SU1205767A3

SU1205767A3 - Способ получени внутренних солей производных нафталенилтиазола

Info

Publication number: SU1205767A3
Application number: SU833645598A
Authority: SU
Inventors: Сестани Казимир; Беллини Франческо
Original assignee: Айерст,Маккенна Энд Хэррисон,Инк (Фирма)
Priority date: 1982-09-21
Filing date: 1983-09-20
Publication date: 1986-01-15
Also published as: ATE35542T1; DK429283A; DE3377279D1; EP0104078A2; JPS5976075A; CA1211116A; EP0104078A3; US4446150A; GR79051B; JPH0479344B2; ES525726A0; AU1895383A; ES8602711A1; ES541712A0; ZA836680B; ES8506662A1; DK429283D0; EP0104078B1

Description

4

Изобретение относитс к способу получени новых соединений - внутренних солей производных нафталенил- тиаэола, обладающих свойством инги- бировать альдоз-редуктазу, и может (5ыть использовано в медицине дл лечени диабетических заболеваний.

Целью изобретени вл етс получение новых производных, про вл ю- iDfix новые свойства в р ду соединений нафталени-птиазола.

Пример, .1, 2-(5-Бром-1-наф- таленил)-5-окси-3-метилтиазолий гид- роксид, внутренн соль.

Перемеши.зают при 20-22 С в течение 20 мин раствор 338 мг (1 ммоль) N-С(5-5ром-1-нафталенил)тиоксометил -N-метилглицина в 5 мл смеси 1:1 по объему уксусного ангидрида и три- этиламина. Реакционную смесь охлаждают в холодильнике( 4°С) 2 ч. Собирают осадок и промывают его холодным диэтиловым эфиром, получают 200. мг целевого соединени , т.пл.180 182 С.

ЯМР-спектр (ДМСО-аб)б 3,45 (с,ЗН 6,40 (с, Н), 7,75 (м, 6Н).

ИК-спектр (.белое минеральное масло; 1615, 1600 cM-t

УФ-спектр тсххс(МеОН) 345 нм ( 9 415), 294(6660 2l 8/55 910}.

Работа по методике этого примера , но заменив ГГ {5-бром-1-нафталенил )тиоксометил -Ш-метилглицин на эквивалентное- количество другого соединени формулы II, получают соответствующие соединени формулы 1.

Например, замена на И-С(5-три- фторметил-6-метокси-1 -нафталени-п) тиoкcoмeттшJ-N-мeтилглицин приводит к 5-окси-.- (5-трифторметил-6-меток- си-1-нафталенил)-3-метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли, т.пл. 66-168 с.

ЯМР-спектр (,}& 3,50 (с,ЗН) 4,90 (с, ЗН), 6,40 (с, 1Н) 7.80 (м,, 5Н).

ИК-спектр (белое минеральное масло) 1600, 1160, см 1

УФ-спектрД о МеОН) 339 нм ( 11060), 296 (5 500), 284 (5 630) 274 (4 785), 227 (50 430).

Подобным образом замена на N- - и5-йод-6-метокси-1-нафталенил) тиоксометилЗ-Н мет1-шглицин приводит к 2-(5-йод-6-метокси- -нафталенип)- -5-окси-3-метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли.

0576.72

Подобным образом замена на N-C(3- -хлор-4-метокси-1-нафталенил)тиок- симетил -Н-метилглицин приводит к 2-( 3-5слор-4-метокси-1 -нафталенил)- .

5 -5-окси-З-метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли.

Производные нафталенилтиазола по изобретению могут быть введены млекопитающим, например человеку,

крупному рогатому скоту или кроликам , или сами по себе, или в виде единичных форм дозы, а именно: капсул , таблеток, объединенных с фармакологически приемлемыми экципиента15 ми.

Преимущественно предлагаемые соединени могут быть введены орально , но не ограничиваютс этим. Например , соединени могут быть вве20 дены местно, непосредственно в

глаз в виде капель стерильного буферного офтальмологического раствора с рН предпочтительно 7,2-7,6. Кроме того, они могут быть введе25 ны ор;1льно в твердой форме, содер- жащей такие экципиенты, как крахмал , молочный сахар, некоторые типы глины и т.п., могут быть введены орально в виде растворов или же они

30 могут быть инжектированы парантерально . Дл парантерального введени они могут быть использованы в виде стерильных растворов, предпочтительно с рН 7,2-7,6, содержа35 щих фармацевтически приемлемый буфер .

Дозировка производных нафталенилтиазолов будет мен тьс в зависимости от формы введени и конкретно выбранного соединени . Кроме того, она будет различной в зависимости от конкретного объекта лечени . Обычно лечение начинают в малых дозах, существенно меньших, чем оптим. доза соединени . После этого.дозировку увеличивают до тех пор, пока не достигнут эффективности . Обычно предлагаемые соединени более желательно вводить такой концентрации , при которой будут достигатьс эффективные результаты без каких-либо нежелательных или вредных побочных эффектов. Дл местного введени можно вводить 0,05- 55 0,2%-ный раствор в виде капель дл глаз. Частота введени мен етс в зависимости от объекта лечени от капли каждые два или три дн до еже40

45

50

дневных. Дл орального или парентерального введени предпочтительный уровень дозы мен етс примерно от О,1 до 200 мг/кг веса тела в день, хот могут встречатьс вышеупом нутые изменени . Однако наиболее удовлетворительным вл етс уровень дозы, который находитс в-интервале примерно от 3,0 до 30 мг/кг веса тела в день.

Единичные формы дозы, такие как капсулы, таблетки, пилюли и т.п. могут содержать примерно от 5,0 до 250 мг активного ингредиента по изобретению с фармацевтическим, носителем. Так, дл орального введени , капсулы могут содержать примерно между 5,0 и 250 мг активного ингредиента без фармацевтического разбавител или с ним. Таблетки, как шипучие, так и не шипучие, могут содержать между примерно 5,0 и 250 мг активного ингредиента по изобретению вместе с традиционными фармацевтическими носител ми. Инертные разбавители или носители, например карбонат магни или лактоза, могут быть использованы вместе с традиционными дезинтегрирующими агентами, например стеаратом магни

Производные нафталенилтиазола также могут быть использованы в сочетании с инсулином или гипогли- цемическими агентами дл получени благопри тного эффекта при лечении диабетических расстройств. В этом случае пригодными вл ютс коммерчески доступные препараты инсулина и гипоглицемических агентов, например ацетоксиамида, хлорпропами- да, толазамида, толбутамида и фен-: формина. Производные нафталенилтиазола могут вводитьс последовательно или одновременно с инсулином, ил оральным гипоглицемическим агентом. Производные нафталенилтиазола могут быть введены с оральным гипоглицемическим агентом в виде фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества каждого агента.

Свойство ингибировать альдоз- редуктазу соединений по изобретению и использование соединений дл предотвращени , снижени и облегчени диабетических осложнений показано экспериментально с испрльзова- . нием галактоземических крыс..

205767

Бьити использованы четыре или более групп из шести самцов крыс весом 50-70 г линии Спраге-Доулей. Перва группа, контрольна , получа- 5 ла смесь лабораторного корма (лабораторный корм дл грогзунов Пурина) и глюкозу концентрацией 20% (вес/ /вес.%). Необработанна галактозе- .мическа группа получала подобную

to диету, в которой галактоза была заменена на глюкозу. Треть группа получала диету, приготовленную при смешивачии заданного количества испытуемого соединени с гапактозосоJ5 держащей диетой. Концентраци галактозы в диете обработанной группы была такой же, как и дл необработанной галактоземической группы. По истечении четырех дней жи20 вотных умерщвл ли обезглавливанием. Извлекали глазные блоки и пунктировали лезвием бритвы, высвобожденные хрусталики глаз были тщательно прокатаны в фильтровальной бу25 маге и взвешены. По возможности полно иссекали седалишные нервы и взвешивали. Обе ткани замораживали. (Они могут хранитьс до двух недель перед проведением анализа на пупьцитол).

30 Определение полиолов проводили по модифицированной процедуре Крзм- ла и Козинса с использованием в качестве промывочной смеси 5% (вес/об), раствора трихлоруксусной кислоты,

в качестве раствора дл хранени - раствор 25 мг дульцитола в 100 мл водного раствора трихлоруксусной кислоты.

Дл каждого эксперимента най денна средн величина в ткан х5

крыс, получавших глюкозную диету, была вычтена из индивидуальных величин , найденных в соответствующих ткан х крыс, чтобы получить количество накопленного полиола.

Результаты экспериментов сведены в таблицу.

Из таблицы видно, что производные нафталенилтиазола по изобретению .снижают накопление дульцитола в хрусталике глаза и седалишном нерве крыс, питающихс галактозой. Индексами L, N и J) обозначен процент уменьшени накоплени дульци- -J тола в ткан х хрусталика глаза, се- далишного нерва и диафрагмы соответственно дл обработанных крыс по сравнению с необработанными.

NS - незначительно.

Редактор М.Бандура

Составитель З.Латьшова

Техред И.Асталош Корректор И.Эрдейн

Заказ 8550/62 Тираж 379Подписное

ВНШПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Филиал ГОШ Патент, г. Ужгород,ул.., Проектна ,

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВНУТРЕННИХ СОЛЕЙ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛЕНИЛТИАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ

Hi где R₄ - атом галогена или трифторметил;

R? - атом водорода или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы (П) где R? и R₂ имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии уксусного ангидрида и третичного амина.

2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.

ί

120576.7