SU1333238A3 - Способ получени производных 2,6-пиперидиндиона - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных 2,6-пиперидона, в частности соединений общей формулы (I)t KMC-C(0)-NH-C(0)-CR,K -СН, где К - (CH)-N(R,)2 ; М - 2 (или 3 или 4)- пиперидил; R , - - алкил M:IH N(R,)j - морфолино-, пиперидино-груп- па, не- или замещенна  С,-С4 - алки- лом; п 2 или 3; R,,; Rj - СН., или (R 4 Rj) - (CHj)-, которые могут -образовывать соли с минераль(ыми или органическими кислотами и ггро в- л ют антиаритмическое действие. Цель- создание веществ указаннот о класса с новым видом активности. Их синтез ведут из пиридилацетонитрила и соответствующего эфирокетона при кипении с последующим восстановлением в присутствии Pd/C при комнатной температуре и дальнейщей обработкой хлористым алкиламином при комнатной температуре . Затем ведут циклизацию в кислой среде при 100-110 С с выделением целевых веществ. Последние не  вл ютс  токсичными веществами и про вл ют лучшее по длительности антиаритмическое действие, чем известные. 2 табл. ш О)

Description

1,.,-,.,2

Изобретение от}1ос,итс  к способу получени  новых химических соедине- шй, а именно к производным 2,6-пи;1е- ридиндиона общей формулы

где R, - пр ма  или разветвленна  группа, имеюща  2-5 атомов угле- рода;

/R, или -N - морфолино, пиперидине,

, R,

незамещенные или закещенньле 1-4 ме- тильными группами;

п - 2 или 3;

R и R, - СН,, Rj и Rj вместе - (СНг), .

причем пиперидиндиои замещает группу пиридила во 2, 3 или 4 положении,ко- торые могут образовывать с оли с минеральными или органическими кислотами обладаю111 1е антиаритмической активностью , и могут найти применение в медицине .

5

j

0

382

Раствор ют Г1ол чснный в первой стадии продукт в 600 мл этанола и добавл ют 15 Г пал.чади  :та угле 5%. Гид- рогенизируют при комка гной температуре и давлении 1 атм. Фильтруют катализатор и В1)111ари;зают растворитель досуха . Остаток перс;гон ют под вакуумом .

Т.кип./О,001 мм Hg 117-120°С, выход 20,8 Го

Треть  стади , j4-HnaHo-252-диме- тил-4-(2-диизопропиламиноэтил)-4-(2- пиридил)-этилбутират.

Помещают з колбу в атмосфере азота 1,4 г гидрида натри  и 20 мл диметил- формамида. Добавл ют по капл м раствор 9,8 г соединени , полученного на второй стадии, в 20 мл диметилформа- мида с гидридом натри ,,

Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, saret- , добавл ют раствор 7,2 г 1-хлор-2-диизопропилакиноэтана в 20 мл диметилформамида и перемешивают 2 ч при комнг:ткой температуре.

Выпаривают растворитель досуха и добавл ют к остг.тку эфир. Промывают раствор водой, эфирный раствор сушат над сульфатом натри  и выпаривают растворитель досуха.

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых произ- водньтх 2,6-пиперидиндиона, обладающих неизвестной в р ду производных 2,6- пиперидиндиока антиаритмической активностью .

Пример 1, 3-(2-Дипзопропил- аминоэтил)-5,5-диметил 3-(2-пиридил)- пиперидиндион-2,б дигидрохлорид (SR 41298).

Перва  стади . 4-Пиано-2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-этилбутеноат.

В колбу, снабженную насадкой дл  отделени  воды, внос т 12,8 г 2-пири- дил-ацетонитрила, 22 г 2-формил-2-ме- тил-этилпропионата, 500 мл бензола, 1 мл уксусной кислоты и 0,2 мл пиперидина . Нагревают с дефлегматором до тех пор, пока вода не перестанет выдел тьс  (приблизительно 69 ч), затем после охлаждени  промывают органический раствор раствором бикарбоната натри . Сушат раствор под сульфатом натри , затем выпаривают растворитель досуха. Полученпы) продукт используют в следующе стадии.

Втора  стади . 4-11иано-2, 2-диме- тил-4- (2-пирили.-1)- 1тилбут11рат.

Полученный пролукт используют на етвертой стадии.

Четверта  стади . SF. 1298, Полученное на третьей стадии сое- инение раствор ют в 130 мл концентрированной серной кислоты (,83) и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100-110 С. Выливают смесь на лед и подщелачивак1Т раствор добавле- нисм водного растЕюра карбоната кали . Экстрагируют этилацетатом и сушат раствор над сульфатом натри ,

Выпаривают растворитель досуха и хроматографируют сстатс К на колонке с окисью алюмини , промыва  сначала смесью зтилацетат-ггента в (50-50 об/об), затем чистьп-- этила цетатом. Получают 11,7 г целевого продукта (основани ).

Дигидрохлорид (SR 41298). Раствор ют 10 г полученного ссновани  в 100 мл этанола и добавл ют 5,8 г кон- пентрированной сол ной кислоты (d

-1,18). Выпаривают досуха и добавл ют эфир. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Получакгг бесцветные кристаллы (7, i ) , т . пл , 203-2()Д (;.

ГГГ3238

Примеры 2-15. Аналогично лреллагаем,1е соединени  п Biuie осмо- примеру 1, но использу  различные кар- ваии  или соли.

боксильные соединени  на первой ста- Значени  радикалов в предлагаемых дин и/или хлористые алкиламинопроиз- соединени х и их температуры плавле- водные в третьей стадии, получают ни  приведены в та6л.1.

Таблица 1

41338 2 (С1Ц)

41612 2 -NfcH CH CH,

СНз

41620 2 ЧУ

CH-j

41639 2 - 41692 2 (CH,),,

41700 2 (CH,)J

41720

СНэ -NQO СНа

10

41770 2 ,(CH,), 41811 2 (СНз)(С.,Н5)1,

11

41821 2

-NQ

12 42138 4 (CH5)j

1342 ПО 3

(СНр

-СН, СН,

-СН, СН,

-СН, СНз

Основа- 86-87 (изо- ние пропиловьш эфир)

73-74 (гек- сан)

153-154

(этилацетат)

163-164 (этилацетат)

, СН,,СНз Лигид-124-126 (изорохло-пропанол )

РИД

1,

-СН, -СН, Осно-94-95 (нзованиепропиловьш эфир)

-СН, -СН;

-СН, -СН,

-СН -СНз

-СН -СНз

-СН, -СН,

-СИ, -CHj

119-120 (изо- пропиловый эфир)

83-85 (гек- сан)

63-67 (гек- сан)

136-137

(изопропило- вый эфир)

V32-134 (изопропило- вьй эфир)

51-53 (1 ексан)

АНгиаритмическое действие предлагаемых соединений оценивают на животной модели с желудочковой аритмией.

Брод чих собак под наркозом подвергают внедени го посредством ратг-о- градной катетеризации металлического витка спира. Ш в коронарный слой. Одновременно микроизлучатель - модул тор частоты прикрепл ют на спине животного и соеди.н ют с двум  околосер д е ч ными 3 л е к т р ода ми.

У животного обнаруживаетс  прогрессивный тромбоз передней межжелу- дочко вой серл,ца. Таким образом , возникает локализованный транс- муральный инфаркт миокарда, порождающий анормальную, но повтор ющуюс  электр лческую активность: желудочковую тахикардию, I 1

В этом состо нии через 16-24 ч после введени  витка спирали ввод т соединени  par os, и телеметрическа  система пог вол ет наблюдать в действительности  а изменением лисармт- мии подопытных собак.

Расчет систолических синусоилаль- и патологических комп:гексов пост нно оос спечиваетс  электронными процессами . Таким образом, можно опреде лит1 качество и д.лительность действи препарата и н;1б.-(юдать гговедение живо тип г о ,

Препарат с:читаетс  активн1,1м, если он уничтожает по крайней мере 6t)% анормальных комплексов и восстанавливает синусоил  гьиый ритм.

, Иаиучеипые результаты с испо.чьзо- ванием пре;ипа гаемьгх соединений, вве;- денных в дозе 50 мг /кг, прел.ставлены в табл.Z,

Т а б л и ц а 2

Код препа- |Чис по

Р а т а

.JтЛп и т ел I, но с т ь д е й- стзп  на желудсгчко- тахикардию, ч

SR 41298 SR 41338

SR 41612 SR 41620

SR 41639 SR 41700

SR 41770 SR 41811 SR 41692

s24

8 у одного и 24 у B i opofo животного

4

7

2-i ;,п  обой/; нотных

5 ч 30 м;п; 6

50

Эти рез ль т,ч г-,1 показывают . что прсдла j acMbio с;) гпхчалаю с ильным а нтиарит --п чес к им деГ с твием со зна чите, 11)(:;олжительнс сть О дейст ви  у пе чогг- р|,;х из них;, кроме

ТОГ О, они aЛOTC K Л ЧHЬ, ИОГК;; U,JO.

ни о,лин приз;-1пк тг жсччипсти ле В1л (лен v.i ii ;; им:М1Г М1 и Ti MX lieiiiec i H

7

в дозах, оказывающих антиаритмнчес- кое действие.

Claims (1)

1. Формула изобретени Способ получени  производных 2,6- пиперидиндиона общей формулы

   (г}п-К1 О RI

   R,.SiH

   где R - пр ма  или разветвленна  ал кильна  группа, имеюща  2 - 5 атомов углерода;

   / или -N. - морфолино, пиперидино,

   ,

   незамещенные или замещенные 1-4 ме- тильными группами;

   п - 2 или 3;

   R , R, - метил, тил или R и К, вместе (CH),

   причем пиперидиндион замещает группу пиридила во 2, 3 или 4 положении.

   1333238

   отличающиис  единение общей формулы

   Ч/

   0 СН-С-СООСгН5 1

   10

   15

   где R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с пиридил- ацетонитрилом при температуре кипени  реакционной массы, полученный проме- . жуточный продукт восстанавливают с помощью паллади  на угле при комнатной температуре, восстановленный продукт , затем ввод т во взаимодействие с хлористым алкиламином общей формулы

   С1СсНг) R

   1

   где п и R, имеют указанные значени , при комнатной температуре и полученный промежуточный продукт подвергают циклизации при ЮО- ПО С в кислой среде с вьщелением целевого продукта в свободном виде.

   Редактор Л.Лангазо

   Составитель Г.Жукова

   Техред Л.Сердюкова Корректрр И.Муска

   Заказ 3853/58Тираж 371Подписное

   ВНИИГТИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   .Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4