SU516346A3 - Способ получени -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, или их солей, или их -окисей - Google Patents

Description

представл ет собой З-пирролин-1-ильную группировку , но также может представл ть собой 1,2.5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумеваютс  атомы фтора и в особенности хлора. Функционально измененные карбоксильные группы R представл ют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случа х низшие карбоалкоксильные группы, а также |функциопально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен ,по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замещен в некоторых случа х по мере необходимости низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случа х среди членов пепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, циангруппами , а также карбоксильную группу, паход щуюс  в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный , изобутильный, STO/j-бутильный нли трег-бутильный радикалы. Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замешенные в некоторых случа х преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от св зующего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода и могут представл ть собой метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные , изопропилоксильные или н-бутоксильные группировки. Замещенные в некоторых случа х аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представл ть собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино- , этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые лли пиперидиновые группы, морфолиновые группы или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случа х в положении 4 низщим алкильным остатком. Замещенные в некоторых случа х аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки. В соответствии с насто щим изобретением соединени  I могут быть получены, если соединение формулы II где У означает группировку с металлом или свободную или реакционноспособную, функционально измененную оксигруппу; RI и R2 имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты, причем только один из двух реагентов содержит группировку с металлом. Среди группировок, содержащих в своем составе атом металла могут быть атомы щелочного металла - лити , или замещенные атомы щелочноземельных металлов - цинка и кадми , магни , галогенидна  группировка, а также цинкалкильна  или кадмийалкильна  группировки с низшими алкильными остатками , например магнийхлоридна , магнийбромидна  или магнийиодидна  группировки, а также цинкметильна , цинкэтильна  или кадмийметильна  и кадмийэтильна  группировки, така  функционально измененна  оксильна  группа - это сложноэфирна  или проста  эфирна , а также оксильна  группа, наход ща с  в форме солей. Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы представл ют собой преимущественным образом оксильные группы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты , серна , бензолсульфоновые кислоты или алкансульфоновые кислоты на основе низших алканов, например, сол на , бромистоводородна , метансульфонова , этансульфонова , бензолсульфонова  кислота или м-толуолсульфонова  кислота, а проста  эфирна  оксильиа  группа, например этерифицированна  низшими предельными спиртами алифатического р да нли низшими арилалкиловыми спиртами, а также гидроксильна  группа в виде соли или содержаща  в качестве катиона атомы щелочных или щелочноземельных металлов, например натри , кали  или кальци  и превращенна  в соответствующую солевую форму . Подобные металлосодержащие, сложноэфирные , простые эфирные или алкогол тные соединени , соответствующие формуле II могут быть введены в реакцию с реакционноспособными производными угольной или муравьиной кислот, причем лишь один из двух компонентов реакции должен содержать группировку, имеющую в своем составе атом металла. Металлосодержащие соединени  или соединени  Гринь ра, соответствующие формуле II, могут быть введены в реакцию с подход щими, несодержащими в своем составе атома метала производными угольной или му,равьиной

кислот, преимущественным образом с двуокисью углерода, а также с соответствующими карбонатами илиэфирами галогенмуравьиной кислоты, например с диэтилкарбонатом, низшими алкиловыми эфирами ортомуравьиной кислоты, среди которых могут быть названы этиловые или пропиловые эфиры, или с такими низшими алкиловыми, фениловыми или низшими фенилалкиловыми зфирами галогенмуравьиной кислоты, в которых низшие алкильные , фенильные или низшие фенилалкильные остатки в некоторых случа х могут быть замешенными, как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, трет-бутиловый эфир, аллиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир, фениловый эфир или бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или с галогенцианами и карбамоилгалогенидами, например с бромцианом или диэтилкарбамоилхлоридом.

Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в услови х кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергатьс  алкоголизу или трансаминированию , а кроме того, в результате обработки окисью ртути-П и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы .

Полученные соединени  с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое.

Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородна , серна  или га-толуолсульфонова , а также дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединений, а-после обработки такими галогенирующими, как тионилгалогенндами , например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислоты.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных Кислот, например в результате обработки эфиров подход щими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты т желых металлов, а также карбонаты щелочных металлов или алкогол ты щелочных металлов. Благодар  обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, в

амиды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подход щими органическими галогенсульфитами , как низшие алкил.хлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли металлов кислот при обработке такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора,

в частности п тихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то врем  как при обработке, полученных аммониевых

солей такими дегидратирующими средствами, как п тиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора могут образовыватьс  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности

тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например в результате их обработки пентасульфидом фосфора . Полученные нитрнлы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочна  перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы , в которых группировка Ri представл ет собой атом водорода, могут металлизироватьс  в «-положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступить в реакцию, с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы RI-он. Таким образом в а-положении может быть введена органическа  группировка Ri.

Полученные соединени , в которых остаток R2 представл ет собой атом водорода, например при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа-П1, алюмини , сурьмы-П1 или олова-IV или галогенирующи.х средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии лерекиси водорода, или хлоратов

щелочных металлов, например хлората натри , такого нитрозилгалогенида, как иитрозилхлорид , или М-галогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфталимида, способны галогенироватьс  в положение 3, в частности хлорироватьс  в это положение.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов , например, в результате взаимодействи 

Claims (1)

1. свободных кислот с такими под.ход щими солеобразующими средствами, как аммиак, амины , гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочпоземельных металлов, причем дл  этих реакПий солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла к соответствующие этому типу соединени , могут быть переведены в свободные соединени  после обработки солей кислотой, например сол ной кислотой, серной кислотой или уксусной кислотой , например до достижени  необходимого значени  рН. Полученные соединени  основного типа, например благодар  их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионоо-бменниками и благодар  выделению образовавигейс  соли, МОГУТ быть переведены в кислотноаддитивные соли. Пoл чeнныe кислотноаддитивные соли могут быть преврагненьт в свободные соединени  после их обработки основани ми, например гидроокис ми щелочных металлов, аммиаком или гидроксиионообменниками. Такие кис. отноаддитивные соли способные находить фармапевтическое применение нетоксичные аддитивные соли представ.д ют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородна  кислота, бромистоводородна , серна , фосфорна , азотна  или перхлорна  кислота, или с такими органическими Кислотами, в частности карбоновыми или су. ьфоновьтми кислотами как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , гидпоксималеинова , пировиноградна . фенилуксусна , бен.зойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-оксибензойна . салинилова , аминосалитшлова , эмбонова  или никотинова , а также метансульфонова , этансульфонова , 2-гидроксиэтансУЛьфонова , этиленсульфонова . бензоилсУЛьсЬонова , 4-хлорбензолсУль (Ьонова , 4-толУолсУльфонова . нафталинсульФонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислоты. Вышеуказанные соли или другие соли, например пикраты. могут быть использованы также дл  идентиЛикапни или очистки свободных соединений. Так. свободные соединени  могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси , а из выделенных солей вновь МОГУТ быть получены свободные соединени , но уже в более чистом виде, N-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например в результате взаимодействи  с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами. в частности карбоновым  надкислотами , как надуксусна  кислота, трифторнадуксусна  кислота или надбензойна  кислота . Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомрпы известными способами, например при осуществлении фракнионированной перегонки или кристаллизации и/или с помощью хромаографии . Рацемические продукты могут быть азделены на оптические антиподы, например, осредством приготовлени  и последующего азделени , в частности с помощью фракционой кристаллизации смеси диастереоизомерых солей, например, с d- или /-винной кислоой или с cf-a-фенилэтиламином, (1-натил )-этиламином или /-цинхонидином, прием в желаемых случа х антиподы могут ыть переведены из солей в свободное сосо ние . Реакции могут бы;ть осуществлены с помощью известных способов, например без или разбавл ющими средствами, преимущественно в присутствии таких разбавителей, которые ведут себ  инертно ПО отношению к реакционным компонентам и которые способны раствор ть эти компоненты. В необходимых случа х реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении. Пример 1. Смесь из 2,5 г магни , 50 мл тетрагидрофурана и нескольких капель метилйодида по капл м при перемелнивании добавл ют в раствор 25,5 г а-метил-4-(3-пирролин-1-ил )-бензилбромида в мини.мальном количестве тетрагидрофурана и кип т т с обратным холодильником до ослаблени  реакции. Затем охлаждают до 0°С и при этой температуре пропускают через смесь в течение 50 мин и при интенсивном перемещиванни углекислый газ. Затем разбавл ют водой, значение рН устанавливают при помощи сол ной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром . Органический экстракт высушивают и выпаривают , остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают (3-пирролин-1-ил )-фенил -нропионовую кнслоту, котора  плавитс  при 197-199°С. Путем воздействи  на этанолическнй раствор а- 4- (3-пирролин-1 -ил) - фенил -пропионовой кислоты хлорводородным газом ползчают этиловый сложный эфир (3-цирролин-1ил )-фенил -пропионовой кислоты в виде гидрохлорида . Исходный материал по,т}чагот следующим образом. Смесь из 15.5 г 4-хлорацетофенола, 13,8 г 3-пирролина н 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой ванне и затем выливают на лед. Фильтруют и остаток на фильтре раствор ют в диэтиловом эфире, высущивают и выпаривают: таким образом получают 4-(3-цирролин-1-ил)-ацетофенон, который без очистки подвергаетс  дальнейщей обработке. Смесь из 18.7 г 4-(3-пирро. ин-1-ил)-анетофенона и 100 мл этанола добавл ют в 7,7 г натрийборгидрида и КИп т т в течение 2 час с обратным холодильником. Смесь разбавл ют водой и концентрируют под пониженным давлением , удал   органический растворитель. Водный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт высушивают и выпаривают под пониженным давлением. Таким образом получают сс-метил-4-(3-пирролин-1-ил )-бензиловый спирт. 19 г а-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензилового спирта раствор ют в 100 мл бензола и на раствор воздействуют 4,3 г лентабромидафосфора . Смесь кип т т в течение 2 час с обратным холодильником, затем охлаждают и промывают водой, высушивают и выпаривают под пониженным давлением. Получают таким образом сс-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензилбромид , который без очистки подвергаетс  дальнейшей обработке. Аналогичным способом получают при соответствующем выборе исходных материалов следующие соединени : а-З-хлор-4 - (3-пирролин-1 -ил) - фенилпропионова  кислота; т. пл. 94-96°С после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; а- 3-хлор -4-(З-пирролин-1-ил)-фенил -масл на  кислота; т. пл. 103-105°С после перекристаллизации из гексана; а - 3 - хлор - 4 - (3 - пирролин - 1 - ил)-фенил -а-циклопропилуксусна  кислота; т. пл. 152-156°С после кристаллизации из диэтилового эфира; 4 - (1,2,5,6 - тетрагидропиридил) - фенилуксусна  кислота; соответствующий этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)фенилуксусной кислоты обнаруживает в инфракрасном абсорб ;ионном спектре при 5,86 ммк и 6,08 ммк характерные полосы и 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусна  кислота; т. пл. 162-165°С. К раствору, приготовленному из 25.1 г d,l-a 3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) - фенил -пропионовой кислоты, котора  получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавл ют при перемешивании 17,1 г -а-(1-нафтил )-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривани  семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным -способом соли , имеющей температуру плавлени  133- 135°С, в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натри  промывают эфиром. С помощью сол ной кислоты довод т значение рН раствора до 5,5 и затем производ т экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают й-сс- 3-хлор-4-(3-пирроЛИН - 1 - ил) - фенил - пропионовую кислоту; а -+34,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состо щую из 5 г а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты. 200 мл 1,2--Дихлорэтана и 42,-6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и при температурах от -5 до 0°С раствором триторнадуксусной кислоты, полученным из ,1 мл 00%-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакионной смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экстраируют хлористым метиленом. Объединенные рганические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате роведенных операций получают N-окись а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 140-142°С. Пример 4. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эфира 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавл ют порци ми при перемещивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2-2,5 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавл ют по капл м раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемещивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривани , содержащий этиловый эфир (3пирролин-1-ил )-фенил -пропионовой кислоты, раствор ют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси кали  и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь о.хлаждают, довод т рН до значени  5 посредством прибавлени  сол ной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавл ют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийс  при этом осадок. В результате проведенных операций получают (3-пирролии-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, котора  после перекристаллизации из этилового спирта имеет температуру плавлени , равную 197-199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г а- 3-хлор-4 (3-пирролин-1 -ил) -фенил -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворени  с 50%-ным водным раствором гидроокиси натри , причем добавление последнего производ т по капл м. После окончани  прибавлени  раствора гидроокиси реакционна  смесь имеет значение рН, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении о,8 мм рт. ст., а остаток после зПаривани  раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийс  при охлаждении и затравливании раствора кристаллизации получаемого соединени , отфильтровывают п сушат в течение 16 час при температуре 9Q°C в вакА, 0,8 мм рт. ст. В-результате проведенных операций получают натриевую соль а- З-хлор-4 - (3-пирролин-1ил )-фенил -пропионовой кислоты; 207-210°С. Формула изобретени  Способ получени  а-(аминофенил)-алифатических производных кар боновых кислот общей формулы I , R, А i,-/ где R представл ет собой функционально измененную, в некоторых случа х, карбоксильную группу; RI обозначает атом водорода или низший алкильиый или циклопропильный остаток; R2 представл ет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка А N обозначает 5- или 6-членный 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей, отличающийс  тем, что Соединение общей формулы II где YI представл ет собой группировку с атомом металла или свободную или реакционноспособную функционально измененную оксигруппу; RI и R2 имеют вышеуказанное значение; подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислот, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или iN-окись, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами. Приоритет по признакам: 18.03.69: при R - карбоксильна  группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа; RI - водород, низщий алкил- или циклоалкилгруппа; R2 - водород, галоген или трифторметилгрунна; А N - алкениламиноостаток; X - аминогруппа. 12.09.69: R - функциональномодифицированиа  карбоксильна  группа; и рацематы и оптически активные изомеры.