Claims (2)
1one
Изобретение относитс к способу получени новых соеди Нвнйй тиофосфамдда с алкалоидами чистотела большого, обладающий выаокой физиологической акти1вность ю.This invention relates to a process for the preparation of new compounds of tiofosfamdd with alkaloids of greater celandine, possessing high physiological activity.
Известен способ получени соединений этиленимина с аминами конденсацией этиленимина с аминами в водной среде или в среде пол рного растворител , например спирта, в присутствии кислоты, например НС1, НзРО4, в качестве катализатора, сопровождающейс раскрытием этилениминного цикла и присоединением алкильного радикала этилениминного производного к атому азота амина.A method is known for producing ethyleneimine compounds with amines by condensation of ethyleneimine with amines in an aqueous medium or in a polar solvent, for example an alcohol, in the presence of an acid, for example HC1, HzPO4, as a catalyst, accompanied by the opening of the ethyleneimine cycle and addition of an alkyl radical of ethyleneimine derived to a nitrogen amine.
Предлагаемый способ получени соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого заключаетс во взаимодействии тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого , например сангвинарина, в органическом растворителе и выделении целевого продукта известными приемами.The proposed method for the preparation of thiophosphamide compounds with alkaloids of celandine consists in the interaction of thiophosphamide with alkaloids of celandine, for example, sanguinarine, in an organic solvent and the isolation of the target product by known methods.
Дл реакции взаимодействи с тиофосфамидом можно использовать сумму алкалоидов чистотела большого.For the reaction of interaction with thiophosphamide, you can use the amount of large celandine alkaloids.
Под действием алкалоидов тиофосфамид подвергаетс аминолизу, т. е. расщеплениюUnder the action of alkaloids, thiophosphamide undergoes aminolysis, i.e. cleavage
СН,. этилениминных циклов | /N- с образоСН/ ванием внутрионных соединенийCH, ethyleneimine cycles | / N- with the formation of intraocular compounds
-N-CH.,-CHj-NR,Тиофосфамид сравнительно легко реагирует с алКалоида.мп чистотела большого в безводной среде без катализаторов и образует кристаллические продукты аминолиза. Так, при конденсации тиофосфамида с сангвинарином в бензоле образуетс продукт, в молекуле которого на 1 м.оль тиофосфамида приходитс 3 моль сангвинарина. При взаимодействии тиофосфамида с берберином образуетс соединение, в котором на 1 моль тиофосфамида приходитс 1 моль берберина. Продукт взаимодействи тиофосфамида с берберином очень легко частично гидролизуетс с отщеплением двух этилениминных групп.-N-CH., - CHj-NR, Thiophosphamide reacts relatively easily with alKaloida.mp celandine in anhydrous medium without catalysts and forms crystalline products of aminolysis. Thus, during the condensation of thiophosphamide with sanguinarine in benzene, a product is formed, in the molecule of which 3 mole of sanguinarine is found per 1 mole of thiophosphamide. The interaction of thiophosphamide with berberine forms a compound in which 1 mole of berberine is found per 1 mole of thiophosphamide. The product of the interaction of thiophosphamide with berberine is very easily partially hydrolyzed with the elimination of two ethyleneimine groups.
Дл получени суммы алкалоидов используют растительное сырье, собранное в конце вегетации (июль-август) в Западной Украине .To obtain the amount of alkaloids, plant materials collected at the end of the growing season (July-August) in Western Ukraine are used.
Сумму алкалоидов получают обычной дихлорэтановой экстракцией чистотела большого (используют все растение целиком, корней содержитс не менее 30%). При необходимости добавочно очищают алкалоиды от балластных веществ с помощью ионообменников. Все известные алкалоиды чистотела большого содержат в своих молекулах по одному атому азота и не содержат серы, так что после их взаимодействи с тиофосфамидом, который содержит три атома азота и один атом серы, из процентного отношени N : S можно приблизительно вычислить количество молей образевавшегос продукта и количество молекул алкалоида, св занных с одной молекулой тиофосфамида . Это отношение в услови х реакции , равно 6:1, т. е. образуютс соединени , в молекулах которых к одной молекуле тиофосфамида присоедин етс 3 молекулы алкалоида .The amount of alkaloids is obtained by ordinary dichloroethane extraction of greater celandine (the whole plant is used, the roots contain at least 30%). If necessary, the alkaloids are additionally purified from ballast substances using ion exchangers. All known celandine alkaloids contain one nitrogen atom in their molecules and do not contain sulfur, so that after their interaction with thiophosphamide, which contains three nitrogen atoms and one sulfur atom, from the percentage ratio N: S you can approximately calculate the number of moles of the resulting product and the number of alkaloid molecules bound to a single thiophosphamide molecule. Under the reaction conditions, this ratio is 6: 1, i.e. compounds are formed in which molecules 3 alkaloids are attached to a single molecule of thiophosphamide.
ripHiMep 1. Раствор 7,15 ммоль сангвинарина (т. пл. 267°С) и 14,27 ммоль тиофосфамида в 700 мл бензола кип т т 2 час, с обратным холодильником, обесцвечивают активированным углем и отгон ют растворитель. Сухой остаток тщательно промывают эфиром дл удалени непрореагировавших исходных вешеств . Получают 1,5 г (50,8%.) желтоватого кристаллического вещества, т. пл. 189-191°С (смесь хлороформ-метанол), хорошо растворимого в бензоле, хлороформе, ДМСО, ДМФА и дихлорэтане, труднорастворимого в воде, растворимого при нагревании в 10%-ной сол ной кислоте, нерастворимого в метаноле и эфире.ripHiMep 1. A solution of 7.15 mmol of sanguinarine (m.p. 267 ° C) and 14.27 mmol of thiophosphamide in 700 ml of benzene was boiled for 2 hours, refluxed, decolorized with activated charcoal and the solvent was distilled off. The dry residue is thoroughly washed with ether to remove unreacted starting materials. Obtain 1.5 g (50,8%.) Yellowish crystalline substance, so pl. 189-191 ° C (a mixture of chloroform-methanol), soluble in benzene, chloroform, DMSO, DMF and dichloroethane, hardly soluble in water, soluble when heated in 10% hydrochloric acid, insoluble in methanol and ether.
Вычислено, %: S 2,59; N 6,79.Calculated,%: S 2.59; N 6.79.
СббНб7ЫбО)5Р5.SbbNb7SeBO) 5Р5.
Найдено, %: S 2,70; N6,82.Found,%: S 2.70; N6.82.
Пример 2. 8,86 ммоль берберина основани и 13,5 ммоль тиофосфамида кип т т 2 час в 600 мл безводного диоксана с обратным холодильником .Example 2. 8.86 mmol of berberine base and 13.5 mmol of thiophosphamide are boiled for 2 hours in 600 ml of anhydrous dioxane under reflux.
Обесцвечивают активированным углем и от-гон ют растворитель в вакууме (Юммрт.ст.. Сухой остаток промывают эфиром и хлороформом и получают 3,3 г ди-(этилeнимидo)-Nберберинолэтиламида тиофосфорной кислоты - темно-жёлтого кристаллического вещества , трудно растворимого в органических растворител х. Выход 97 вес. %, т. пл. 135°С (смесь бензол-диметилсульфоксид).The solvent is decolorized with activated carbon and the solvent is distilled off in vacuo (Hummert. Dry residue is washed with ether and chloroform to obtain 3.3 g of di- (ethyleneimido) -N-berberinol ethylamide thiophosphoric acid - a dark yellow crystalline substance, which is difficult to dissolve in organic solvent x. Yield 97 wt.%, so pl. 135 ° C (a mixture of benzene-dimethylsulfoxide).
Вычислено, %: С 57,35; Н 5,76; S 5,91; N 10,37; Р 10,33.Calculated,%: C 57.35; H 5.76; S 5.91; N 10.37; R 10.33.
С2бНз,М405Р5.S2bNz, M405P5.
Найдено, %: С 57,40; Н 5,84; S 5,90; N 10,52; 10,54; Р 10,41; 10,39.Found,%: C 57.40; H 5.84; S 5.90; N 10.52; 10.54; P 10.41; 10.39.
Пример 3. 8,86 ммоль берберина (т. пл. 145°С:) и 17,76 ммоль тиофосфамида кип т т 2 час с 425 мл хлороформа с обратным холодильником , обесцвечивают активированным углем и испар ют досуха. Сухой остаток промывают водой дл удалени избытка тнофосфамнда , а затем хлороформом дл удалени берберина. Получают 3,66 г (83,7%) темножелтого кристаллического вещества, т. цл. 141-142°С (бензол), хорошо растворимого в 5 метаноле, ДМСО и ДМФА, растворимого при нагревании в воде, труднорастворимого в бензоле и диоксане, нерастворимого в хлороформе и эфире.Example 3. 8.86 mmol of berberine (mp. 145 ° C :) and 17.76 mmol of thiophosphamide were boiled for 2 hours with 425 ml of chloroform under reflux, decolorized with activated charcoal and evaporated to dryness. The dry residue is washed with water to remove excess tnofosfamnd, and then with chloroform to remove berberine. 3.66 g (83.7%) of a dark yellow crystalline substance are obtained, t. 141-142 ° C (benzene), soluble in 5 methanol, DMSO and DMF, soluble when heated in water, hardly soluble in benzene and dioxane, insoluble in chloroform and ether.
Найдено, %: S 6,40; N 5,76.Found,%: S 6.40; N 5.76.
0C22H2507N2PS.0C22H2507N2PS.
Вычислено, %: S 6,51; N 5,69. Пример 4. 3,5 г алкалоидов, выделенных из водной выт жки чистотела большого, и 3,8 г тиофосфамида раствор ют в 60 мл хло5 роформа, кип т т 2 час с обратным холодильником , обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 1,45 г (34,5%) светло-коричневого препарата, хорошо растворимого в хлороформе , ДМСО и ДМФА, труднорастворимо0 го в дихлорэтане, диоксане и метаноле, нерастворимого в воде и эфире. Найдено, %: S 2,82; N 7,60. Максимум поглощени при 298 нм, изгиб при нм.Calculated,%: S 6.51; N 5.69. Example 4. 3.5 g of alkaloids isolated from the water extract of the greater celandine and 3.8 g of thiophosphamide dissolved in 60 ml of chloroform, boiled for 2 hours under reflux, treated as indicated in Example 1 and prepared 1.45 g (34.5%) of a light brown drug, soluble in chloroform, DMSO and DMF, sparingly soluble in dichloroethane, dioxane and methanol, insoluble in water and ether. Found,%: S 2.82; N 7.60. Absorption maximum at 298 nm, bending at nm.
5 Из фракции алкалоидов, растворимых в воде и экстрагируемых из сухого остатка хлороформом , аналогично получают светло-коричневый препарат, хорошо растворимый на холоду в метаноле и при нагревании в воде. Выход 21,33%.5 From the fraction of alkaloids that are soluble in water and extracted from the dry residue by chloroform, similarly, a light brown preparation is obtained that is readily soluble in cold in methanol and when heated in water. Yield 21.33%.
Найдено, %: S 2,64; N 7,50. Максимум поглощени при 284 нм. Аналогично из суммы алкалоидов корней чистотела большого получают с выходом 5 35% препарат, содержащий 2,90% S и 7,58% N.Found,%: S 2.64; N 7.50. Absorption maximum at 284 nm. Similarly, from the sum of alkaloids of the root of the greater celandine, with 35% yield, a preparation containing 2.90% S and 7.58% N is obtained
Предмет изобретени Subject invention
0 1. Способ получени соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого, от .гичающийсл тем, что тиофосфамид обрабатывают алкалоидами чпстоте.ла большого, например сангвинарином, в органическом растворителе и выдел ют целевой продукт известными приемами.0 1. A method for the preparation of thiophosphamide compounds with alkaloids of celandine, from which they are treated with thiophosphamide alkaloids of large stems, such as sanguinarine, in an organic solvent and the desired product is isolated using known techniques.
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что тпофссфамнд обрабатывают суммой алкалоидов чистотела большого.2. A method according to claim 1, characterized in that tfofssfamnd is treated with the sum of the greater celandine alkaloids.