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JPH05294921A - 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 - Google Patents

新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物

Info

Publication number
JPH05294921A
JPH05294921A JP4098150A JP9815092A JPH05294921A JP H05294921 A JPH05294921 A JP H05294921A JP 4098150 A JP4098150 A JP 4098150A JP 9815092 A JP9815092 A JP 9815092A JP H05294921 A JPH05294921 A JP H05294921A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl group
halogen
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4098150A
Other languages
English (en)
Inventor
Uiriamu Suteiibunsu Rodonii
ロドニー・ウイリアム・スティーブンス
Akiyoshi Kawai
昭好 河合
Kazunari Nakao
一成 中尾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Japan Inc
Original Assignee
Pfizer Pharmaceuticals KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Pharmaceuticals KK filed Critical Pfizer Pharmaceuticals KK
Priority to JP4098150A priority Critical patent/JPH05294921A/ja
Priority to DK93905957.2T priority patent/DK0636119T3/da
Priority to DE69315069T priority patent/DE69315069T2/de
Priority to CA002133218A priority patent/CA2133218C/en
Priority to AT93905957T priority patent/ATE159933T1/de
Priority to EP93905957A priority patent/EP0636119B1/en
Priority to PCT/US1993/001341 priority patent/WO1993021149A1/en
Priority to ES93905957T priority patent/ES2108266T3/es
Publication of JPH05294921A publication Critical patent/JPH05294921A/ja
Priority to FI944848A priority patent/FI944848L/fi
Priority to GR970403342T priority patent/GR3025692T3/el
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式の化合物： 具体的には、例えば で示される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 【効果】 これらの化合物は、アレルギー性または炎症
性疾患治療用薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポ
キシゲナ−ゼ酵素の作用を抑制するものであり、哺乳動
物の炎症性疾患、アレルギ−および心臓血管疾患の治療
または緩和に有用なものである。本発明はまた、そのよ
うな化合物よりなる薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アラキドン酸はいくつかの内因性代謝産
物群、プロスタサイクリンを含めたプロスタグランジ
ン、トロンボキサン及びロイコトリエンの生物学的先駆
物質であることが知られている。アラキドン酸代謝の第
一段階は、ホスホリパーゼＡ２の作用により細胞膜リン
脂質を加水分解してアラキドン酸と関連不飽和脂肪酸と
を放出することである。つぎに、遊離脂肪酸はシクロオ
キシゲナーゼによって代謝されてプロスタグランジンと
トロンボキサンとを生ずるか、またはリポキシゲナーゼ
によって代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生じ、こ
れがさらにロイコトリエンを生成する。このロイコトリ
エンはリウマチ性関節炎、痛風、喘息、虚血性再灌流障
害、乾癬、および炎症性腸疾患を含めた炎症性疾患の病
態生理に関係している。そのため、リポキシゲナーゼを
阻害する薬物は、急性および慢性の炎症性疾患に対する
新規で有効な治療法を提供するものとして期待されてい
る。
【０００３】最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に関する論
文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ（Ｈ．Ｍ
ａｓａｍｕｎｅ）とメルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，
Ｓｒ）とによるアニュアルレポート イン メディシナ
ル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２４
巻、７１−８０頁、１９８９年発行（アカデミック）；
フィッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）
とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）とによるロイコトリエン
ズ アンド リポキシゲナーゼス（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓ ａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、４２７
−５０２頁、１９８９年発行（エルセヴィール）」一
方、本発明の目的とする化合物と類似の化学構造を有す
る化合物は、欧州特許第２７９２６３Ａ２号、欧州特許
第１９６１８４Ａ２号、米国特許第４８２２８０９号お
よび日本特許公表公報昭６３−５０２１７９号に開示さ
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者らはかかる目的を達成する
ために広範囲にわたって調査、研究を行なった結果、以
下に詳細に開示するような一連の化合物の合成に成功し
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式で示さ
れるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体またはそ
の薬剤学的に許容される塩を提供する。
【０００６】 〔式中、Ａは炭素数が１ないし４のアルキレン基または
炭素数が２ないし６のアルケニレン基であり；Ｂはそれ
ぞれ個々にハロゲン、炭素数が１ないし４のアルキル
基、炭素数が２ないし８のアルコキシアルキル基または
炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基であり；
Ｘはメチレン基またはエチレン基であり；Ｍは水素また
は薬剤学的に許容されるカチオンであり；Ａｒはフェニ
ル基またはモノ、ジまたはトリ置換フェニル基（置換基
はそれぞれ個々にハロゲン、炭素数が１ないし４のアル
キル基、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭素数が
１ないし４のハロゲン置換アルキル基、アルキル基部分
の炭素数が１ないし４のアルキルフェノキシ基、アルキ
ル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキシフェノキシ
基、ハロゲン置換フェノキシ基、アルキル基部分の炭素
数が１ないし４のハロゲン置換アルキルフェノキシ基、
フェニルチオ基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４
のアルキルフェニルチオ基、アルキル基部分の炭素数が
１ないし４のアルコキシフェニルチオ基、ハロゲン置換
フェニルチオ基またはアルキル基部分の炭素数が１ない
し４のハロゲン置換アルキルフェニルチオ基から選ばれ
る）であり；Ａ，ＢおよびＡｒは環上のどの位置に結合
していてもよく；ｍは０または１の整数であり；ｎは０
ないし２の整数である。〕なお、上記定義中において
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由
来のラジカルを意味するものである。
【０００７】「アルキル」とは、一価の直鎖状炭化水素
または分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０００８】「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を
包含するが、これらに限定されるものではない。
【０００９】「アルキレン」とは、二価の飽和直鎖状炭
化水素または飽和分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味す
るもので、−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−，−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。 「アルケニレン」と
は、二重結合を持った二価の直鎖状炭化水素または分枝
鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【００１０】「アルコキシアルキル」は−ＲＯＲ’（Ｒ
およびＲ’はそれぞれアルキル基）を表す用語として用
いられており、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキ
シメチル、イソブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル等
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１１】「ハロゲン置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、ブロモエ
チル、トリフルオロメチル等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
【００１２】「薬剤学的に許容されるカチオン」とは、
無毒のカチオンを意味し、これには例えばナトリウム、
リチウム、カリウム、マグネシウム等のアルカリ金属お
よびアルカリ土類金属が含まれ、さらに、アンモニウ
ム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の無
毒のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンのカ
チオンも含まれる。
【００１３】本発明の新規化合物は下記に示される方法
により製造された。
【００１４】一般的合成スキーム 上記の合成スキームと以下の記述において、Ｑは下記の
式で示され、 式中、Ａｒ，Ａ，Ｂ，Ｘ，ｍおよびｎは前記定義のとお
りである。
【００１５】本発明の目的化合物は、以下に詳細に説明
する公知の標準的な方法を用いて製造される。
【００１６】まず、ヒドロキシルアミン（ｉ）をトリメ
チルシリルイソシアナート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）と非反応
性溶媒中で反応させる。この場合の反応温度は、通常周
囲温度から還流温度までの範囲内である。ここで用いら
れる溶媒としては、ヒドロキシルアミン（ｉ）およびＴ
ＭＳ−ＮＣＯと反応せず、またこの反応によって生ずる
生成物とも反応しないような溶媒が好ましく、例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、塩化メチレ
ンまたはベンゼンが好適である。また、ベンゼンまたは
トルエンのような非反応性溶媒中でヒドロキシルアミン
（ｉ）を塩酸（気体）と反応させ、続いてホスゲンと反
応させることにより中間体であるカルバモイルクロライ
ドが得られる。この場合の反応温度は、通常周囲温度か
ら溶媒の沸点までである。中間生成物であるカルバモイ
ルイクロライドは単離することなく、その場で（ｉｎ
ｓｉｔｕ）アンモニア水と反応させる。このような反応
によって得られた化合物（ｉｉ）は、再結晶およびクロ
マトグラフィーのような簡便で標準的な方法によって単
離・精製される。
【００１７】前記ヒドロキシルアミン（ｉ）は、容易に
入手可能なカルボニル化合物（例えばケトン、アルデヒ
ド）、アルコールまたはハロゲン化合物から標準的な合
成方法によって合成可能である。例えば、適当なカルボ
ニル化合物をオキシムに変換し、適当な還元剤（例え
ば、ボルチら（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ）によ
る米国化学会誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年
を参照せよ）を用いて還元することによって目的とする
ヒドロキシルアミン（ｉ）を得ることができる。好適な
還元剤の選択は、シアノホウ素水素化ナトリウムおよび
ボラン錯体（例えば、ボラン−ピリジン、ボラン−トリ
エチルアミンおよびボラン−ジメチルスルフィド）等が
あるが、これらに限定されるものではなく、トリフルオ
ロ酢酸中のトリエチルシランも用いることができる。
【００１８】また、別の方法として、相当するアルコ−
ルを光延型反応条件下、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ヒドロキシルアミンで処理し、その
後、Ｎ，Ｏ−保護中間体生成物の酸触媒加水分解を行う
ことによって製造することができる〔特開昭６４−４５
３４４号公報を参照〕。
【００１９】また、前記ヒドロキシルアミン（ｉ）は、
適当なハライド化合物とＯ−保護ヒドロキシルアミンと
を反応させ、さらにつづいて、それを脱保護することに
よって合成することも可能である〔ジャクソンら（Ｗ．
Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔａｌ）のジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３１
巻、第４９９頁、１９８８年を参照せよ〕。好適なＯ−
保護ヒドロキシルアミンとして、Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−、Ｏ−トリメチルシリル−およびＯ−ベンジルヒ
ドロキシルアミンが挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【００２０】上記に代表的に示された方法によって得ら
れたヒドロキシルアミン（ｉ）は、標準的な方法によっ
て単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。
【００２１】本発明の化合物のうちいくつかのものに関
しては、２個以上のの不斉中心を持っているため、種々
の立体異性体または配位のものが存在し得る。したがっ
て、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光
学活性体として、およびラセミ体または（±）混合物と
して存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物
の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステ
レオマーも存在し得る。本発明は、これらすべての型を
その範囲に包含するものである。たとえば、ジアステレ
オマーは、当業者によく知られた方法、たとえば分別結
晶法等によって分離することができ、また、光学活性体
は、この目的のためによく知られた有機化学的手法によ
って得ることができる。
【００２２】本発明の化合物の光学異性体は、ラセミ体
である本発明の化合物を光学活性な固定相を用いて分割
するか、若しくは、中間体であるアルコールを酵素的に
分割した後、得られた光学活性なアルコールを上記に示
した方法により最終化合物に変換するなどの方法を用い
て製造される。
【００２３】本発明の新規な化合物の薬剤学的に許容さ
れる塩は、前記化合物を化学量論量の金属水酸化物また
はアルコキシドまたはアミンと水溶液中または適当な有
機溶媒中で接触させることによって容易に得られる。そ
れらの塩は、その後沈殿させることによってあるいは、
溶媒を蒸発させることによって得られる。
【００２４】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラットの腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害
効果を調べることによって検討された。
【００２５】下記の実施例１ないし４に記載の化合物の
リポキシゲナーゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐａ
ｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｉｏｎ）第７巻、１４５−１５０頁、１９８７年、「腹
腔マクロファージによるロイコトリエンの産生」に記載
された方法により検定された。その結果、後述するよう
に、それらの化合物がリポキシゲナーゼ酵素の作用を阻
害する効力を有することが実証された。
【００２６】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０１−
３０μＭの範囲の低いＩＣ50値（５０％阻害濃度の値）
を示した。
【００２７】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、アラキドン酸から生ずる内
因性代謝産物によって引き起こされる症状の治療に有用
であることを示す。このため、これらの化合物は、アラ
キドン酸代謝産物の蓄積によって起こる、例えばアレル
ギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、血栓症のような疾患状態の予防と治療に有用
である。
【００２８】したがって、本発明の化合物および薬剤学
的に許容される塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害に加
えて、ヒトを対象とした炎症性疾患、アレルギー、心臓
血管疾患の治療または軽減に特に用いられる。
【００２９】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的に許容される塩は、単独
で、もしくは好ましくは標準的な薬剤学的に許容される
担体あるいは希釈剤と組み合わせてヒトを対象として投
与することができる。本発明の化合物は、経口投与、非
経口投与さらには吸入による投与を含めた通常用いられ
る投与経路により投与される。本発明の化合物を経口投
与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投与量
において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１−
２０ｍｇ、好ましくは０．１−１．０ｍｇである。非経
口投与が好ましい場合の有効投与量は、体重１ｋｇ、１
日当たり０．１−１．０ｍｇである。投与量は、個々の
患者の年齢、体重、反応、ならびに患者の症状の重症度
および投与すべき特定化合物の効力に応じて必然的に変
化するものであり、場合によっては上記範囲外の投与量
を用いることが必要である。
【００３０】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的に許容される塩は、例えば錠剤、
粉剤、トローチ剤、シロップ剤もしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合に通常用いられる担体としては
ラクトースとコーンスターチとがある。さらに、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加
される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としてはラ
クトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口投
与用に水性の懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤
および懸濁化剤とを組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。この場
合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理される
必要がある。静脈内投与用として用いる場合には、溶質
の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
【００３１】
【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示されないときには２７０ＭＨｚにて測定された
ものである。また、ピーク位置は、テトラメチルシラン
からダウンフィールドへ１００万分の１単位（ｐｐｍ）
で表現する。ピーク形状は次のように表す。 ｓ：一重
線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅
広。
【００３２】実施例１：（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−およ
び（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−（４−フルオロ
フェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 合成スキーム 酢酸 （１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）
シクロペンチルエステルおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−フルオロフェニル）シクロペンタノール，１およ
び２ ４Ａモレキュラーシーブの粉末（６００ｍｇ）、シス−
３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノール
（１．０６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および酢酸ビニル（４
０ｍｌ）をヘキサン（４０ｍｌ）に溶解した混合物に室
温で攪拌しながら、ＰＰＬ（ブタ膵臓リパーゼ、４００
ｍｇ、シグマ社製）を添加し、室温で４時間強く攪拌し
た。その反応混合物にクロロホルム（２００ｍｌ）添加
して、不溶物を濾過して取り除いた。濾液は減圧濃縮し
た。得られた油状物はシリカゲルクロマトグラフィー
（シリカ１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１、
１０００ｍｌおよびヘキサン／酢酸エチル＝３：１、１
５００ｍｌ）で手早く精製することによって光学的に純
粋な酢酸 （１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンチルエステル（１（無色油状物）：３７
９ｍｇ，収率３１％）および未反応のアルコール（６５
０ｍｇ，回収率６５％）を得た。
【００３３】回収されたアルコールは再び前記の反応条
件で２４時間反応させ、続いてシリカゲルクロマトグラ
フィー（シリカ１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：
１、１０００ｍｌ）で手早く精製することによって光学
的に純粋な（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタノール（２（無色油状物）：４３８ｍ
ｇ，収率４４％）を得た。
【００３４】（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェ
ニル）シクロペンタノール，３ 化合物１（３７９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ，８．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で３時間 攪拌した。続いて溶媒
を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１００ｍｌ）に
溶解した。その水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した後、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、さ
らにＭｇＳＯ4 で乾燥した。さらに減圧濃縮することに
よって、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタノールが粗生成物として得られた。
【００３５】得られた粗アルコール（２９９ｍｇ，１．
７ｍｍｏｌ）、安息香酸（２４４ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ3 Ｐ）（５２
５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液にアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（４３５ｍ
ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０
℃で、アルゴン雰囲気下、滴下した後、室温で１時間攪
拌した。続いて溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に懸濁させ、不溶物を
濾去した。エーテル層を減圧濃縮することによって、安
息香酸 （１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンチルが粗生成物として得られた。
【００３６】得られた粗安息香酸エステル（１．２ｇ，
１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に水酸
化カリウム水溶液（ＫＯＨ：５６０ｍｇ／水：５ｍｌ）
を添加し、１２時間、還流条件下で加熱した。続いて溶
媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水で希釈した。そ
の水性混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌで抽出した
後、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、さらにＭｇＳＯ4 で
乾燥した。さらに減圧濃縮して得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（シリカ８０ｇ、ヘキサン／酢
酸エチル＝２：１）で手早く精製することによって標題
化合物３（２４５ｍｇ，収率８０％）を無色油状物とし
て得た。
【００３７】（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）シク
ロペンチルヒドロキシルアミン，４ 化合物３（２４５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（４
００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＰｈ3 Ｐ（４５０ｍ
ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に
ＤＥＡＤ（３５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液を０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下し
た。添加終了後、室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧
除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリ
カ５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）で精製す
ることによって標題化合物４（４８９ｍｇ，収率８８
％）を黄白色油状物として得た。 （＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−｛３−（４−フルオロフ
ェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素，５ 化合物４（４８９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４
ｍｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧除
去した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層
を水（１００ｍｌ）、飽和重曹水（１００ｍｌ）、食塩
水（１００ｍｌ）で順に洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。減圧濃縮することによって（１Ｒ，３Ｓ）−３−
（４−フルオロフェニル）シクロペンチルヒドロキシル
アミンの粗生成物を白色固体として得た。
【００３８】得られた粗（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロペンチルヒドロキシルアミン
（２３４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液にＴＭＳ−ＮＣＯ（０．３ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）
を室温で添加し、３０分間攪拌した。そこにメタノール
（１０ｍｌ）を加えた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ３０ｇ、クロ
ロホルム／アセトン＝３：２）で手早く精製した。得ら
れた生成物をさらに酢酸エチルから再結晶することによ
って標題化合物５（１４２ｍｇ，収率５０％）を白色粉
体として得た。得られた化合物５のＨＰＬＣ分析〔溶離
液：１０％２−プロパノール／ヘキサン、カラム：キラ
ルセルＯＪ、ＵＶ検出器（波長２６０ｎｍ）〕の結果、
エナンチオマー過剰率が９９％以上であった。
【００３９】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。
【００４０】化学構造式： 融点：１３９．２−１４０．２℃。
【００４１】〔α〕D ＝＋２２．２°（エタノール）。
【００４２】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２５０，
１６５０，１６２０，１５１０，１４００，１２２０，
８４０ｃｍ-1。
【００４３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．０９
（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．
１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−
２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．５３（ｍ，６
Ｈ）。
【００４４】（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−（４
−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素，６ 化合物６は相当する（１Ｓ，３Ｒ）アルコール（化合物
２）から、（＋）体と同様の方法で製造された。
【００４５】得られた化合物６のＨＰＬＣ分析〔溶離
液：１０％２−プロパノール／ヘキサン、カラム：キラ
ルセルＯＪ、ＵＶ検出器（波長２６０ｎｍ）〕の結果、
エナンチオマー過剰率が９９％以上であった。
【００４６】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。
【００４７】化学構造式： 融点：１３９．０−１４０．４℃。
【００４８】〔α〕D ＝−２２．４°（エタノール）。
【００４９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３３５０，
１６５０，１５１０，１４００，１２２０，９５０ｃｍ
-1。
【００５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．０９
（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．
１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−
２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．５３（ｍ，６
Ｈ）。
【００５１】実施例２：（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−およ
び（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３
−フェニルシクロペンチル）尿素 （＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−および（−）−（１Ｓ，３
Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェニルシクロペン
チル）尿素は実施例１と同様の方法で製造された。
（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−
フェニルシクロペンチル）尿素 ＨＰＬＣ分析〔溶離液：１０％２−プロパノール／ヘキ
サン、カラム：キラルセルＯＪ、ＵＶ検出器（波長２６
０ｎｍ）〕の結果、エナンチオマー過剰率が９９％以上
であった。
【００５２】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。
【００５３】化学構造式： 融点：１２６．１−１２６．９℃。
【００５４】〔α〕D ＝＋２６．２°（エタノール）。
【００５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０，３３５０，
３３００，１６１０，１５８０，１４５０，１１５０，
１０７０，７６０，７００ｃｍ-1。
【００５６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１０
（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．
２８（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），
２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．５８
（ｍ，６Ｈ）。
【００５７】（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−（３−フェニルシクロペンチル）尿素 ＨＰＬＣ分析〔溶離液：１０％２−プロパノール／ヘキ
サン、カラム：キラルセルＯＪ、ＵＶ検出器（波長２６
０ｎｍ）〕の結果、エナンチオマー過剰率が９９％以上
であった。
【００５８】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。
【００５９】化学構造式： 融点：１２５．８−１２６．８℃。
【００６０】〔α〕D ＝−２７．２°（エタノール）。
【００６１】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０，３３５０，
３３００，１６１０，１５８０，１４５０，１１５０，
１０７０，７６０，７００ｃｍ-1。
【００６２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１０
（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．
２８（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），
２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．５８
（ｍ，６Ｈ）。
【００６３】実施例３および実施例４：Ｎ−〔トランス
−３−｛３−（４−クロロフェノキシ）フェニル｝シク
ロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素およびＮ−〔シス−３
−｛３−（４−クロロフェノキシ）フェニル｝シクロブ
チル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 合成スキーム ３−（４−クロロフェノキシ）スチレン，７ 化合物７は、商業的に入手可能な３−（４−クロロフェ
ノキシ）ベンズアルデヒドからウィッティッヒ（Ｗｉｔ
ｔｉｇ）のメチレン化の手法をもちいて製造した。〔ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１０４
巻、４７２４頁、１９８２年およびジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５２巻、３
５９５頁、１９８７年を参照せよ〕 ３−｛３−（４−クロロフェノキシ）フェニル｝シクロ
ブタノン，９ 化合物７（１４．３ｇ，６２ｍｍｏｌ）および亜鉛−銅
混合物（４．４６ｇ）の無水エーテル（１００ｍｌ）溶
液にトリクロロアセチルクロリド（７．２７ｍｌ，６５
ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（６．０６ｍｌ，６５
ｍｍｏｌ）の無水エーテル（４５ｍｌ）溶液を窒素雰囲
気下で、１時間かけて滴下し、滴下終了後、攪拌しなが
ら２時間加熱還流した。その反応混合物をセライトで濾
過し、未反応の亜鉛−銅混合物をエーテル（１００ｍ
ｌ）で洗浄した。そのエーテル溶液を減圧濃縮（元の体
積の約５０％まで）し、そこにペンタン（１００ｍｌ）
を添加して数分間攪拌して亜鉛塩を沈殿させた。残渣か
らデカントすることによって溶液を回収し、続いて氷水
（１００ｍｌ）、冷飽和重曹水（１００ｍｌ）、水（１
００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。さ
らにＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧除去することによ
って化合物８（１９ｇ）を黄白色油状物として得た。化
合物８は精製されること無く次工程に用いられた。
【００６４】粗化合物８（１９ｇ）の酢酸（６０ｍｌ）
溶液に約１０℃にて、亜鉛粉末（１２ｇ）を添加した。
５０−７０℃で３０分間攪拌後、セライトで濾過し、未
反応の亜鉛を酢酸（２０ｍｌ）とエーテル（１０ｍｌ）
で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、そこに水（１００ｍ
ｌ）を加え、エーテル（２×１００ｍｌおよび５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（１００ｍｌ）、
水（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
し、続いてＭｇＳＯ4 で乾燥した。減圧濃縮することに
よって標題化合物９（１５．８ｇ，収率９３．５％）を
得た。
【００６５】シス−３−｛３−（４−クロロフェノキ
シ）フェニル｝シクロブタノール，１０ ＬｉＡｌ〔ＯＣ（ＣＨ3 ）3 〕3 Ｈ（１７．７ｇ，６
９．７ｍｍｏｌ）の−７３℃に冷却したＴＨＦ（１１０
ｍｌ）溶液に、攪拌しながら化合物９（５８ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で添加し、さ
らに−７０℃で一晩攪拌した。そこに冷飽和塩化アンモ
ニウム（２５ｍｌ）水溶液を添加した。さらにＭｇＳＯ
4 （１０ｇ）を添加した後、その混合物をセライトで濾
過し、さらに酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で洗浄した。
濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。そこに酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を添加した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、
さらに減圧濃縮することによって標題化合物１０（１０
ｇ，収率６３％）を無色油状物を得た。
【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３１−７．
２３（ｍ，３Ｈ），７．００−６．７８（ｍ，５Ｈ），
４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０
（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．
０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）。
【００６７】Ｎ−〔トランス−３−｛３−（４−クロロ
フェノキシ）フェニル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素，１１（実施例３） 化合物１０（３．０８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3
Ｐ（２．６１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン
（３．０１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に、攪拌しながらＤＥＡＤ（２．２５ｇ，１
２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温で、窒
素雰囲気下で添加し、さらに５時間攪拌した後、溶媒を
減圧除去した。得られた油状物にジエチルエーテル（２
０ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）を添加した後、不
溶物を濾去し、続いて濾液を減圧濃縮した。得られた油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ１００
ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３０：１）で手早く精製す
ることによってＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−〔トランス−３−｛３−（４−クロロフェノ
キシ）フェニル｝シクロブチル〕ヒドロキシルアミン
（３．２８ｇ，収率６０％）が得られた。
【００６８】Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−〔トランス−３−｛３−（４−クロロフェノキ
シ）フェニル｝シクロブチル〕ヒドロキシルアミン
（３．２８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０
ｍｌ）溶液に、攪拌しながら、５℃でＴＦＡ（７ｍｌ）
を滴下し、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧除去した
後、飽和重曹水（７０ｍｌ）を添加し、続いて酢酸エチ
ル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００
ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ
4 で乾燥し、さらに減圧濃縮することによってＮ−〔ト
ランス−３−｛３−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ル｝シクロブチル〕ヒドロキシルアミン（１．６ｇ）を
得た。
【００６９】Ｎ−〔トランス−３−｛３−（４−クロロ
フェノキシ）フェニル｝シクロブチル〕ヒドロキシルア
ミン（１．６ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液に、攪拌しながら、ＴＭＳ−ＮＣＯ（０．８７
ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下添加
し、さらに２時間攪拌した。そこにメタノール（１０ｍ
ｌ）を加えた後、溶媒を減圧除去し、得られた固体を酢
酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させることによっ
て、標題化合物１１（０．９４ｇ，収率４２％）を無色
針状結晶として得た。
【００７０】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。
【００７１】化学構造式： 融点：１３３−１３４℃。
【００７２】ＩＲ（ヌジョール）ν：３２００，１６６
０，１６４０，１５７５，１２５０，１２１０，８３０
ｃｍ-1。
【００７３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．
１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９
７（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），
６．３３（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１
Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３−
２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２
Ｈ）。
【００７４】トランス−３−｛３−（４−クロロフェノ
キシ）フェニル｝シクロブタノール，１２ 化合物１０（６．８６ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＰｈ3
Ｐ（５．８２ｇ，２７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５
ｍｌ）溶液に、攪拌しながら、安息香酸（３．５１ｇ，
２８．７５ｍｍｏｌ）を加え、そこにＤＥＡＤ（５．０
１ｇ，２８．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を
１０℃で、窒素雰囲気下滴下した。さらに１．５時間室
温で攪拌した後、溶媒を減圧除去した。
【００７５】残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）／ｎ
−ヘキサン（５０ｍｌ）を添加した後、不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮した。この一連の操作を２回繰り返
すことによって、安息香酸トランス−３−｛３−（４−
クロロフェノキシ）フェニル｝シクロブチルエステル
（１２ｇ）の粗生成物を黄色油状物として得た。これ
は、精製されること無く次工程に用いられた。
【００７６】粗安息香酸トランス−３−｛３−（４−ク
ロロフェノキシ）フェニル｝シクロブチルエステル（１
２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）／メタノール（３０ｍｌ）
溶液に攪拌しながら、水酸化カリウム水溶液（ＫＯＨ：
２．７ｇ／水：４５ｍｌ）を室温で滴下した。１．５時
間室温で攪拌後、溶媒を減圧除去し、続いて酢酸エチル
（２×１５０ｍｌおよび５０ｍｌ）で抽出した。有機層
を水（１００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄
した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、さらに減圧留去すること
によって標題化合物１２（５．６２ｇ，収率８２％）を
得た。
【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３１−７．
２４（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．７８（ｍ，５Ｈ），
４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５７
（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．
７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００７８】Ｎ−〔シス−３−｛３−（４−クロロフェ
ノキシ）フェニル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿
素，１３（実施例４） 化合物１３は相当するトランス体アルコール（化合物１
２）から実施例３と同様の方法を用いて製造された。
【００７９】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。
【００８０】化学構造式： 融点：１５２−１５３．５℃。
【００８１】ＩＲ（ヌジョール）ν：３２００，１６４
５，１５７５，１４８５，１２５０，１２２０，９４５
ｃｍ-1。
【００８２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１７
（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−
６．８１（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．６
６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，
１Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，４Ｈ）。
【００８３】以下に開示する実施例５、６、７、８およ
び９の化合物は、相当するアルデヒドから、実施例３お
よび実施例４と同様の方法で製造された。
【００８４】実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−
３−｛３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル｝シク
ロブチル〕尿素 化学構造式： 融点：１４２−１４４℃。
【００８５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，１６４５，
１５０５，１２１０ｃｍ-1。
【００８６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１６
（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．８
１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，
２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．６５
−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．
０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２１
（ｍ，４Ｈ）。
【００８７】実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔トラン
ス−３−｛３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル｝
シクロブチル〕尿素 化学構造式： 融点：１１２−１１３℃。
【００８８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，１６６０，
１６４０，１５０５，１２４０，１２１０ｃｍ-1。
【００８９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２５
（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．８
６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．７９−
４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３
５−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，
２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【００９０】実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−
３−｛３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェ
ニル｝シクロブチル〕尿素 化学構造式： 融点：１２５．５−１２７．５℃。
【００９１】ＩＲ（ヌジョール）ν：３２００，１６４
５，１５７５，１３３０，１１８０，１０６５，９０
０，８０５，７００ｃｍ-1。
【００９２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１７
（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９−
７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．２
９（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），
３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２５
（ｍ，４Ｈ）。
【００９３】実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔トラン
ス−３−｛３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）
フェニル｝シクロブチル〕尿素 化学構造式： 融点：９５−９６℃。
【００９４】ＩＲ（ヌジョール）ν：３４１０，３０５
０，１６５０，１５８０，１３３０，１２６０，１１４
５，１１１０，１０６５，９４５，８９０，８８０ｃｍ
-1。
【００９５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２７
（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１
Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．
３３（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），
３．４３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６３
（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−
３−（３−メトキシフェニル）シクロブチル〕尿素 化学構造式： 融点：１５４．５−１５６．５℃。
【００９７】ＩＲ（ヌジョール）ν：３１８０，１６３
５，１５７０，１２９０，１２１０，１０５０，９８
０，７７５ｃｍ-1。
【００９８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１８
（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．
８１−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），
４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３
Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３５−
２．２７（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】実施例１０および実施例１１ 合成スキーム ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルシクロブタ
ノン，１４ 三つ口フラスコに入れた、鉱油中に分散している水素化
ナトリウム（９．６ｇ，０．２４ｍｏｌ）をｎ−ヘキサ
ンで数回洗浄し、鉱油を除去した。そこにジメチルスル
ホキシド（５００ｍｌ）を加え、水素ガスの発生が終わ
るまで６０℃で加熱した。得られた溶液にメチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（８５．７ｇ，０．２４ｍ
ｏｌ）を添加して、６０℃で３０分間攪拌した。得られ
た黄色の溶液を室温まで冷却して、さらに４−フルオロ
アセトフェノン（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）のジメチル
スルホキシド（１００ｍｌ）溶液を加えた。５分間攪拌
後、氷水（５００ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（１００
０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（５００ｍｌ）および
食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した後、Ｎａ2 ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を除去することによって４−フルオロ−α
−メチルスチレン（１９．６ｇ）を無色油状の粗生成物
として得た。
【０１００】粗４−フルオロ−α−メチルスチレン（１
９．６ｇ）をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶か
し、そこに亜鉛−銅混合物（２３．５ｇ，０．３６ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合溶液に、
氷冷しながら塩化ホスホリル（１６．８ｍｌ，０．１８
ｍｏｌ）とトリクロロアセチルクロリド（２０．１ｍ
ｌ，０．１８ｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下した。得られた混合溶液を４時間加熱還
流した後、室温まで冷却した。さらに１４時間攪拌後、
セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残渣をｎ
−ヘキサンで（３×５００ｍｌ）抽出した。合わせた抽
出液を連続的に、水（５００ｍｌ）、飽和重曹水（５０
０ｍｌ）および食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去することによって２，２
−ジクロロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルシクロブタノン（１９．３ｇ）を黄色油状の粗生成物
として得た。 粗２，２−ジクロロ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチルシクロブタノン（１９．３
ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに亜鉛粉末
（１５．７ｇ，０．２４ｍｏｌ）を室温で添加した。そ
の混合物を６０℃で１時間した後、セライトで濾過し
た。濾液をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、
続いて連続的に水（３×５００ｍｌ）、飽和重曹水（２
×５００ｍｌ）および食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を除去することによっ
て標題化合物１４（１３ｇ，収率４１％）を無色油状物
として得た。
【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ７．３０−
７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２
Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−
３．０７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】シス− および トランス−ｐ−ニトロ安
息香酸３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルシク
ロブチルエステル，１６ および １９ ＬｉＡｌ〔ＯＣ（ＣＨ3 ）3 〕3 Ｈ（２８ｇ，０．１１
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に化合物１４（１
２．９ｇ，０．０７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶
液を−７０℃で、窒素雰囲気下で滴下し、１５時間攪拌
した。水（２０ｍｌ）を加え、室温まで温め、さらにＭ
ｇＳＯ4 を加えた。得られた混合溶液を濾過し、濾液を
ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去することによってジ
アステレオマーである３−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルシクロブタノール（化合物１５）が黄色油状
物として得られた。
【０１０３】化合物１５（５．６３ｇ）、４−ニトロベ
ンゾイルクロリド（８．９ｇ，４８ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（４．８８ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）およびジメ
チルアミノピリジン（触媒量）を連続的にＴＨＦ（３０
０ｍｌ）に溶解し、２日間攪拌した。その混合物を水
（５００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５００ｍ
ｌ）で抽出した。抽出液を水（５００ｍｌ）および食塩
水（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して標題化
合物１６（黄色針状結晶、２．０４ｇ，Ｒf＝０．７
４）および標題化合物１９（板状結晶、１．９０ｇ，Ｒ
f＝０．７８）を得た。
【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 化合物１６：８．２９−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．２
６−６．９７（ｍ，５Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，
１Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６−
２．４９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】化合物１９：８．３２−８．２１（ｍ，２
Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０７−
７．００（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１３（ｍ，１
Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４４−
２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】シス−３−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルシクロブタノール，１７ 化合物１６（１．４０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／
メタノール（１：１、２０ｍｌ）混合溶液に、攪拌しな
がら水酸化カリウム水溶液（ＫＯＨ：０．８５ｇ／水：
１０ｍｌ）を加えた。１時間攪拌後、減圧濃縮した。残
渣に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル／ベンゼン
（＝２：１、１５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
を除去して標題化合物１７（７４５ｍｇ）を無色油状物
として得た。
【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 化合物１７：７．３６−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．５
４−４．４３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，
２Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６２
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】トランス−３−（４−フルオロフェニル）
−３−メチルシクロブタノール，２０ 化合物２０は相当するトランス体の安息香酸エステル
（化合物１９）から化合物１７と同様の方法で製造でき
た。
【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 化合物２０：７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０
２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，
１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１２−
２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
１．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】Ｎ−〔｛トランス−３−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素，１８（実施例１０） 標題化合物１８は化合物１７から実施例１と同様の方法
で製造できた。
【０１１１】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。
【０１１２】化学構造式： 融点：１１８−１２０℃。
【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，１６４０，
１５１０，８４０ｃｍ-1。
【０１１４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１９
（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．
１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），
４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３０
（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】Ｎ−〔｛シス−３−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿
素，２１（実施例１１） 標題化合物２１は化合物２０から実施例１と同様の方法
で製造できた。
【０１１６】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。
【０１１７】化学構造式： 融点：１３２−１３３℃。
【０１１８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，１６６０，
１５１０，１２２０，８３０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），
７．２２−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．８９−４．７７（ｍ，１Ｈ），２．５１−
２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２
Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。 実施例１２ 合成スキーム シス−１−フェニル−１−プロペン，２２ 化合物２２は１−フェニルプロピンから文献〔ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイエティ，ケミカル・コミュ
ニケイションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、５５３、（１９７３）〕の方法
に従って合成した。
【０１１９】（２Ｓ* ，３Ｓ* ）−２−メチル−３−フ
ェニルクロブタノン，２３ 化合物２３は化合物２２から、実施例３および実施例４
と同様の方法で製造された。
【０１２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 化合物２３：７．３７−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．８
２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，
１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），０．７８
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】（２Ｓ* ，３Ｓ* ）−２−メチル−３−フ
ェニルクロブタノンオキシム，２４ 化合物２３（１．５ｇ，１０．６７ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（２０ｍｌ）／ピリジン（７ｍｌ）溶液に塩酸ヒド
ロキシルアミン（０．９９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣
に１０％塩酸（５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えて
酢酸エチル（１５０＋５０ｍｌ）にて抽出した。合わせ
た有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で
洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濾液を留去すること
により、オキシム２４（１６９ｇ）を黄色油状の粗精製
物として得た。
【０１２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 化合物２４：７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．７
７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，
２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２３】（１Ｓ* ，２Ｒ* ，３Ｒ* ）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−〔（２−メチル−３−フェニル）シクロブチ
ル〕尿素および（１Ｒ* ，２Ｒ* ，３Ｒ* ）−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−〔（２−メチル−３−フェニル）シクロブ
チル〕尿素（１：１混合物），２５ オキシム２４（０．８４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のエタノ
ール／ＴＨＦ（１：２、２４ｍｌ）溶液にボラン−ピリ
ジン錯体（１．４４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、
室温にて１時間半攪拌した。そこに３Ｎ−塩酸（１５ｍ
ｌ）を滴下し、一晩攪拌した。炭酸ナトリウムを加え、
クロロホルム（４０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有
機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。濾液を留去することによ
り、ヒドロキシルアミンの粗精製物を黄色油状物として
得た。得られたヒドロキシルアミン（０．８３ｇ，４．
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＴＭＳ−ＮＣＯ（０．７４
ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、メタノ
ール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。酢酸エチル
／ヘキサンより結晶化させ、濾取すると化合物２５
（０．５２ｇ）を無色結晶として得た。
【０１２４】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。
【０１２５】化学構造式： 融点：１３３−１３６℃。
【０１２６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１９
（ｓ，０．５Ｈ），９．１０（ｓ，０．５Ｈ），７．３
５−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），
６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１
Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−
２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１
Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．５Ｈ），
０．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成４年９月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１９
（ｓ，０．５Ｈ），９．１０（ｓ，０．５Ｈ），７．３
５−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），
６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１
Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−
２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１
Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．５Ｈ），
０．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）。 実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−３−｛３−（フェニルチ
オ）フェニル｝シクロブチル〕尿素 標題化合物は、３−フェニルチオベンズアルデヒドから
実施例３および実施例４と同様の方法で製造できた。 化学構造式：
【化１】 融点：１４９−１５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００、１６４０、１５７０、１
４５０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），
７．４０−７．０９（ｍ，９Ｈ），６．２９（ｓ，２
Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．１２−
２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２１（ｍ，４
Ｈ）。 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔トランス−３−｛３−（フェニ
ルチオ）フェニル｝シクロブチル〕尿素 標題化合物は、３−フェニルチオベンズアルデヒドから
実施例３および実施例４と同様の方法で製造できた。 化学構造式：
【化２】 融点：１１８−１１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０，１６２０，１５７０，１
４８０，１４４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），
７．４５−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．８０
−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，１
Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１７−
２．０７（ｍ，２Ｈ）。 実施例１５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−３−｛３−（４−メトキ
シフェニルチオ）フェニル｝シクロブチル〕尿素 標題化合物は、３−（４−メトキシフェニルチオ）ベン
ズアルデヒドから実施例３および実施例４と同様の方法
で製造できた。 化学構造式：
【化３】 融点：１５３−１５４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１９０，１６４０，１５７０，１
２４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９
（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．
８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．
３４−２．２３（ｍ，４Ｈ）。 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔トランス−３−｛３−（４−メ
トキシフェニルチオ）フェニル｝シクロブチル〕尿素 標題化合物は、３−（４−メトキシフェニルチオ）ベン
ズアルデヒドから実施例３および実施例４と同様の方法
で製造できた。 化学構造式：
【化４】 融点：１２４−１２６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２００，１６５０，１５７０，１
４５０，１２５０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），
７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ
＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−６．９８
（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７１
（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．
２２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），
２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）。 実施例１７ Ｎ−〔トランス−３−｛３−（４−フルオロフェニルチ
オ）フェニル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 標題化合物は、３−（４−フルオロフェニルチオ）ベン
ズアルデヒドから実施例３および実施例４と同様の方法
で製造できた。 化学構造式：
【化５】 融点：１３５−１３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１４８０，１６２０，１５７０，１
４９０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），
７．４６−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｂｒ，Ｊ
＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．
７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３２
（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．
１８−２．０６（ｍ，２Ｈ）。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化学式の化合物： 〔式中、Ａは炭素数が１ないし４のアルキレン基または
    炭素数が２ないし６のアルケニレン基であり；Ｂはそれ
    ぞれ個々にハロゲン、炭素数が１ないし４のアルキル
    基、炭素数が２ないし８のアルコキシアルキル基または
    炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基であり；
    Ｘはメチレン基またはエチレン基であり；Ｍは水素また
    は薬剤学的に許容されるカチオンであり；Ａｒはフェニ
    ル基またはモノ、ジまたはトリ置換フェニル基（置換基
    はそれぞれ個々にハロゲン、炭素数が１ないし４のアル
    キル基、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭素数が
    １ないし４のハロゲン置換アルキル基、アルキル基部分
    の炭素数が１ないし４のアルキルフェノキシ基、アルキ
    ル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキシフェノキシ
    基、ハロゲン置換フェノキシ基、アルキル基部分の炭素
    数が１ないし４のハロゲン置換アルキルフェノキシ基、
    フェニルチオ基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４
    のアルキルフェニルチオ基、アルキル基部分の炭素数が
    １ないし４のアルコキシフェニルチオ基、ハロゲン置換
    フェニルチオ基またはアルキル基部分の炭素数が１ない
    し４のハロゲン置換アルキルフェニルチオ基から選ばれ
    る）であり；Ａ，ＢおよびＡｒは環上のどの位置に結合
    していてもよく；ｍは０または１の整数であり；ｎは０
    ないし２の整数である。〕またはその薬剤学的に許容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】 下記式で表される請求項１に記載の化合
    物： （式中、Ａｒ，Ｂおよびｎは請求項１における定義と同
    じである。）
  3. 【請求項３】 Ａｒが置換されたフェノキシフェニルで
    ある請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒのアルキル基部分の炭素数が１ない
    し４のアルコキシフェノキシフェニルである請求項３に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒがアルキル基部分の炭素数が１ない
    し４のハロゲン置換アルキルフェノキシフェニルである
    請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒがハロゲン置換フェノキシフェニル
    である請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒがハロゲン置換フェニル、Ｂが炭素
    数が１ないし４のアルキル基である請求項２に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 光学的に活性である請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 （−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−
    （４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒド
    ロキシ尿素である請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】 （＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−｛３−
    （４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒド
    ロキシ尿素である請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 （−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロ
    キシ−Ｎ−（３−フェニルシクロペンチル）尿素である
    請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】 （＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロ
    キシ−Ｎ−（３−フェニルシクロペンチル）尿素である
    請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物またはその薬
    剤学的に許容される塩の治療有効量と薬剤学的に許容さ
    れる担体とからなるアレルギ−性または炎症性疾患の治
    療用薬剤組成物。
JP4098150A 1992-04-17 1992-04-17 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 Pending JPH05294921A (ja)

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