SU488411A3 - Способ получени -(фурил-метил)морфинанов - Google Patents

Description

где R и Z имеют указанные значени , которое или выдел ют в случае, когда R означает атом водорода, или в случае, когда R не  вл етс  атомом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу отщепл ют от соединени  формулы IV и полученное при этом соединение формулы IV, где R означает атом водорода, подвергают алкилированию или адилировапию с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли известными приемами.

При реакции в присутствии каталитически возбужденного водорода альдегиды примен ют в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до 2 молей альдегида на 1 моль морфинана. Дл  реакции используют такие растворители, как, например, спирты, предпочтительно метанол или этанол. Примен ют самые различные катализаторы гидрогенизации , например никель Репе  или катализаторы из благородных металлов, например паллади  и платины, которые можно примен ть в мелкораспределенном виде без наполнителей или с такими наполнител ми, как например уголь, сульфат бари , карбонат кальци , кизельгур и т. н. Прн необходимости, с целью предотвращени  побочных реакций активность катализаторов можно уменьшить, например путем сульфировани . Количество катализаторов не  вл етс  критическим и поэтому его можпо варьировать в широких пределах . Гидрирование целесообразно осуществл ть при перемешивании и встр хивании при нормальном давлении или незначительном избыточном давлении, нердпочтительно при 1 - 3 атм. Высока  температура способствует протеканию побочных реакций, поэтому рекомендуетс  работать при комнатной пли незначительно повышенной температуре до 60°С. Продукты реакции выдел ют и кристаллизуют известным методом.

Реакцию обменного разложени  морфинанов II с альдегидами III в присутствии муравьиной кислоты осуществл ют в водном растворе , а также в подход щих органических растворител х или смес х растворителей. Альдегиды III примен ют в рассчитанных количествах или в избытке, предпочтительно до 1,5 мол  альдегида на 1 моль морфинапа. Муравьиную кислоту примен ют в избытке, предпочтительпо в количествах до 10 молей. Работу провод т при 50-200°С, предпочтительно при 80-150°С. Продукты реакции выдел ют известным методом. Исходные норморфинаны формулы II известны и их можно получать известными способами. Предлагаемый способ может быть осуществлей при использовании рацемических или оптически активных производных морфинана II, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Рацематы или рацемнческие смеси конечных соединений формулы I можно раздел ть на оптические антиподы известными методами.

N- (Фурилметпл)-морфипаны общей формулы I  вл ютс  основани ми и их можно переводить в хорошо усво емые соли обычным способом. Подход щими дл  образовани  солей кислотами  вл ютс , например сол на ,

уксусна  , валерианова , бензойна , метансульфокислота и т. п.

Пример 1. {-Ь) -N-фурфурил-З-оксиморфинан .

2,43 г (0,01 мол ) (-г) -З-оксиморфннана

и 1,92 г (0,02 мол ) свежеперегнанного фурфурола раствор ют в ПО мл метанола н в присутствии 0,2 г паллади  на угле (10%), взбалтыва , гидрируют водородом при нормальном давлении. После поглощени  рассчитайного количества водорода (приблизительно 45 мин) прекращают гидрирование. После фильтрации упаривают раствор в вакууме. Коричневый остаток, перемешива , кип т т с 100 мл Воды и 1 г метансульфокислоты. Затем теплый раствор отфильтровывают и фильтрат подщелачивают аммиаком. Затем его экстрагируют хлороформом, соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток

подвергают хроматографии на колонке, заполненной 300 г силнкагел , иснользу  смесь хлороформа с метанолом и концентрированным аммиаком в соотношеннн 90:10:0,1. Соедин ют фракции с

веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из уксусного эфира. Выход 0,55 г, что соответствует 17% от теоретического , т. пл. 205-206°С. -Ь 1047с 1 г

100 мл метанола).

Пример 2. (-) -N-фурфурил-З-оксиморфинан .

2,43 г (0,01 мол ) (-) -3-окснморфинана перемешивают с 10 мл 98%-ной муравьиной

кислоты при 100°С и через каждые 6 ч 3 раза прибавл ют по 0,012 мол  свежеперегнанпого фурфурола. Затем в присутствии льда раствор подщелачивают с помощью 2 н. раствора аммиака . Песколько раз реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают растворитель. Остаток обрабатывают 200 мл 4 н. сол ной кислоты и нерастворенпый коричневый остаток отфнльтровывают . Фильтрат обрабатывают несколько раз встр хиванием с бензолом и активированным углем. Затем подщелачивают аммиаком и 3 раза экстрагируют, каждый раз по 50 мл хлороформа. Соединенные экстракты хлороформа нромывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Остаток кристаллизуют из водного метанола н затем из уксусного эфнра. Выход 0,8 г, что соответствует 25% от теоретического, т. пл.

205-206°С.

Пример 3. N-фурфурил-З-ацетоксиморфинан .

Соединение получают путем взаимодейстВИЯ N-фурфурил-З-оксиморфинана с уксусным

ангидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида 165-167 0.

Пример 4. N-фурфурнл-З-метоксиморфинаи .

Соединение получают из N-фурфурил-З-оксиморфинана путем взаимодействи  с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметилгидроокисыо аммони  в диметилформамиде . Продукт реакции выдел ют в виде гидрохлорида , т. пл. которого 202-204°С.

Пример 5. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфпнан .

4,0 г (0,01 мол ) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана раствор ют в 100 мл метанола и к раствору примешивают 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кип т т с обратным холодильником и затем удал ют метанол в вакууме. Остаток встр хивают с 25 мл 2 н. раствора хлористого аммони  и 50 мл хлороформа , слой хлороформа отдел ют, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют гидрохлорид. Выход 2,9 г, что соответствует 80,5% теории, т. пл. 238-240°С.

Пример 6. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфинан . 4,0 г (0,01 мол ) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-З-ацетоксиморфинана кип т т с обратным холодильником в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. раствора сол ной кислоты в течение 5 мин. Затем подщ,елачивают аммиаком и удал ют метанол в вакууме . Остаток раствор ют в смеси хлороформа с водой и хлороформовую фазу обрабатывают , как описано в примере 5. Остаток выдел ют в форме гидрохлорида. Выход 2,7, что соответствует 75% от теоретического, т. пл. 238-240°С.

Пример 7. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфинан .

4,0 г (0,01 мол ) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана встр хивают с 25 мл воды, 5 мл 2 н. раствора аммиака и 50 мл эфира. Отдел ют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, перемешива , при 10°С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 мол ) алюмогидрида лити  в 20 мл абсолютного эфира. Перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и 30 мин кип т т с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают на лед ной бане и при перемешивании по капл м добавл ют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еш,е раз 1,2 мл воды, осадок отсасывают и тшательно промывают эфиром. После упаривани  фильтрата получают продукт реакции, который выдел ют в виде гидрохлорида. Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира 238- 240°С.

Пример 8. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфииан .

3,8 г (0,01 мол ) (±) -N-фурфзфил-З-метокснл орфинана . с 35 г ппридингидрохлорида в течение 30 мин нагревают в масл ной бане, нагретой до 200°С. Затем прибавл ют 20 г

карбоната натри  и 50 мл воды и удал ют пиридин путем перегонки с вод ным паром. Затем реакционную с.месь охлаждают, экстрагируют хлороформом н после сушки над сульфатом натри  очищают раствор фильтрацией

над окисью алюмини  (75 г, степень активности 111, нейтральна ). Собирают приблизительно 300 мл фракции элюата, которые соедин ют с чистым веществом н упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в форме гидрохлорида .

Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического; т. пл. перекристаллизованного вещества 238-240°С.

Пример 9. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфинан .

3,8 г (0,01 мол ) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-3-метоксиморфинан в течение 5 ч нагревают при 200°С на масл ной бане с 21 г

КОН в 140 мл диэтиленгликол . Затем реакционную смесь разбавл ют 860 мл воды, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и подщелачивают раствором аммиака. Экстрагируют хлороформом н промывают соединениые экстракты водой. После сушки над сульфатом натри  экстракты очищают над окисью алюмини , как описано в примере 8 и кристаллизуют в виде гндро.хлорида. Выход 2,5 г. что соответствует 69.5% от теоретического;

т. пл. 238-240°С.

Пример 10. (-) -N- (фурфурил) -3-окснморфинан (основание).

2,43 г (0,01 мол ) (-) -3-оксиморфинана

и 1,0 г 98%-ной муравьиной кислоты размешивают в открытом сосуде при 150°С до получени  расплава, который выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Затем добавл ют 1,05 г свежеперегнанного фурфурола

и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин до 150°С. Добавл ют 50 мл 2 н. сол ной кислоты, нагревают до кипени . Гор чую реакционную смесь перенос т в делительную воронку. После охлаждени  реакционный сосуд промывают 50 мл хлороформа и 75 мл 2 н. раствора аммиака и выливают в ту же делительную воронку. После сильного встр хивани  жидкости дают отсто тьс  и фазы раздел ют. Водный слой еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа, объединенные хлороформные растворы промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Остаток кристаллизуют в 10 мл этанола . Выход 1.4 г, что соответствует 43,5% от

теоретического; т. ил. 205-207°С, после перекристаллизации из этанола 206-207°С.

Приведенные ниже соединени  можно получить описанным в примерах методом: Соединени  формулы I

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  N- (фурилметил) морфинанов общей формулы I

   if-cHr-ffOl- i

   )

   где R означает атом водорода, метильную или ацетильную группу, Ri - атом водорода, метильна  или этильна  группа, или их солей, отличающийс  тем, что морфинан формулы II

   If-ft

   где R означает атом водорода, алкильпую, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию в присутствии каталитически возбужденного водорода или муравьиной кислоты с фуранальдегидом формулы III

   О

   15

   ,

   н (Г

   в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, в метильную или этильную группу, и получают соединение формулы IV

   Jf-CHj4 j-Z 0

   30

   где R и Z имеют указанные значени , которое или выдел ют в случае, когда R означает атом водорода, или в случае, когда R имеет значени , отличные от атома водорода, алкильпую , аралкильную или ацильную группу отщепл ют от сое|Динени  формулы IV и полученное при этом соединение формулы IV, где R означает дтом водорода, подвергают алкилированию или .ацилированию, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли известными приемами.