SU359819A1 - Способ получения1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2н-1,4- - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованию способа получени  1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она,  вл ющегос  составной частью многих ценных медикаментов .

Известен способ получени  1,3-дигидро-7нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она путем циклизации 2-глициламидо-5-нитробензофенона при рН раствора 7. В «ислых услови х , достигаемых добавление.м избытка неорганической кислоты, циклизаци  2-глициламидо-5-нитробензофенона не прои.сходит.

Применение органической кислоты или каталитических количеств неорганической согласно изобретению приводит к образованию стабильного кислоаддитивного соединени , и циклизаци  2-глициламидо-5-нитробензофенона в 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он происходит спонтанно.

С целью повышени  качества и выхода целевого продукта предлагаетс  способ получени  1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она , заключающийс  в том, что 2-глициламидо-5-нйтробензофенон подвергают циклизации в водном или индиферентном органичеоком растворителе при рН раствора меньше 7.

или каталитических количеств неорганической .

Примен ютс  муравьина , уксусна , фосфорна , сол на , серна  кислоты, которые могут использоватьс  .в присутствии таких растворителей , как диоксан, диметилформамид, хлорофо1рм, ацетонитрил, а также в виде водных растворов. Дополнительное нагревание реакционной смеси выше комнатной температуры не  вл етс  необходимым. Выход продуктов , полученных предлагаемым способом, составл ет 63-82%.

Получение 1,3-днгидро-7-нитро-5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-она проис.ходит без образовани  побочных продуктов, в частности затруднено образование всегда наблюдаемого в известных способах 3-амино-1,2-дигидро-6-нитро-4-фенилхинолона-2 .

Кроме того, по вл етс  возможность св зать процесс получени  2-глицнламидо-5-ннтробензофенона , который используетс  в качестве исходного продукта, с предлагаемым способом циклизации. 2 -Глициламидо-5-нитробензофенон можно легко и с очень хорошим выходом получить (причем с высокой степенью чистоты), наприл ер, из 2-(О-арилсульфонилгликолоиламино ) -б-нитробензофенона и аммиака . Образующийс  2-глициламидо-5-нитробензофенон не выдел ют из реакционной смеси , а непосредственно после получени  ввод т в процесс кислотной циклизации, соответствующий изобретению. Дл  этой цели после окончани  обработки 2-(0-а рилсульфонилгликолоилам но ) -5-нитробензофенона газообраз :ым аммиаком, например, в дио-ксане, использующемс  в качестве растворител , через реакционную смесь продувают ток воздуха дл  того, чтобы по возможности более полно удалить избыточное количество аммиака. Непосредственно за этим реакционную смесь подкисл ют , в результате чего происходит соответствующа  изобретению циклизаци . Пример 1. 12,8 г 2-глициламидо-5-нитробензофенона pacтвqp ют при встр хивании или перемешивании при комнатной температуре в 60 мл 30%-ной уксусной кислоты. По истечении 5-10 лшн раствор отфильтровывают и оставл ют сто ть дл  кристаллизации продукта. Выделение кристаллов начинаетс  приблизительно через 30-60 шш и заканчиваетс  через 20-24 час. Выделившиес  кристаллы 1,3-дигидро-7-нитpo-5-фeнил-2H-I,4бeнзoдиaзeпин-2-oнa отсасывают и промывают 10 мл спирта « 10 fAA уксусного эфира. Получают 9,7 г (соответственно 82% от теоретически .возможного количества) желтоватых кристаллов 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1 ,4-бензодиазепин-2-она. После перекристаллизации ИЗ этилацетата продукт становитс  почти белым и имеет температуру плавлени  226-228°С. Пример 2. 5,4 г 2-глиц|Иламидо-5-ннтробензофенона перемешивают или .встр хивают с 95 мл диоксана и 4 лгл 1 и. раствора сол ной кислоты при комнатной температуре в течение 20 час. Раствор отфильтровывают от незначительной мути и фильтрат порци ми ввод т в 250 мл воды. Из молочно-мутной жидкости постепенно выкристаллизовываетс  1,3-дигидро-7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Выход коричневатых кристаллов составл ет 3,2 г, соответственно 63% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации из ЭТИЛО.ВОГО эфира уксусной кислоты температура плавлени  почти белых кристаллов 226-228,5°С. .Пример 3. 5,3 г 2-глициламидо-5-нитробензофенона встр хивают или перемешивают с ПО мл диметилформамида и 2 жл 2 н. серной кислоты. По истечении 24 час прозрачный pacTBqp соедин ют порци ми с 200 мл воды; при затирании происходит кристаллизаци  1,3-дигидро-7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она . Кристаллы отсасывают, промывают 25 мл воды, 10 мл спирта и 5 мл этилацетата . Выход составл ет 3,3 г, соответственно 66% от теоретически возможного количества . После перекристаллизации из бутилового спирта температура плавлени  продукта 225-227,5°С. Пример 4. 50 г 2-(0-хлорбензолсульфонилгликолоиламидо )-5-нитробензофенона суспендируют :в 500 мл диоксана и при комнатной температуре и перемешивании медленно пропускают в течение 8 час газообразный аммиак . Реакционную смесь выдерживают в течение 8 час, затем, пропуска  в реакционную смесь ток воздуха в течение 15 мин, удал ют избыточное количество растворенного аммиака . После этого подкисл ют реакционную массу 50 мл лед ной уксусной кислоты, выдерживают смесь при периодическом перемешивании 24 час и выдел ют образовавшийс  1,3-дигидро - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , добавл   1500 мл воды. Отсасывают целевой продукт, промывают его 200 мл воды, 40 мл метилового спирта и 25 мл этилацетата . Выход продукта составл ет 18,4 г, соответственно 63% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации, например, из хлорбензола температура плавлени  кристаллов 225°С. Предмет изобретени  1. Способ получени  1,3-дигадро-7-нитро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она путем циклизации 2-глициламидо-5-нитробензофенона с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличйющийс  тем, что, с целью повышени  качества и выхода целевого продукта, циклизацию осуществл ют в водном или индиферентном чрганичёском растворителе при рН раствора меньше 7. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что рН раствора меньше 7 достигаетс  путем добавлени  стехиометрических количеств ил« избытка органической кислоты или каталитического количества неорганической кислоты. 3.Способ по п. 1, отличающийс  теи, что в качестве индиферентного органического ра створител  примен ют диоксан, димет йлформамид , хлороформ или ацетонитриЛ.