SU1279526A3

SU1279526A3 - Способ получени производных оксимов пировиноградной кислоты или ее амидов

Info

Publication number: SU1279526A3
Application number: SU3336185A
Authority: SU
Inventors: Петер Вольфф Ханс; Хеердт Рут; Хюбнер Манфред; Кюнле Ханс; Хельмут Шмидт Феликс
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1980-09-26
Filing date: 1981-09-21
Publication date: 1986-12-23
Also published as: DE3036281A1; ATE10622T1; SU1217252A3; HK94891A; CS228907B2; JPH0226625B2; US4425360A; ES8205762A1; SU1279526A1; CA1242199A; DE3167634D1; SG102487G; EP0048911A3; DD201781A5; EP0048911B1; ES505672A0; HU184967B; JPS5798250A; IL63894A0; EP0048911A2

Abstract

Способ получени производных ОКСИМОВ пировиноградной кислоты f общей формулы -в. соон R-A-0-№C 11. г-х - атом водорода, циклогексил, где R группа фенила, котора в случае необходимости может быть замещена низшими группами алкила, галогеном,группой трифторметила или нитрогруппой , или хлорфеноксигруппа; R - атом водорода или в случае необходимости замещенна галогеном алкильна группа; А - линейньй или разветвленный насыщенный низший алкилен или линейный или разветвленный ненасыщенный низший алкилен , причем R - А не может означать метил, этил, бензилгруппу, или ее амидов, отличающийс тем, что гидрокснламин общей формулы R - АО - NH 2 где R и А имеют указанные значени , СО ввод т во взаимодействие с кислотой с общей формулы X - Ri-C-COOH to Xi о СП где R., имеет указанные значени ; to X и X, - совместно кислород, о и целевой продукт выдел ют в виде кислоты и в случае необходимости ее перевод т в соответствующий амид. 04

Description

11 Изобретение относитс к способам Ьолучени новых производных оксимов пировиноградной кислоты общей формулы ( I) R-A-0-№C соон где R - атом водорода, циклогексил, группа фенила, котора при необходимости может быть замещена низшими группами алкила, галогеном, группой трифторметила или нитрогруп пой или хлорфеноксигруппа; атом водорода или при необходимости замещенна галоге ном алкильна группа; А - линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный низший алкнпен, причем, R-A не может означать метил, этил, бензилгруппу, или ее амидов, обладающих высокой фармакологической активностью. Соединени общей формулы I тормоз т интести альную ресорбцию глюкозы Целью изобретени вл етс способ получени новьпс о-замещеиных оксимов пировиноградной, обладающих высокой фармакологической активностью и высо кой химической стабильностью в физиологической среде. Пример 1. 2-(0-Метилциннами локсиимино)-пропионова кислота. К суспензии 4,2 г (21 ммоль) гидрохлорида О-1Чметилциннамил)-гидроксиламина в 50 мл воды прибавл ют 50 мл хлористого метилена и непосредственно после этого при перемешивании про извод т смешение с раствором 2,73 г (31 ммоль) пировиноградной кислоты и 2,54 г (31 ммоль) уксуснокислого натри в 10 МП воды. При этом больша часть осадка переходит в раствор.Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, фазу хлористого метилена отдел ют, а. водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из лигроина. Выход 3,3 г (67% от теоретически рассчитанного значени ), т.пл. 5658С . Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты; 26 а) и гидроклорида 0-циннамилгидроксиламина 2-циннамилоксиими нопропионовую кислоту, т. пл. 89-91 С; б) и гидрохлорида 0-(й-мeтилlJ;ин- намил)-гидроксиламина 2-(В-метилциннамилоксиимино )-пропионо вую кислоту,, т. Ш1. i39°C, Пример 2„ 2-(3-Хпорциннамилоксиимино )-пропионова кислота. К раствору 7,8 г (42 ммоль) 0-(31хлорциннамил )-гидроксиламина в 100мл хлористого метилена при перемешиванииприбавл ют по капл м при комнатной температуре раствор 5,6 г (64 ммоль) пировиноградной кислоты в 100 мл воды. Затем перемешивание продолжают еще 15 мин, органическую фазу отдел ют, а водную фазу еще раз экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные хлорметиленовые растворы сушат и упаривают. Полученный после упарива- . ни остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Вькод 8,4 г (78% от теоретически рассчитанного значени ), т.пл. 99lOI C . Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты: а)и 0-(2-хлорциннамил)-гидроксиламина 2-(2-хлорциннамилокси имино)-пропионовую кислоту, т.пл. 88-90 G (метиловый спиртвода ) ; б)и 0-(4-хлорциннамил)-гидроксиламина 2-(4-хлорциннамилоксиимино )пропионовую кислоту, т.пл. 114-116°С (этиловый эфир уксусной кислоты - лигроин); с) и 0-аплилгидроксилам1ша 2-(аллш1оксиимино )-пропионовую кислоту , т.пл. 38-39°с. Пример 3. 2-(4-Фторциннамилоксиимино )-пропионова кислота. По аналогии со способом, описанным в примере 2, 8,2 г (49 ммоль) 0-(4-фторциннамш1)-гидроксйламина ввод т во взаимодействие с 5,2 г (59 ммоль) пировиноградной кислоты. Выход 6,2 г (53% от теоретически рассчитанного значени ), т.пл. 98100°С (этиловьй эфир уксусной кисло ы и лигроин) „ Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты j а) и О-(З-трифторметилциннамил)гидроксиламина 2-(3-трифтор31279

метилциннамилоксиимино)-г ропионовую кислоту, т.пл. ЮЗ-ЮЗ С; б) и 0-(3-метилциннам1ш)-гидроксиламина 2-(3-метилциннамилокси имино)-пропионовую кислоту, с

Л

натриева соль, т.пл. 240 С (разл.);

c)и 0-(4-трет.бутилциннамил)гидроксиламина 2-(4-трет,-бутилциинамилоксиимино )-пропионо- to вую кислоту, .т.пл. IH-He C;

d)и 0-(3-метоксициннамил)-гидроксиламина 2-(3-метоксициннамш1оксиимино )-пропионовую кислоту;15

e)и 0-(2-метоксициннамил)-гидроксиламина 2-(2-метоксициннамилоксиимино )-пропионовую кислоту, т.пл. 84-86°С;

f)и 0-(5-хлор-2-метилциннамш1)- 20 гидрокеиламина 2-(5-хлор-2-метилциннамилоксиимино )-пропионовую кислоту, т.пл. 112°С;

) и 0-(5-хлор-2-метоксициннамил) гидроксиламина 2-(5-хлор-2-ме- 25 токсициннамилоксиимино)-пропирновую кислоту, т.пл,124-126°С;

) и (1-нафтил)-2-пропенш1 гидроксиламина (1-нафтил)2-пропенилоксиимино -пррпио-,- 30 новую .кислоту, т.пл. 85-87°С;

) и О-(3,5-дихлорциннамил)-гидроксиламина 2-(3,5-дихлорциннамилоксиимино )-пропионовую кислоту, т.пл. 101-104°С;35

) и 0-(5-хлор-2-метокси-В-метил циннамил)-гидроксиламина 2-(5хлор-2-мет ок си-В-ме тилциннамилоксиимино )-пропионовую .кислоту, т.пл. 108-110°С;40

) и 0-(5-бром-2-метокеициннамил)гидроксиламина 2-(5-бром-2-ме- токсициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл.118-120°С;

) и 0-(5-фтор-2-метоксициннамш1)- 45 гидроксиламина 2-(5-фтор-2-ме- . токсициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту,т.пл. 114-1ббС;

) и 0-(2-метокси-5-трифторметилциннамил )-гидроксиламина 2-(2- 50 метокси-5-трифторметш1циннамнлоксиимино )-пропионовую кислоту, т.пл. 120-123 С;

) и О-(2,5-диметоксициннамил)-гидроксиламина 2-(2,5-диметоксицин-55 намипоксиимино)-пропионовую кислоту , т.пл. 74-76.С;

) и 0-(2-метокси-5-мeтилциннaмил)гидpoкcилaмипa 2-(2-метокси-55264

метклциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. натриевой соли 218С.

Пример 4. Этиловый эф ;р-2 (циннамш1оксиимино)-пропионовой кас- лоты.

Смесь, состо щую из 2,2 г (Юммол 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, 16 мл хлороформа, 1,78 г (15 ммоль) хлористого тионила и 2 капель диметилформамида, нагревают 2 ч при температуре кипени реакционной смеси. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгон ют в вакууме хлороформ и избыточное количество хлористого тионила. Оставшийс маслообразный продукт смешивают С 20 мл этилового спирта, и смесь выдерживают при комнатной температуре 12ч После этого этиловьй спирт отгон ют в вакууме, и полученный остаток раствор ют в дизтиловом эфире. Раствор два раза промывают насыщенным раствором кислого углекислого натри , сушат и упаривают в вакууме. Полученный после упаривани остаток раствор ют в лигроине, раствор обесцвечивают углем.и вновь упаривают. В виде остатка получают 2,4 г (97% от теоретически рассчитанного значени ) этилового эфира 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, которьп представ1л ет собой бесцветное маслообразное вещество, nL 1,5390.

П р и.м е р 5. Амид-2-(циннамилоксиимино )-пропионовой кислоты.

Из 4,38 г (20 ммоль) 2-(циннамш1оксиимино )-пропионовой кислоты и 3,57 г (30 ммоль) хлористого тионила получают по аналогии с примером 4 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхло- .рид. Неочищенный хлорангидрид кислоты раствор ют в 20 мл хлороформа, и при перемешивании приготовленный раствор прибавл ют по капл м к охлаж денному льдом раствору аммиака в 40 мл хлороформа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после пего производ т экстрагирование 100 мл воды. Непосредственно после этого органическую фазу промывают сначала 0,5 н, раствором сол ной кислоты, затем насыщенным раствором кислого углекислого натри , сушат., над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Получают 2,9 г ( 66% от теоретически рассчитанного значени ) амида 2-(циннамилоксиимин о) пропионовой кислоты, т.пл. 120-121 С. Аналогичным способом получают из 2-(циннамилоксйимино)-пропионилхлорида и этаноламина Ы-(2-оксиэтиламид 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, т.пл. 74-76°С. Пример 6. 4-12-(Циннамилоксиимино )-пропионил -1-метилпиперазин К раствору 2,0 г (20 ммоль) 1-метилпиперазина в 40 мл сухого пиридин при и перемешивании прибавл ют по капл м 4,8 г (20 ммоль) 2-(циннамилоксиимино )-пропионилхлорида (получен в соответствии с примером 4) Смесь дополнительно перемешивают 1 ч при 0°С и затем выпивают на лед.Смес экстрагируют дизтиловым эфиром,эфирный экстракт сушат над сернокислым натрием и упаривают. Выход 4,3 г (71% от теоретически рассчитанного значени ), бесцветный маслообразный продукт. Гидрохлорид этого соединени имеет т.пл. 162-. (из изопропилового спирта), Аналогичным способом из гидрохлорида этилового эфира бетаапанина и 2-(циннамилоксиимино)-пропионил-хлорида получают этиловый эфир (циннамилоксиимино)-пропиониламидо пропионовой кислоты. 13,7 г (43 ммоль) неочищенного эфира раствор ют- в 250 мл метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 90 мл 1 н. раствора гидроокиси кали . Смесь при перемешивании нагревают 2 ч при 40С, после чего производ т отгонку метилового спирта в вакууме. Водный остаток обесцвечивают углем и нейтрализуют прибавле|нием 90 мл 1 н. сол ной кислоты.Выделившийс в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллйзовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Получают 7,3 г (58% от теоретически .рассчитанного значени ) (циннамштоксиимино )-пропиониламидо -пропионовой кислоты с т.пл. 111-113 с. Пример 7. 2-(Циннамилоксиимино ) -3-фторпропионова кислота. Раствор 4,82 г (33 ммоль) гидрата З-фтор-2-оксопропионата натри в 50 мл воды при перемешивании прибавл ют по капл м к раствору 4,1 г (27,5 ммоль) 0-циннамилгидроксиламина в 50 мл хлористого метилена. После этого смесь смешивают с 33 мл (33 ммоль) 1 н.сол ной кислоты, дополнительно производ т перемешивание в течение 30 мин, после чего отдел ют органическую фазу , которую промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают два раза из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают 3,1 г (48% от теоретически рассчитанного значени ) 2-(циннамилоксиимино)-3-фторпропионовой кислоты с т.пл. 81-83С. Аналогичным способом из З-хлор-2оксопропионовой кислоты и 0-циннамилгидроксиламина получают З-хлор-2-циннамилоксииминопропионовую кислоту, т.пл. 95-98°С. Пример 8. Циннамилоксииминоуксусна кислота. Раствор 3,73 г (25 ммоль) О-ДИНнамилгидроксиламина в 50 мл воды при перемешивании смешивают с раствором 2,22 г (30 ммоль) глиоксиловой кислоты в 50 мл воды, и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре . Затем фазы раздел ют. Органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают.Полученньй после упаривани остаток перекристаллиэовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина . В результате получают.2,7 г (53% от теоретически рассчитанного значени ) циннамилоксииминоуксусной кис- . лоты с т.пл. 85-88°С. Аналогичным способом получают из 0-циннамилгидроксиламина; а)и 2-оксомасл ной кислоты 2-циннамилоксииминомасл ную кислоту, т.пл. 75-77 С; б)и 3-метил-2-оксомасл ной кислоты 2-циннамилоксиимино-З-ме- тилмасл ную кислоту, натриева соль, т.пл. 220°С (разл.); с) и 2-оксовалериановой кислоты 2-циннамш1оксииминовалериановую кислоту, т.пл. 53-55°С; d) и 4-метил-2-оксовалериановой кислоты 2-циннамилоксиимино-4метилвалериановую кислоту, т.пл. 60-62°С; е) и 3-метш1-2-оксовалериановой кислоты 2-циннамилоксиимино-Зметилвалериановую кислоту т.пл. 57-59°С; и 2-оксооктановой кислоты 2циннамилоксииминоактановую кислоту , т.пл. 56-58°С;

g) и фенилпировиноградной кислоты 2-циннамилоксиимино-З-фенилпропионовую кислоту, т.пл.бА-бб С h) и щавелевоуксусной кислоты 2циннамилоксиимино нтарную кислоту , т.пл. 124-126°С; i) и альфа-кетоглутаровой кислоты 2-циннамилоксииминоглутаровую кислоту, т.пл, 121-123°С. Пример 9, 2-(4-Фенш1бутоксииминоХ-пропионат натри .

Раствор 5,0 г (30 ммоль) 0-(4-фенилбутш1 )-гидроксиламина в 60 мл хлористого метилена при перемешивании смешивают по капл м с раствором 9, 2 г (36 мноль) пировиноградной кислоты в.60 мл воды. Смесь дополнительно перемешивают 30 мин, после чего провод т разделение фаз. Органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. В виде остатка после упаривани получают 7,1 г бесцветного маслообразного вещества,. которое при обработке раствором,содержащим 2,3 г ( ммоль) кислого углекислого натри в 50 мл воды, раствор ют с пенообразованием. Водный раствор промывают диэтиловым эфиром, .производ т обесцвечивание углем, после чего раствор упаривают в вакууме . Полученный после упаривани остаток растирают- под ацетоном. Получают 4,0 г (52% от теоретически рассчитанного значени ) 2-(4-фенилбутоксиимино )пропионата натри с т.пл. 215--216°С.

Аналогичным способом получают из пировиноградной. кислоты:

а)и 0-(5-фенилпентил)-гидроксиламина 2-(5-фенш1пентоксиимино )-пропионат натри , т.пл. 209-212С;

б)и 0-(2-феноксипропил)-гидроксиламина 2-(2-феноксипропоксиимино )-пропионат натри ,т.пл. 204-206°С .

Пример 10. 1-(3-Феноксипропоксиимино )-пропионова кислота.

Способом, описанным в примере 9, 5,0 г (30 ммоль) 0-(3-фенокси- пропил)-гидроксиламина ввод т во взаимодействие с 3,2 г (36 ммоль) пировиноградной кислоты, причем полученный после упаривани остаток перекристаллизовьгаают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Получают 6,1 г (86% от теоретически рассчитанного значени ) 2-(3-феноксипропоксиимино )-пропионовой кислоты с т.пл. 86-88°С.

Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты: а) и (4-хлорфенокси)пропил гидроксиламина 2- 4-хлорфенокси )-пропоксиимйно -прЪпионо ую кислоту,т.пл. 70-73°С. Пример. 2-Циннамилоксииминопропионова кислота.

К раствору 3,5 г (24 ммоль) 2,2- дихлорпропионовой кислоты и 3,45 г (25 ммоль) углекислого кали в 40 мл

воды прибавл ют 4,0 г (28-ммоль) 0циннамилгидроксиламина . Смесь нагревают при перемешивании до 90 С, прибавл ют к ней по капл м в течение 30 мин раствор еще г (25 ммоль)

углекислого кали в 15 мл воды,после чего перемешивают еще в течение 1 ч при 90 С. Затем реакционную смесь охлаждают, встр хивают с диэтиловым эфиром и ПРОИЗВОДЯТ ПОДкисление сол ной кислотой. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовыват из смеси лигроина и этилового эфира уксусной кислоты.

Выход 3,0 г (57% от теоретически рассчитанного значени ), т.пл. 8991С . Температура плавлени смеси с продуктом, описанным в примере За, не показывает депрессии.

Пример 12. Метиловый эфир 2-циннамилоксииминопропионовой кислоты .

К 2,8 г (19 ммоль) метилового эфира 2,2-диметоксипропионовой кислоты

в 100 мл воды прибавл ют 2,8 г

(15 ммоль) гидрохлорйда О-циннамилгидроксиламина в 20 мл воды. Смесь вьщерживают в течение двух суток при периодическом встр хивании, после чего образовавшийс маслообразный проукт экстрагируют хлористым метиленом . Экстракт сушат и упаривают. В виде остатка после упаривани получают 3,3 г (94% от теоретически рассчитанного значени ) метилового эфира 2-циннамилоксииминопропионовой кисло ты, который представл ет собой маслообразное вещество.

Сложный эфир может быть омылен с

омощью гидроокиси кали в метиловом спирте до 2-циннамилоксииминопропионоой кислоты, т.пл. 89-91С.

Пример 13. 1-(3-Фторциннамилксиимино )-пировиноградна кислота. 6,2 г (37 ммоль) О-(З-фторциннамил гидроксиламина ввод т во взаимодействие с 3,9 г (44 моль) пировиноградной кислоты способом, описанным в примере 2. Выход 5,4 г (61% от теоретически рассчитанного значени ), т.пл. 88-90 (этиловый эфир уксусной кислоты и лиг роин) . При соответствующем выборе исходны компонентов аналогичным способом могу быть получены: 2-(2-метил-3-фенилпропоксиймино)|пропионова кислота, ее натриева соль, т.пл. 231-232С (разл.); 2- 3-Циклогексил-2-пропенилоксиими н6)-пропионова кислота, ее натриева соль х1/2 HjjO, т.пл. 242-243°С, выход 25%; 2-(3-бромциннамилоксиимино)-пропи онова кислота, т.пл. 107-109С; 2-(3-нитродиннамилоксиимино)-пропионова кислота, т.пл. 131-132 С, выход 63%; 2-(В-хлорциннамилоксиимино)-пропи онова кислота, т.пл. 116-118 С; 2-(2-гексилоксиимино)-масл на кислота, т.пл. 236-237 С (натриева соль); 2-(3-хлорциннамилоксиимино)-3фторпропионова кислота, т.пл. 9294С; . 2- (3-хлорциннамилоксиимшо)-масл на кислота, т.пл. 91-93 С; 2-(2-металлилоксиимино)-пропионат натри , т.пл. 240с (разл.); 2-(2-метоксиэтилоксиимино)-пропи онат натри , т.пл. 185°С (разл.); 2-(3-фенилпропилоксиимино)-пропионат натри , т.пл. (разл.), (этиловый спирт - вода); . 2(2-феноксиэтилоксиимино)-пропионат натри , т.пл. 209°С (разл.), (этиловый спирт); 2-(2-диклогексилэтилоксиимино)пропионат натри , т.пл, 234-235°С (разл.), (этиловый спирт); 2-(2-п-толилэтилоксиимино)-пропио новую кислоту, т.пл. 106-108°С; 12 610 2(2-фенилэтилоксиимино)-пропионоТ С: вую кислоту, т.пл. 2-гексилоксииминопропионовую кислоту , т.пл. 4lC; 2-октилоксииминопропионовую кислоту , т.пл. 42°С (лигроин); 2-(3-фенил-2-пропинилоксиимико)пропионовую кислоту, т.пл. 84-85°С. Данные по токсичности. Значени LD дл некоторых предлагаемых соединений, определенные проведенными испытани ми на крысах путем внутривенного вливани , приведены в табл. 1. Таблица 1 LDj, мг/кг Соединение примера 2-(3-Фенилпропш1оксиимино )-пропионат нат6234-132 2-(2-Феноксиэтилоксиимино )-пропионат нат580+139 2-(2-Фенилэтилокси имино)-пропионова кис650+120 лота 2-(3-Фенил-2-пропионилоксиимино )-пропионоВ табл. 2 и 3 отражены данные торможени интестинальной ресорбции глюкозы .

Таблица 2

Примечание. А- О-циннамилгидроксиламингидрохлорид

в - натрий 2-(2-метоксиимино)пропионат.

g)-CH CH-CHr о-кнт,:

Таблица 3