SU1155157A3

SU1155157A3 - Способ получени 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ )тиофенов или их солей

Info

Publication number: SU1155157A3
Application number: SU823417550A
Authority: SU
Inventors: Дэвид Джонз Чарльз; Элизабет Гоэттел Мэри
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1982-04-02
Publication date: 1985-05-07
Also published as: GB2097392B; GB2097392A; ES511124A0; DK151282A; IE820786L; EP0062504A1; KR830010100A; PT74692B; IL65378A0; DE3268227D1; PL130867B1; CS227348B2; FI821160L; PL235752A1; DD201793A5; FI821160A0; EG15610A; ES8307240A1; EP0062504B1; IE53187B1

Abstract

Способ получени 3-

Description

I Изобретение относитс к способу получени 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензоСЬ)тиофенов общей формулы OCHjCHjN. где R, и R2 - каждый С -С -алкил ил вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу -(СН гОССНгЬ- или -CR2CH(CHj)CH2CH2 или их солей, которые обладают биол гической активностью и могут найти применение в медицине. Известен один способ получени соединений формулы (1), заключающий с в ацилировании соединением форму . лы, ОСНгСН2 R/J где R - хлор, бром или йод; R4 - X или - NR,Rj-rpynna, где X - хлор или бром; R и R- имеют указанные значени . Соединени формулы где Ry - алкилгруппа, фенацил- и п-галоидфенацилгруппа, в услови х реакции Фридел -Крафтса в инертном органическом растворителе, таком ка 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от-20 С до температуры кипени реакционной смеси с последу щим, в случае необходимости, перево дом полученного соединени , где соответствующее аминосоединение, и гидролизе, например, путем обрабо ки цинком в уксусной кислоте, если R - фенацил- илип -галоидфенацилгруппа , и хлоргидратом пиридина, этилмеркаптидом натри и трехброми тьм бором, если R5 - алкилгруппа f Недостатком известного способа вл етс низкий выход промежуточног лродукта, полученного на стадии аци овани , который не превышает 39%, 7 ,2. что соответственно сказываетс на общем выходе целевого продукта (до 14%). Цель изобретени - повышени выхода целевого продукта. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени 3-(4аминоэтоксибензоил )бензо(Ь)тиофенов общей формулы (I), заключающемус в том, что соединение общей формулы (Ш), где Ry - группа - COR, , где R, - неразветвленный или разветвленный С -Цалкил или фенил, или группа -SOjR, где R - неразветвленный С -С -алкил или фенил, подвергают ацилированию соединением общей формулы П в услови х реакции Фридел -Крафтса з инертном органическом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан,, при температуре от комнатной до с последующей последовательной, в случае необходимости, обработкой полученного соединени , где R X, амином формулы ННЙ,Яг где R, и R2 имеют указанные значени , и гидролиз провод т основанием, таким как гидроокись натри , при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной среда в растворителе, таком как низший спирт и/или тетрагидрофуран в случае, если Rj - , или водный низший спирт, в присутствии в качестве кислотного катализатора метансульфокислоты, в случае, если R - CORg. .Выход на стадии ац лировани 7193% , общий выход 27-87%. П р и м е р 1. Гидрохлорид 6-ацетокси-2- (4-ацетоксифенил)-3-Г4-(2-пирролидиноэт6ксн )бенэоил бенз(Ь)тиофена . 25 г (0,092 моль) 4-(2-пирролидиноэтокси бензойной кислоты в виде его гидрохлорида перевод т в хлорангидрид растворением в 200 мл 1,2-дихлорэтана и добавлением одной капли диметилформамида и 36,5 г тионилхлорида. Смесь перемевтвают в атмосфере азота в течение 2 ч, а затем упаривают в вакууме с получением хлорангидрида кислоты гр зно-белого цвета. К хлорангидриду кислоты добавл ют 1л 1,2-дихлорэтана, 20 г (О,0613-моль) .6-ацетокеи-2-(4-ацетоксифенил)-бенз ( 19)тиофена и 73,4 г хлорида алюмини ; в процессе добавлени смесь энергич-, 3но перемешивают в течение 3 мин. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают в 1 л лед ной воды. Слои отдел ют и водный слой три раза экстрагируют порци ми по 200 мл теплого хлороформа. Органические слои объедин ют, сушат над сульфатом магни , отфильтровывают и упаривают в вакууме с получением желтого масла , которое далее не очин1ают. П р км е р 2. Гидрохлорид 6-бензоилокси-2- (4-бензоилоксьфенил)-3|Д-{2-пирролидиноэтокси )бенэоил1бенз (Ь)тиофена. Хлорангидрид кислоты готов т из 18,1 (0,066 моль) 4-(2-пирролидиноэтокси )бензойной кислоты гидрохлори да, как описано в примере 1. Хлорангидрид кислоты затем используют дл ацилировани 20 г (0,044 моль) 6-бензоилокси-2-(Д-бензоилоксифенил )-бенз(1))тиофена, как описано в п римере 1, с использованием 53,2 г (0,40 моль) хлорида алюмини . Образец неочищенного продукта в виде коричневой пены перекристаллизовывают из денатурированного этанола дл получени аналитического образца, т.пл. 218-222 С. П р и м е р 3. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфони оксифенил)(2-пирролидинозтокси )бензоил бензо(15 )тиофена. Хлорангидрид 20,4 г (0,075 моль) гидрохлорида 4-(-пирролидиноэтокси) бензойной кислоты готов т, как опис 1Го в примере 1,и используют д ацилировани 20 г (0,05 моль) 6-метансульфонилокси-2 (4-метансульфони оксифенил)бензо(1)тиофена, как описано в примере 1, за исключением того, что все количество хлорида ал минии весом 60 г (0,46 моль) добавл ют порци ми сначала 30 г, а затем по 10 г с интервалом 15 мин. Реакци онную смесь перемешивают 16 ч и обрабатывают , как описано в примере 1 с получением масла, которое кристал лизируют из денатурированного спирта с получением 27,5 г (0,042 моль) оч щенного продукта, т.пл. 196-199 С. Выход стадии ацилировани 84%. Обра зец 4 г очищают далее путем хромато графии с получением аналитического образца, т.пл, 207-207,. П р и м е р 4. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфо7 нилоксифенил)(2-диметиламинозтокси )бензоил бензо(Ь)тиофена. Из 8,8 г (0,036 моль) гидрохлорида 4-(2-диметиламиноэтокси)бензойной кислоты готов т Хлорангидрид, как описано в примере 1, к этому хлорангидриду кислоты добавл ют 4 г (0,01 моль) 6-метансульфонилокси-2 (4-метансульфонилоксифенил)бензо(Ь)тиофена , 150 мл 1,2-дшслорзтана и 14,4 г (0,108 моль) хлорида алкиу1ини , из которого 4,,8 г добавл ют сначала, а остаток - порци ми по 3,2 г с интервалом 15 мин после начала добавлени . Реакционную смесь через 45 мин после окончани добавлени хлорида алюмини выливают на лед. Образовавшийс осадок в водно-галоорганической смеси собирают фильтрованием с сушкой воздухом с получением 6,2 г неочищенного продукта, который рекристаллизуют из 90 мл метанола с получением 5,4 г (0,086 моль) очищенного продукта , т.пл. 204-208°С. Выход на .этой стадии составл ет 86%. П р и м е р 5. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил )(2-гексаметилениминоэток си) бензоил бен зо({)) тиофена. Из 4-(2-гексаметилениминоэтокси) бензоной кислоты в виде ее гидрохлорида получают 5,6 г (0,019 моль) хлорангидрида , как описано в примере t, за исключением того, что в качестве растворител используют 50 мл толуола. К хлорангидриду кислоты добавл ют 150 мл 1,2-дихлорэтана, t3,4 г хлорида алюмини и 5,0 г (0,013 моль) 6-метансульфонилокси-1-(4-метансульфонилоксифенил )бензо(1))тиофена. Смесь перемешивают 30 мин и дополнительно добавл ют 1,7 г хлорида алкмини . Че рез 15 мин дополнительного перемешивани реакционную смесь выливают на лед. Слои отдел ют и водный слой дважды промывают порци ми по 50 мл хлороформа . Органические слои объедин ют, промывзмт 25 мл водного раствора поваренной соли и высушивают сульфатом магни , отфильтровывают и упаривают досуха с образованием 9,5 г масла, которое далее не очищают. П р и м е р 6. (2-диэтиламинозтокси )бензоил -6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфо11Илоксифенил)бензо (Ь)тиофена гидрохлорид. Порцию 5,2 г (0,019 моль) гидрохлорида 4-(2-диэтнламиноэтдкси)бензойной кислоты превраа1ают в хлорангид рид и используют дл ацилироваии 5 (0,013 моль) 6-метансульфоиилокси-2 (4-метансульфонйлоксифенил)бензо(Ь) тиофена согласно npJiMepy 5, Количество хлористого алюмини составл ет 15,1 г, и реакционную смесь перемеши вают t,5 ч после добавлени хлористо го алюмини . Смесь обрабатывают как описано в примере 5j, и получают желтую пену,котора начинает кристаллизоват с после нескольких дней сто ни . Ее растирают вместе с денатурированным спиртоми рекристаллизуют из денатурированного спирта с получением 6,5 (0,010 моль) очищенного кристаллического продукта, т.пл. 172-174 С. П р им е р 7. Гидрохлорид (2-диизопропиламиноэтокси)бензоил 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил )бензо(Ь)тиофена, Порцию 7,6 г (0,025 моль) гидрохлорида 4-(2-диизопропиламиноэтокси) бензойной кислоты превращают в хлорангидрид , как описано в примере 1, и используют дл ацилировани 5 г (0,025 моль) 6 метансульфонилокси 2 (4-метансульфонилоксифе ил) бензо (1)тиофена в присутствии 20 г .. (0,151 моль):хлористого алюмини . Смесь обрабатывают как описано в при мере 4, и получают 7,4 г кристаллического продукта после его растирани вместе с денатурированным спиртом . Продукт рекристаллизуют из денатурированного спирта с получением 6,5 г очищенного продукта, а порцию 1,5. г дальше очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:3 метан/хлороформ в качестве элюента с образованием 1,15 г аналитического образца, т.пл. 198201°С . Примерз. Хлорангидрид 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонил оксифенил.)-3- 4-(2-иорфолиноэтокси) . бейэоил бензо(Ь) тиофена. Указанный продукт получают согла но примеру 7 исход из 7,2 г , .(0,025 моль) гидрохлорида 4-(2-морфолиноэтоксн )бензойной кислоты и 5 г (0,025 моль) 6-метансульфонилок си-2-(4-метансульфонилоксифенил)бен зо (Ь) тиофена. Получают 4,25 г (0,064 моль) рекристаллизованного продукта, из кот рого 1,25 г очищают хроматографией, как описано в примере 7, с получени-: ем ,0,9 г продукта, т.пл. 197-200 С. Пример9. Гидрохлорид 6-ацетокси-2- (4-ацетоксифенил)(2-пиперидинозтокси )бензоил :ензо(Ь) тиофена . Ацилирующий агент в виде хлорангидрида кислоты готов т взаимодействием 26,3 г (0,920 моль) гидрохлорида 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты, 3655 г(0,306 моль)тионилклор да и одной капли диметилформамида в 200 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании смеси в атмосфере азота при кипении. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме досуха с получением требуемого гидрохлорида 4-(2 пиперидиноэтокси)бензоилхлорида, который раствор ют в 1 л 1,2-диxлopэтaна . К этому раствору добавл ют 20 г (0,613 моль) 6-ацетокси-2--{4-ацётдксифенил )бензо(Ь)тиофена и смесь энергично перемешивают. После этой смеси добавл ют в течение 3 мин 73,4- г хлористого атоомини . Во врем прибавлени реакционна смесь становитс темно-коричневой и выдел етс хлористый водород. Смесь затем перемешивают в течение 1 ч и выливают в 1 л лед ной воды. Слои отдел ют и водный слой трижды экстрагируют порци ми по 200 мл теплого хлороформа. Органические слои объедин ют, высушивают над сульфатом магни , отфильтровыва шт и упаривают в вакууме с образованием коричнево-желтого масла, которое не очищают. Присутствие требуемого продукта подтверждено тонкослойной хроматографией (ТСХ) на силикагеле при использовании в качестве элюента 9/t смеси хлороформ/метанол, котора подтверждает, что основное вещество имеет тот же R., что и 6-ацетокси-2 (4-ацетоксифенил)(2-пиперидиноэтокси )бензоил бензо(Ь)тиофен, Пример 10. Гидрохлорид 6-бензоилокси-2- (4-бснзош1оксифенш1) (2 пиперидинозтокси)бекзоил бензо(Ь) тиофена. Пример осуществл ют так же, как и пример 9, исход из 18,9 г (0,066 моль) гидрохлорида 4(2-пйперчдиноэтокси ) бензойной кислоты и 20 г (0,044 моль)6-бензоилокси-2(4-бензоилок сифенил)бензо Со )тиофена.РеакЦион-ную смесь перемешивают 1,5 ч и обрабатывают , как описано в примере 9, с получением требуемого продукта в ни- 711 де масла. Небольшую порцию требуемого продукта кристаллизуют из денатурированного этанола дл получени аналитическо1о образца т,пл, 230-233 С, индентичность которого подтверждена ЯМР-спектром, 8 : 1,30-2.,50 (бН, т. NH(CH/JH2)2CHj); 2,50-3,75 (6Н, т., NH(CH2CH2)jCH2 и OCH2CH2N); 4,56 (2И, т., осиленjN); 6,77 (2И, d, Гц, ароматические протоны в орто-положеНИИ к ОСО); 7,10-7,90 -(17Н, т., арома тический); 8,00-8,27 (6Н, т., аромати ческий в орто-положении к 12,30 12,80 (1Н, широкий синглет; NH). Пример 11. Гидрохлорид 6--бензосульфонилокси-2-{4-бенэолсульфонш1оксифенил ) (2-Пиперидиноэтокс -0 бензоил бензоСЬ )гкофена. Из 8,21. г (0,029 мзль) гидрохлорй,да 4-(2-1Шперидиноэто...си)бензонной кислоты получают хлорангидр 1Д, как описано в примере 9, м его объедин й с 10 г (0,019 ноль) 6 бензолсульфс---.5-1-1 окси-2-(4-бензолсульфонилоксифенил бенз(15)тиофена в 500 мл 1 ,2-дихлорэта на и обрабатывают 22,9 г хлорида алюмини . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и обра батывают, как описано в примере 9, Продукт весом 15 г в виде гр зной певы не подвергают дальнейшей кристаллизации . Образец, 1 г сырого продукта , очицают на хроматографической колонке размером 4-20 см с силикагелем , элюиру сначала хлороформом, а затем смесью 25% метанола в хлороформе t Фракции, содержащие продукт, объе дин ют и обрабатывают сол ной кислотой дл получени сол нокислой соли, после чего упаривают в вакууме досуха с образованием продукта в виде масла, идент цнруют которое по наксимуму поглощений при 1646 в ИК-спектре указывающем на -СО- функциональную группу продукта. Его идентичность также подтверждена в дальнейшем превращением в 6 окси-2-(4-оксифенил) (2-пипер|адиноэтокси)бензоил2бенз (Ь)тиофен. П р и м е р t2. Гидрохлорид 6-мётансульфоншюксн-2-{4-метансульфонилоксифенил )3- А-СЗ-йипер диноэтокси)бензоил|бензо (i)тиофеаа. Хлорангидрид кислоты, полученный как описана в примере 9, из 2,0 г (0,07 моль) 4-(2-пиперидиноэтокси)« бе зойиой кислоты хлоргидрата объедин ют с 2 г (0,005 моль) 6-метансульi В фонилокси-2- (4-метансульфонилок(::и(})е- нил)бен о(Ь)тиофена в 50 мл хлористого метилена. Добавл ют порцию 2,4 г трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают в течение ночи при кипении . Затем реакционную смесь выливают на лед и в раствор бикарбоната натри . Органический слой высушивают над сульфатом магни и отфильтровьшают. Фильтрат упаривают в вакууме до желтой пены , которую обрабатывают избыточным количеством 3% хлористого водорода в безводном метаноле. Смесь затем упаривают в вакууме досуха с получением белой пены, которую раствор ют в 18мл кип щего метанола. Раствор охлаждают и по.пучшот 3,1 г (0, моль) продукта с т.пл. 128-130 С, который идентифицирован с помощью ЯМР-спектра, 8:1,60-2,00 (6Н, m.,N(CH2CH2)2CH2); 2,57 -3,75 (6Н, т., ( и OCi;jCH2N); 3,36 (3H,S, СНэЗОг); 3,46 (ЗН, S, ); 5 (2Н. широкий триплет, Гц, OCtiyCti tl)} 6,97 (2Н, д., Гц, ароматический в орто-положении к ОСН2); 7,25 - (8Н, M.j ароматические протоны); 8,25 (1Н, д., Гц, ароматический протон в орто-положении к О и S); 10,7011 ,00 (Ш, широкий синглет, NH). Поглощение в ИК-спектре в таблетке с КВг дл кетонной СО наблюдаетс при 1640 см . Поглощение этаноле , нм: 273 (экстнинци 2.6,000); 290(коэффициент экстнинции 29,5000). Выход на стадии ацилировани 93%. П р и м е р 13. Гндрохлорид 6-метансульфонилокси-2- (5-метансульфонш1оксифенкл )(2-пиперидиноэтокси)бе и 3 н зо(Ь)тиофена. Из 19,7 г (0,069 моль) 4-(2-пйперидинозтокси )бензойной кислоты гнд рохлорида в 200 мл толуола с 44,9 г хлористого тионила готов т хлоракгидрид кислоты который используют дл ацилйровани 20 г (0,050 моль) 6-метансульфонш1окси-2- (4-метансульфонипоксифенил )бензо(1))тиофена в присутствии 59,6 г хлористого алкмини . лористый алкминий добавл ют порци и в течение 30 мин, после чего реакионную смесь перемешивают 16 ч. Заем смесь выливают на 2 л лед ной ода и продукт экстрагируют из водноо сло двум порци ми по 200 мЛ еплого хлороформа. Органические ракции объедин ют, высушивают и упа91 ривают с получением масла, которое кристаллизуют из 350 мл метанола с получением 28 г сырого продукта с т.пл. 133-135°С. В следующей серии примеров защитные группы отщепл ютс от ацшшрован ных соединений. Пример14. б-гидроокиси-2 (4-гидроксифенил)(2-пирролидинoэтoкcибeнзoилJ бензо(Ь)ти6фен. 6-Ацетокси 2-(4-ацетоксифенил) (2-пирролидиноэтокси) бензоил бензо (Ь)тнофен, полученный при ацили ровании 10 г (0,031 моль) 6-ацетоксифенил-бенз ()тиофена хлорангидридом кислоты, приготовленным из 25 г (0,092 моль) гидрохлорида 4-(2-пирролидиноэтокси )бензойной кислоты, добавл ют в 275 мл метанола, после чего добавл ют 55 мл 3 н. раствора едкого натра. Смесь перемешивают при кипении в течение 45 мин и растворитель удал ют в вакууме. Остаток раст вор ют в 300 мл метанола и дважды экстрагируют простым диэтшювым эфиром . Слои простого эфира объедин ют н снова промывают 1 н. раствором гид роокиси натри . Водные слои объедин ют , подкисл ют до рН 2-3, после че го снова обрабатывают щелочью до рН около S. Этот щелочной раствор несколько раз экстрагируиэт этилацетатом , органические слои объедин ют, высушивают над сульфатом магни , отфильтровывают и упаривают в вакууме досуха. После многочасового высушива ни в вакууме при комнатной температуре вес остатка составл ет 10,4 кг Анализ методом ЯМР показывает, что продукт представл ет собой 6-окси-2 (4-оксифенил)-3- 4-(2-пирролидиноэтокси )бензоил бенз()тиофен, ,однако он содержит примерно эквимол рное количество этилацетата. Образец 1,02 г хроматографируют на 8,0 г си ликагел с использованием дл элюировани смеси этилацетат/метанол (9:1). Размеры колонки см, собирают 50 мл фракции. Фракции 13 27 дают желтое масло, которое растчо р ют в 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натри и перемешивают 15 мин при комнатной температуре. После подкислени 32 мл 1 н. сол ной кислоты и придани основных свойств с помощью избытка бика1Эбоната натри собирают желтое твердое вещество, которое высушивают в вакууме в течение ночи до веса 0,57 i. Этот продукт вл етс чистым веществом, что подтверждает ЯМР-анализ, данные УФ-спектров, а также элементный анализ. Порцию 1 г полученного полупродукта снова хроматографируют на колонке с силикагелем (размер ЗгЗО см) с использованием в качестве элюента раствора метанол/хлороформ (1/9). Собирают образцы объемом 50 мл и фракции 13-30 объедин ют и упаривают досуха с получением желтого масла, которое раствор ют в 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натри . Через раствор барботируют. азот в течение 15 мин и добавл ют лед и 32 мл 1 н. сол ной кислоты. Затем добавл ют 8 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , смесь перемешивают 1 ч и отфкльтровывают . Твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме после чего обра:зец анализировали на 100МГц. ЯМР-спектр (D -диметилсульфоксид), 8:1,72 (4Н, м., N(CH2CH2)2); 2,68 ( 4Н, м., N(CH,,CH2)2,- 2,94 (2Н, т., , Гц, OCH2CH,,N); 4,15 (2Н,т., J 6 Гц,ОСН2СН2К); 6,68 (2Н,д„, Гц, ароматический в орто-положении к ОН-группе); 6,85 (1Н, к., J.ft. 9 Гц, Н 5 бензотиофенЬвого кольца); 6,93 (2Н, д., Гц, ароматический в орто-положении к ,) ; 7,18 (2Н, д., Гц, ароматическнй в мета-положении к ОН-группе;; 7,25 (1Н, д., Гц, 4 Н бензотиофенового кольца); 7,67 (2Н, д., Гц, ароматический в орто положении к СО-группе); 9,75 (2Н, широкий синглет, ОН). . П р и м е р 15. 6-окси-2-(4--оксифенил )-3-:{ 4-(2-пирролидиноэтокси)бензоилДбензо (Ь)тиофен. Желтое масло, полученное по примеру 1 , раствор ют в 700 мл метанола и добавл ют 100 мл 5 н. раствора гидроокиси натри . Смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в 500 мл воды и промывают двум порци ми по 500 мл диэтилового эфира. Водный слой подкисл ют до рН 2 холодной метансульфокислотой и разбавл ют приблизительно до 3 л, после чего еще раз промывают двум порци ми по t л диэ тилового простого эфира. Водный слой отдел ют, дегазирую-Г в вакууме и делают осйовным путем осторожного II1 добавлени бикарбоната натри . Образовавшийс осадок собирают фильтрованием и промывают водой. Твердые вещества высушивают в при 70 С с получением 13 г неочищенного продукта , который раствор ют в 500 мл гор чего ацетона, отфильтровывают и упаривают до объема приблизительно too мл. Раствор охлаждают и соскабливают с получением 11,3 г (0,025 моль) продукта, которьй идентифицируют ЯМР-спектром, ИК-спектром и который оказываетс идентичным про дуктам по примерам 14 и 18. Общий выход дл ацилировани (пример 1) и отщеплени 40%; по отношению i количеству используемого 6-ацетокси-2 (4-ацетоксифенил)бензо(Ь)тиофена, П р и м е р 16. 6-Окси-2-(-оксифенил )-3- 4-(2-пирролидиноэтокси)бензоил бензо(1)тиофен. К порции полупродукта, полученного в примере 2, добавл ют 400 мл эта нола, 400 мл воды и 55 мл метансульфокислоты . Смесь нагревают в паровой бане в течение 72 ч и летучие соединени удал ютс вакууме. Остаток раз бавл ют 4 л воды и раствор промывают двум порци ми по 1 л кажда , чистым диэтиловым простым эфиром. Оставшийс водный слой дегазируют в вакууме и охлаждают до 20 С, добавл лед. Затем рИ довод т до 8,4 добавл вод ный раствор аммиака. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильтрованием и промывают холодной водой. Твердьй материал высушивают при до посто нного веса 18,8 г, после че го перекристаллизовывают из ацетона с получением 16,3 г (0,0355 моль)очи щенного продукта, который охарактеризован спектрами ЯМР и УФ так же, как . и идентичные продукты по примерам 14 и 18. Общий выход при ацилировании (пример 2) и расщеплении 80% поотношению к количеству иcпoл Jзyeмoгo при этом 6-бензоилокси-2-(4-бензоилоксифенил )бензо(Ь)тиофена, И р и м е р 17. 6-ркси-2-(4-окси фенил)-3- 4-(2-пирролидиноэтокси) tieH зоил бензо(Ь)тиофен. Порцию 5 г ( моль) гидрохлорида 6-метансульфонил-2-(4-метансульфонилоксйфенил )(2-пирролидино-этокси )бензоилЗ-бензо(Ь)тиофена раствор ют в 125 мл денатурированного спирта и 15 мл .5 н, едкого натра, по ле чего смесь перемешивают 1 ч при 5712 дефлегмировании. Этанол упаривают в вакууме и остаток раствор ют в ноде , Смесь делают кислой с помощью 1 н. сол ной кислоты и затем подщелачивают бикарбонатом натри . Щелочной раствор экстрагируют три раза порци ми по 100 мл этилацетата,высушивают над сульфатом магни и упаривают до масла в вакууме, вес масла 3,6 г. С помощью тонкослойной хроматографии показано что масло содержит требуемое вещество при сравнении с заведомым образцом. Масло очищают далее путем хроматографировани на колонке с силикагелем (размером 3,5-2,5 см) и собирают 20 мл фракций. Фракции 31 - 150 содержат 2,4 г (0,0052 моль) частично очищенного продукта, который идентифицирован тонкослойной хроматографией при сравнении с заведомьм образцом требуемого продукта. 1 . . П р и м е р 18. 6-Окси-2-(4-оксифенил )-3- 4-(2-пирролидиноэтокси)бснзоил бензо (Ь)тиофен.. Порцию 23,В г (.и,36 моль) продукта из 3 добавл ют к 600 мл тетрагидрофурана, 240 мл метанола и 40 мл 5 н. раствора гидроокиси натри . Смесь перемешивают 60 ч при комнатной температуре после чего упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 400 мл воды и раствор непрерывно экстрагируют диэтиловым простым эфиром в течение 8 ч. Водную фазу отфильтровьшают , охлаждают до температуры ниже 10 С и подкисл ют метансульфокислотой до рН 2. Затем фазу разбавл ют водой приблизительно до 7 л и экстрагируют дкзтиловьЛ простым эфиром. Водный слой дегазируют в вакууме и делают основным с .. помощью бикарбоната натри . Выпавший осадок собирают, высушивают в вакууме и очищают хроматогрпфированием на колонке с силикагелем ( колонки 4,560 см) с использованием в качестве элюента смеси с измен ющимс составом: от 2 л 1%-ного метанола в хлороформе до 2 л 25%-ного метанола в хлороформе. Собирают фракции по 20 мл, фракции 33 - 150 дают 13,5 г (0,029 моль) продукта с т.пл. 146-147 С после кристаллизации из ацетона. Выход на стадии отщеплени 81%.,УФ спектр показьтаёт полосу ноглощени прн 290 нм (32,500). ИКспектр имеет максимум при 1607 см ,i что соответствует конъюгированной кетоенольной системе. Пример 19. 3-(2-диметиламиноэтокси )бензоил -6-окси-2-(А-оксифенил )бензо(Ь)тиофен. 2 г (0,032 моль) продукта по примеру 4 раствор ют в 100 мл денатури1 .. рованного этанола и 5 мл 5 н. гидроокиси натри , после чего раствор перемешивают при кип чении в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Смесь затем упаривают в вакууме дл удалени большей части метанола, остаток раст вор ют в 200 мл воды и промьшают 300 мл диэтилового простого эфира. Водный слой дегазируют и барботируют азот через раствор дл удалени следов простого эфира. Смесь затем подкисл ют 1 н. сол ной кислотой и дела ют основной с помощью избытка бикарбоната натри . Желтый осадок собирают , промывают холодной водой и высушивают с получением 1,21 г полупродукта . Затем готов т колонку с силикагелем размером в 2-30 см и полупрЬ дукт очищают, элюиру смесью метанол хлороформ 1/9. Продукт, элюированный от примесей, собирают путем выпарива ни фракций, содержащих продукт в вй е желтого масла. Кристаллизаци из.ацетона, рекристаллизаци из ацетона дают 0,64 г (0,OU15 моль) Т1вебуемого продукта с т.пл. 141-144 С, которыйидентифицирован по ЯМР-спек РУ (%-Диметилсульфоксйд 100 МГц), S: 2,7 (6И, с., NCH,); 2,57 (2Н, т. Гц, NCHj); 4,05 (2Н, т,, Гц, OCBj); 6,66 (2Н, д., Гц, аромати ческие протоны в орто-положении к ОЯ-группе); 6,85 (1Н, к., Г JKS-HT Гц, Н5 бензо.тиофенового коль ца); 6,90 (2Н, д, Гц, ароматические протоны в орто-положении к ОСЙ,-группе); 7,18 2Н, д., Гц, ардматнческие протоны в мета-положенин к ОН-группе) ; 7,26 (tH, д., J 9 Гц, И4 бензотиофенового кольца); 7,34 (1Н, Д., J-2 Гц, Н7 бензотиофенового кольца) ; 7,65 (2И, д., Гц ароматические протоны в орто-положе .....„ . п -TV ои .. ний к СО-груипе); 9,73 (2Н, широкий С.. ОН). УФ-спектр,д,(5) в этаноле нм: 290 (32500). Ик-снектр 8 КВг демонстрирует пол су 1608 , соответстнуюдую кетоенольной Системе. Масс-спектр, т/е: 11 7; 14 433 (дл C,,H. рассчитано 433), Выход на стадии отщеплени 46%. П р и м е р 20. (2-Гексаметилениминозтокси )бензоилJ-6-oкcи-2-(4pкcифeнил ) бен зо ( Ь) тиофен . Способ по примеру 19 повтор ют дл гидролиза 9,0 г продукта по примеру 5. Полупродукт весом 5,2 г представл ет собой желтое твердое вещество., которое очищают хроматографированием, как описано в примере 19, за исключением того, что элюент переменного состава представл ет собой 1,5 л 5%-ного метанола в хлороформе до 1,5 л 10%-ного метанола в хлороформе. Собирают фрак ции по 20 мл, фракции 78 - 100 дают 2,45 г (0,0050 моль) желтой пены, которую идентифицируют по ЯМР-спектру (D -диметилсульфоксид, 100 МГц), Б: 1,53 (8Н, с., «(СНзСНгСНр-г 2,65 (4Н, м., ).; 2,81 (2Н, т./ Гц, N(CH2CHjO); 4,04 (2Н, т., Гц, ); 6,68 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в ортоположении к ОН-группе); 6,85 (1Н, к., «t н бензотиофенового кольца); 6,90 (2Н, д., J 9 Гц, ароматические протоны в ортоположеиии к ОСН2-группе); 7,18 (2Н, д., Гц, арома.тические протоны в мета-положении к ОН группе); 7,26 (Ш, д., Гц, Н4 бензотиофенового кольца); 7,34 (1Н, д., Гц, Н7 бензотиофенового кольца); 7,66 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в орто-положении к СО-группе); 9,71 (2Н, широкий синглет, ОН). Масс-спектр высокого разрешени : рассчитано дл G,Н, 487,18172;; найдено 487,18070. УФ-спехтрЛ, () в этаноле демонстрирует полосу 290 нм (32,500). ИК-спектр в КВг показывает полосу при 1608 см , относ щуюс к катоевольной системе. ОбщнА выход йа стадни ацилировани вместе с отщеплением 41%. П р им е р 21. (2-Днэтиламинрэтокси )беизош1 -6-оксн-2-(4-ок .. /Гл сифенил ) бензо (Ь) тиофен. Порцио 4 г (0,006 моль) йродукта по 6 добавл ют к 100 мл тет рагидрофураеа, 40 мл метанола н to мл 5 н. гидроокиси натри , после чего смесь перемешившот 24 ч при комнатной температуре. Летучие соединени отгон ют в вакууме и продукт обрабатывают , как описано в примере 19. Полученное желтое твердое вещество высушивают и подвергают очистке хро матографированием, как описано в при мере 20, Очистка дает 2,0 г , (0,0043 моль) желтой пены, котора идентична искомому продукту. ЯМР-спектр (D,-диметилсульфоксид при 100 МГц),5:0,93 (6В, т., Гц, ,,); 2,50 (4Н,к., Гц, 2,72 (2Н, т., Гц, NCH)f 4,01 (2Н, т., Гц, OCHjCH2N); 6,67 {2Н, д.,. Гц, ароматические прото ны в орто-положеиИИ к ОН-группе); 6,85 (1Н, к., Л„,., Гц, Лн,-н7 2 Гц, И5 бензотиофенового кольца); 6,88 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в орто-положении к ОСН2) 7,t8 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в мета-положении к ОН-группе ); 7,27 (1Н, д., Гц, 4Н бензотиофенового кольца) ; 7,34 (1Н, д., Гц, Н7 бензотиофенового кольца); , 7,66 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в орто-положении к СО-группе ) ; 9,72 (2Н, широкий.синглет, ОН). Масс-спектр высокого разрешени : рассчитано дл 461,16607,, найдено 361.16551. УФ--спектрЛид(.,) в этаноле: 290 им (34000). ИК-спектр в КВг: полоса при 1608 , котора относитс к кетоенЬльной системе. Выход на стадии от щеплени 72%. Общий выход по ацилиро ванию (пример 6) и оТщеп енШ) 54%. П р м ер 22. 3- 4- 2-Диизопропиламиноэтокси )бензош11-6-океи-2-(4оксифенш1 )бемзо(Ь)тиофен. Порцию продукта по примеру 7 весо 5 г (0,0073 моль) гидролизуют, как описано в примере 21, и остаток, пол ченный после удалени летучих компонентов смеси, раствор ют в 300 мл воды. Раствор промывают 150 мл смеси ДИЭТШ10ВЫЙ эфир/этилацетат, 15: Ij а затем подкисл ют метансульфркислотой Раствор затем промывают 200 мл диэти лового простого эфира и дегазируют в вакууме, после чего делают основны путем добавдени бикарбоната натри . Выпавшее твердое вещество собирают, про.уывают в вакууме с получением 3,2 г полупродукта. Подупродукт хром тографируют на колонке (2, см) с силикагелем, использу дл элюиров ни смесь переменного состава, начина от 2 л 2%-ного метанола Б хлороформе до 2 л 20%-нбго метанола в хло роформе, и полученный продукт из нескольких фракций нысуши ают в вакууме до посто нного веса 2,5 г (0,0051 моль) очищенного вещества, которое охарактеризовано ЯМР-спектром (D,-диметилсульфоксид, 100 МГц),8 : 0,96 (12Н, д., Гц (СН(С.Н)г)2 ; 2,72 (2Н, т., Гц, NCH.); 2,96 (2Н, м. , J- Гц, (СН(СНз)2)-); 3,88 (211, т,, Гц, ОСН); 6,65 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в ортоположении к ОК-группе); 6,83 (1Н, к., - нч-Кб Гц, Н5 бензотиофенового кольца); 6,87 (2Н,д,, Гц,ароматические протоны в ортоположении к ОСН -группе); 7,15 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в мета-гго ожении к ОН-группе); 7,26 (1Н, д., Гц, Н4 бензотиофенового кольца); 7.32 (1Н, д., Гц, Н7 бензотиофенового кольца); 7,64 (2Н, д,, Гц, ароматические протоны в орто-паложении к СО-гзуппе); 9,70 (2Н, широкий синглетJ ОН).. Масс-спектр высокого разрешени : рассчитано дл С2,Н. 489,199; найдено . - , УФ-спектр в этаноле Тк дцц.(- V J .290 им (32000). ИК-спекгр в КВг: полоса.при 1605 ,, относ ща с к като.енольной системе. Выход на стадии orajenлени 70%. Общий выход стадий ацилировани ( 7) и отщеплени 27% П ри м е р23. 6-Окси-2-(4-оксифенкл )(2 корфолиноэтокси)бек- зонл -бензо(Ь)тиофен. 3 г продукта (0.0045 моль), полученного по примеру 8, гидролизуют, обрабатывают и хроматеграфируют в соответствии с примером 22. Получают 1,95 г (0,0041 моль) желтой пены, котора не кристаллизуетс , но по данным HIIP-cneKTpa идентифицирована как искомый продукт. ЯМГ-спектр (Dg-днметилсульфрксид., 100 МГц), S 2,42 (4Н, м., N(CH2CH2, О); 2,64 (2Н, т., Гц ), 3,54 (4Н, м., N(CH2CHj)20); 4,08 (2Й, т., 1, NCH CHgOAr); 6,64(2Н, д.. Гц, ароматические протоны в ортоположении к ОН-группе); 6,82 (1Н, к., .H4-h5 И9-н 2 Гц, Н5 бензотиофе :ового кольца); 6,89 (2Н, д.. Гц., ароматиче.ские протоны в орто-, положекг-ш к OGH.-rpynfie) 5 7,15 (2Н, ., Гц, ароматические протоны в ета-положении к OH-rpymie); 7,23

1711

(1Н, д., Гц, Н4 бензотиофенового кольца); 7,31 (111, д., Гц, Н7 бензотиофенового кольца; 7,63 (2Н, д., Гц, ароматичекйе протоны в орто-положении к СО); 9,68 (1Н, с., ОН); 9,72 (1Н, с,, ОН).

Масс-спектр высокого разрешени : вычислено дл 475,14533; найдено 475,14561.

Выход стадии отщеплени 91%. Общий выход стадий ацилировани (пример 8) и отщеплени 23%.

П р и м е р 24. 6-Окси-2-(4-оксифенил )(2-пиперкдиноэ токси)бензоил -бензо (Ь)тиофен.

4 г (0,0061 моль) гидрохлорида 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонш1оксифенил )-3- 4-2-пиперидиноэтокси )бензоил1бензо(Ь)тиофена объедин ют со 100 мл денатурированного спирта и 10 мл 5 и. гидроокиси натри и перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток раствор ют в 200 мл воды и промывают 300 мл диэтилового простого зфира. Водную фазу дегазируют в вакууме и з.атем барботируют через нее азот, чтобы удалить следы эфира. Затем смесь подкисл ют 1 н. сол ной кислотой, а затем делают основной с помощью избытка бикарбоната натри . Осадок собирают фильтрацией и промывают холодной водой, при этом получают 2,4 г полупродукта. Полупро (укт очищают на колонке с силикагелем ( см): сначала элюируют 700 мл 5%-ного раствора метанола в хлороформе,а затем 1 л 10%-ного раст вора метанола в хлороформе. Сначала выход т примеси, фракции, содержащие искомый продукт, объедин ют и упаривают в вакууме, при этом получают 1,78 г желтого масла. Масло раствор ют в 6 мл ацетона, ввод т затравку и охлаждают в холодильнике; при этом получают 1,2 г (0,0025 моль) очищенного продукта с т.пл. 143-147°С. Идетичность продукта подтверждают еледующим образом.

ЯМР-спектр (100 МГц, D -диметилсульфоксид ), : 1,20-1,65 (6Н, м., N CHiCHj)3CH2); 2,30 - 2,45 (4Н, м., N(€HiCHi)iCHj); 2,60 (2Н, т., Гц OCHjCHjN); 4,06 (2Н, т., Гц, OCHjCH N); 6,68 (2Й, д., Гц, ароматические протоны в орто-положении

718

к ОН-группе); 6,85 (1Н, д., 9 Гц, - бензотиофенового кольца); 6,90 (2Н, .д., Гц, ароматические протоны в орто-положении к ); 7,18 (2Н, д., Гц, ароматические протоны в мета-положении к ОН-группе); 7,25 (1Н, д., J 9 Гц, Н5 бензотиофенового кольца); 7,66 (2Н, A.j Гц, ароматические протоны в орто-положении к СО); 9,72 (2Н, широкий синглет, ОН).

УФ-спектр в этанолеЛ д(.(Е) : 290 им (34,000).

Электронный ударный масс-спектр: М при т/е 473. Выход на стадии отщеплени составл ет 42%,

Пример 25. 6-Окси-2-(4-оксифенил )(2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо (k)тиофен,

3,6 г (0,0054 моль) 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил) (2-пиперидиноэтокси) бензоил| бекзо (Ь)тиофена раствор ют в 100 мл теграгидрофурана и добавл ют 4.0 мл метанола и 10 мл 5 н. раствора гидроокиси натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем обрабатывают, как описано в примере 24, при этом получают 3,5 г желтого вещества. Гр зный Лродукт очшцен на хроматографической колонке с силикагелем , с помощью элюента переменного состава; от 5%-ного до 30%-ного раствора метанола в хлороформе. Фракции , содержащие продукт, упаривают, при этом получают 1,85 г масл нистого продукта, который рекристаллизуют из ацетона, после чего получают 1,25 г (0,0026 моль) очищенного продукта с т.пл. 141-144 С. Выход на стадии отщеплени 49%.

П р и м е р 26. 6-Окси-2-(4-оксифенил )(2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо (b)тиофен.

Масл нистый продукт, полученный в примере 9 - гидрохлорид 6-ацетокси2- (4-ацетоксифенил)(2-пиперидиноэтокеи )бензоил1 ензо(Ь)тиофена раствор ют в 700 мл метанола и 100мл 5 н. гидроокиси натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают до масла при температуре ниже 40с. Остаток раствор ют в 500 мл воды и дважды промывают порци ми диэтклового простого эфира по 500 мл. Водную фазу подкисл ют до рН 2 холодной 50%ной метансульфокислотой, разбавл ют 11 до объема около Зли дважды промыва ют 1-литровыми порци ми диэтилового простого эфира. Затем вoднyF.1 фазу от дел ют, тщательно дегазируют в вакууме и делают основной водным раствором аммкака. Полученные твердые вещества отдел ют фильтрованием и высу шивают в вакууме при АО С, при этом Получают 14,2 г неочмценного продукта , который хроматографируют на колонке 55 см с силикагелем активности 1, элюиру 15%-ным раствором мета нола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, упаривают досуха, -при этом получают желтую пену, которую перекристаллизовывают из ацетона, при этом получают 11,9 г (0,025 моль продукта, который практически идентичен продукту, описанному в примере 24р по данным ЯМР-,УФ- иИ1(-спектроскапии . Общий выход при ацилировании (пример 9) и отщеплении 41%. П р и м е р 27. 6-Окси-2-(4-оксифенил )(2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо (Ь)тиофен. Полупродукт, полученный, как описано в примере 10, - гидрохлорид 6-бензоилокси-2-(4-бензоилоксифенил-3- 4- (2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо (1)тиофена объедин ют с 400 мл воды и 55 мл метансульфрновой кислоты. Смесь перемешивают при нагревании на паровой бане в течение 72 ч и затем упаривают до масла, которое разбавл ют водои до 6 л. Водный раствор дважды промывают порци ми диэтилового простого эфира по 1 л и затем полностью дегазируют в вакууме, охлаждают до и делают основным путем добавле ни водного аммиака, до рН 8.4. Выпавонй в осадок продукт отдел ют ||и1льтройаиием и высушивают в вакууме а затем иервК1 нсталлизот1Ывают из 11| блнзительно 80 14Л ацетона. Продукт высушивают в вакууме при , й1Ж этом получают 18,1 г (0,038 моль кристаллов, которые но данным ЯМР-, масс-снектров, ЙК- и УФ-анализов практически {здеитичны продукту, полу чеийому в ггримере 24. 06mjtfi выход уПрИ ацилиров.ании (пример 10) и отщеп лении 87%. П р и м е р 28. 6-Окси-2-(4-окси .. фенил)-3-14-(2-пипериднноэтокси)бензоип -бенз- (Ь) тиофен. Масл нистый гидрохлорид 6-бензрл- с ульфонилок си-2 - ( н 3 ол с ульфо н ил7 оксифенил)(2-пипериднноэтокси)бензоил бензо (Ь)тиофена, полученныГ, как описано в примере 11, добавл ют к 300 мл денатурированного этанола и 30 мл 5 н. гидроокиси натри в атмосфере азота при перемешивании и кип чении обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 600 мл воды, а затем промьшают 800мл диэтилового простого эфира. Водный слой подкисл ют до рН 2,0 метансульфоновой кислотой, разбавл ют водой до 6 л и дважды промьшают порци ми диэтилоБОго эфира объем по 2 л. Водную фазу дегазируют в вакууме и делают основной до рН 8,4 водньм раствором аммиака. Образовавшиес желтокоричневые кристаллы отдел ют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40 С, при этом получают 7,4 г (0,016 моль) искомого продукта. После окончательной ре1Сристаллизации из ацетона получают светлые желтовато-коричневые кристаллы, которые по данным ЯМР-, УФ-спектрой практически идентичны искомому продукту, полученному в соответствии с примером 24. Общий выход при ацш1ир1оваНИИ (пример 11) и отщеплении 82Z. В следукмцей группе примеров защищенное диоксиисходное соединение ацилируют ацилирук цим агентом, несущим отщепл емую группу X , которую затем , замещают амином с целью создани основной боковой цепи. Пример29. 6-Метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил)3- 1.4-(2-xлopэтoкcи)бeнэoШIjбeнзo{Ь)тиофен . Из 1,1 г (0,0048 моль) 2-(хлорэтокси )бензойной кислоты получают хлорангидрид в соответствии с примером 9, этот хлорангидрид объедин ют с 1,2 г (0,0029 моль) 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфоиилоксифенил )бензо(1)тиофе ом, раствореиным в 25 мл 1,2-дихлорэтана в присутствии О,5 мл трифторметансульфоновой кислоты.Смесь перемешивают при кип чении с обратньм холодильником в течение 2 ч и затем выливают в лед ную воду. Органическую фазу отдел ют. V .f .4.«vj 1X7 jr 4J l CJl/tlUX у экстрагируют раствором бикарбоната натри , высушивают над сульфатом магни и концентрируют в вакууме, при этом получают 1,9 г неочищенного продукта . При хроматографировании на колонке (4-8 см) с силикагелем, элюированием смесью толуол/этилацетат 9/1 получают 1,2 (0,0021 моль) неочищенного промежуточного продукта, который рекристаллизуют из метанола. при этом получают кристаллы .пл. 123-124 С. Максимум поглощени СО функциональной группы находитс в области 1650 см , ИК-спектр снимают в хлороформе. Выход 71%. П р и м е р 30. 6-Метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил)- (2-бромэтокси)беизоил бензо(k)тиофен . 1 г (0,00408 моль) 4-(2-бромэтокси ) бензойной кислоты превращают в хлорангидрид и соедин ют с 1,2 г (0,0030 моль) 6-метансульфонилокси-2 ( 4-метансульфонилоксифенш1)бензо(Ь)тиофеном , 20 мл Дихлорметана и 0,5 м трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при кип чении.с обратным холодильником в течение ночи и затем выливают в лед ную воду. Органическую фазу отдел ют, промывают раствором карбоната натри , высушива ют и упаривают в вакууме, при этом получают 2,1 г коричневого масла. Масло хроматографируют на колонке 48 см с силикагелем с помощью элюен та толуол/этилацетат 9/1,объедин ют фракции, содержащие продукт, и упари вают в вакууме, при этом получают 1,8 г (0,0029 моль)очищенного продук та в виде масла. Продукт идентифицируют по МН молекул рному иону, т/е 626, в масс-спектре с полевой десорбцией и по положению максимума полосы поглощени в ИК-спектре, сн том в хлороформе при 1645 , отвечак це:; функциональной группе СО. Небольшое количество вещества перекристаллизовывают из метанола, при этом получают белые кристаллы с т.пл. 105-107 С Выход 97%. Пример 31, 6-Метансульфонил окси-2-(4-метансульфонилоксифенил) (2-пиперидиноэтокси)бензош1 бензо ( I)тиофена гидрохлорид. 1,5 г (0,024 моль) 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенш1 (2-бромэтокси)бензоил}бензо(t)тиофен соедин ют с 5. мл пиперидина, 25 мл безводного диметштформамида и 150 мл иодида кали . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и .затем упаривают в вакуум . 1155 5722 досуха, К остатку добавл ют 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и смесь экстрагируют двум порци ми этилацетата объемом по 25 мл кажда . Органические фазы объедин ют и п ть раз промывают порци ми водного раствора хлористого магни , упаривают досуха с образованием коричневого масла. К маслу добавл ют 50 мл 3%-ного раствора хлористого водорода в метаноле и смесь упаривают досуха. Затем к смеси добавл ют 10мл метанола и смесь нагревают и упаривают до объема 8 мл. Затем ее охлаждают и осаждают очищенный промежуточный продукт, т.пл. 128-130 с. Получают около 1,6 г (0,0024 моль) очищенного промежуточного продукта. Выход 99%. П р и м е р 32. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонш1оксифенил-3- 4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо (Ь)тиофена. 0,58 г (0,0010 моль) 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил )3- {4-(2-хлорэтокси)бензоил1оен зо(Ь)тиофена соедин ют с 20 мл диметилформамида , 4,8 мл пиперидина и 100 мг иодида кали , смесь перемешивают при 40С, а з;.гем 2 ч при 50с. Смесь упариваютДО образовани коричневого масла в вакууме, масло обрабатывают , выпива его в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и дважды экстрагируют смесз порци ми этилацетата по 40 мл. Органические фазы объедин ют, дважды про ьгвают порци ми насыщенного водного раствора хлорида натри объемом по 100 мл и концентрируют в вакууме до масла. К масл нистому осадку добавл ют 50 мл 3%-ного раствора хлористого водорода в метанолеJ кислую смесь концентрируют снова до масла, которое раствор ют в гор чем денатурированном этаноле и кристаллизуют. Перва порци очищенных кристаллов составл ет 0,4 г (0,006 моль) ИК- и УФ-спектры идентичны аналогичньм параметрам продуктов, полученных в примерах 12 и 31. Выход 60%. П р и м е р 33. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2- (4-метансульфонилоксифенил ) -3-. 4- (2-п рролидиноэтокси)бензоил бензо (Ь)тиофена. 1,19 г продукта (0,00188 моль) полученного в соответствии с примером 30, 20 мл безводного диметилформамида и 3,4 г (0,048 моль) свежедис-,

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЗ-(4-АМИНОЭТОКСИБЕНЗОИЛ)БЕНЗО(Ь)ТИОФЕНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.

(57) Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил)бензо(Ь)тиофенов общей фор- где R| и Rj- каждый С ,.-C ¢-алкил или вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу ~(СН_г)₂О(СН_г)₂ или -CHjCHtCH^yCH^CHj-, или их солей ацилированием производного фенилбензо (Ь) тиофена соединением общей формуЛЫ J о

К₃-С-^^ОСИ_гСН_г1Ц где R) -хлор, бром или йод;

R4 - X или -NR,-R₂-rpynna, где X - хлор или бром;

R, и имеют указанные значения, в условиях реакции Фриделя-Крафтса в инертном органическом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от комнатной до 100°C с последующей последовательной. в случае необходимости обработкой полученного соединения, где R^-X, амином формулы

-BN R₂ , .

где R, и й^имеют указанные значения, и гидролизом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве, производного фенилбензо(Ь)тиофена используют соединение общей формулы где R j ~ группа - COR^;

R_e - неразветвленный или разветвленный С*-С4-алкил или фенил, или группа -SO₂R_?, где R? - неразветвленный С(-Ц-алкил или фенил; и гидролиз проводят основанием, таким как гидроокись натрия, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды в растворителе, таком как низший спирт и/или тетрагидрофуран в случае, если R_f- -SO^R^, или водный низший спирт, в присутствии в качестве кислотного катализатора метансульфокислоты, в случае, если R₅- -COR_fe.

Приоритет по признакам:

03.04.81 R* и R₂ - каждый С*-С^~ алкил или вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода.и группу. -(СН₂)₂О(СН₂)₂-.

16.12.81 R, и R? вместе образуют группу - СН₂СН(СН_?)СН_гСН₂-.

gU-ll 55157