SU561513A3 - Способ получени производных пиперазина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных пилеразина, которые превосход т по биологической активности ближайшие аналоги и могут найти применение в медицине.

Основанный на известной реакции взаимодействи  амина с галоидпроизводным соответствующего гетероцикла при нагревании в присутствии растворител , предлагаемьш способ получени  производных пиперазина общей формулы J

1

сн, он. ш

где R - Пз - одинаковые или разные, водород, галоид, оксигруппа, Cj - С - алкил. С, - алкоксигруппа или два остатка из RI, Rj и RS вместе образуют метилендиоксигруппу;

R4 - водород. С, - Сз - алкил;

RS - водород. С, - Сз - алкил;

RS - фенил, который может быть замещен на ОКСИ-, нитро-, амино-, метоксигруппу, пиридил, незамещенный или замещенный на нитро-, амино-, карбметокси-, карбэтоксигруппу, или их солей, заключаетс  в том, что соединение общей формулы i

CHjOH

где RI - RS имеют вышеуказанные значени , подвегают взаимодействию с галогенидом общей формулы (jjRe-Hal, где Re - как указано выше; НаЕгалоид , при 20-160, лучше при 80-130°С, в растворителе , таком, как этанол, вода - зтанол, изопропанол , бутанол, диоксан или ксилол, предпочтительно в присутствии иодида кали , порошкообвазной меди или безводного хлорида щшка, а также в присутствии неорганического или органического основани , например карбоната натри  или . триэтиламина, с последующим выделе1шем целевого продуктами свободном виде или в виде его соли.

Дл  получени  солей целевых соединений используют неорганические кислоты или основан;«. например сол ную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кислоту, гидроокись натри  или гидроокись кали .

Исходное производное пиперазина получают из соответствующего замещенного циклобутанона и реактива Гринь ра с последующим отщеплением циклобутанола, например, каталитическим гидрированием защитной группы в положении 4 пипе резинового кольца, например бензильной группы.

Пример. 1-Фенил-2,2,4,4-тетраметил3- 4- (З-карбэтокси-2- пиридил)- шшеразинил. -циклобутанол (1).

1,0 г (3,5 ммоль) 1- фенил- 2,2,4,4-тетраметил - 3 - пиперазинилциклобутанола - (1) {Т.ПЛ. 172-174 С) и 0,8 г {3,5 ммоль) этилового эфира 2- бромпиридин-3- карбоновой кислоты нагревают 17 час в 10 мл абсолютного ксилола до 100° С, ввод т 30 мл уксусного эфира, промывают три раза разбавленным раствором соды, отдел ют органическую фазу, сушат над сульфатом натри , упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе бензол- ацетон (9:1) и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 0,6 г (40%) бесцветных кристаллов,

т.пл. i7i -172°C.

П р и м е р 2. 1-Фенил-2,2,4,4 -тетраметил (4-(4-нитрофенил)- пиперазинил - циклобутанол .()Конденсируют 1-фенил-2,2,4,4, - тетраметил - 3 .штеразкннлциклобутанол- (1) с Фнитрохлорбензолом в бутаноле при темлературе кипени  растворител . Выход 12%, т. пл. 222- 224°С (этилацетат ) .

Примерз. -Фенил-2,2,4,4-тетраметил-3-{4 (2-нитрофенил)- пиперазинил - циклобутанол .(1).

Провод т взаимодействие 1-фенил-2,2,4,4 .тетраметил- 3-пилеразинилциклобутанола- (1) с 2нитрохлорбензодом в бутаноле при температуре кипени  растворител  (14 час). Выход 10%, т. пл. 153-154°С (метанол). .

П р и м е р 4. 1-Фенил-2,2,4,4- тетраметил-3-{ 4 -(З-карбметокси-2- пиридил)- пиперази1шл - циклобутанол- (1).

Как в примере 1, обрабатывают 1-фенил-2 ,2,4,4-тетраметил-З- пиперазинилциклобутанол (1) метиловым эфиром 2-бромпиридин- 3- карбоновой кислоты в присутствии карбоната кали  в ксилоле при 100°С. Выход 18%, т. пл. 181-182°С (метанол).

П р и м е р 5. 1- (4- Оксифенил)- 2,2,4,4-тетраметил- (3- карбэтокси- 2- пиридил)- пиперазинил - циклобутанол- (1).

Аналогично примеру 1 провод т взаимодействие 1-(4- оксифенил)- 2,2,4,4-тетраметил- 3пиперазинилциклобутанола - (1) т. лл. 208-209°С (разл.) с этиловым эфиром- 2-бромпиридин- 3карбоновой кислоты в присутствии тризтиламина в кип щем 99%-ном этаноле и выдел ют целевой продукт хроматографией на колонне с силикагелем . Вькод 25%, т. пл. 162 - 63°С (петролейный эфир).

П р и м е р 6. 1- (4- Оксифенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- 4- - карбметокси- 2- пиридил)- пиперазинил -циклобутанол- (1).

Аналогично примеру 1 из 1 - (4- оксифенил) 2 ,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола (1) и метилового эфира 2- бромпиридин- 3- карбоновой кислоты в присутствии карбоната кали  в ксилоле при 100°С получают целевой продукт. Выход 13%, т.пл. 165-166°С (бензол).

Пример. 1-Фенил- 2,2,4,4-тетраметил -3- 4 (3- карбокси-2- пиридил)- пиперазинил - циклобутанол- (1).

Подобно примеру 1 провод т взаимоействие 1-фенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- пилеразинилциклобутанола- (1) с 2-бромпиридин-3-карбоновой кислотой в присутствии йодида кали  и орощкообразной меди в ксилоле при 120°С. Выод 22%, т. ал. 210С (разл.).

П р и м е р 8. I- Фенил- 2,2,4,4-тетраметш13- 4- (2- пиридил)- пиперазинил - циклобутанол (1).

Аналогично примеру 1 из 1- фенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола- - (1) и 2-иод иридина в присутствии безводного хлорида цинка -в ксилоле при 130°С получают продукт, который хроматографируют на колонне с сн икагелем . Выход 12%, т. пл. 134-136° С.

П р и м е р ы 9-18. Аналогично примеру 8 из 1 (4- R) - 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола- - (1) и 2-иодпиридина получают I-(4R ) - 2,2,4,4- тетраметил- 3 4- (2-пиридил)- шшеразинил - никлобутанолы- (1), перечисленные в таблице.

561513

R

Хлорфсиил

Растворитель дл 

Т.пл., °С перекристаллизации

Этанол

151-152

Claims (4)

1. Способ получени  производных штеразина общей формулы 1

1 0-V«4

«5

где RJ - RS - одинаковые или разные, водород, галоид, оксигрупиа, Ci - С - алкил, Ci - Сз алкоксигру.;па шш два остатка из Rj, Rj и R3 вместе означают метилендиоксигруппу; R4 - водо род, Ci-C: - алкил;

RS - водород, Ci-Сз -алкил;

RJ - фенил, который может быть замещен на окси- , нитро-, амино-, метоксигруппу, незамещенный Ш1риш1л, пиридил, замещенный на нитро-, aN-uiiio-, карометокси-, карбэтоксигруппу, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы IJ

OfljOH

сн

где RI -RS имеют вышеуказанные значени , подверь гают взаимодействию с галогенидом общей формулы Ш

Re-Hat

где НаР- галоид; R - как указано выше, в присутствии растворител  при 20-160°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде ил в виде соли.

2.Оюсоб по п. I,отличающийс  тем, что взаимодействие провод т в присутствии иодида кали , порошкообразной меди, безводного хлорида цинка.

3.Способ по пп. 1 и 2 отличающийс   тем, что процесс пгювод т при 80-130°С.

4.Способ по пп. 1 - 3, отличающийс   тем, что процесс провод т в присутствии opi а1шческого или неорганического основани , например триэтиламина, карбоната натри .

Приоритет по признакам:

ll.l 1.72 при В,-Яз -С,-Се - алкил;

R4 водород, С -Cj алкил;

RS - водород. С) -Сз - алкил;

Re - незамещенный пиридил. 03.10.73 при одинаковые или разные,

водород, галоид, оксигруппа, Cj -Сз - алкоксигруппа или два остатка из Ri,Ra и РЗ вместе означают метилендиокстгруппу; R« - фенил, который может бьтгь замещен на окси-, нитро-, амине-, метоксигруппу, пирндил, замещенный на нитро-. амино-, карбметокси-, карбэтоксигругту.