SU294330A1 - Способ получения ы-замещенных 1,2-ди гидрохино- линов или их 5-, 6- или 7-производных - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к получению новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получени  N-замещенных 1,2-дигидрохинолинов или их 5-, 6или 7-нроизводных общей формулы

ICHglnRr

Х С-0-Р

где RI, R2 и Кз - водород, галоид, трифторметнл , низша  алкил-, алкоксил-, тиоалкил-, алкилсульфоннл, гидроксил-, алканоилоксил-, амино-, алкоксикарбониламииогрунпа или группа

Alks

К-(СН,)„ Alk

п - целое число от О до 3, X - кислород или сера,

где п - целое число от 1 до 3, Rs и Re - водород, низший алкил, алкоксил,

галоид, трифторметил,

заключающийс  в том, что галоид (или тиогалоид )формиат подвергают взаимодействию в среде органического растворител  с 1,2-дигидрохинолином или хинолином, с последующей обработкой образующихс  хинолнипевых солей боргидридом щелочного металла и выделением целевого продукта известным сиособом .

Пример 1. А. 1,2-Дигпдрохинолин.

В кип щий раствор из 12 г (157 млюль) в 600 мл безводного эфира по каил м добавл ют раствор из 20 г хинолппа в 100 мл эфира. В течение 5 час раствор нагревают с обратным холодильником и в течение 12 час отстаивают . Затем в смесь по каил м ввод т 10 мл и 5 мл воды ирп 0°С. Смесь размешивают . Осадок фильтруют и промывают эфиром . Комбинированную эфирную фазу высушивают сульфатом магни  и концентрируют в вaкyy re. Полученный твердый осадок раствор ют в 25 мл безводного эфира и переливают в колбу Кл йзена емкостью 50 мл, снабженную колонной Вигре. Эфир отгон ют, осадок перегон ют. Получают 9 г (45%) 1,2-дигидрохинолина , т. кип. ПО-115°С/7 мм рт.ст., который затвердел при комнатной темнературе . После перекристаллизации в 10 мл кин щего петролейного эфира т. кип. 66-75°С, после двукратной перекристаллизации получают с т. пл. 62-66°С.

Б. 1,2-Дигидрохинолин- -этил карбоксилат.

К раствору из 15,13 г 1,2-дигидрохинолииа (115 ммоль) Б 40 мл бензола и 16 мл триэтиламина (115 ммоль) добавл ют но канл .м при размешивании и охлаждении до 5°С, раствор из 22 мл (230 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты в 40 мл сухого бензола. После размешивани  в течение 1 час нрн комнатной температуре хлоргидрат тр1 этиламина отфильтровывают, фильтрат извлекают водным раствором сол ной кислоты, а раствор бензола высушивают безводным сернокислым натрием. В вакууме удал ют растворитель н фракционируют осадок. Из фракции с т. кип. 118-120°С/0,5 AIM рт. ст. иолучают 1,2-дигидрохинолин--М-этил карбоксилат (B; Iход 50-76%). Этот продукт перегон ют 11|)и 98-100°С/0,04 мм рт. ст..

Найдено, %: С 72,57; Н 6.55; К 6,62.

CizHisNOs.

Вычислено, %: С 70,92; Н 6,44; N 6,89.

Ультрафиолетовый спектр показал наличие сопр женной двойной св зи нри 233 .ммк. (е 27770) в этаноле, при копцептрации в 7,1-Ю м. ИК- и ЯМР-снектры соответствуют предусмотренной структуры.

Пример 2. 1,2-Дигидрохпнолпп-К-пзобутил карбоксилат. Реакци  проводилась так же, как в примере 1. Этиловый эфир хлоругольной кислоты за Менен на изобутиловый эфир хлоругольной кислоты.

Из 13,1 г 1,2-дигидрохинолина, 10.2 г триэтиламина и 10,8 г изобутилового эфира хлоругольной кислоты получают 10.5 г (выход 45%) 1,2-дигидрохинолин-М-изобутил карбоксилата , т. кип. 115-120°С/0,05 м.м рт. ст.

Найдено, %: С 72,53; Н 7,34; N 6,07.

Cl4Hl7O2.

Вычислено, %: С 72,70; Н 7,41; N .

Пример 3. К раствору из 9,1 г (70 миллимоль ) 1,2-дигидрохинолина в 55 мл бе 13ола прибавл ют 10 мл (75 ммоль) триэтиламина . Раствор охлаждают до 10°С после чего в него добавл ют по капл м 10,2 г (70 ммоль) р-хлорэтиловый эфир хлоругольной кислоты, растворенный в 20 мл бензола, причем смесь размешивают и охлаладают. После п тидневного отстаивани  при комнатной температуре реакционную смесь промывают 150 мл 10%-ного водного раствора. Органическую фазу декантируют и снова промывают 150 мл вышеуказанного водного раствора. Органическую фазу затем сепарируют и сушат серпокислым натрием, после чего растворитель удал ют перегонкой в вакууме. Осадок перегон ют дважды нри 130°С/0,05 мм рт. ст. Получают 7 г р-хлорэтилового 1,2-дигпдро.инг лннового-N-карбоксилата.

Найдено, %: С 60,72; Н 5,63; N 6,12.

C,2Hi2NO2Cl.

Вычислено, %: С 60,64; Н 5,09; N 5,89. Повторный эксперимент с применение.м пиридина вместо триэтиламииа дает тот же продукт т. кип. 120-122°С/0,04 мм рт. ст.

Пример 4. Раствор из 9,45 г (101 ммоль) метилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл бензола добавл ют по капл м в раствор из 101 м.моль 1,2-дигидрохинолина и 105 ммоль пиридина в 100 мл бензола. Раствор в течение

15 мин размешивают при охлаждении, иосле чего его отстаивают в течение 19 час. Затем смесь взбалтывают с 50 мл ЗМНС1 и органическую фазу отдел ют, нро.мывают тре.м  порци ми но 50 мл дистиллированной воды до

нейтрального состо ни , сушат сернокислым натрие.м и подвергают фракционированной перегонке в вакууме. Получают 3,5 г 1,2-дигидрохинолина-Ы-карбоксилата метила, т. кип. 86-88°С/0,04 мм рт. ст.

Найдено, %: С 67,94; Н 6,09; X 7,54. СцНпНОг.

Вычислено, %: С 69,82; Н 5,86; X 7,40. Пример 5. Раствор из 9,6 г (70 миллимоль ) п-бутилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл бензола добавл ют по капл м в охлаждаемый размешиваемый раствор из 70 .ммоль 1,2-дигидрохинолина и 75 ммоль нпридина в 75 мл бензола. Раствор отстаивают при ко.мнатной температуре в течение 21 час,

носле чего его промывают 50 мл 3XHCI. Водную фазу декаптируют. Органическую фазу промывают трем  порци .ми по 50 мл воды до иейтральной реакции промывных вод, сушат сернокислым натрием ц фракционируют в вакууме . Получают 4 г 1,2-дигидрохинолина-Н/г-бутил карбоксилата, т. кип. 118 - 120° С/0,05 мм рт. ст.

П р и м е р 6. 48 г хинолина по капл м добавл ют в 550 мл 12,5%-ного раствора алюмогидрида диизобутила в н-гексане и диэтиловом эфире (в равных част х), под азотом при 5°С. В раствор добавл ют хинолин, и те.мнокрасный цвет раствора исчезает. В течение 2 час раствор выдерживают при 5°С, а затем

в него ввод т в течение 1 час 100 мл 20%-ного водного раствора (по весу) гидроокиси натри  нри размешивании и при температуре между 5-10°С, под азотом. После этого раствор сушат сульфатом натри , а растворитель

удал ют в вакууме. Получают 47 г (95%) кристаллического 1,2-дигидрохинолина.

13,1 г (0,1 моль) 1,2-дигидрохинолина раствор ют в 30 мл хлороформа (освобожденного от кислорода путем нропусканн  через него

азота) и охлаждают до -20°С в смеси из твердой двуокиси углерода и ацетона. К раствору нрибавл ют 10 мл триэтиламина и 24 г солей этилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь в течение 1 час согревают до комнатстаивают . После этого смесь промывают 30,ил 3NHC1 и трижды в 30 мл воды до нейтрального состо ни . Затем сушат сульфатом натри  и иерегон ют. Получают 11 г 1,2-дигидрохинолинового-М-этил карбоксилата, т. кип. 105-107°С/0,04 мм рт. ст.

Пример 7. 5,3г 1,2-дигидрохинолина подвергают реакции с раствором из 2,5 г соли этилового эфира хлортионугольпой кислоты в 50 мл .хлороформа, при -10°С. В течеиие 5 час смесь отстаивают при 25°С, промывают 50 мл 3NHC1 и водой до нейтральной реакции промывных вод. Сушат сульфатом магни  и выпаривают. Получают 3,77 г (85%) 1,2-дигидрохинолинового-1Ч-этил тионкарбоксилата , т. кип. 140-144°С/0,1 мм рт. ст. и т. пл. 52-54°С.

Пример 8. 14,3 г 7-метилхинолина ввод т по капл м в 120 лы 12%-ного раствора алюмогидрида диизобутила в смеси н-гексана и диэтилового эфира, вз тых в равных количествах , под азотом. Эту смесь выдерживают в течение 14 час при 20°С. Затем к ней осторожно прибавл ют 100 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натри  при сильном размешивании и охлаждении до 5°С. Эфирный слой отдел ют, сушат сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Получают 14,5 г 1,2-дигидро-7-метилхинолина, который раствор ют в 100 мл хлороформа и охлаждают до -20°С. К этому раствору прибавл ют 20 M.I соли этилового эфира хлоругольной кислоты. После 30 мин добавл ют по капл м 15 мл триэтиламина и охлаждают. Выдерживают в течение одного дн  при комнатной температуре и получают 14 г 1,2-дигидро-7-метилхинолин-М-этил карбоксилата, т. кип. 108- 110°С/0,05 мм рт. ст. Найдено, %: С 72,19; Н 6,81; N 6,53. C.aHisNOa.

Вычислено, %: С 71,85; Н 6,96; N 6,45. Пример 9. К раствору из 6,5 г (50 .ммоль) 1,2-дигидрохинолина в 100 мл хлороформа при -20°С прибавл ют 17,1 г (100 ммоль) соли бензолового эфира хлоругольной кислоты. При размешивании 30 мин спуст  прибавл ют при охлаждении триэтиламин 6мл (50 ммоль). После 24-х час отстаивани  органическую фазу промывают 50 мл. Высушивают сульфатом магни  и выпаривают. Получают 9 г 1,2-дигидрохинолинового-М-карбоксилата бензола, т. кип. 174-176°С/0,1 мм рт. ст. Найдено, %: С 77,10; Н 5,97. CiyHisOsN.

Вычислено, %: С 76,96; Н 5,70. Пример 10. К 13,1 г (100 ммоль) 1,2-дигидрохинолина и 12 ил (100 ммоль) триэтиламина , растворенных при -20°С в 100 мл хлороформа , прибавл ют при размешивании и охлаждении по капл м около 150 ммоль изопропилового эфира хлоругольной кислоты. После выдерживани  в течение 60 час при комнатной температуре основной раствор подкисл ют 100 м.л 3NHC1, после чего кислотную фазу декантируют. Хлороформную фазу промывают 100 J/.г дистилпрованной воды, а затем бикарбонатом до рН 8. Органическую фазу сушат сульфатом магни , фильтруют, выпаривают в вакууме, а остаток подвергают

перегонке. Получают 3,5 г 1,2-дигидрохи1юлин-К-изопропил карбоксилата, т. кип. 82- 84°С/0.001 .1LU рт. ст. Повторную перегонку ведут при 80-82°С/0,001 мм рт. ст. Найдено, %: С 72.32; Н 6.95.

С,зН,,-,02Х.

Вычислено, %: С 71,86; Н 6,96. Пример 11. К раствору из 13,1 г (100 ммоль) 1,2-дигидрохинолина и 12 и/.г триэтиламина в 100 мл хлороформа при -20°С

прибавл ют по капл м с размешиванием и охлаждением около 150 ммоль р-этоксифенилового эфира хлоругольной кислоты. После выдерживани  в течение 65 час при комнатной температуре основной раствор подкнсл ют 100 мл 3NHC1 и органическую фазу собирают декантацией. Промывают в 100 мл дистиллированной воды, а затем 100 .ил бикарбоната . Остаток перегон ют. Получают 15 г 1,2-дигидрохинолин-К-|3-этоксифенил карбоксилата , т. кип. 154-158°С/0,005 мм рт. ст. Найдено, %: С 77,12; Н 6,40. CisH.-OsN.

Вычислено, %: С 77,39; Н 6,13. Пример 12. Технологический процесс

проводилс  как в примере 4, с той разницей, что употребл емый в нем 1,2-дигндрохинолин был заменен на эквимолекул рное количество 1,2-дигидро-6-метилсульфонилхинолина. Получают 1,2-диг 1дро-б-метилсульфонилхинолинN-этил карбокси.тат.

Пример 13. 0,1 моль 1,2-дигндро-7-аллилхинолина раствор ют в 30 мл хлороформа и охлаждают до -20°С. К раствору прибавл ют 10 мл триэтиламина и 24 г этилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь размешивают , и она отстаиваетс  16 час при комнатной температуре. Причем первый час из вышеуказанных должен быть пере.ходным от холодного состо ни  к комнатной температуре. Смесь

промывают 30 .мл ЗХНС1, а затем трем  порци ми воды по 30 мл кажда . Затем смесь сушат сульфатом натри  и перегон ют в вакууме . Получают 1,2-дигидро-7-аллилхинолинN-этил карбоксилат.

Предмет изобретени 

Способ получени  N-замешенных 1,2-дигидрохинолинов или их 5-, 6- или 7-производных обшей формулы:

R,

Ri

60

алкокснкароопиламиногруппа

амино-, группа

Л/А.

)М-(СН,)„ Alkцелое число от О до 3, кислород или сера,

карбоксигруппа, пизший алкил-, алкеНИЛ- , алкинил-, циклоалкил с С 3-8, галоидалкил, аралкил или радикал

(CHalr

где п - целое число от 1 до 3, Rs и RB - водород, пизший алкил, алкоксил, галоид, трифтор.метил, отличающийс  тем, что галоид (или галоидтио)формиат подвергают взаимодействию в среде оргапического растворител  с 1,2-диг 1дро.ииолипом или хиполииом , с последующей обработкой образующихс  хииолиииевых солей боргидридом щелочного металла и выделепием целевого продукта известиым способом.