SU1068037A3

SU1068037A3 - Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1068037A3
Application number: SU813261927A
Authority: SU
Inventors: Эдмон Жозефин Кеннис Людо; Каролюс Мертенс Жозефюс
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1981-03-24
Publication date: 1984-01-15
Also published as: ES500814A0; DK159390B; GR72488B; RO82508A; CS256366B2; IE51319B1; MA19107A1; IE810706L; PT72740A; PH16530A; EP0037265B1; DK159390C; NO156752B; BG36199A3; CA1163994A; DK138281A; HU187329B; YU43010B; FI810956L; FI71737C

Abstract

1. Способ получени проиэводных 3-

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных пиридо (1,2-а)пиримидин-4-она, обладающих ценными свойствами антагонистов серотонина , которые могут найти применение в медицине.

Известна реакци алкилировани ад-шнов 3-галоид-4Н-пиридо( 1,2-а)пиримидин-4-онами с образованием соответствующих 3-аминопроизводных flJ.

Цель изобретени - способ получени новых производных пиридо(1,2-а )пиримидин 4-она, обладающих ценными фармакологическими свойствами,

Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4-она общей форму-лы

где R - водород, .низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла; R и независимо друг от друга водород, низший алкил илигалоид}

водород или низший алкил; ASk алкилен с 1-4 атомами углерода;

Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двум за- - местител ми из числа галоида , оксигруппы, низшего алкил а или алкоксила, тиенил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных;, солей производное 4Н пирид6(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы

(II)

К

где R - R и Alk. - указанные значени ;

НоК - хлор, бром, или йод, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы

г-л

СУ (III) о

где R и Лг - указанные значени ,

в присутствии -основани в инертном

органическом растворителе предпочтительно при кип чении с последующим выделением целевого продукта в виде основани или кислотно-аддиптивнойсоли .

Предпочтительно получение 3-{2-/4-/4- f 4-фторбензоил )-1-пиперидинил/этил -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а}пиримидин-4-она и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей из 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Нпиридо (1,2-а)пиримидин-4-она и гидрохлорида (4-фторфенил ; (4-пипериди- НИЛ)метанона.

Используемый термин галоид включает фтор, хлор, бром и йод, низший алкил - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.

В качестве фармацевтически приемле1 5ых солей соединений (1 могут быть использованы соли таких неорганических кислот, как хлористоводородна , бромистоводородна , серна , азотна , фосфорна ; таких органических кислот, как уксусна , пропионова , молочна , гликолева ,- пировиноградна , малонова , нтарна , малеинова , фумарова , блочна , винна , лимонна , бензойна , корична , салицилова , метансульфонова , h-толуолсульфонова , циклогексансульфаминова , 4-амино-2-оксибензойна .

В качестве инертного органического растворител может быть использован низший алканол такой, как метанол, этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород такой , как бензол, метилбензол, диметилбензол; простой Эфир такой, как 1,4-диоксан ,1,1 -оксибиспропан; кетон такой, как 4-метил-2-пентанол; Н,И-диметилформамид, нитробензол и им подобные соединени .

Б процессе взаимодействи в качестве оснйвани могут быть использованы , например, карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла, или кислого карбоната . Небольшое количество соответствующего иодида металла, например иодида натри или иодида кали , может быть добавлено в качестве уокоритал реакции.

Некоторые из используемых исходных продуктов вл ютс известными соединени ми, другие могут бытьполучены- в соответствии с известными методами- получени аналогичных соединений .

Промежуточные продукты формулы ( могут быть получены путем замещени гидроксильной группы соответствующи спиртов 1У на галоид, например, в результате реакции спиртов (IX-) с тионилхлоридом, сульфурилхлоридом.

пентабромидом фосфора, фосфорилхлоридом

Спирты 1У, используемле в качестве исходных продуктов ,могут быть получены путем циклизации соответствующего 2-аминопиридина У с соединением (У1)о

3 ХК-с-сш .. Alk-oK

где R3, Alk и L имеют указанные значени , а R представл ет собой водород или и L, влитые вместе, образуют св зь.

Соединени , характеризуемые формулой (1 I и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные, соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они вл ютс очень эффективными антагонистами серотонина и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, которые вызваны избыточным выделением серотонина . Активность соединений формулы (1 ) как антагонистов серотонина подтверждаетс результатами, полученными в следующих тестах.

Тест 1. Антагонистическа активность по отношению к серотонину на каудальной (хвостовидной ) артерии у крыс.

В опыте используют каудальные артерии , вз тые у самцов весом 210 235 г. Две спиральные полоски длиной 5-6 см и шириной 2 мм получают из каждой артерии, закрепл ют вертикально в ванне емкостью 100 мл и заполненной- оксигенированным раствором Крепса-Хензелейта (Krebc-Henseleit) . Субмаксимальные сокращени артериальных полосок вызывают путем добаилени доз серотонина (40 нг на мл ) в ванну в течение 2 мин и с интервалом 10 мин после каждого добавлени . .Амплитуда сокращений.измер етс до и 5 мин после добавлени препарата. После отмывки от серотонина трижды добавл ют исследуемый антагонист с тем, чтобы проверить сохранилось или нормализовалось сокращение. В таблице показана величина ЕД go в нг/мл дл р да соединений, характеризуемых формулой (1I и промежуточных соединений (УП ) в указанном выше опыте. Значение ЕД до обозначает минимальные концентрации препаратов которые снижают амплитуду сокращений на 50% по отношению к нормальному значению.

Тест 2. Эффективноств при желудочных заболевани х. Соединение. 48/80, представл ющее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси- -метилбензолэтанамина и формальдегида, представл ет собой потенциальный агент, обеспечивающий освобождение вазоактивных аминов таких, как например , гистамин и серотонин из эндо0 генных источников. У крыс, которым ввод т соединение 48/80, наблюдаютс значительные изменени в крови в различных сосудистых сло х, цианоз (синюха ) ушей и конечностей наблю5 даетс в течение 5 мин после инъекции соединени . Крысы погибают от шока спуст 30 мин. Шок с последующим смертельным исходом можно избежать , если крысам предварительно . ввести классический Hi антагонист.

0 Однако стимулирующий эффект на желудочную секрецию не подавл етс . Таким образом, крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от

г шока Hi антагонистом, могут иметь все признаки интенсивной активности желудочной железы: значительна очевидна аутопси , обнаруживаема по вздутию живота и сильным рко-красным п тйам на всей слизистой обо почке, соответствующим участкам разрушенных желез. Р д известных серотониновых антагонистов, таких как, например, метисергид, ципрогептадин; цикасерин, пипамперон,

5 спиперон, пизотифен, метерголин пол . ностью преп тствуют цианозу (синюхе) ушей и конечностей, также как и заболевани м, св занным с железами живота и анормальным вздутием жи0 вота.

Самцы крыс породы Вистар (Wistar ), рожденные от родителей, состо щих в родстве между собой, весом ,220-250 г выдерживают без пищи в

5 течение 16 ч, воду получают без ог .раничени . Испытуемые соединени ввод т в виде раствора или суспензии . Контрольна крыса и чиста крыса получают испытуемое соедине0 ние. Спуст час 5-/4-(дифенилметил )пиперазинилметил/-1-метил-1Н-бензимидаэол-2-метанол ввод т подкожно всем крыС:ам в количестве 2,5 мг/кг. Спуст 2 ч после орального введени

испытуемого соединени ввод т соединение 48/80 (непосредственно перед введением растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл ) внутривенно, всем крысам (доза 1 мг/кг|, за ис0 ключением чистых крыс. Спуст 4 ч после внутривенной инъекции соединени 48/80 крысы обезглавливают, извлекают желудки. Далее желудки исследуют на разбухание и содержимое

5 (кровь, жидкость, пища) и тщательно

промывают. Микроскопические пор.ажени оценивают по шкале от О до ++-I-, при этом О соответствует полно1«1у отсутствию видимых поражений и наиболее высока оценка соответствует красным сильным п тнам, покрывающим более половины поверхности железы.

Втора половина таблицы относитс к соединени м, характеризуемым формулой (II и промежуточным соединени м , характеризуемым формулой.( УП ) и,доэг1М (в мг/кг J, при которых вздутие живота так же, как и заболевани в области желудочной железы, полностью отсутствуют у 50% исследуемых крыс.

Соединени , характеризуемые формулой (1j, полностью преп тствуют поражению органов или тканей, которое вызываетс избыточным выделением серотонина; они также блокируют вызваниыес. серотонином сокращени бронх11альных тканей и кровеносных

сосудов (артерий и вен/ и, следовательно , соединени могут быть использованы дл лечени гастроинтестинальных зв, бронхиального спазма, геморро и подобных заболеваний, которые вызваны гиперемией.

А. Псшучение промежуточных продуктов .

Пример 1. К перемешиваемой смеси 80 ч. метилата натри и 160 ч.

метанола добавл ют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по капл м 66 ч, 1-(фенилметил7-4-пиперидинона. После завершени добавлени полученную смесь кип т т при перемешивании

в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждают и упаривают, Остаток перегон ют, получают 70 ч ot-/l- {фенилметил /-4-пиперидинилиден/-2-тиофенацтэтонитрила . Аналогичным

образом получают 4-метил-с.-/1-( фенил1 .1етил J-4-пиперидинилиден/бензола- цетонитрил.

Пример 2. Смесь 70 ч. d-„/ (фенилметил )-4-пиперидинилиден/ 2 тиофенацетонитрила и 800 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре в присутствии 10 ч. 10% кат-ализато .ра - .паллади на активированном угле. После.поглошенй рассчитанного количества водорода катализатор от jФи ьтровывают и фильтрат упаривают. в результате получают 70 ч. 1-(фени метил) (2-тиенил) -4-пиперидинацетонитрила . Ангалогичним способом получают (4-метилфенил -4-пиперидинацетонитрил . Пример З.К смеси 74 ч ди-Ы- (4-метИлфенил)-4-пиперидинацетон рила, 95,4 ч. карбоната натри , нескольких кристаллов иодида кали и 1840 ч. 4-метил-2-пентанона добавл ют порци ми 39,21 ч. ( хлорметил/бензола . После окончани добавлени полученную смесь кип т т при переме шивании в течение 24 ч. Реакционную смесь далее охлаждают и к ней добав л ют 400 ч. воды. Органический слой отдел ют, сушат карбонатом кали , фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в простом эфире и полученный- раствор насыщают газообразным хлористым водсэродом. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильт ровывают и сушат, получают 68 ч ди-ot- (4-метилфенил -1-(фенилметил) -4-пиперидинацетонитрила гидрохлорида с т. пл. 212-213°С. Пример 4. к перемешиваемой смеси 29,6 ч , 1-(фенилметил -о(-(2-тиенил )-4-пиперидинацетонитрила и 100 ч.диметилсульфоксида добавл ют порци ми 4 4,60% гидрида натри . После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение ноч.и. Реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок продукт отфильровывают и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Остаток кристаллизуют из иэопропилового эфира, получают 10 ч. (35%) /1-(фенилметил )-4-пиперидинил-/ ( 2-тиенил |метанона ст.. пл. 100,5 °С. Аналогичным образом подучают (4-метилфенилУ-1-(фенилметил l-4-пиперидинил/метанонс т.пл. С3,9 °С. Пример 5. К 5 ч. магни добавл ют 2,18 ч. 1,2-дибромэтана . и несколько кристаллов иода.Далее добавл ют по капл м раствор 28 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина в 130 ч. тетрагидрофурана, при этом реакцион ную смесь нагревают до 70 °С. После охлаждени добавл ют по капл м раствор 14 ч. 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагидрофурана. После за вершени добавлени перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при кип чении. Реакционную смесь охлаж дают и выливают в раствор 75 ч. хл рида аммони в воде. Продукт экстр гируют диизопропиловым эфиром. Экс тракт промывают водой, сушат, филь руют и упаривают, получают 35 ч. -З-метилфенил ) 1,1-метил-4-пипериди НИЛ)метанона в виде маслообразной жидкости. Пример 6. К7ч. магни до- . бавл ют по капл м раствор 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в 140 ч,простого эфира и полученную смесь кип т т при перемешивании в течение 15 мин. Реактив Гринь ра охлаждают до и добавл ют по капл м к раствору 30 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинилкарбонитрила в 70 ч. простого эфира. После завершени добавлени перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь подвергают разложению раствором 40 ч. хлорида аммони в 400 ч. воды.Органическую фазу отдел ют, сушат, фильтруют . и упаривают, получают 31 ч. (2-метилфенил J/1-(фенилметил j-4-пиперидинил/метанона в виде маслообразной жидкости. Аналогичным способом получают ( 4-фторфенил /4-метил-1- (.фенилметил -4-пиперидинил/метанон в виде маслообразной жидкости. Пример 7. К перемешиваемому и охлаждаемому до 10-15 ° С реактиву Гринь ра, полученному из 13,5 ч. 4гхлор-1-меТилпиперидина и 2,4 ч. магни в 68 ч. тетрагидрофурана, добавл ют по капл м раствор 10 ч. 4-бромбензонитрила в 22 ч.тетрагидрофурана. После завершени добавлени перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при температуре дефлегмировани Полученную реакционную смесь подвергают разложению, вливанием ее в раствор 50 ч, хлорида аммони в 250 ч. воды. Полученный продукт экстрагируют- метилбензолом . Экстракт сушат, фильт- руют и упаривают. Полученный остаг ток хроматографируют на колонке с силикагелем ,с использованием в качестве элюента смеси из трихлорметана и метанола (95/5 об.ч./. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 10 ч, (4-5ромфенил/-(1-метил-4-пиперидинил )метанона. Пример 8. Смесь 12 ч. этилкарбохлорида , 31 ч. (2-метилфенил)-/1- (фенилметил )-4-пиперидинил/метанона и 270 ч. диметилбензола при перемешивании кип т т в течение 4 ч, Дс1лее реакционную смесь упаривают, остаток;раствор ют в хлороформе. Полученный раствор промывают разбавленной сол ной кислотой. Органи 1ескую фазу отдел ют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 20 ч. этил-4- (2-метилбензол l-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости. Пример 9. По методике примера 8, использу мол рные количества соответствующих исходных материалов, получают: этил-4-(2-тиенилкарбонил)-l-пипepидинкapбoкcилaт этил 4-{4-метилбензоил )-1-пиперидинкарбоксилат} этил 4-(4-фторбенэоил )-4-метил-1-пиперидинкарбоксилат .

Пример 10. к перемешиваемой смеси 35 ч. ( З-метилфенил М1-метил-4-пиперидинил метанона , 1 ч карбоната натри и 225 ч, диметилбензоилд добавл ют по капл м 22 ч. этилкарбохлорида при температуре 20 ° С. После завершени добавлени кип т т при перемешивании в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривают , получают 12 ч. этил 4-(3-метилбензоил )-1-пипрридинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости.

Аналогичным образом получают ; этил-4-{4-бромбензоил -1-пиперидинкарбоксил ate.

Пример 11. Смесь 103 ч. этил-4-(4-метилбензоилJ-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч.. 48% раствора бромистоводородной кислоты

перемешивают и кип т т в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при охлаждении в лед ной ванне. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, получают 91 ч. (86%) (4-метилфенил (4-пиперидинил)метанон гидробромида ст. пл. 300 °С.

П р и м е р 12. Аналогично примеру 11 получают: (З-метилфенил) U-пиперидинил/меташэн гидробромид; {4-бромфинил) (4-пиперидинил)метанон гидробромид; (2-метилфенил I (4-пиперидинил ) метанон гидробромид; (4-пиперидинил )(2-тиенил метанон гидробр МИД} (4-фторфенилУ (4-метил-4-пиперидинил метанон гидробромид.

Пример 13. К смеси 155 ч. 1-фтор-З-метоксибензола, 75 ч. хлорида алюмини и 650 ч. 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавл ют порци ми 118 ч. 1-ацетил-4-пиперидинкарбонилхлорида . После завершени добавлени перемешивание продолжгиот в течение 1 ч при 40-50 С. Полученную реакционную смесь выливают в смесь из толченого льда и сол ной кислоты, затем экстрагируют толуолом, Экстрё1кт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке путем жидкостного хроматографировани при высоком давлении на силикагелё с использованием в качестве элюента смеси хлороформа, (Гексана и метанола (47,5:47,5:5 объемных. Полученную фракцию (Аизомер ) собирают и элюент упаривают , получают 1-ацетил-4-(2-фтор-4-метоксибензоил/пиперидин . Вторую фракцию (в-изомер ) собирают и элюент упаривают, получают 40 ч. (25%) 1-ацетил-2- (4-фтор-2-оксибензоил) пиперидина .

Смесь 40 ч. 1-ацетил 2-(4-фтор-2-оксибензоил ) пиперидина и 150 ч. 6 Н сол ной кислоты перемешивают и кип т т в течение 3 ч, затем охлаждают . Выпавший в осадок продукт отфильтровывают , промывают ацетоном и сушат, получают 29 ч, .87%) (4-фтор-2-оксифенил/ (4-пиперидинил/ме танона гидрохлорида, т.пл. .

П р и м е р 14. К перемешиваемой смеси 4 ч. 60% гидрида натри и .180 ч. толуола добавл ют по капл м 12 ч. этил-3-оксобутаноата при комнатирй температуре. Далее добавл ют 1 ч. к, N, Н-тридецилметиламмони хлорида и смесь нагревают до .40 °С. При этом температуре медленно добавл ют 25 ч. /1-(3-хлорпропил/-4-пиперидинил/ (4-хлорфенил)метанона в 45 ч. толуола. Полученную смесь нагревают до кипени и перемети в , ние продолжают при кип чении в течение ночи. Реакционную смесь -охлажДЕ1ЮТ до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают 24 ч. этил-о(-ацетил-4( 4-фторбензоил J-1-пиперидинпентаноата.

Б. Получение целевых соединений (1

Пример 15. Смесь 5 ч. 3-(2-хлорэтил }-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/примидин-4-она ,4,9 ч. (4-фторфенил/ (4-пиперидинил |метанона гидрохлорида , 5 ч. карбоната натри и 160 ч. 4-метил-2-пентанона кип т т при перемешивании в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают, пpo ывaют водой и слои раздел ют. Органическую фазу сушат, фильтруют и и упаривают. Остаток очищают путем хроматографировани на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси из хлороформа и метанола (92:8 объемных J, Чистые фракции собирают и элюеНт упаривают, рстаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают 3 части 3- 2-/4-4-фторбензоил -1-пиперидинил/этил .-2-метил-4Н-пирйдо/1 ,2-а/пиримидин,-4-сна с т.пл, 130

Пример 16. Аналогично примеру 20, примен эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают

тч

СьН4-4СНз

н

н н н н н он

н . С Н -400113

СеН.зсРз . н н

SH. 20Н

СьН4

6-СН, Сб«4н Пример 17. Смесь 5 ч, .3- (2-хлорэтил )-2-метил-4Н-пиридо/1,2 -а/пиримидин-4-она, 6 ч, фенил (4-пиперидинил )метанона гидробромида, 8 ч. карбоната натри , 0,1 ч. иодида кали и 240 ч, 4-метил-2-пентанона при перемешивании кип т т в- те чение 24 ч с использованием водного сепаратора. Полученную реакционную фильтруют . в гор чем виде и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с испольСН ,-СНп-К

&

Основание

1/2 C,.H2O зованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (90:10 объемных/ . Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают б ч. 3-/2-(.4-бензоил-1-пиперидинил )этил/#2-метил-4Н-пиридо/1 ,2-а/пиримидин-4-она с т.пл, 122,2 °С. Пример 18. Использу методику примера 16 и примен эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают

Продолжение таблицы

Claims

1. Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин~4-она общер формулы . · .

где R - водород, низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла;

R¹ и R² - независимо друг от друга водород, низший алкил или галоид;

R³ - водород или низший алкил;

Aik - q - С,-алкилен;

Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида, оксигруппы,· низшего алкила или алкоксида, тиенил или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддаптивных солей, от л ичаюцийся тем, что·производ ное 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы

R 3 и о

Aik - указанные значения;

Hal - хлор, бром, или иод, подвергают взаимодействию с производным, пиперидина общей формулы- где R и Аг - указанные значения, в присутствии основания в инертном органическом растворителе предпочтительно при кипячении с последующим выделением' целевого продукта в виде основания или кислотно--аддативной соли.

2. Способ получения по π. 1 3-[2/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил /этил]-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных· солей, отли.чающийся тем, что 3-{2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-он-подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 4-фторфенил (4-пиперидинил)метанола с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Приоритет: по при эн а к а м:

28.03.80 при R,R¹-R³, Aik -всё значения;

Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двумя заместителями из числа галоида, низшего алкила или алКоксила, тиенил.

29.09.80 при Аг - фенил, замещенный 1 или 2 оксигруппами.

SU ,.1068037