SU321003A1 - - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных нинеразина, которые могут найти при.мененне в качестве терапевтических препаратов.

Предлагаемый способ получени  нроизводных пиперазнна основан на общеизвестной в органической химии реакции удалени  бензильной грунны, св занной с атомом азота.

Способ получени  производных пиперазина общей формулы

х- OGHRi

где RI - водород или алкил, содержащий до 5 атомов углерода, X - замещенный или незамещенный арил, заключаетс  в том, что соединение общей формулы

X-OGHRj--,

где X н RI имеют вышеуказанные значени ,

R2 - а-аралкил, например бензил, подвергают гндрогенолизу с последующим выделением целевого продукта пли нереводом его

в соли известнымп приемами.

Во всех примерах в качестве катализатора

примен ют уголь, содер капи1Й 5% паллади .

Пример 1. Смесь 46,5 г дигидрохлорпда

1,4-дпбензил - 2 - феиоксиметплпписразина.

1500 мл этанола и 33 г катализатора иеремещивают 2 дн  нри 20-25°С под давлепием водорода 100 ат.н. Смесь фильтруют, фильтрат выпарпвают досуха н остаток крпсталлизуют из этанола. Получают дигидрохлорид 2феноксиметплпиперазина , т. пл. 250°С. Дл  синтеза исходного вещества раствор 46 г тпонилхлорида в 160 мл четыреххлорпстого углерода добавл ют в течеппе 15 лтн к псре .мещиваемому раствору 54 г 1,4-дибензнл-2оксиметилпиперазпна в 160 мл четыреххлорнстого углерода. Затем смесь па -ревают 1 час при 70°С, охлаждают до п добавл ют 150 мл 50%-пого водпого раствора едкого кали. Органический слой отдел ют, нромывают водой, сущат над сульфатом магпн  и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют при 20°С из петролейного эфира (т. кип. 40- 60°С) и получают 1,4-дибепзпл-2-хлорметилппперазнн , т. нл. 52-55°С.

ваемой смеси 500 г фенола и 70 г фенол та натри , нагревают и перемешивают 12 час при 150°С, охлаждают до 110°С и выливают в 3 л воды. Водную смесь экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водным раствором едкого натра, сушат и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в эфире и добавл ют эфирный раствор хлористого водорода до окончани  выпадени  осадка. Смесь фильтруют и осадок кристаллизуют из этанола. Получают дигидрохлорид 1,4-дибензил-2-феноксиметилпиперазииа , т. пл. 206°С.

Пример 2. Раствор 4,1 г дигидрохлорида 1,4-дибензил-2-(о-этоксифеноксиметил) - пиперазина в 100 мл этанола взбалтывают при атмосферном давлении с 0,5 г катализатора в атмосфере водорода при 20-25°С до прекрашени  поглощени  водорода. Смесь фильтруют , фильтрат выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата . Получают полугидрат 2-(о-этоксифеноксиметил )-ниперазина, т. пл. 216-220°С.

Дл  получени  исходного продукта 0,36 г натри  при 20-25°С добавл ют к 10 мл о-этоксифенола и. нагревают до растворени  натри . Смесь охлаждают, добавл ют 4,9 г 1,4дибензил-2-хлорметилпиперазина , нагревают 45 мин и вновь охлан дают. После разделени  слоев органическую фазу отдел ют, промывают двум  порци ми водного раствора едкого натра и одной порцией воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в этил ацетате и добавл ют эфирный раствор хлористого водорода до прекращени  выпадени  осадка, который после отделени  кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата. Получают дигидрохлорид 1,4-дибе 13ил-2-(о-этоксиметил )-нинеразина, т. нл. 185--189°С.

ОХ в формуле I

Полу гидрат днгпдрохлорида Полугидрат дигидрохлорпда Моногидрат дигпдрохлорнда Днгндрохлорпд Полугпдрат дигндрохлорида кси Исходным веществом служит дигидрохлорид симетил) -пиперазииа.

Пример 4. При иснользовании соответствуюшего дигндрохлорида 1,4-дибензил-2-арилоксиметилпиперазина после проведени  опыта , как в примере 2, получают соединени , перечисленные в табл. 2.

Пример 5. Смесь 12 г монооксалата 1,4дибензил-2- (лг - нитрофеноксиметил) - пиперазина , 2,54 г дигидрата щавелевой кислоты, 8 г катализатора, 120 мл метилового спирта и 80 мл воды при атмосферном давлении и температуре 20-25°С взбалтывают с водородом до прекращени  поглощени  последнего.

При использовании эквивалентного количества л4-крезола вместо о-этоксифенола получают дигидрохлорид 2-(л1-толилметил) - пиперазина , т. пл. 208-212°С.

5 Пример 3. Раствор 2 г дигидрохлорида 1,4-дибензнл-2-(о-феноксиметил) - пиперазина в 25 мл этанола и 8 мл воды взбалтывают при атмосферном давлении с 1 г катализатора в атмосфере водорода при 20-25°С до прекращени  поглощени  водорода. Смесь фильтруют , фильтрат выпаривают досуха и остаток кристаллизуют из метанола. Получают нолугидрат дигидрохлорнда 2-(о-феиилфеноксиметил )-пиперазина, т. пл. 279-28ГС. Дл  получени  исходного соединени  к перемешиваемому раствору 3,8 г о-фенилфенола в 25 мл сухого диметилформамида цри температуре 5- 10°С добавл ют 50%-ную дисперсию 1 г гидрида натри  в масле. Смесь нагревают до комнатной температуры и добавл ют раствор 6,4 г 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазина в 25 Л1Л диметилформамида, перемешивают и нагревают 2 час до 140-150°С. Затем смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают

5 досуха в вакууме, остаток взбалтывают со смесью воды и эфира, отдел ют эфирный слой, промывают его водным 2N раствором едкого натра и водой и сушат над сульфатом натри , Добавл ют эфнрный раствор хлористого водорода и фильтруют. Выпавший гидрохлорид растирают с ацетоном, смесь фильтруют и осадок кристаллизуют из метанола. Получают дигидрохлорид 1,4-дибензнл-2- (о-фенилфеноксиметил )-пиперазина, т. пл. 233-244°С

5 (разл.).

Повтор   указанный метод, но использу  вместо о-фенилфенола требуемое количество соответствуюшего фенола, получают соединени  обш,ей формулы I, приведенные в табл. 1.

Таблица )

Т. пл., Т

Образующа с  соль

304 (разл.) 306 (разл.) 290 302 (разл.) 241 (разл.)

Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха , остаток растирают с метанолом и этанолом . Осадок собирают и кристаллизуют из водного этанола. Получают полугидрат полуторного оксалата 2-(лг-аминофеноксиметил)-нинеразина , т. пл. 222-224°С (разл.).

Исходные 1,4-дибензил-2-арилоксиметилпи перазины, используемые в примерах 3 и 5, можно .получить по способу, описанному в иримере 3. Некоторые из них приведены в табл. 3. 1,4-дибензил-2-(о-беизилокснфенокOX в формуле I

/i-Ацстамидофенокси о-Ацетилфеноксн о-Метоксикарбонилфенокси о-н-Про111 лфенокс11 о-Карбоксифенокси о-Оксиметнлфенокси

Исходным веществом служит Дигидрохлорид 1,4-дибеизил-2-(о-аллилфеиоксиметил )-пииеразииа.

Исходным веществом служит Дигидрохлорид 1,4-дибензил-2-(о-бензилоксикарбоиилфеноксиметил )-ииперазина.

ОХ в формуле П

иг-Феноксифеиокси

1-Нафтилокси

о-Беизилоксифепокси

4-Иида11илокси

о-Ацетилфеиокси

о-Метоксикарбоиилфеиокси

о-Беизилоксикарбонилфеиок

1,3-Беизодиоксол-5-нлокси

л-Нитрофеиокси

и(-Хлорфеиокси

Таблица 2

Т. пл., °С

Получаема  соль

Полуторный оксалат Полугидрат дигидрохлорида Полугидрат дигидрохлорида Дигидрохлорид Дигидрохлорид Дигндрохлорнд

Таблица 3

Т. пл., °С

Исиользуема  соль

203-204

рохлорида

232-234

214-215

227-228

200-202

164-168

217-218(разл.)

рохлорида

171-174(разл.)

170-172 (разл.)

салата

Предмет изобретени 

Способ получени  производных пиперазина общей формулы

X-4)CHR,

отличающийс  тем, что соединение обще формулы

X-OCIlRi10 где RI - водород или алкил, содержащий до 5 атомов углерода;15 X - замещенный или незамещенный арил, где X и RI имеют вышеуказанные значени , R2-а-аралкил, иодвергают гидрогенолизу , с выделением целевого продукта или переводом его в соли известными приемами.