DK165878B - 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents

Description

i

DK 165878B

Opfindelsen angår hidtil ukendte 5-ami noal ky 1 -j8-carbol inderi-vater og en fremgangsmåde til deres fremstilling.

Forbi ndelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologi- 5 ske egenskaber. De påvirker især centralnervesystemet og egner sig dermed som psykofarmaka.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at de har den almene formel I

10 R3 R2 \ /

N

i 4

H-C-H R

15 T I (I)

H

20 hvor R2 og R3 hver er lavere alkyl eller sammen med nitrogen-atomet danner en morpholin-, piperidin-, thiomorpholin-, pipe-razin-, pyrrolidin-, imidazol-, pyrazol- eller pyrrolring, der 25 eventuelt er substitueret med 1 til 2 lavere al kyl grupper, R4 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og X er en oxadiazoly 1 rest med formlen 30

O—N

I 5 nn—Lr5 hvor r5 betyder lavere alkyl eller en C00R6-gruppe, hvor R3 betyder H eller lavere alkyl.

35

DK 165878B

2

Ved lavere alkyl skal forstås både ligekædede og forgrenede rester med C^-Cgcarbonatomer. For eksempel kan nævnes de foretrukne Ci_4alkyl rester som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tertiær butyl.

5 R2 og R3 kan enten betegne lavere alkyl eller en nitrogenhol-dig heterocyklisk ring.

Hvis R2 og R3 sammen med nitronatomet danner en heterocykli sk ring, har denne 5 eller 6 led og kan være mættet eller umættet 10 og indeholde et yderligere heteroatom såsom svovl, nitrogen eller oxygen.

R2 og R3 kan være de mættede heterocykli ske grupper: morpho- lin, piperidin, thiomorpholin, piperazin og pyrrolidin, der 15 kan være substitueret med en eller to lavere al kyl grupper, og de i det følgende anførte umættede heterocykli ske grupper: imidazol, pyrazol og pyrrol.

20 Det er kendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr har en høj spec i fik affinitet til binding af 1,4-og 1,5-benzodiazepiner (R.F. Squires & C. Braestrup, Nature (London) 266 (1977), 734). Disse steder kaldes benzodiazepin-receptorer.

25

Receptoraffi ni teten, der er vigtig for de farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen, blev bestemt ved undersøgelse af fortrængningsevnen af radioaktivt mærket Flu-nitrazepam fra benzodiazepin-receptorerne.

30

Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen angives som IC5o~ og EDgø-værdi. IC5o~værdien angiver den koncentration, som bevirker en 50% fortrængning af den specifikke binding af 3H-F1 unitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet rumfang på 0,55 ml af en suspension af hjernemembraner, o 5 f.eks. fra rotter.

DK 165878B

3

Fortrængningsprøven udføres som følger: 0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotte-forhjerne i 25 mM KH2PO4 (pH = 7,1 (5 - 10 mg væv/prøve)) inkuberes i 40 - 60 5 minutter ved 0°C sammen med ^Η-Diazepam (spec i fik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller 3H-Flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter inkubation filtreres suspensionen gennem en glasfritte, remanensen vaskes to gange med kold stødpudeopløsning, og radioaktiviteten måles i scintillations-10 tæller.

Forsøget gentages så, men på den måde, at før tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mængde eller en overskydende mængde af den forbindelse, hvis 15 fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af de frem komne værdier kan ICso-værdien så beregnes.

ED5Q-værdien er den dosis af et forsøgsstof, som bevirker en reduktion af den specifikke binding af Flunitrazepam til ben-20 zodiazepin-receptoren i en levende hjerne til 50% af kontrol værdien.

In vivo prøven udføres som følger: 25 Grupper af mus får injiceret forsøgsstoffet i forskellige doser og normalt intraperi tonealt. Efter 15 minutter får musene intravenøst indgivet ^H-Flunitrazepam. Efter yder 1igere 20 minutter dræbes musene, deres forhjerne udtages, og den til hjernemembranerne specifikt bundne radioaktivitet måles ved 30 sc inti 11 at ionstæl1 ing. EDso-værdien bestemmes af kurven over dosi s og virkning.

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser ved den farmakologiske prøve især anxiolytisk og antikonvulsiv virkning. Til un-35 dersøgelse af den antikonvulsive virkning undersøges ophævelsen af de med penty 1entetrazol (Pentazol) inducerede kramper. Pentazol indgives subkutant i en mængde på 150 mg pr. kg som 9 4

DK 165878 B

saltsur opløsning (pH 2 - 3) 15 -.20 minutter efter intraperi-toneal applikation af prøvestoffet. Denne mængde inducerer kloniske og toniske kramper, som hos ubehandlede dyr fører til døden. Antallet af mus, som viser kramper, og antallet af dem, 5 som er døde 30 minutter efter Pentazol, registreres.

Efter metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949) 99-103) bestemmes EDsø-værdien som den mængde af det antagonistisk virkende stof, der beskytter 50% af dyrene mod krampe og død.

10

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Især virker de på centralnervesystemet og er derfor egnede som psykofarmaka i humanmedicinen. Forbindelserne kan især anvendes til behandling 15 af angst ledsaget af depressioner, epilepsi, søvnforstyrrelser, spasticiteter og muskel afsiapninger under anæstesi. Forbindelserne ifølge opfindelsen viser også amnestiske eller hukommelsesfremmende egenskaber.

20

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser i sammenligning med de nærmest beslægtede kendte forbindelser repræsenteret ved 6-(3-dimethyl-aminopropargyl)-j3-carbolin-3-(3-ethyl-l,2,4-oxa- diazol-5-yl) overraskende en forbedret affinitet til benzodi- azepin-receptorerne, således som det fremgår af den følgende 25 tabel.

30 35

DK 165878 B

5

Tabel

R

Λ! A

5 ^—ΓΥ

\A«/V

H

10 R R4 X Fortrangningsaktivitet (in vitro) (in vivo) __Ic50 ng/ml ED50 mg/kg /—( _N o CH2°CH3 C02-i-Propyl 1,2 0,85 \_( 15 "N,C2H5,2 CH2OCH3 C02C2H5 1.* 1.8 / \ CH20CH3 C02"tert.-Butyl 0,64 0.96 /“\ -N n CH20CH3 COg-i-propyl 0,32 0,5 20 ^' -N S CH 0CH C0«-i-propyl 0,37 2 4 v_y /—\ -N O CH20CH3 3-Ethyl-1,2.4- 0.28 0,89 ^-/ oxadiazol-5-yl 25 / \ -N 3 CH-OCH, CO.-i-prOpyl 0,37 2,4 \ / 2 3 -// | CH2OCH3 C02-i-propyl 0,32 2,4 30 -iQj H C02C2H5 °·24 7*3 ^ CH20CH3 c02C2H5 1,1 2,6 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)- 0,28 2,1 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-35 carbolin 6-(3-dimethylaminopropargyl)-j8-carbo- 0,4 7#g 1 in-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-y 1) (EP-161.574) .__

DK 165878 B

6

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse, på i og for sig kendte måder inden for gal e-nikken.

5

Som hjælpestoffer til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sådanne fysiologisk 'tålelige, organiske og urogani-ske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, som er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.

10

Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magniumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsyre-ester, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

De farmaceutiske præparater kan steriliseres, og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, stødpude-2o stoffer og farvestoffer.

Til parenteral anvendelse egner sig især injektionsopløsninger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser, i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie.

25

Til oral anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller en kulbrintebærer eller -bindemiddel som f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, 30 hvortil der eventuelt sættes et sødestof.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en doseringsenhed på 0,05-100 mg aktivt stof i en fysiologisk anvendelig bærer.

35 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 -300 mg pr. dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg pr. dag.

7

DK 165878 B

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I sker på i og for sig kendte måder.

For eksempel sker fremstillingen af forbindelsen med den alme-5 ne formel I ifølge en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man

a) omsætter en forbindelse med den almene formel II

10 ' 4 H-C-H R4 (II)

C°xX°J

15 ^ i9 hvor R4 og X har den ovennævnte betydning, Z er halogen eller hydroxy, og R9 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse HNR2R3, hvor R2 og R3 har ovennævnte betydning, og derpå om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen, 2 5

b) hydrerer en forbindelse med den almene formel III

Y

π 4 30 CH R4 ^ (III)

35 H

8

DK 165878B

hvor R4 og X har ovennævnte betydning, og 5 Y er en O2N-C-R1- eller R2N-gruppe, hvor Ri har ovennævnte betydning, og hvor R2 er eventuelt substitueret lavere alkyl eller aryl, til en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betyder 10 hydrogen, og derpå eventuelt omestrer de ved fremgangsmåde a) eller b) fremkomne forbindelser eller forsæber esterne og om ønsket omsætter den således fremkomne carbonsyre med en forbi ndel se

15 ^N0H

R-C

X m2 hvor R5 har den ovennævnte betydning, 20 til en forbindelse med den almene formel I, hvor X er resten

O— N

25 AJLrS

hvor R5 har den ovennævnte betydning.

30 Indføringen af aminogruppen ved fremgangsmåde a) kan f.eks-. ske ved omsætning af den tilsvarende halogenforbindelse med primære eller sekundære aminer.

35

DK 165878B

9

Som halogen, egner sig chlor, brom eller jod. Som opløsningsmiddel egner sig ciipolære, aprote opløsningsmidler som f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon og andre, eller protiske opløsningsmidler som f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og andre, eller chlorerede 5 kulbrinter som f.eks. chloroform, methylenchlorid og andre.

Gående ud fra hydroxyalkylenforbindelser kan straks fremstilles de tilsvarende aminer på sædvanlige måder, f.eks. via inter-mediært med phosphortrihalogenid fremstillede halogenalkylen-forbindelser i de nævnte opløsningsmidler.

10 Reaktionstemperaturen går fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt. Omsætningen er i almindelighed afsluttet efter ca. 10 -24 timer.

Hvis der i 9-stilling findes en sædvanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. en acyl- eller tosylbeskyttelsesgruppe, fraspaltes denne 15 ved omsætningen med aminen eller fjernes bagefter ved de sædvanlige metoder, f.eks. ved behandling med baser såsom natriumeller kaliumcarbonat/hydroxid eller -alkoholat.

Amineringen kan udføres med eller uden indifferent gas såsom f.eks. argon eller nitrogen.

20 Hvis der ved fremgangsmåde a) anvendes 3-carbolin-3-carbonsyre, får man de tilsvarende 3-carbolin'-3-carbonsyreamider.

Hydreringen af forbindelserne med den almene formel III efter fremgangsmåde b) sker fortrinsvis katalytisk, f.eks. med ædelmetalkatalysatorer såsom platin eller palladium på egnede bærere 25 såsom carbon, eller med Raney-nikkel.

Hydreringen udføres fortrinsvis i protiske opløsningsmidler, f.eks. alkoholer såsom ethanol, methanol, propanol og andre, ved stuetemperatur til kogepunktet for opløsningsmidlet under

DK 165878B

ίο normaltryk eller I^-tryk.

For at undgå omestringer arbejder man i den pågældende alkohol af esterkomponenten som opløsningsmiddel. Reaktionen er i almindelighed afsluttet efter 5-7 timer.

5 Ved fremgangsmåde b) får man ved hydrering af nitroforbindelser primære aminer og ved hydrering af iminer sekundære aminer.

Hvis der ønskes en omestring, kan man f.eks. omsætte med den pågældende alkohol eller alkalialkoholat, og eventuelt kan man tilsætte titantetraisopropylat som katalysator i vandfri alkohol. 10 Sædvanligvis udføres omestringen ved temperaturer på 60 - 120°C, og den er afsluttet efter ca. 2-6 timer.

Indføringen af den tertiære butylestergruppe sker f.eks. ved omsætning af carbonsyren med tertiær butoxy-bis- (dimethylamino) -methan. I almindelighed udføres reaktionen under en indifferent 15 gasatmosfære såsom argon eller nitrogen og under udelukkelse af fugtighed ved forhøjet temperatur.

Forsæbningen af estergruppen kan ske surt eller alkalisk. Fortrinsvis forsæbes alkalisk, idet esteren opvarmes med fortyndet vandig alkalilud såsom kalium- eller natriumhydroxid i et pro-20 tisk opløsningsmiddel som f.eks. methanol, ethanol eller ethylen-glycol til temperaturer indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .

Carbonsyreamider fås f.eks. også ved omsætning med aminer af de tilsvarende imidazolider, der fremstilles intermediært af carbon-25 syrerne og carbonyl- eller thionyldiimidazol. Reaktionen udføres ved stuetemperatur i dipolære, aprote opløsningsmidler som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid og andre.

DK 165878B

11

Med henblik på indføring af 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten bringes Ø-carbolincarbonsyren til kondensation med en amidoxim med formlen r5-c(=noh)nh2 i et indifferent opløsningsmiddel, som koger over 100°C og er 5 indifferent over for reaktionsdeltagerne, ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethylformamid. Hensigtsmæssigt bliver den frie Ø-carbolin-3-carbonsyre aktiveret på passende måde før kondensationsreaktionen. Til dette 10 formål kan den frie syre f.eks. omdannes til det blandede an-hydrid, til den aktiverede ester eller til chloridet.

Velegnet har også vist sig aktivering til imidazolidet med imidazol/thionylchlorid eller carbonyldiimidazol i et aprot opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid 15 eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur.

Med henblik på indføring af l,2,4-oxadiazol-3-yl-resten omsætter man f.eks. Ø-carbolin-3-carboxamidoximen med den almene for- 5 mel IV ved stuetemperatur med syreanhydridet (R CO) 20 og-opvar-20 mer derefter til kogetemperatur. Reaktionen er afsluttet efter ca. 7 timer, og der oparbejdes på sædvanlig måde.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge som racemat eller opspaltes i deres antipoder ved sædvanlige metoder.

Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller sker på 25 i og for sig kendte måder.

For eksempel fremstilles 3-carboxamidoximer af β-carbolincarbon-syrerne, idet man omsætter 3-carbonsyrenitrilet med hydroxyl-amin.

DK 165878 B

12 5-halogenmethyl-udgangsforbindelserne med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 5-methylcarbolinforbin-delserne med N-halogenravsyreimid, især N-bromravsyreimid, under de sædvanlige reaktionsbetingelser.

5 De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1.

5-phenylaminomethyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

5-phenyliminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyreester (0,25 g) hydre-10 res i 100 ml ethanol under tilsætning af Raney-nikkel ved normaltryk og en temperatur på 25°C. Optagelsen af 1 mol hydrogen kræver ca. 40 minutter. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af filtratet fås en remanens, som kromatograferes på kiselgel med en blanding af 10 dele dichlormethan og 1 del etha-15 nol. Derved fås 0,15 g 5-phejiylaminomethyl-&-carbolin-3-carbon-syreethylester. Smeltepunkt 256 - 258°C.

Udgangsproduktet fremstilles som følger: a) 5-formyl-8-carbolin-3-carbonsyreethylester.

5-hydroxymethyl-0-carbolin-3-carbonsyreethylester (1,0 g) om-20 røres i dichlormethan (250 ml) med mangandioxid (1,5 g) i 16 timer ved stuetemperatur (25°C). Efter tilsætning af mere mangandioxid (0,75 g) omrøres reaktionsblandingen endnu i 16 timer.

Efter frafiltrering af uopløste bestanddele inddampes den derpå, og remanensen omkrystalliseres to gange af eddikeester. Derved 25 fås 0,5 g 5-formyl-p-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 273 - 276°C.

DK 165878B

13 b) 5-phenyliminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

5-formyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (0,153 g) omrøres med anilin (0,112 g) i eddikesyre (3 ml) under nitrogen i en time ved 25°C. De udfældede krystaller frasuges. Udbyttet er 5 0,111 g 5-phenyliminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 298 - 302°C.

EKSEMPEL 2.

5- (1-imidazolylmethyl) -4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

10 5-brommethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (0,35 g) henstilles i 3 dage ved stuetemperatur med imidazol (0,13 g) i dimethylsulfoxid (4 ml). Det efter tilsætning af vand (40 ml) udfældede bundfald omkrystalliseres af ethanol og kromatograferes på kiselgel med en blanding af 19 dele di-15 chlormethan og 1 del methanol. Derved fås 0,2 g 5-(1-imidazolyl-methyl) -4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 220 - 222°C.

Udgangsmaterialet fremstilles som følger: a) 4-acetoxymethylindol.

20 4-hydroxymethylindol (17 g) opvarmes i 3 timer på dampbad i pyridin (12 ml) med eddikesyreanhydrid (11,9 ml). Efter fortynding med ether udrystes reaktionsblandingen først med 1 n saltsyre, derpå med mættet natriumbicarbonatopløsning og til sidst med vand. Den etheriske opløsning inddampes. Der bliver 25 20 g 4-acetoxymethylindol tilbage.

DK 165878 B

14 b) 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-4-methoxy-2-nitrosmørsyre-ethylester.

4-acetoxymethylindol- (189 g) opløses i en blanding af toluen (6 liter) og eddikesyre (0,7 liter). Til denne opløsning sæt-5 tes 3-hydroxy-2-nitro-5-oxahexansyreethylester (570 ml). Kol ben, som indeholder blandingen, evakueres ved hjælp af en vand-strålepumpe. Derefter tilvejebringes udligning til normaltryk med argon. Evakuering og trykudligning gentages fire gange. Derefter koges reaktionsblandingen i en vandfri argonatmosfære 10 i 2 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning til 2 liter fortyndes opløsningen med eddikesyreethylester og udrystes tre gange med hver en liter 1 n saltsyre. Derefter vaskes den neutral med mættet kogsaltopløsning. Den over natriumsulfat tørrede opløsning inddampes. Remanensen kromatograferes på kisel-15 gel med dichlormethan. Der fås 393 g af titelforbindelsen i olieagtig form.

c) 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-amino-4-methoxysmørsyre-ethylester.

3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-nitro-4-methoxysmørsyreethyl-20 ester (226 g) hydreres i ethanol (2,3 liter) med Raney-nikkel som katalysator under hydrogen af normaltryk uden varmetilførsel. 3 mol hydrogen optages på 3 1/2 time, hvorved temperaturen når et maksimum på 45°C. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af remanensen kromatograferes råproduktet på 25 kieselgel med en blanding af dichlormethan (97,5%) og ethanol (2,5%). Der fås 130 g af titelforbindelsen som en ikke-krystal-linsk blanding af diastereomerer.

d) 5-acetoxymethyl-4-methoxyméthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-[3-carbol in-1, 3-dicarbonsyre-3-ethylester.

DK 165878 B

15

Til en til 0°C afkølet opløsning af glyoxylsyremonohydrat (2,4 g) i vand (30 ml) dryppes langsomt under omrøring og argonbeskyttelse en opløsning af 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-amino-4-methoxysmørsyreethylester (8,7 g) i eddikesyreethylester (40 ml). 5 Ved tilsætning af kaliumbicarbonat (ca. 1 g) indstilles opløsningens pH-værdi til 4. Derefter omrøres blandingen i 2 timer, idet man lader den opvarme sig til stuetemperatur. Eddikeester-fasen og vandfasen adskilles, og vandfasen udrystes tre gange med eddikeester. De forenede eddikeesterekstrakter vaskes én 10 gang med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Der bliver 9 g af titelforbindelsen tilbage.

e) 5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

Til en opløsning af 5-acetoxymethyl-4-methoxymethy1-1,2,3,4-15 tetrahydro-Ø-carbolin-l,3-dicarbonsyre-3-ethylester (76 g) i oxygenfri dichlormethan (0,6 liter) dryppes under omrøring og under en argonbeskyttelse 90%-ig azodicarbonsyrediethylester (76 ml) uden varmetilførsel. Temperaturen stiger ca. 10°C.

Der koges i 9 timer under tilbagesvaling, og derefter lader man 20 blandingen henstå i 60 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet frasuges, og af den inddampede moderlud kan der efter kromatografi på kiselgel med en blanding af dichlormethan (95%) og methanol (5%) udvindes mere slutprodukt. Ialt opnås 65 g af titelforbindelsen i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 25 129 - 133°C.

f) 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (7,9 g) optages i en opløsning af natrium (1,4 g) i 30 ethanol (100 ml) og henstilles i 4 dage ved +4°C. Opløsningen 16

DK 165878 B

inddampes, optages i rigelig eddikesyreethylester, vaskes alkalifri med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen giver ved behandling med ethanol 6,6 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller med smeltepunkt 139 - 140°C.

5 g) 5-brommethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl- ester 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (1 g) opløses i dichlormethan (50 ml) . I en tør argonatmosfære tildryppes en opløsning af phosphortribromid (0,86 g) 10 i dichlormethan (50 ml). Efter 20 timers omrøring ved stuetemperatur frasuges det udfældede bundfald og vaskes med eddikesyreethylester. Der fås 1,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 223 - 225°C.

EKSEMPEL 3.

15 4-methoxymethyl-5- (4-morpholinylmethyl) -3-carbolin-3-carbonsyre- ethylester.

5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (0,20 g) opløses i dichlormethan (5 ml) . Under omrøring tildryppes en opløsning af phosphortribromid (0,17 g) i dichlor-20 methan (3 ml). Efter 3 timers omrøring afkøles blandingen til +10°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af morpholin (1,0 ml) i ethanol (5 ml). . Efter henstand natten over afdam- pes opløsningsmidlet, og remanensen kromatograferes på kiselgel med en blanding af dichlormethan (19 dele) og ethanol (1 del) , 25 og man får titelforbindelsen (0,16 g) med smeltepunkt 195 -196°C.

Analogt fremstilles:

DK 165878B

17 4-methoxymethyl-5- (4-methyl-l-piperazinylmethyl) -fi-carbolin-3-carbonsyreethylester, (smeltepunkt 249 - 252°C), 4-methoxymethyl-5-(1-piperidinylmethyl)-&-carbolin-3-5 carbonsyreethylester, 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl)-β-carbolin- 3- carbonsyreethylester, 4- methoxymethyl-5-diethylaminomethyl-p-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 10 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-£-carbolin-3-carbonsyre- ethylester (smeltepunkt 226 - 227°C), 4- methoxymethyl-5-dimethylaminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 15 4-methoxymethyl-5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]aminomethyl-f3-carbolin- 3-carbonsyreethylester, 5- [N- (2-ethoxyethyl) aminomethyl] -4-methoxymethyl“|3-carbolin-3-carbonsyreethylester

Smeltepunkt 193 - 195°C) og 20 5-[Ν,Ν-bis(2-methoxyethy1)aminomethyl]-4-methoxymethyl-3-carbolin- 3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 103 - 105°C).

18

DK 165878B

EKSEMPEL 4.

4-methoxyme thy1-5-(4-morpholinylmethyl)-|3-carbolin-3-carbonsyre.

Den ifølge eksempel 4 fremkomne ethylester (0,30 g) koges under tilbagesvaling i 4 timer i ethanol (30 ml) med 1 n natronlud (2,3 ml). Efter afkøling tilsættes 1 n eddikesyre (2,3 5 ml) og inddampes. Den krystallinske inddampningsremanens fra- suges og vaskes godt med vand. Derved fås 0,27 g af titelforbindelsen. Smeltepunkt 253 - 255°C.

Analogt fremstilles: 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl)-β-carbolin-10 3-carbonsyre.

EKSEMPEL 5.

4-methoxymethyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre-tert.-butylester.

Den i eksempel 4 fremstillede syre (0,35 g) opvarmes i 2 timer 15 til 120°C under argonbeskyttelse i tert.-butoxy-bis(dimethyl-amino)methan (7 ml). Efter afdampning af tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)methanen optages remanensen i eddikesyreethyl-ester. Opløsningen udrystes med mættet kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på kiselgel med 20 en blanding af lige dele hexan og acetone. Udbyttet af titelforbindelsen er 0,2 g.

Analogt fremstilles:

DK 165878B

19 4-methoxymethyl-5- (2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl) -β-carbolin- 3- carbonsyre-tert.-butylester.

EKSEMPEL 6.

4- methoxymethyl-5- (4-morpholinylmethyl) -&-carbolin-3-carbonsyre- 5 isopropylester.

5- bronmethyl-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester (0,53 g) suspenderes i ethanol (10 ml). Den efter tilsætning af morpholin (2,6 ml) opståede opløsning lader man henstå ved 25°C i 20 timer. Derpå fortyndes den med eddikesyre- 10 ethylester (60 ml) og udrystes med vand, indtil den ikke længere reagerer alkalisk. Den neutrale opløsning inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af eddikesyreethylester. Udbyttet er 0,16 g med smeltepunkt 214 - 216°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 15 a) 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre- isopropylester.

5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (7,27 g) koges i 5 timer under tilbagesvaling i iso-propanol (1000 ml) med titantetraisopropylat (7,1 ml). Opløs-20 ningen inddampes, og remanensen opløses i eddikesyreethylester.

Den fuldstændige opløsning fås ved tilsætning af 1 n saltsyre. Derefter gøres alkalisk med 1 n natronlud. Et derved opstående bundfald frasuges. Filtratet inddampes og giver en remanens på 6,0 g af titelforbindelsen.

25 Analogt fås af 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-Ø-carbolin-3- carbonsyreethylester: 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-β-carbolin-3-carbonsyreisopropylester med smeltepunkt 213-214°c.

DK 165878 B

20 b) 5-brommethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester.

5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-g-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester (1,0 g) opløses i dichlormethan. En opløsning af 0,83 g 5 phosphortribromid i 10 ml dichlormethan tilsættes. Efter 20 timer frasuges det opståede bundfald. Udbyttet er 1,0 g gule krystaller med uskarpt smeltepunkt.

Analogt fremstilles: 4-methoxymethy 1-5- (1-pyrrolidinylmethyl) -£-carbolin-3-carbonsyre-10 isopropylester (smeltepunkt 173 - 174°C), 4- methoxymethy1-5-(4-thiomorpholinylmethyl)-3-carbolin-3-carbon-syreisopropylester (smeltepunkt 217 - 219°C)-og 15 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl)-β-carbolin- 3-carbonsyreisopropylester. Rf = 0,55 (CH2C12 + C2H5OH =10+1).

EKSEMPEL 7.

5- morpholinomethyl-f3-carbolin-3-carbonsyreethylester..

Under nitrogen sættes der 1 ml morpholin til en opløsning af 20 0,19 g 9-acetyl-5-brommethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester i 5 ml ethanol, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vand frasuges krystallisatet og omkrystalliseres af ethano1/diethylether. Man får 0,11 g (64%) . Smeltepunkt 285°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

DK 165878 B

21

Til en suspension af 6,2 g 9-acetyl-5-methyl-3-carbolin-3-carbon-syreethylester (fremstillet på sædvanlig måde af 5-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester ved indvirkning af eddikesyre-anhydrid i pyridin) i 550 ml tetrachlorkulstof sættes 4,5 g 5 N-bromravsyreimid og 0,17 g azobis(isobutyro)nitril, og der bestråles i 2 timer med en 500 Watt lampe (Nitraphot BT, Osram), hvorved blandingen koger. Den filtreres varmt, og filtratet inddampes. Råproduktet omkrystalliseres to gange af tetrachlorkulstof. Man får 5,9 g (75%) af 5-brommethylderivatet. Smelte-10 punkt 193°C.

Analogt med eksempel 7 fremstilles: 5-(4-methylpiperazinylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 287°C) og 5-[N-(1-phenylethyl) aminomethyl]-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-15 ester (smeltepunkt 232°C).

Analogt med eksempel 7, men i dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel fås med imidazol: 9-acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-20 ester (smeltepunkt 195°C).

EKSEMPEL 8.

5-(1-imidazolylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

Til en suspension af 0,11 g 9-acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-β-25 carbolin-3-carbonsyreethylester i 5 ml ethanol sættes 10 mg

DK 165878 B

22 K CO., og der opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter

M O

filtrering inddampes opløsningen i vakuum, og til remanensen sættes vand, der frasuges og omkrystalliseres af vand. Udbytte 70 mg (71%). Smeltepunkt 248°C.

5 EKSEMPEL 9.

5- (2-aminoethyl) -4-methyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

5-(2-nitrovinyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (1 g) opløses i ethanol (20 ml) og dryppes i en hydrogenatmosfære under omrøring langsomt til en suspension af 10%-ig 10 palladiumkul (0,25 g) i ethanol (50 ml) og svovlsyre (0,1 ml) . Til slut efterrøres i 1/2 time. Derpå frasuges katalysatoren, og filtratet inddampes. Efter sædvanlig oparbejdning fås 0,6 g af titelforbindelsen.

Udgangsforbindelsen fremstilles som følger: 15 a) 5-formyl-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

Syntesen sker på den i eksempel 1 beskrevne måde ud fra 5-hydroxymethyl-4-methyl-|3-carbolin-3~carbonsyreethylester, som igen fremstilles i 5 trin ifølge eksempel 2 af 2-nitro-3-hydroxy-smørsyreethylester.

20 b) 5-(2-nitrovinyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

Til en opløsning af 5-formyl-4-methylr3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester (10 g), nitromethan (2 ml) og methylamin-hydrochlorid (0,2 g) i ethanol (50 ml) sættes natriumcarbonat (0,3 g), og der henstilles i 5 dage ved 20°C under lejlighedsvis omrystning. 25 Derefter inddampes til begyndende krystallisation. Af den med

DK 165878 B

23 isvand afkølede opløsning krystalliserer 5 g af titelforbindelsen.

EKSEMPEL 10.

5-(2-aminopropyl) -4-methyl-S-carbolin-3-carbonsyreethylester.

5 Fremstillingen sker analogt med eksempel 9 ved kondensation af 5-formyl-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester med nitro-ethan og hydrering af den opståede 4-methyl-5-(2-nitropropenyl)-• β-carbo1in-3-carbonsyreethylester.

EKSEMPEL 11.

10 4-methoxymethyl-5-morpholinomethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol- 5-yl)-β-carbolin.

Til en opløsning af 0,36 g 4-methoxymethyl-5-morpholinomethyl^-carbolin-3-carbonsyre (fremstillet ifølge eksempel 4) i 10 ml absolut dimethylformamid sættes 0,2 g carbonyldiimidazol, og 15 der omrøres i 30 minutter ved 60°C. Derefter tilsættes 0,4 g propionamidoxim i 2 ml DMF, og reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer til 100°C. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum sættes der 20 ml xylen til remanensen, og der koges i 3 timer under tilbagesvaling med vandudskiller. Reaktionsblan-20 dingen filtreres varm, filtratet inddampes og kromatograferes på kiselgel. Man får 0,25 g (60%) oxadiazol-derivat. Smeltepunkt 161 - 163°C.

Claims (7)

1. 24 DK 165878 B 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-5 yl)-β-carbolin. 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre-hydrochlorid (0,46 g) suspenderes i dimethylformamid (35 ml)/ og der tilsættes carbonyldiimidazol (0,46 g). Efter 24 timer 10 ved stuetemperatur sættes der til den klare opløsning propion-amidoxim (0,5 g). Efter 48 timer ved stuetemperatur afdestil-leres dimethylf ormamidet i vakuum. Den tilbageværende olie koges under tilbagesvaling med vandudskiller i xylen (50 ml) i 3 timer, hvorefter xylenen dekanteres og inddampes. Remanensen 15 omkrystalliseres af eddikeester. Udbytte 0,3 g. Smeltepunkt 189 - 190°C. Udgangsmaterialet fremstilles på·følgende måde:
2. 20 En opløsning af 4-methyl-5-(4-morpholinylmethylH3-carbolin-3-’ carbonsyreethylester (0,5 g) i ethanol (40 ml) og 1 n natronlud (4,3 ml) koges under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling tilsættes 1 n saltsyre (8,7 ml). Opløsningen, der er filtreret klar, henstilles i 2 dage ved +4°C, og derefter bliver 25 det i løbet af denne tid udfældede bundfald frasuget. Udbyttet er 0,47 g. Smeltepunkt 270 - 273°C. Patentkrav, 30 -------------------- 1. 3-substituerede-5-aminoalkyl-£-carbolinderivater med den almene formel I 35 DK 165878 B 25 R3 R2 \ / N I 4 H-C-H R
3. 5 JL ^ (I) (οχ^οΓ i H 10 hvor R2 og R3 hver er lavere alkyl eller sammen med nitrogen-atomet danner en morpholin-, piperidin-, thiomorpholin-, pipe-razin-, pyrrolidin-, imidazol-, pyrazol- eller pyrrolring, der eventuelt er substitueret med 1 til 2 lavere alkylgrupper, 15 R4 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og X er en oxadiazolylrest med formlen
4. 20 O— N -{\ I 5 N—1— IT hvor R5 betyder lavere alkyl eller en C00R6-gruppe, hvor R6 25 betyder H eller lavere alkyl.
5. 2. Forbindelserne 5-pheny lami norne thyl-jS-carbol i n-3-carbonsyreethylester, 30 5-(1-imidazolymethyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 4-methoxymethy 1 -5 - (4-mor p hol inylmethyl)-/3-carbolin-3-carbon-35 syreethylester, 4-methoxymet hy l-5-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-/3-carbolin-3-carbonsyreet hyl ester, DK 165878B 26 4-methoxymethy 1 -5-(l-piperidinylmethyl)-/3-carbolin-3-carbonsy-reethylester, 4-methoxymethy 1 - 5- (diet hyl am i norne t hy 1 -/S-car bol i n-3-carbonsyre-5 ethylester, 5 - [N- (2-ethoxy et hyl) am i norne t hyl ] -4-methoxymethy 1 -/S-car bol i n-3-carbonsyreethyl ester, 4- methoxymethyl -5-d i methyl ami nomethyl -/3-car bol i n-3-carbonsyre-ethylester, 5- [N,N-bis(2-methoxyethyl) am i norne t hyl ]-4-methoxymethyl-/3-car-bolin-3-carbonsyreethyl ester, 15 4-methoxymethyl-5-(4-morpholi nylmethy1)-β-carboli n-3-carbonsy-re, 4-methoxymethy1-5-(4-morpholinylmethyl)-|3-carboli n-3-carbonsy-2q re-tert.-buty 1 ester, 4-methoxymethy1-5-(4-morpholinylmethyl)-£-carbolin-3-carbonsy-reisopropylester, 25 4-methoxymethyl - 5- (1-pyr ro 1 i di nylmethy! )-/3-carbol i n-3-car bonsyre isopropyl ester, 4-methoxymethyl-5-(4-thiomorphol i ny 1 methyl )-/3-carbol in-3-c.ar-bonsyreisopropylester, 30 4- methoxymethy 1-5 - (2,6-d i met hyl - 4-morphol inylmethyl)-/3-carbo- ' lin-3-carbonsyreisopropylester, 5- morpholi nomethy1-/3-car bolin-3-carbonsyreethylester, 5-(4-methy1piperazi ny1 methy1)-£-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester, 35 DK 165878B 27 5 — [ N — (1-phenylet hyl )aminomet hyl ]-/3-car bol in-3-carbonsyr eet hylester, 5 - (1 - i midazolylmethyl)-£-carbol i n-3-carbonsyreet hylester, og 5 4- methoxymethy1-5-morpholinomethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol- 5- y1)-β-carbolin.
6. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al-mene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 15 2 1 p4 H-C-H R (ii) 20 R9 hvor R4 og X har den ovennævnte betydning, Z er halogen eller hydroxy, og 25 R9 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse HNR2R3, hvor R2 og R3 har ovennævnte betydning, og derpå om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen, 30 b) hydrerer en forbindelse med den almene formel III 35 28 DK 165878B CH f X H hvor
7. 10 R4 og X har ovennævnte betydning, og Y er en O2N-C-RI- eller R2N-gruppe, hvor Ri har ovennævnte betydning, og hvor R2 er eventuelt substitueret lavere alkyl eller aryl, 15 til en forbindelse med den almene formel I, hvor Ri betyder hydrogen, og derpå eventuelt omestrer de ved fremgangsmåde a) eller b) fremkomne forbindelser eller forsæber esterne og om ønsket omsætter den således fremkomne carbonsyre med en for-20 bi ndel se ^NOH 5 R-C XNH2 25 hvor R5 har ovennævnte betydning, til en forbindelse med den almene formel I, hvor X er resten 0“N hvor r5 har den ovennævnte betydning. 35