SU471713A3 - Способ получени -/аминофенил/алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей - Google Patents

Description

rpyiHibi R в первую очередь предстазл ют собой этер|ифИЦИ|рованные карбо ксильные группы , в особенности, замещенные ,в некоторых случа х низшие карбоалисоксигругшы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен, по крайней мере, одним атомо,м азота, а также за.мещенные ио мере необходимости, например , Н1ИЗЩ.ИМИ ал1кильными группами, низщлми ал:килена,вы.ми группами, содержащими в некоторых .случа х ареди членав цеии гетероатом , или моно- и ди-замещенными гидроксильными группами карбампльные или тиокарбамильные группы, кроме того, циаиогруппы , а также карбоксильные группы, наход щиес  в форме соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли. Ннзщие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до четырех атомо.в углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например меТИЛЬНЫЙ , ЭТИЛЬНЫЙ, Н-ПрО;П1ИЛЬНЫЙ, 1ИЗОПрОТ1ИЛЬный , н-бутильный, изобутильный, вго/7-ил.и г/ ег-бутильный радиасалы. Замещенные низщие алкильные остатки содержат в Качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильиые или замещенные в некоторых случа х преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преи,муп1ественно отделены от св зывающего атома углерода -низшего алжильного остатка, ,по меньшей мере, одним атодюм углерода. Низшие .алкоксильные группировки содержат в овоед соста.ве преимущественно до четырех атомов углерода и могут представл ть собой, например метоиоильные, этоксильный, н-иропо,КСильные, изопроиоксильные .или н-бутоксильные группировМ. Замещенные в некоторых случа х аминогруп;пы содерлсат в своем составе, например, Низшие алкильные, низш/ие алкилено.вые, низщие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленозые остатки в качестве заместителей и люгут представл ть собой, «апример, такие низщие алкиламинные или низщие диал:кнлам,Н«ые rpyiiriiiipOiBiKii, ,как метиламино-, диметилаМ|Ино- , этиламинО- или диэтила.мниогрулпы, или такие алкиленаминные группировки с 3- 7 членами в кольце, ivaiK пирролиаиновые или .пипер-идиновые группы, морфол-инсвые или плперазиновые группы, замещенные в некоторых случа х в положении 4, наПример, низЩ|Им алкильным остатком. Указанные и замещенные IB некоторых случа х аминогруппы .могут образовать та;кже азотистый компонеи амидной или тноа.мидной группиров,ки. Предлатае.мый способ за.ключаетс  в том. что соединени  формулы где YI - аммониева  группа или свободна  или реа1кционноспособна  функционально модифицированна  гид|роксигруппа, Подвергают взашлюдействию с цианидом щелочного металла. Аммониева  группировка YI - это, например , триал.киламмониевые груинировки с низнлими алкильны.ми радикалами или ди«изший алкил-ар:ил-:иизший алкил-аммониева  гр уп;и и р ов к а, н a npiii мер три м ети л а м .м о н ие.в а   или диметилбензила.м.мониева  группировка. Реакционноснособна  функционально измененна  гндро,ксильна  группа - это сложно- или лростоэф.Ирна  гнцро.ксильиые группы. Реакционносиособные сложноэфирные гидроксигруппы представл ют собой преимущественно гидроксильные групиы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серна  кислота, низкоалконсульфоновые , бензолсульфоновые кислоты, на-при,мс|р сол на  кислота, бромистоводородна  кислота, метан-этаН-бензол- или р-толуолсульфонова  .кислоты. Из цианидов щелочного металла, употребл етс , На.пример, цианид оштри  Или кали . Полученные соединени  с по.мощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидроЛИзу ил.и ал,коголизу, на пример , посредством их обработки .концентрированным1И ВОДНЫМИ или спйртовы.чш растворами кислот ил.и такимИ средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочна  .перекись водорода. Далее полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, 1как сильные Кислоты , например хлористоводородна , серна  или /7-толуол-сульфонова  кислота, а также дициклогексилкарбодИИЛЕид, или в лр исутстзии диазасоедтшений, а етосле обработки такимн галогеннрующИми средствами, как тионилг логсниды , например хлористый тионил или галогениды фосфора и оксигалогениды фосфора, на-прмер хлориды фосфора или оксихлорИды фосфора. Полученные свободные кислоты могут быть .переведены в галогенангидр (дь кислот. Полученные сложные .могут быть гидролизованы до свободных .кислот, например , в результате обработки эфиров подход щи .ми веществами основного xapaiKTepa, в частности (ВОДНЫМИ раствора.ми гидроокисей щелочных металлов, ;или могут быть переэтериф шированы В результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких клслот или щелочных средств, как кислоты т желЕ )1х металлов, а также карбонаты или алкогол ты щелочных металлов. Благодар  обработке а.ммиаком «ли соответствующими аминам .и сложные эфиры могут быть переведены в ами.ды. Полученные галогенангидриды кислот .посредством их обра ботки спиртами, а также амМИа.кОМ или аминами ..могут быть переведены в соответствующле сложные эфиры, соответственно .в амиды, а получениые соли кислот с .металлами после обра1ботки спиртами или соответствующими галогенидами, например .хлоридам1И или бромида.ми или такими подход щим и органическими галотенсульфитами , как низшие алюилхлорсульфиты - в сложные эфиры. Полученные соли кислот с металлами юрн обработке, .например такими галогенирующими оредствамл, ка.к галогениды фосфара, в частности ;и т|Ихлористый фосфор , или как о.ксигалогениды фосфора, в частности ок-сихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то врем  как ири обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами , (Как п тиокись фосфора, тионилгалоген ,иды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовыватьс  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности тиоам:иды могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, иаири .мер, ,в результате их обработки лентасульфидом фосфора.

Полученные амиды тиоамиды могут быть гидролизованы в услови х кислой ил;1 щелочной среды, «алример, при обработке ам:идов и тиоамидов водным.и растворами минеральных и/или карбоновых кислот пли гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергатьс  алкоголизу или трансаминироваиию , а кроме того, в результате обработки окисью ртути-И и низшими алкилгалоге}1идами с последующим гидролизом могут быть десульфурированы.

Получен}1ые сложт1ые эфиры, солИ или niiтрилы , Б которых труипирокка RI иредставл ет собой атом -водорода, -могут металл изироватьс  в а-.положении с образованием функиио .нально измеиенлой карбо:ксильной грулпой, а затем могут вступать в реакцию с реакционносиособными сложными эфИрами, полученными из спиртов формулы RI-ОН. Та.кпл образом В сс-положение .может быть введена органическа  группировка RI.

Полученные -соединеви , в которых остаток R2 Представл ет собой атом водорода, иапример , при их вза1имодействии с галогенами, в частности хлором, иреимущественным образом , в присутствии кислот Льюиса, например галогеиидов железа - 1П, алюмини , сурьмы - П1 или олова - IV, или галогенирующи .х средств, например хлорИстоводороднон кислоты, в присутствии иерекиси водорода или хлоратов щелочных .металлов, например хлората натри , такого нитрозилгалогенида, .как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, .например N-хлориМИда, в частности N-хлорсукиинимида ИЛ)1 К-хло1рфталимида, способны галогенироватьс  IB 1положен1ие 3, в частности хлорироватьс  в этом .положении.

Полученные свободные .кислоты люгут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействи  свободных кислот с такими под.чод щими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидpooкiиclи щелочиых металлов , гидроокиси щелочноземельных металлов или карбонаты или кислые карбонаты с щелочными и щелочноземельными металлами, иричем дл  этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли металлов и соответствующие этому типу соединени  могут быть переведены в свободные соедииени  после обработки солей кислотой, например сол ной, серной или уксусной кислотой, например , до достижени  необходимого значени  рН.

Полученные соединени  основного типа, например, благодар  их взаимодействию с неорганическими лп органическими кислоталш или соот.ветствующ41ми анионообменииками и благсхдар  .выделению образовавщейс  соли мотут быть пере.зедены в кислотно-аддитив-ные соли. Последние могут быть .п ревращеиы в свободные соедмиени  после их обработки основа., например гидроакис ми щелочных металлов, аммиаком или ионообмеиниками в гидроксильной форме. Такие кислотноаддитивные соли, «ак сиособНые иаходить фармацевтическое применение, нетоксичные аддити .в.иые соли представл ют собой соли полученных веществ с та1ким;И неорганическими кИ|Слотами , как хлориставодородна , бромистоводородна , серна , фосфорна , азотна  или хлорна  кислота, или с такими органическими кислотами , в частности :Ка1рбоновыми или сульфоновыми кислотами, как муравьина , уксусна , проппонова ,  нтарна , гликолева , молочна , Я блочна , влипа , лимонна , аскорбинова , м а леи нова  , Г1 аро:кспмалеинова , и и роз и ноградна , фенилуксусна , ;бензойна , 4-ам;1нобснзойна , антранплова , 4-гидроксибе)ГЗойиа , салицилова , ам.11но1сал1шилова , эмбонова  пли н}1кот:1нова  кислота, а также мета-н-, этан-, 2-гидрокс Этан-, этилен-, бензол-, 4-хлорбе зол-, 4-толуол-, пафталиисул1)фоиова , сульфанплова  или пиклогексилусульфаминова  кислоты.

Указан}1Ь е плп соли, .например пикраты , могут быть использованы та.кжо и дл  11.дентиф 1каци;| или очистки свободных соединений . Так, свободные соединени  могут быть пре.вращены в ;ix соли, которые затем ioryr быть выделены из .неочищенгюй смес.п, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соеди-нсни , но уже в более чистом виде.

Принима  во внимание тес.иую св зь между новыми сосдппенп ми в свободной форме и в форме их солей под свобэдиыми соодипени ми или сол ми целесообразно догшмть соотзетстзующие соли или свободные соодпнен;1 .

N-oKiicii могут быть получены известными способами, например в результате взаимо.дейсТВи  с -перекисью или такилп: неорганическими или органическими иадкислотами , в частности карбоновыми надкислотамн, как падуксусна , трифторнадуксусна  или ладбензойна  .кислота. Полученные в результате реакций смеси изомеров ,могут быть разделены на отдельные изомеры известными опособами, например осуществлении фракциОНиро-ванно нерегоаки или кристаллизации и/или с помощью хроматографии. Раде мические продукты могут быть -разделены на ОПтические антиподы, например, посредством приготовлени  и последующего разделени , в частности с помощью фракционированной кристаллизации смеси диастереоизомеркых «солей, например с d- или /-винной кислотой или с й(-а-фенилэтиламином , d-a-(1-нафтил)-этила|МИЛом или /-цинхонидином . В л елаемых случа х антиподы могут быть переведены из солей в свободное состо ние. Указанные реакции могут быть осуществлены € помощью известных способов, например в отсутствии или в присутствии разбавл ющих средств, треимущественно в присутствии THiKHx разбавителей, которые ведут себ  инертно ;по отношению IK реакционным компонентам и способны их раствор ть. В необходимых случа х реакции могут быть проведены В Присутствии катализаторов, .конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного таза, .натаример в атмосфере азота , а также три охлаждении или нагревании и/или при повышенлом давлении. Пример 1. Смесь из 21,6 г М,К-Дп,метил-а-метил-4- (3-пирролин-1-ил) - бензиламина , 15,6 г метилйодида и 200 мл безводного зта.нола кин т т ;в течение 15 мин с обратным холодильником и разбавл ют циэтиловым эфиром. Четвертичное соединение метойодп а отфильтровывают и раствор ют в минима,1ь .ном количестве 50%-ного безводного этанола . К этОМураствору добавл ют 66,4 г цианида кали . Смесь нагревают в закрытом сосуде в течение 8 час при 160°, затем охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиpo. Орган 1чеокий экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают (3-1пирролин-1-ил) фенил -иропионитрил , ИК-сиектр поглощени  которого показывает характерные тю.юсы при 2110 слг-. Путем гидролиза (3-ппрролин - 1 - ил) фенил -пропионитрила, например в водном растворе гидроокиси натри , получают соот еетствующую (3-пирролин-1-ил)-фе 1ил проггионовую кислоту, котора  плавитс  при после лерекристаллизадии из этанола . Если в указанном способе примен ют в качестве исходного .материала М-диметил4- (3-|Пир|ролин-1-ил) -бензиламин, то получают 4-(3-пирролин-1-ил) - фепилаиетои Пр1 л(ИКапектр: характерные полосы при 2101 слг-), который три помощи гидролиза перевод т соответствующую 4 - (З-пирролин-1-ил) - фенилуксусную кислоту с т. пл. 162-165°. Исходные вещества можпо получить следующим способо.м. Смесь из 15,5 г 4-хлорацетофенона, 13,8 г 3-пирролина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают iB течение 36 час на паровой бане и йотом выливают на лед. Смесь фильтруют, остаток иосле фильтрации раствор етс  в диэтиловом эфире, его высушивают и выпаривают . Получают 4-(3-пирролин-1-ил)-ацетофенон , который перерабатывают без очистки. Смесь из 18,7 г 4-(3-пирролин-1-ил)-ацетофенона и 100 мл этанола смешивают с 7,5 г гидрида бромистого натри  и кип т т в течение 2 час на обратном холодильнике. Смесь разбавл ют и концентрируют при атониженном давлении и удалении органических растворителей. Водный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, органический экстракт высущи вают и выпаривают при пониженном давлении. Получают а-метил-4-(3-,пирролин1-ил )-бензпло1Вый спирт. 19 г а-.метил-4-(З-пирролин-1-ил)-бепзилового спирта раствор ют в 100 мл бензола и раствор обрабатывают 4,3 г пентабромида фосфора. Смесь кип т т с обратным холодильни1ко .м, охлаждают, промывают водой, высущивают и выпаривают при пониженном давлении. Получают сс-метил-4-(3-ппрролин1-ил )-бензилбромид, который без очистки перерабатывают дальше. Смесь из 25,2 г а-метил-4-(3-пирролин-1ил )-бензилбромида, 41 г диметиламипогидрохлорпда и 120 мл триэтиламина нагревают в тугоплавкой трубке в течение 3 час при 100°. Затем смесь охлаждают, фильтруют и концентриру от фильтрат при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водным раствором едкого натра и экстрагируют диэтиловым эфиром . Органический раствор высущивают и выпаривают при пониженное давлении. Полученный N,N-ди.мeтил-a-мeтил-4-(З-пирролин1-ил )-бензиламин без очистки перерабатывают дальше. Аналогичным путем при употреблении подход щих исходных продуктов по.лучают следующие соединени : а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовую кислоту с т. пл. 94-96° после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; сс- 3-хлор-4-((З-пирролин-1-фенил - масл ную кислоту с т. пл. 103-105° после перекристаллизации из гексана; сх-{3-хлор - 4 - (З-пирролин-1-ил) - фенил а-цпклопропил - уксусную кислоту с т. пл. 152-156° после перекристаллизации из диэтилового эфира; 4-(1,2,5,6-тетрагидро - пиридил) - уксусную ки.слоту. Из полученных нитрилов или кислот можно 1при помощи алкоголиза или этерификации получить соответствующие сложные эфиры, например слоичные этиловые эфиры 4-(3-пирролИН-1-ил ) и 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)фенил - уксусных кислот (ИК-спектр поглощени : характерные полосы при 5,86 и 6,08 мкм). Пример 2. К раствору, приготозленному из 25,1 г й(,/-а- 3-хлор-4-(3-:пирролин-1-ил)-фенил - .пропионовой кислоты, котора  получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавл ли при леремешивании 17,1 г rf-a - (1 - нафтил) - этила.мина. Реакционную смесь упаривают при пониженном .давлении, а остаток после упаривани  7 раз перекристаллизоБЫвают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной соли, имеющей т. пл. 133-135°, промывают эфиром в минимальном (Количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натри . С помощью сол ной кислоты довод т значение рН раствора до 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический э,кстра,кт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Получают й(-а- 3-хло.р-4-(3-П11рролин - 1 - ил) - фенил - лропионгхвую кислоты: а д 34,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состо щую из 5 г а- 3-хлор-4-(3-пирролин - 1-ил) - фенил - пропионовой КИСЛОТЫ, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 мл безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при .перемешиванпи и температуре от -5 до 0° раствором трифторна .дуксусной кислоты, получен и ы.м из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл а.нгидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы .высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Получают Ы-окись а- 3-хлор-4-(3-;пирролин-1-ил)-фенил пролионовой кислоты формулы ен- о-он . котора  имеет т. пл. 140-142°. Пример 4. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эфира 4 - (3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной .кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавл ют порци ми При перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле. После этого реа1кционную смесь дополнителЕзНО перемешивают в течение 2 час 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прикапывают раствор 6,8 г йодистого .метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при .комнатной температуре, а затем упаривают при понил енном давлении. Остаток после упаривани , содержащий этиловый эфир (3-пирролин-1-ил) -фенил -проиионовой кислоты, раствор ют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси .кали , и полученную смесь .нагревали в течение 2 час на паро.вой бане. Затем смесь охлаждают, довод т рН до 5 посредством прибавлени  сол ной кислоты и экстрагируют диэтило.вым эфиром . Органический э.кстракт высушивают и кон-центрируют, концентрат разбавл ют .петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийс  при этом осадок. Получают а{4-(3пирролип-1-ил ) - фенил -иропионовую кислоту , котора  после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197-199. Пример 5. Суспенз1ио 4,37 г а- 3-хлор4- (3-пирролин-1-11л)-фенил - прспионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворени  с прика-пыванием 50%-ным водным раствором гидроокиси натри . Реакционна  смесь имеет значение рН 12,5. Полученный раствор упаривают .при 0,8 мм рт. ст., а остаток после упарива.пи  раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нераствори.мой фракции, и фильтрат уиаривают. Осадок, выделившийс  при охлаж.депии и затравливании раствора кристаллами получаемого соединени , отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90° 0,8 мм рт. ст. Получают иатриевую соль с .- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовой кислоты с т. пл. 207-210° С. Предмет изобретени  Способ получени  ее - (аминофенил) - алифатических производных карбоновых кислот общей формулы ai где R представл ет собой функционально измененную .в некоторых случа х карбоксильную групау; RI - атол водорода или иизший алкильный или циклопропильный остаток: R-2 - во.дорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка: - 5- 6-членный 3-алкениленаминоостаток , или их солей, или их К-окисей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы где YI представл ет собой аммониевую группу или свободную или реакционноспособ .ную функционально измененную оксигруппу, подвергают взаи:.1одействию с цианидом щелочного металла, например кали  или натри , с последующим .выделением целевого продукта в свободном виде пли переведением

его ,в соль пли N-окись известными способами, или разделеиием иа отдельные изомеры полученной изомерной смеси.

Приоритет по лризнакам:

от 18.03.69

R - йчарбоксильна  прупна, карбометоксиили карбоэтоксигруппа;

R - водород, низша  алкил- пли циклопропилгрунпа;

- водород, галоген или трифторметплгруппа;

А W - адкениламиноостатак;

X - амидогруппа; от 12.09.69

R - функционально модифицированна  карбоксильна  группа;

рацематы и оптически активные изомеры.