфира Ы--карбамил-N- (2-хлорэтил )-2-а1 шно-2-дезок5 си-;3-глюкопиранозида раствор ют в 30 мл раствора, состо щего из 50% уксусной и 50% муравьиной кислоты (Itl). В полученный раствор медленно внос т порошкообразный нитрит натри (0,8 г) при при знергичном перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивают еще 1 день, внос т 13 г ионообменной смолы и продолжают перемешивать еще 30 мин. Отфильтровывают ионообменную смолу, фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 30°С. Кристаллический остаток перёкристаллизовывают из изобутанола и получают 2,09 г метилового эфира N-карбамил-N- (2-хлорзтил)-N-нитрозо-2 амино-2-дезокси-и-D-глюкопиранозида . Выход 63,8%; т. пл. 152-154 С ( разлож.) ; - 4 (с 0,5, ). Найдено, %: С 36,63; Н 5,49; N 12,79) Ct 10,90 CjoRfgN n Cf (мол. вес 327,72) Вычислено, %: С 36,65; Н 5,54; N 12,82; CjE. 10,82 Пример 9. Раствор ют 54,4 г аномерной смеси н.бутилового эфира 2-амино-2-дезокси-0-глюкопиранозида гидрохлорида (1:1) в 300 мл воды и в полученный раствор приливают 100 мл бензола, затем 22 г 2-хлорэтилиэоцианата , 14,3 г трипропиламина и 8 г пиридина. Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч и раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже . Кристалличесг кий остаток после промывки небольшим количеством этанола перекристаллиэовывают из этанола и получают 20,2 г н.бутилового эфира Ы-карбамил-М-(2-хлорэтил )-2-амино-2-дезокси- /5-В-глюкопиранозида . Выход 59,2%; т. пл. 182- iS-i C; 43 (с 0,3, КгО) . Найдено, %: С 45,74; Н 7,34; N 8, 13; СЕ 10,44 QjHj gOaCE (мол. вес 340,80) Вычислено, %: С 45,82; Н 7,39; N 8,22; сг 10,40 Полученные промывна жидкость и маточник, содержащие н.бутиловый эфир К карбамил-Ы-(2-хлорзтил)-2-амино-2-дезокси-dL-D-глюкопиранозида , объедин ют и упаривают под вакуумом при температуре ниже . Концентрат перенос т в колонку с силикагелем и адсорбированные материалы элюируют хлороформом-этанолом (3:1), злюат собирают 20 мл фракци ми. ТСХ-образцы (растворитель хлороформ-этанол в соотношении 3:1) каждой фракции анализируют на н. бутиловый эфир Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил ) -2-амико-2-дезокси-Д-П -глюкопиранозида . Фракции, содержащие упом нутое соединение, объедин- ют и упариваат под вакуумом при температуре ниже JO°C. Кристаллический остаток промыBcuoT изопропанолом и получают 15,6 гн. бутилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил ) -2-аьИНо-2-дезокси- о.-0-глюкопираноэида . Выход 45,5%; т. пл 8.6 (с 0,3, Н2.П). Лайдено, %j С.45,89; Н 7,41; N 8,15; С 10,30. C|jHiiN;,Oe,Ct (мол. вес 340,80) Вычислено, %: С 45,82; Н 7,39; N 8,22; СЕ 10,40 Раствор ют 3,41 г полученного н. бутилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил )-2-амино-2-дезокси- -D-глю копиранозида в 40 мл 20%-ного водног раствора уксусной кислоты, в течение 30 мин внос т 0,9.5 г нитрита натри , при и перемешивании и оставл ют на 5 дней при . В раствор вн с т еще 0,15 г нитрита натри и вновь оставл ют на 2 дн при , след за окончанием реакции при помощи ТСХ В реакционный раствор внос т 15 мл ионообменной смолы и продолжают перемешивать 1 ч при охлаждении льдом до . Ионообменную смолу отфильтровывают , фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже до об разовани сиропа. Его отдел ют и подвергают очистке в колонке с силикагелем (Кизельгель 60; про витель: хлороформ-этанол в соотнс пении 9:1; в Дс1льнейшем используют тот же силикагель и растворитель). Очищенный сироп кристаллизуют, использу эфир и петролейный эфир, сушат под вакуумом получают 2,17 г н.бутилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил)-N-нитрозо-2-амино-2-дезркси-jS-D-глюкопиранозида . Выход 58,7%; т. пл. 110-112°С (разлож.); - 30 (с 0,2, HRO) Найдено, %: С 42,30; Н 6,51; N 11,22; СЕ 9,74 C AffflsO-jCt (мол. вес 369,80) Вычислено, %: С 42,22; И 6,54; N 11,36; СЕ 9,59 Аналогично, вз в 3,41 г н.бутилово го эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокси- Л -D-глюкопиранозида , получают 2,04 г н.бутилового Ы-карбс1МИЛ-К- (2-хлорэтил) -N-нитрозо-2-ё1Мино-2-дезокси-о1 -D-глюко пиранозида. Выход 55,2%; т. пл. 98100 С (разлож.); d + 118° (с 1,0 ) . Лайдено, %: С 42,14; и 6,54; N 11,42; СЕ 9,68 Cf d n-jCt (мол. вес 369,80) Вычислено, %: С 42,22; Л 6,54; N 11,36; Ct 9,59 Пример 10. В раствор 2,57 г сухого гидрохлорида н.пропилового эфи ра 6-амино-6-дезокси-о(-D-глюкопиранозида (т. пл. 135°С, разлож.; WJJjf+ + 60,7 ; с 0,1, метанол; гигроскопи чен) в 50 мл абсолютного метанола вно с т 2 г карбоната серебра при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивают еще 1 ч, фильтруют, раст . вор охлаждают до 1-8 С. Затем в раствор по капл м приливают 1,26 г 2-хлор этилизоцианата при перемешивании, перемешивание продолжают еще 2 ч. Раст13 2512 вор оставл ют при в течение 16 ч. Пбесцвечивеиот активированным углем, упаривают под вакуумом при температуре ниже 254:. Концентрат перенос т в колонку с силикагелем, адсорбировавшийс материал- элюируют хлороформомэтанолом (6:1), элюат собирают по фракци м. Каждую фракцию провер ют ТСХ на присутствие н.пропилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлорэтил)-6-амино-6-дезокси-d-D-глюкопиранозида . Объедин ют фракции, содержгицие указанное соединение, и упаривают под вакуумом при температуре ниже , получают 1,80 г сиропа. Сироп кристаллизуют , использу хлороформ и петролейный эфир. Полученные кристаллы промывают хлороформом-петролейным эфиром 1:1, сушат под вакуумом при температуре ниже , получают 1,36 г н.пропилового эфира N-карбамил-N- (2-хлорэтил)-6-амино-6-дезокси-Ы -D-глюкопиранозида. Выход 42%; т. пл. 112-113°С; W)D +26° (с 1,0, метанол); Rf 0,56 (ТСХ)ИК (КВг) : 1630 СМ- (), 150 cм (-NH) , 848 см-- ( сА-аномерный ) , Найдено, %: С 44,01; Н 7,15; N 8,48; С1 10,62 q fl jNgOtCP (мол. вес 326,78) Вычислено, %: С 44,11; н 7,09; N 8,57; се 10,85 Раствор ют 1 г полученного н.пропилового эфира Ы-карбамил-Ы(2-хлорэтил ) -6-амино-6-дезокси-Ы -D-глюкопинозида в 30 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты, затем в течение 30 мин внос т 0,255 г нитрита натри при и перемешивании. Смесь оставл ют при О-5 С на 4 дн и внос т еще 50 мг нитрита натри , затем вновь Оставл ют на 2 дн при 0-5С. Окончание реакции провер ют по ТСХ. В раствор внос т 5 мл ионообменной смолы. смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом. Ионообменную смолу отфильтровывают , фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже до образовани сиропа. Его очищают в колонке с силикагелем (растворитель хлороформэтанол в соотношении 9:1) и кристаллизуют при помощи эфира и петролейного эфира. Полученные кристаллы сушат под вакуумом и получают 0,51 г н,пропилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хлор1этил ) -N-нитрозо-6-амино-6-дезокси-о (-D-глюкопиранозида. Выход 47%; т. пл. 750с (разлож.); ,63 (ТСХ); + 66° (с 0,1, метанол); гигроскопичен . Пример 11. Аналогично примеру 10 осуществл ют реакцию 57 г гидрохдорида н.пропилового эфира 6-амино-6-дезокси-d -D-глюкопиранозида с 1,26 г 2-хлорэтилизоцианата. Полученный сироп раствор ют в 40 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты, в течение 30 мин внос т 0,69 г нитрита натри , при перемешивании и охлаждении льдом при . Перемешивание продолжают еще 1,5 ч и раствор оставл ют на 2 дн при 0-5°С. В раствор добавл ют 0,27 г нитрита натри и оставл ют его на 2 дн при . Далее раствор обрабатывают аналогично примеру 10 и получсоот 1.2 г н. пропилового эфира N-карбамил-N- (2-хлорэтил)-N-нитроэо-6 .-амино-6-лег окси-Ы -D-глюкопираноэида Выход 34,3%; т. пл, 75°С (раэлож.); Wlzj 66° (с 0,1, метанол); гигро скопичен. Пример 12. Раствор ют 2,29 г гидрохлорида метилового эфира 6-амино-б-дезокси-ji-D-глюкопираноэида в 50 мл метанола, в раствор внос т 2 г карбоната серебра при и энергич ном перемешивании. Продолжают перемешивать 1 ч и фильтруют от нерастворив шихс материалов. Фильтрат охлаждают до и по капл м приливают 1,26 г 2-хлорэтилизоцианата при перемешивании . Смесь перемешивают еще 2 ч и оставл ют .при в течение 16 ч. Раствор после обесцвечивани активированным углем упаривают под вакуумом, получают сироп. Его перенос т в колон ку с силикагелем, а гщсорбировавшийс материал элюируют хлороформом-этанолом (4:1), Элюат собирают по фракци м , анализиру каждую фракцию при помощи тех на наличие метилового эфира N-кapбaмил-N-(2-хлорэтил)-6-амино-6-дезокси- /з-О-глюкопиранозида. Фракции , содержа цие упом нутое соедик.ение объедин ют и упаривают под вакуумом до образовани сиропа, который кристаллизуют при помощи хлороформа и пет ролейного эфира. Полученные кристаллы промывают хлороформом-петролейным эфи ром и сушат под вакуумом, получают 1,66 г метилового эфира N-карбамилN -(2-хлорэтил)-б-амино-6-дезоксиJ - 1 -глюкопираноэида. Выход 55,5%; т.пл. 1б9-171 С; Wo- Л° (с-О , 5 ,) С 40,15; Н 6,49; Найдено, %; N 9,44; СС 11,73 CioHigN OfcCE (мол. вес 298,72) Вычислено, %s С 40,21; Н 6,41; N 9,38; С2 11,87 2,99 г полученного метилового эфира М-карбамил-Ы-(2-хлорэтил)-6-амино -б-дезокси-j5 -D-глюкопиранозида раствор ют в 40 мл 30%-ного водного раствора уксусной кислоты, в течение 30 мин внос т 0,9 г нитрата натри при 0-5°С и перемешивании. Смесь ос .тавл ют при 0-5С в течение 16 ч, про вер конец реакции ТСХ. В раствор внос т 15 мл ионообменной смолы, смес перемешивают при 0-5°С 1 ч при охлаждении льдом. Отфильтровывают смолу, фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 25°С до образовани сиропа. Его очищают в колонке с силикагелем (растворитель хлороформ-этанол в соотношении 9:1). Обработанный сироп кристаллизуют, употребив эфир 6 S14 и петролейный эфир, кристаллы сушат под вакуумом, получают 1,95 г метилового эфира Ы-карбамил-Ы-(2-хЛорзтил)-N-нитрозо-6-амино-б-дезокси-;3 -D-глюкопиранозида . Выход 59,4%; т. пл. ЮЭ-ПЗ С (разлож.) Ы - 6° (с 0,5, вода). Найдено, %; С 36,73; Н 5,62; N 12,74; С1 10,74 (мол. вес 327,72) Вычислено, %: С 36,65; Н 5,54; N 12,82; С 10,82 Формула изобретени 1. Способ получени производных аминоглюкопиранозида общей формулы I ( о I алкил с 1-4 углеродными где атомами; каждый из Р. и RS - Н-карбамил-Ы- (2-хлорэтил)-N-нитрозоаминогруппа или оксигруппа, за исключением случа , когда и R и Кз одновременно означают оксигруппы, отличающийс тем, что. соединение общей формулы II где Rg имеет приведенное значение; каждый из R4 и Rj - окси- или аминогруппа , за исключением случа , когда и R4 и R5 одновременно означают оксигруппу, или его соль с кислотой подвергают реакции конденсации с 2-хлорэтилизоцианатом при в растворителе, полученное при зтом соединение обшей формулы III где RX имеет приведенное значение; каждый из Rfe и Я/ - оксигруппа или N-кapбaмил-N-(2-хлорэтил)-аминогруппа , за исключением случа , когда и R и R 7-одновременно означаиот оксигруппы , нитрозируют при 0-30°С азотистой кислотой, нитритом или азотистым алкилом в присутствии органической или неорганической кислоты или нитрозилхлоридом в смеси уксусной кислоты с безводным ацетатом щелочного металла.
2. Способ по п. 1, отличаю щи и с тем, что кислотный компонент соли, кислоты выбирают из груп - 1567022516

шл, включающими сол ную, серную, фос-ства, св зывающего кислоту, исполь-

форную, уксусную, щавелевую и нтар-зуют карбонаты металлов, третичные

ную кислоты. ,амины или аминосодержаадую анионообмевJ . способ по пп. 1 и 2, о т л смолу.

ч а ю щ и Я с тем, что стадию кон- Источники информации, прин тые во

денсации осуществл ют в присутствиивнимание при экспертизе средртва, св зывающего кисдоту. 5 1. J.J. Vavra, С. Оевоег, А. Dietz,

4 Способ по п. 3, о т л и ч а.ю-j. Hanka, W. Т. SoKoIski. Anfeibio.« и и. с тем, что в качестве сред-tics «in, 1959-1960, p. 330.