PL77393B1

PL77393B1 -

Info

Publication number: PL77393B1
Application number: PL1972153546A
Authority: PL
Priority date: 1971-02-19
Filing date: 1972-02-18
Publication date: 1975-04-30
Also published as: CH567503A5; CA969180A; FR2125599A1; SU481155A3; RO63262A; AT318599B; CS166807B2; GB1379781A; NL7202153A; HU162947B; IL38788A; CH567501A5; RO62412A; BE779582A; SE363826B; ES420628A1; AU468490B2; CS166805B2; IE36116L; BG22833A3

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehrimger Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(furylometylo)-morfinanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(furylometylo)-morfinanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, Ri ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, wykazujacych cenne wlasciwosci terapeutyczne. Korzystne sa mor- finany o ogólnym wzorze la i ich sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 stanowia substancje optycznie czynne.Pod pojeciem zwiazków o wzorze 1 nalezy rozumiec wiec zarówno optycznie bierne racematy lub mie¬ szaniny racemiczne, jak i czyste izomery optycznie czynne.Wedlug wynalazku morfinany o ogólnym wzo¬ rze 1 wytwarza sie wychodzac z nor-morfinanu o ogólnym wzorze 2, w którym R' oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy.Sposób wedlug wynalazku przedstawia schemat 1.W wystepujacych w tym schemacie wzorach R ozna¬ cza atom wodoru, rodnik CHS lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub C2H5, Z oznacza atom wodoru, rodnik CH8, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH3 lub C2H5, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, grupe AIk-SOt-0 lub Ar-SOj-O. 10 15 20 25 30 Proces prowadzi sie wedlug wynalazku w naste¬ pujacy sposób. Morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z pochodna furylometylowa o wzorze 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku o wzorze 4, Z ma inne znaczenie niz Ri, wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' nie oznacza ato¬ mu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik metylowy lub acetylowy, alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcje morfinanu o wzorze 2 prowadzi sie z teo¬ retycznie obliczona iloscia lub nieznacznym nad¬ miarem srodka alkilujacego o wzorze 3, korzystnie w obecnosci substancji wiazacej kwas. Jako sro¬ dek wiazacy kwas stosuje sie aminy, takie jak trój- etyloamina lub dwucykloheksyloetyloamina, wegla¬ ny metali, takie jak weglan sodowy lub potasowy, wodoroweglany metali, korzystnie takie jak wodo¬ roweglan sodowy, oraz wodorotlenki lub tlenki me¬ tali. Reakcja zachodzi korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika lub obojetnej miesza¬ niny rozpuszczalników, np. w srodowisku cztero- wodorofuranu, dioksanu, chlorku metylenu, dwume- tyloformamidu lub sulfotlenku metylowego. Ko- 7739377393 rzystnie stosuje sie mieszanine czterowodorofuranu i dwumetyloformamidu. Reakcje prowadzi sie w szerokim zakresie temperaturowym, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Po zakonczeniu reakcji, produkty reakcji wyodreb¬ nia i krystalizuje sie w znany sposób.Sposób wedlug wynalazku przedstawia równiez schemat 2. W wystepujacych w tym schemacie wzo¬ rach R oznacza atom wodoru, rodnik CHS lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkilpwy lub acylowy, Rj oznacza atom wo¬ doru, rodnik CH3 lub C2H5, Z oznacza atom wodo¬ ru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie prze¬ ksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH3 lub C2H5.Proces prowadzi sie w nastepujacy sposób. Mor- finan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z formalde¬ hydem i z pochodna furanu o wzorze 5, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku tym Z ma inne znaczenie niz Rlf wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' nie oznacza atomu wo¬ doru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, W którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcja pochodnej morfinanu o wzorze 2 z for¬ maldehydem i furanem o wzorze 5 zachodzi w sla¬ bo kwasnym srodowisku, zwlaszcza w roztworze kwasu octowego, korzystnie w 50'/« kwasie octo¬ wym. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza sie ponadto woda, alkohole, czterowodorofuran, dioksan itp., stosowane pojedynczo lub w postaci mieszanin. Pochodne furanu o wzorze 5 stosuje sie w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nieznacznym nadmiarze, w postaci roztworu lub zawiesiny w roz¬ puszczalniku. Formaldehyd wprowadza sie do sro¬ dowiska reakcji w postaci paraformaldehydu lub korzystnie w postaci wodnego roztworu w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nieznacznym nadmia¬ rze. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 0—40°C. Po zakonczeniu reakcji, produkty reakcji wyodrebnia i krystalizuje w znany Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawia równiez schemat 3. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R oznacza atom wodoru, rod¬ nik CH3 lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy, Ri ozna¬ cza atom wodoru, rodnik CH3 lub C2H5, a Z ozna¬ cza atom wodoru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH8 lub C2H5.Mozna równiez zwiazki o wzorze 1 wytwarzac w sposób nastepujacy. Morfinan o wzorze 2 pod¬ daje sie, w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru lub kwasu mrówkowego, reakcji z furylo- metanalem o wzorze 6, otrzymujac zwiazki o ogól¬ nym wzorze 4, i Jesli w zwiazkach tych Z ma inne znaczenie niz Rlf wówczas przeksztalca sie pod¬ stawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków 8 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4a, w którym R' nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy 10 lub acetylowy, alkiluje lub acetyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Podczas redukcyjnego alkilowania w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru stosuje sie aldehydy w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nad- 15 miarze, korzystnie w stosunku do 2 moli aldehydu na 1 mol morfinanu. Reakcje prowadzi sie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol lub etanol. Reakcje katalizuja najróznorod- niejsze katalizatory uwadarniania, np. nikiel Ra- 10 ney'a lub katalizatory z metali szlachetnych, zwlaszcza kontakty palladowe i platynowe. Ostatnie z podanych katalizatorów mozna stosowac samo¬ dzielnie w subtelnie rozdrobnionej postaci lub na¬ niesione na substancjach nosnikowych, takich jak 25 wegiel, siarczan baru, weglan wapnia, zel krzemion¬ kowy itp. Aktywnosc katalizatora mozna ewentual¬ nie w celu unikniecia reakcji ubocznych oslabic, np. na drodze siarczkowania. Ilosc katalizatora nie jest czynnikiem limitujacym reakcje i mozna ja zmie- *• niac w szerokich granicach. Uwodornienie prowadzi sie stosujac mieszanie lub wstrzasanie pod cisnie¬ niem normalnym lub pod nieznacznym nadcisnie¬ niem, korzystnie pod cisnieniem 1—3 atmosfer. Wy¬ soka temperatura reakcji sprzyja reakcjom ubocz- 35 nym,. stad tez reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub tylko nieco podwyz¬ szonej, do temperatury okolo 60°C. Produkty reak¬ cji wyodrebnia i krystalizuje sie w znany spo¬ sób. Reakcje morfinanu o wzorze 2 z aldehydem 40 o wzorze 6 w obecnosci kwasu mrówkowego pro¬ wadzi sie w roztworze wodnym, ale zachodzi ona równiez w odpowiednim rozpuszczalniku organicz¬ nym lub w^ mieszaninie rozpuszczalników. Stosuje sie teoretycznie obliczona ilosc lub nadmiar alde- 41 hydu o wzorze 6, korzystnie w stosunku 1,5 mola aldehydu na 1 mol morfinami. Kwas mrówkowy dodaje sie w nadmiarze, korzystnie do 10 moli. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze 50—200°C, ko¬ rzystnie 80—150°C. Produkty reakcji wyodrebnia sie 50 w znany sposób.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku przedstawia równiez schemat 4, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, 55 aryloalkilowy lub acylowy, Ri oznacza atom wo¬ doru, rodnik CH3 lub C2H5, a Z oznacza atom wo¬ doru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH3 lub C2H6. 60 Proces prowadzi sie w sposób nastepujacy. Mor¬ finan o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, przez posredni produkt o wzo¬ rze 8 otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku tym o wzorze 4, Z ma inne znaczenie 65 niz Rj, wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na77393 drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorz* 1, w którym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acety- lowy, alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcja zachodzi w pierwszym etapie wedlug me¬ tody Schotten-BaumaaH^a z utworzeniem N-fiiro- ilomorfinanu o wzorze 8. Jesli jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru (to znaczy 3-hydroksymorfinan), to dodajac 2 mole chlorku kwasu furanokarboksylowego o wzo¬ rze 7, otrzymuje sie N,0-dwufuroilowa pochopna o wzorze 8, (w którym R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe furoilowa).W drugim etapie tego postepowania redukuje sie amid kwasu karboksylowego o wzorze 8 do zwiazku o wzorze 4. Wsród odpowiednich sposobów redukcji korzystna jest redukcja za pomoca kompleksowych wodorków, zwlaszcza za pomoca wodorku litowo- glinowego. Stosuje sie albo teoretycznie obliczona ilosc wodorku albo korzystnie jego nadmiar, zwla¬ szcza dwukrotnie wieksza ilosc niz obliczona teo¬ retycznie. Reakcje prowadzi sie przewaznie w od¬ powiednim obojetnym rozpuszczalniku lub w mie¬ szaninie rozpuszczalników. Warunki temperaturowe reakcji mozna zmieniac w szerokich granicach.Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. Podczas redukcji po¬ chodnych N,0-dwufuroilowych o wzorze 8 za po¬ moca kompleksowych wodorków metali, obok re¬ dukcji grupy karbonylowej zachodzi równiez rów¬ noczesne odszczepienie rodnika O-acylowego, i w tym przypadku otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R' oznacza atom wodoru. Produkty reakcji wyodrebnia sie i krystalizuje w znany spo¬ sób.W zwiazkach o wzorze 4 podstawnik Z moze oprócz grupy Ri oznaczac np. grupe karboksylowa, formylowa, hydroksymetylowa, acetylowa, formy- lometylowa lub, atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu. Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe karboksylowa, mozna np. na dro¬ dze dekarboksylacji przeksztalcic w pochodna o wzorze 4a, w którym Ri oznacza atom wodoru.Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe formylowa, hydroksymetylowa, acetylowa lub for- mylometylowa, mozna na drodze redukcji prze¬ ksztalcic w zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri oznacza rodnik metylowy lub etylowy. Redukcje prowadzi sie znanymi sposobami, np. na drodze katalitycznego uwodornienia, redukcji za pomoca ukladu sód (alkohol lub cynk) kwas octowy lub w reakcji Wolf'a-Kishner'a. Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, mozna przeksztalcic na drodze katalitycznego uwodornienia w zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri oznacza atom wodoru.Substraty stosowane w procesach wedlug wyna¬ lazku, zwlaszcza nor-morfinany o wzorze 2, sa 10 15 20 25 30 35 50 55 60 w szerokim zakresie znane lub moga byc otrzy¬ mywane znanymi sposobami. We wszystkich spo¬ sobach wedlug wynalazku mozna jako substraty stosowac zarówno racemiczne jak i optycznie czyn¬ ne pochodne morfinanu o wzorze 2, przy czym - w tym ostatnim przypadku otrzymuje sie optycznie czynne produkty koncowe. Ponadto mozliwe jest rozdzielanie racematów lub mieszanin racemicz- nych produktu koncowego o wzorze 1 na enancjo- mery wedlug sposobów znanych z literatury fa¬ chowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. podane nizej nastepujace zwiazki o wzorze 1: N-furfurylo-3-hydit^l^n^ortlnan, N-furfurylo-3-metoksymorfinan, N-furfurylo-3-acetoksymbrfinan, N-(3,-metylofurfurylo)-3-hydroksymorfuiain, N-(3'-metykfurfurylo)-3-metoksymoriinan, N-(3'-metylofurfurylo)-3-acetoksymorflnan, N-(5/-metylofurfurylo)-3-hydroksymorfiaian, N-(5'-metylofurfurylo)-3-metoksyirtWrfkian, N-(5,-metylofurfurylo)-3-acetoksymorfijnan, N-[furylornetylo-(30]-3-hydroksymorfinan, N-[furylometylo-(3/)]-3-metoksymorfinanf N-[furylornetylo-(3')]-3-acetoksymorfinan, N-(5'-etylofurfurylo)-3-hydroksymorfinan# N-(5'-etylofurfurylo)-3-metoksymorfinan, N-(5'-etylofurfurylo)-3-acetoksymorfinanf N-[2'-metylofurylo-imetylo-(3')]-3-hydroksymorfinan, N-[2/Hmetylofurylo-metylo-(3/)]-3-metoksymorfiinan, N-[2'-metylofurylonmetylo-(30]-3-acetoksymorfinan, N-[2'-etylofurylo-metylo-{30]-3-hydroksymorfinan, N-[2'-etylofurylo-nietylo-{3')] -3-metoksymorfinaln, N^[2/-etylofuryloHmetylo-(3')]-3-acetoksymorfinan, N-(4'-metylofurfurylo)-3-hydroksymorfinan, N-(4/-metylofurfurylo)-3-metoksymorfinan, N-(4'-metylofurfurylo)-3-acetoksymorfinan, N- [4'-metylofurylo-metylo-<3')]-3-hydroksymorfinan, N-[4'-metylofurylo-metyló-<3')] -3-metoksymorflnan, N-^^metylofurylo-metylo^SOl-S-acetoksymorfinan, N- [5'-metylofurylo-metylo-<3/)]-3-hydroksymorfinan, N-[5'-metylofurylo-metylo-(30]-3-metoksymorfinan, oraz N-[5'-metylofurylo-metylo-(30J-3-acetoksymorfinan.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku N-(fu- rylometylo)-morfinany o wzorze 1 stanowia zasady, które w znany sposób przeksztalca sie w ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami. W celu otrzymania takich soli jako odpo¬ wiednie kwasy stosuje sie np. kwas solny, bromo- wodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, azotowy, octowy, propiónowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablko¬ wy, benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, sulfonowy lub 8-chloroteofilina itp.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne N-(furylometylo)-morfinanu i ich sole addycyjne z kwasami wywieraja korzystne oddzia¬ lywanie na centralny uklad nerwowy. Stosuje sie je jako nienarkotyczne srodki usmierzajace i prze- ciwkaszlowe. Ponadto niektóre ze zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja na myszach znakomite dzialanie antagoni-77393 . styczne wobec morfiny. W badaniu farmakologicz¬ nego usmierzania na zwierzetach doswiadczalnych, takich jak myszy i szczury, wszystkie zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku okazaly sie w próbie Haffnera [Deutsche Medizinische Wochen- 5 •chrift, tom 55, strona 731 (1929)] nieczynne. Zwiazki te jednak w bardziej czulej próbie farmakologicz¬ nego usmierzania, np. w próbie goracej plytki [J. Pharmacol. exp. Therap. tom 80, strona 300 (1944)] lub w próbie Writhing'a [J. PnarmacoL exp. l0 Therap. tom 154, strona 319 (1966)] wykazuja wy¬ razne, zalezne od dawki dzialanie usmierzajace.Wedlug panujacego pogladu naukowego [Adv.Chem. Ser. tom 49, strony 162—169 (1964)] nieczyn- nosc substancji w próbie Haffner'a stanowi pewna 15 oznake tego, ze substancja ta nie wywoluje zadnych morfinopodobnych objawów narkotycznych. Pozy¬ tywny wynik w próbie goracej plytki lub w pró¬ bie Writhing'a potwierdza jednak to, ze omawiane substancje dzialaja usmierzajaco. 20 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami, moga byc stosowane doustnie, dojelitowo lub pozajelitowo. Doustnie podaje sie 10 — 300, ko¬ rzystnie 50 — 150 mg, substancji czynnej. Zwiazki 25 o wzorze 1, lub ich sole addycyjne z kwasami, mo¬ ga byc mieszane tez z innymi srodkami kojacymi ból lub z substancjami czynnymi innych rodzajów, np. ze srodkami kojacymi, uspakajajacymi lub hipnotycznymi. Do odpowiednich postaci prepara- 30 tów farmaceutycznych zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki, przy czym.do ich sporzadzania stosuje sie znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, roz- kruszajace, poslizgowe lub substancje umozliwia- 35 jace osiagniecie efektu zlozonego. Sporzadzanie ta¬ kich postaci preparatów prowadzi sie znanymi spo¬ sobami.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu. 40 Przyklad I. (±)-N-furfurylo-3-hydroksymorfinan 9,72 g (0,04 mola) (±)-3-hydroksymorfinanu, 5 g (0,06 mola) wodoroweglanu sodowego i 5,12 g (0,044 mola) chlorku furfurylu ogrzewa sie w mieszaninie 24 ml dwumetyloformamidu i 40 ml czterowodoro- 45 furanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, a pozostalosc wytrzasa sie z woda i chloroformem. Warstwe chlo¬ roformowa przemywa sie woda, suszy nad siar- 50 czanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 — 80 ml etanolu z dodatkiem 8 ml etanolowego roztworu kwasu solnego, a roz¬ twór zadaje sie absolutnym eterem, az do zmetnie¬ nia, po czym krystalizuje chlorowodorek. Po pozo- 55 stawieniu calosci w ciagu nocy w lodówce, produkt odsacza sie, przemywa ukladem etanol-eter i na¬ stepnie eterem. Po suszeniu na powietrzu i pózniej w temperaturze 80°fc, otrzymuje sie 11,2 g (78°/t wydajnosci teoretycznej) krystalicznego produktu eo o temperaturze topnienia 232 — 234°C. Po prze- krystalizowaniu z ukladu etanol-eter produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 238 — a40°C.Przyklad II. (—)-N-furfurylo-3-hydroksymorfinan 9,72 g (0,04 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu pod- 65 daje sie, analogicznie jak w przykladzie I, reakcji z 5,12 g (0,044 mola) chlorku furfurylu. Pozostalosc w chloroformie otrzymana podczas obróbki krysta¬ lizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 10,0 g (80,5 •/• wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 197 — 198^0. Po przekrystalizowanlu z octanu etylowego produkt wykazuje temperature topnienia 206 — 207°C. Substancja wykazuje skre- calnosc wlasciwa M? = —106° (w stezeniu c «= 1 g (100 ml metanolu).Przyklad III. N-[furylometyUH3)]-3-hydroksy- morfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 3-chloro- metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 206°C, z wydajnoscia równa 74§/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. ¦(—)-N-[furylometylo-(3')]-3-hydro- ksymorfinan Z (—)-3-hydroksymdrfinanu i 3-chlorometylofu- ranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 243°C, z wydajnoscia równa 519/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. (+)-[furylometylo-(3/)]-3^hydrok»y- morfinan Z (+)-3-hydroksymórfinanu i 3-chlorometylofu- ranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 242°C, z wydajnoscia równa 81#/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. N-P-metylofurylo-metylotSOl-S-hy- droksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 2-metylo- -3-chlorometylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 180 — 182°C, z wydajnoscia równa 80f/t wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad VII. (—)-N-[2'-metylofurylo-metylo-(3/)]- -3-hydroksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu i 2-metylo-3-chloro- metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci zasady o temperaturze topnienia 176°C, z wy¬ dajnoscia równa 74§/# wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. (+)-N-[2/-metylofurylo-(3/)]-3-hy- droksymorfinan Z (+)-3-hydroksymorfinanu i 2-metylo-3-chloro- metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 175°C, z wydaj¬ noscia równa 63f/« wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. N-[2'etylofurylornetylo-(3')]-3-hydro- ksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 2-etylo-3- -chlorometylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 180°C, z wydajnoscia równa 95#/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. N-[2'-etylofurylometylo-(3')]-3-hydro- ksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 2-etylo-3- -chlorometylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy77393 10 w postaci zasady o temperaturze topnienia 160°C, z wydajnoscia równa 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. (+)-N-[2'-etylofurylo-metylo-(3')]-3- -hydroksymorfinain Z (+)-3-hydroksymorfinanu i 2-etylo-3-chlorome- tylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 158°C, z wydaj¬ noscia równa 74% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. N-furfurylo-3-acetoksymorfinan Z racemicznego 3-acetylomorfinanu i chlorku fur- furylu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 165—170°C.Przyklad XIII. N-furfurylo-3-metoksymorfinan Z racemicznego 3-metoksymorfinanu i chlorku furfurylu, postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 202— 204°C.Przyklad XIV. (±)-N-furfurylo-3-hydroksymorfi- nan 0,37 g (0,001 mola) N-(5'-karboksyfurfurylo)-3- -hydroksymorfinain, 0,2 g sproszkowanej miedzi i 2 ml chinoliny ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni olejowej o temperaturze 255°C. Nastepnie chi¬ noline odpedza sie na drodze destylacji z para wodna, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda. Warstwe chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i saczy. Przesacz zateza sie a pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 100 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine chloroform-metanol-stezony amoniak (90 : 10 : 0,1). Frakcje zawierajace czysta substancje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc krystali¬ zuje sie w postaci chlorowodorku, postepujac ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,18 g (50% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 238 — 240°C.Suhstrat otrzymuje sie np. w sposób nizej po¬ dany. (±)-3-hydroksymorfinan alkiluje sie za po¬ moca chlorku 5-karbometoksy-furfurylu analogicz¬ nie jak w przykladzie I. Chlorowodorek produktu reakcji wykazuje temperature topnienia 212°C.Zmydla sie go ogrzewajac w temperaturze wrzenia z 20% lugiem sodowym, otrzymujac (±)-N-(5'-kar- boksyfurfurylu)-3-hydroksymorfinan. Zwiazek ten wyodrebnia sie droga stracania przy odczynie o wartosci pH = 6,5 i krystalizowania z wodnego roztworu metanolu. Otrzymany substrat wykazuje temperature topnienia 226°C z rozkladem.Przyklad XV. (+)-N-(5,-metylofurfurylo)-3-hy- droksymorfiinian 4,0 g (0,01 mola) (±)-5,-formylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinanu ogrzewa sie z 5,0 g 85% wo- dzianu hydrazyny i 2,3 g drobno sproszkowa¬ nego KOH w srodowisku 20 ml trójetylenowego gli¬ kolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, az do momentu ustania po okolo 1,5—2 godzinach wywiazywania sie azotu. Calosc rozciencza sie na¬ stepnie woda, zadaje chlorkiem amonowym, a pro¬ dukt reakcji po zdekantowaniu wody ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie analogicznie jak w przykladzie XIV na kolumnie wypelnionej 500 g zelu krzemionkowego, a zwiazek tytulowy krysta¬ lizuje sie z wodnego roztworu metanolu. Otrzy¬ muje sie 0,65 g (19% wydajnosci teoretycznej) iro- 5 duktu o temperaturze topnienia 205 — 207°C.Substrat otrzymuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I na drodze alkilowania (+)-3-hydroksy- morfinanu za pomoca bromku 5-formylofurfurylu; Przyklad XVI. (+)-N-(5'-metylofurfurylo)-3-hy- 10 droksymorfinan 2,43 g (0,01 mola) (+)-3-hydroksymorfinanu i 1,1 g 30% formaliny (0,011 mola CH2O) rozpuszcza sie; w 10 ml 50% kwasu octowego, a roztwór mieszajae zadaje sie 0,90 g (0,011 mola) 2-metylofuranu. Ca- 15 losc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie zateza pod próznia. Pozo¬ stalosc, dodajac amoniak az do wyraznie amonia¬ kalnego odczynu, wytrzasa sie z chloroformem i woda. Roztwór chloroformowy oddziela sie, przt? 20 mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym t'zk~ teza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z 10 ml acetonu. Otrzymuje sie 2,9 g (86% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze tópnfema 200 — 203°C. Po przekrystalizowaniu z wednegó 25 roztworu metanolu substancja wykazuje tempera¬ ture topnienia 206 — 207°C.Przyklad XVII. (—)-N-(5'-metylofurfurylo)-3-hy^ droksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu, formaldehydu i 2* 30 -metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w pó~ staci zasady o temperaturze topnienia 208°Cj zvwy¬ dajnoscia równa 77% wydajnosci teoretycznej* ra Przyklad XVIII. (±)-N-(5'-metylofurfurylo)-3*hy* 35 droksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu, formalder hydu i 2-metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy # w postaci zasady o temperaturze topnienia 209°C, 40 z wydajnoscia równa 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. N-(5'-etylofurfurylo)-3-hydroksy- morfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu, formalde¬ hydu i 2-etylofuranu, postepujac analogicznie jak 45 w przykladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 200 — 203°C, z wydajnoscia równa 63% wydajnosci teór retycznej.' Przyklad XX. (—)-N-(5'-etylofurfurylo)-3-hydro- 50 ksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu, formaldehydu i 2- -etylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci zasady o temperaturze topnienia 160—163°C, 55 z wydajnoscia równa 49% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXI. N-(5'-metylofurfurylo)-3-metoksy- morfinan Z 3-metoksymorfinanu, formaldehydu i 2-metylo- furanu, postepujac analogicznie jak w przykladzie 60 XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad XXII. N-(5'-etylofurfurylo)-3-metoksy- morfinan Z 3-metoksymorfinanu, formaldehydu i 2-etylo¬ furanu, postepujac analogicznie jak w przykladzie 05 XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.u TOtf i* Przyklad XXIII. (+)-N-furfurylo-3-hydroksymor- finan 2,43% (0,01 mola) (+)-3-hydroksymorfinanu i 1,92 g (0,02 mola) swiezo przedestylowanego fur¬ furolu rozpuszcza sie w 110 ml metanolu i wstrza¬ sajac w obecnosci 0,2 g katalizatora palladowego na nosniku weglowym (o zawartosci 10% Pd) na¬ tychmiast uwadarnia sie za pomoca wodoru pod cisnieniem normalnym. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru (w ciagu okolo 45 minut), uwadarnia- nie przerywa sie i calosc odsacza. Po przesaczeniu roztwór zateza sie pod próznia. Brunatna pozosta¬ losc mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia ze 100 ml wody i 1 g kwasu metanosulfonowego. nastepnie jeszcze cieply roztwór odsacza sie od czastek nierozpuszczalnych i alkalizuje przesacz amoniakiem. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chloroformem, polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i zateza pod próznia. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie w kolumnie wypelnionej 300 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine chloroform- metanol-stezony amoniak (90 :10 : 0,1). Frakcje za¬ wierajace substancje laczy sie i zateza pod próz¬ nia. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylowego.Otrzymuje sie 0,55 g (17% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205—206°C i skrecalnosci wlasciwej [a]^= + 1049 (przy steze¬ niu c = 1 g (100 nil metanolu).Przyklad XXIV. (—)-N-furfurylo-3-hydroksymor- finan 2,43 g (0,01 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu mie¬ sza sie w 10 ml 98% kwasu mrówkowego w tem¬ peraturze 100°C i co 6 godzin trzykrotnie zadaje porcjami 0,012 mola swiezo przedestylowanego fur¬ furolu, po czym w obecnosci lodu alkalizuje 2n amoniakiem do odczynu zasadowego. Calosc eks¬ trahuje sie kilkakrotnie chlorkiem metylenu, pola¬ czone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc traktuje sie 200 ml 4n kwasu solnego, a nierozpuszczona brunatna substancje oddziela sie przez saczenie. Przesacz wytrzasa sie kilkakrotnie z benzenem i traktuje pózniej weglem aktywnym.Po zalkalizowaniu amoniakiem, calosc ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z wodnego roztworu metanolu, a pózniej z octanu etylowego.Otrzymuje sie 0,8 g (25% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205—206°C.Przyklad XXV. (±)-N-(3'-metylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinan 2,43 g (0,01'mola) (±)-3-hydroksymorfinanu ogrze¬ wajac, rozpuszcza sie w 35 ml metanolu i mieszajac zadaje roztworem 2,5 g weglanu potasowego w 4 ml wody. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 20°C dodaje sie w ciagu 10 minut 1,74 g (0,011 mola) chlorku kwasu metylofuranokarboksy- lo.wegOta2 i calosc intensywnie miesza sie w ciagu 5 godzin. Nastepnie metanol odpedza sie pod próznia, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda.Warstwe chloroformowa oddziela sie i przemywa najpierw 2n kwasem solnym, a pózniej dwukrotnie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roz¬ twór zateza sie pod próznia. W celu usuniecia po¬ zostalosci wody i chloroformu zatezona substancje rozpuszcza sie w absolutnym benzenie, a roztwór 5 ponownie odparowuje sie.Pozostalosc skladajaca sie z (±)-N-(3'-metylo-2'- -furoilo)-3-hydroksymorfinanu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego czterowodorofuranu, a roztwór mieszajac i chlodzac wkrapla sie w temperaturze 10 10°C do zawiesiny 76 g (0,02 mola) wodorku litowo- glinowego w 25 ml czterowodorofuranu, po czym calosc miesza sie nadal w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej, energicz¬ nie mieszajac, wkrapla sie do niej 1,5 ml wody, 15 a nastepnie zadaje 75 ml nasyconego roztworu wi¬ nianu dwuamonowego. Po jednogodzinnym miesza¬ niu rozdziela sie warstwy roztworów w rozdziela¬ czu i warstwe czterowodorofuranowa zateza sie pod próznia. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 20 chloroformem. Polaczonymi ekstraktami chlorofor¬ mowymi przemywa sie pozostalosc otrzymana po zatezeniu roztworu czterowodorofuranowego i roz¬ twór przemywa woda. Po osuszeniu roztworu nad siarczanem sodowym zateza sie go. Pozostalosc kry- 25 stalizuje sie w postaci chlorowodorku i w tym celu rozpuszcza sie ja w 20 ml etanolu, zakwasza 5n etanolowym roztworem kwasu solnego i zadaje absolutnym eterem az do zmetnienia. Krystalizu¬ jacy chlorowodorek odsacza sie po pozostawieniu 30 calosci w lodówce w ciagu nocy i przemywa ukla¬ dem etanol-eter, a nastepnie eterem. Substancje su¬ szy sie najpierw na powietrzu, po czym krótko w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 2,8 g (75% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze top- 35 nienia 235°C.Przyklad XXVI. (—)-N-(3'Hmetylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinan Z 1,84 g (0,0075 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu sporzadza sie zawiesine w 19 ml absolutnego chlor- 40 ku metylenu i 3 ml trójetyloarhiny i mieszajac za¬ daje w ciagu 30 minut roztworem 0,40 g (0,0185 mo¬ la) chlorku 3-metylo-2-furanokarboksylowego w 9,5 ml absolutnego chlorku metylenu. Nastepnie calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 45 zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi sie i w obecnosci lodu przemywa najpierw dwukrotnie porcjami po 7,5 ml kwasu solnego, po czym trzy¬ krotnie woda. Po osuszeniu roztworu chloroformo¬ wego nad siarczanem sodowym, zateza sie go pod 50 próznia. Pozostalosc zawiera (—)-N,0-dwu-(3'-mety- lo-2'-furoilo)-3-hydroksymorfinan, który bez dodat¬ kowego oczyszczania mozna bezposrednio stosowac w redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego.W tym celu pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml 55 absolutnego czterowodorofuranu i roztwór ten mie¬ szajac i chlodzac w temperaturze 5—10°C wkrapla sie do zawiesiny 0,57 g (0,0150 mola) wodorku lito¬ woglinowego w 15 ml absolutnego czterowodoro¬ furanu. Nastepnie calosc miesza sie w temperatu- 60 rze pokojowej w ciagu nocy, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie na lazni lodowej i mieszajac wprowadza kropla¬ mi 1,2 ml wody, a nastepnie 60 ml nasyconego 65 roztworu winianu amonowego. Calosc miesza siets 773M 14 energicznie w ciagu 1 godziny i dalej postepuje analogicznie jak w przykladzie XXV. Pozostalosc z roztworu chloroformowego krystalizuje sie z ukla¬ du metanol-woda. Otrzymuje sie 2,4 g (71°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 108°C. Po przekrystalizowaniu z ukladu me- tanol-woda temperatura topnienia produktu nie zmienia sie.Przyklad XXVII. (+)-N-(3'-metylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinan Analogicznie jak w przykladzie XXVI (+)-3-hy- droksymorfinan poddaje sie reakcji z podwójna mo¬ lowa iloscia chlorku kwasu 3-metylo-2-furanokar- boksylowego, otrzymujac (+)-N,0-dwu-(3-metylo-2'- -furoilo)-3-hydroksymorfinan, który redukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego z wydajnoscia równa 92% wydajnosci teoretycznej do zwiazku ty¬ tulowego, o temperaturze topnienia 108°C.Przyklad XXVIII. (—)-N-(4'-metylofurfurylo)-3- -hydroksymorfinan Analogicznie jak w przykladzie XXV (—)-3-hy- droksymorfinan poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu 4-metylo-2-furanokarboksylowego, otrzymu¬ jac (—)-N-(4'-metylo-2'-furoilo)-3-hydroksymorfinan, który redukuje sie wodorkiem litowoglinowym.Z wydajnoscia równa 49°/o wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 172°C.Przyklad XXIX. (—)-N-[4'-metylofurylo-metylo- -(3')]-3-hydroksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu i chlorku kwasu 4-metylo-furanokarboksylowego-3, analogicznie jak w przykladzie XXV, otrzymuje sie z wydajnoscia równa 61% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 195—198°C.Przyklad XXX. (—)-N-[5'-metylofurylo-metylo- -(3')]-3-hydroksymorfinan Analogicznie jak w przykladzie XXV, na drodze reakcji (—)-3-hydroksymorfinanu z chlorkiem kwa¬ su 5-metylofuranokarboksylowego-3 i redukcji wo¬ dorkiem litowoglinowym, otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa 80% wydajnosci teoretycznej produkt tytulowy o temperaturze topnienia 196—198°C.Przyklad XXXI. N-furfurylo-3-acetoksymorfinan Zwiazek ten otrzymuje sie na drodze acetylowa- nia N-furfurylo-3-hydroksymorfinanu za pomoca bezwodnika octowego w pirydynie. Chlorowodorek tego zwiazku wykazuje temperature topnienia 165—167°C.Przyklad XXXII. N-furfurylo-3-metoksymorfinan Zwiazek ten otrzymuje sie z N-furfurylo-3-hy- droksymorfinanu na drodze O-metylowania za po¬ moca dwuazometanu w czterowodorofuranie lub za pomoca wodorotlenku fenylo-trójmetylo-amoniowe- go w dwumetyloformamidzie. Produkt reakcji wy¬ odrebnia sie w postaci chlorowodorku, który wyka¬ zuje temperature topnienia 202—204°C.Przyklad XXXIII. (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 4,0 g (0,01 mola) chlorowodorku (±)-N-furfurylo- -3-acetoksymorfinanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i roztwór zadaje 25 ml 2n lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym odpedza metanol pod próznia.Pozostalosc wytrzasa sie z 25 ml 2n chlorku amo¬ nowego i 50 ml chloroformu, warstwe chloroformo¬ wa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku, analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 2,9 g (80,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 238—240°C.Przyklad XXXIV. (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 4,0 g (0,01 mola) chlorowodorku (±)-N-furfurylo- -3-acetoksymorfinanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut w mieszaninie 100 ml metanolu i 25 ml 2n kwasu solnego. Nastepnie calosc alkalizuje sie amo¬ niakiem i metanol odpedza pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie w warstwach chloroformu i wody, z warstwa chloroformowa postepuje sie dalej ana¬ logicznie jak w przykladzie XXXIII i wyodrebnia pozostalosc w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie 2,7 g (75% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 238—240°C.Przyklad XXXV. (±)-N-furfurylo-3-hydroksymor- finan 4,0 g (0,01 (mola) chlorowodorku (±)-N-furfufylo- -3-acetoksymorfinanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, wytrzasa sie z 25 ml wody, 5 ml 2n amoniaku i 50 ml eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego eteru, po czym roztwór mieszajac wkrapla sie w tempera¬ turze 10°C do zawiesiny 0,38 g (0,01 mola) wodorku litowoglinowego w 20 ml absolutnego eteru. Na¬ stepnie calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, po czym ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Mieszanine chlodzi sie nastepnie na laz¬ ni lodowej i mieszajac zadaje kroplami 0,4 ml wody, 0,4 ml 15% lugu sodowego i ponownie 1,2 ml wo¬ dy. Osad odsacza sie i dokladnie przemywa eterem.Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie jako po¬ zostalosc produkt reakcji, który wyodrebnia sie w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 3,0 g (83,5% wydajnosci teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowa¬ niu z ukladu etanol-eter wykazuje temperature topnienia 238—240°C.Przyklad XXXVI. (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 3,8 g (0,01 mola) (±)-N-furfurylo-3-metoksymorfi- nanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, ogrzewa sie z 35 g chlorowodorku piry¬ dyny w ciagu 30 minut na lazni olejowej^o tempe¬ raturze 200°C. Nastepnie calosc zadaje sie 20 g weglanu sodowego i 50 ml wody, a pirydyne od¬ pedza sie na drodze destylacji z para wodna. Ca¬ losc nastepnie chlodzi sie, ekstrahuje chloroformem, po czym roztwór osuszony nad siarczanem sodowym oczyszcza sie droga przesaczenia przez zloze 75 g tlenku glinowego (o stopniu aktywnosci III, obojet¬ nego). Zbiera sie okolo 300 ml eluatu frakcjami, laczy frakcje zawierajace czysta substancje i od- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 77393 16 parowuje pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 2,2 g (61°/o wydajnosci teo¬ retycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu wykazuje temperature topnienia 238—240°C.Przyklad XXXVII, (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku (±)-N-furfurylo- -3-metoksymorfinanu ogrzewa sie z 21 g KOH w 140 ml glikolu dwuetylenowego w ciagu 5 godzin na lazni olejowej o temperaturze 200°C. Nastepnie calosc rozciencza sie 860 ml wody, zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym, a nastepnie alkalizuje amo¬ niakiem. Calosc ekstrahuje sie chloroformem, po czym polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, produkt oczyszcza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XXXVI na tlenku glinowym i krystalizuje w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie 2,5 g (69,5§/o wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 238—240°C.Przyklad XXXVIII. (±)-N-(3'-metylofurfurylo)-3- -hydroksymorfinan 2,43 g (0,01 mola) (±)-3-hydroksymorfinanu acy- luje sie analogicznie jak w przykladzie VI, otrzy¬ mujac (±)-N-(3'-metylo-2'-furoilo)-3-hydroksymorfi- nan, który rozpuszcza sie w 50 ml absolutnej piry¬ dyny i roztwór zadaje 1,5 g bezwodnika octowego.Po uplywie 24 godzin calosc zateza sie pod próz¬ nia, a pozostalosc w obecnosci lodu rozdziela sie w warstwach wody i chloroformu. Warstwe chloro¬ formowa w obecnosci lodu przemywa sie najpierw dwukrotnie porcjami po 10 ml 2n kwasu solnego, po czym dwukrotnie woda. Nastepnie roztwór chlo¬ roformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc skladajaca sie z (±)-N-(3/-metylo-2'-furoilo)-3-acetoksymorfinanu redukuje sie analogicznie jak w przykladzie XXV.Otrzymuje sie 2,65 g (71% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 235°C.' Przyklad XXXVIII/A. (—)-N-furfurylo-3-hydro- ksymorfinan 2,43 g (0,01 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu z 1,0 g 98°/o kwasu mrówkowego miesza sie i ogrzewa w otwartym naczyniu reakcyjnym do tefnperatury 150°C, az do utworzenia sie stopu, który utrzymuje sie; w tej temperaturze przez 15 minut. Nastepnie dodaje sie 1,05 g swiezo destylowanego furfurolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna dalej przez 30 mi¬ nut, do temperatury 150°C, po czym dodaje 50 ml 2n HC1 i ogrzewa do wrzenia. Goraca mieszaniine reakcyjna przenosi sie do rozdzielacza. Po oziebie¬ niu naczynie reakcyjne splukuje sie 50 ml chloro¬ formu i 75 ml 2n NH3 i popluczyny przenosi do mieszaniny reakcyjnej w rozdzielaczu. Po energicz¬ nym wytrzasaniu i rozdzieleniu sie faz, oddzielona warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 25 ml chloroformu, polaczone warstwy chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z 10 ml etanolu. Wydajnosc: 1,4 g, co od¬ powiada 43,5f/o wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia produktu wynosi 205—207°C, po przekrystalizowaniu z etanolu 2Q6—207oC, PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -(furylometylo)-inorfinanu o ogólnym wizorae 1, 5 w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub acetylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze morfinan o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilo- 10 wy, aryloalkilowy lub acylowy, poddaje sie reakcji z pochodna furylometylowa o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub podstawnik dajacy sie na drodze reakcji che¬ micznej przeksztalcic w atom wodoru, rodnik mety- 15 Iowy lub etylowy, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, grupe alkilosul- fonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, korzyst¬ nie p-toluenosulfonyloksylowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym R' i Z maja wyzej podane 20 znaczenie, albo morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z formaldehydem i z pochodna furanu o wzorze 5, w którym Z ima wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, albo morfinan o wzorze 2 poddaje sie, w obec- 25 nosci katalitycznie zaktywowanego wodoru lub kwasu mrówkowego, reakcji z furylometana- lem o wzorze 6, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, albo morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze 30 zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R' i Z maja wyzej podane znacze¬ nie, i produkt o wzorze 8 redukuje sie za pomoca wodorku metalu, korzystnie wodorku komplekso- 35 wego, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, a R' ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub aryloalkilo¬ wy, i jesli w podanych reakcjach otrzymano zwia¬ zek o wzorze 4, w którym Z ma inne znaczenie niz 40 podstawnik Ri, wówczas przeksztalca sie podstaw¬ nik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, od- 45 alkilowuje lub adacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylo¬ wy, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 50 metylowy lub acetylowy, metyluje lub acetyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru, i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addy- 55 cyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie racematy, mieszaniny ra- cemiczne lub optycznie czynne izomery zwiazków 60 wyjsciowych o wzorze

2.

3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza grupe karboksylowa, dekarboksyluje sie, a zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe formylo- 65 wa, hydroksymetylowa, acetylowa, fprmylometylo-17 77393 1S wa, lub atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, redukuje sie.

4. Sposób wedlug zastnz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ków organicznych lub mieszanin rozpuszczalników organicznych, korzystnie w srodowisku mieszaniny dwumetyloformamidu i czterowodorofuranu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ie reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszani¬ ny rozpuszczalników.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ie reakcje N- lub O-acylowania lub N-alkilowania prowadzi s;ie w obecnosci srodków wiazacych kwas. .

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie aminy, we¬ glany, wodoroweglany, wodorotlenki lub tlenki me¬ tali. N-CH^ *y- R, Wasr 1 N-CH2- WzOr 2KI. 12p,14 77393 MKP C07d 43/32 C-CH, {^ Z O RO Wzór 3 -N-CHa—f~\—Z O Wzór 4 N^CH; 1 sO RO Wzór 4a CL .C- H' O' / Wzór 5 Wzdr 6 • C Wzór 7 O ! N C- R'0 Wzór 8KI. 12p,14 77393 MKP C07d 43/12 ¦N H R'0' ? X-CHj—^~VZ * R' N-cHt—^y~z gdy Z*R, R'0 N-c^-^yR, i&£Ll^ O RO N-CHt—CV- a i Schemat 2KI. Iap,i4 773M MKP C07d 43/82 N-H * Oz O |-L/kato(lnHof tobHCOOH. f?0 LT*-0*-O* t*Z*R, N—CH,- O «*R'*R N~CH2 ^-R( 'H—H Cf __ Schemol 3 *' R'0 N-CH,—^-R, «dy R* R RO N—CH,—# V~R. 0' Schemof 4 Krak. Zakl. Graf., Zaklad nr 3, zam. 2(2/75 Cena 10 zl PL PL