SK9793A3

SK9793A3 - Pharmaceutical dosing form with extended release of active substance

Info

Publication number: SK9793A3
Application number: SK9793A
Authority: SK
Inventors: Sabine Compassi
Original assignee: Siegfried Ag Pharma
Priority date: 1992-02-17
Filing date: 1993-02-17
Publication date: 1993-09-09
Also published as: RU2122413C1; NO302216B1; JPH061716A; FI930657A0; HU9300424D0; PL172361B1; IL104192A0; CZ8193A3; PL297747A1; HUT64694A; NO930543D0; CA2086989A1; NO930543L; MX9300664A; US5439687A; IL104192A; FI930657A; HU222252B1; CZ285177B6

Description

í t Oblasť techniky>

i i

Vynález sa týka pevnej, orálne podávanej farmateutic-j kej dávkovacej formy obsahujúcej kalciových antagonistov di-;

hydropyridínového typu ako účinnú látku, s predĺženým uvoľ-j ňovaním účinnej látky pri podávaní jeden krát denne.?

i

Doterajší stav techniky »

Kalcioví antagonisti dihydropyridínového typu a ich použitie napríklad ako kardiovaskulárne činidlá, sú známei (britské patentové spisy číslo 1 173862 a 1 358951, americký patentový spis 4 256749 a nemecká zverejnená prihláška vynálezu DE-OS 33 11 003). Tieto zlúčeniny, ako napríklad nitedipín, čo je jeden z najznámejších reprezentantov tejto skupiny, sa používajú zvlášť pre ošetrenie koronárnych chorôb srdca, pre profylaxiu náporov angíny pectoris a pre ošetrovanie vysokého krvného tlaku.

Sú známe rôzne dávkovacie formy, ktoré v závislosti na>

svojich galenických charakteristikách, sú vhodné pre rôzne formy ošetrovania vyššie uvedených indikácií. Pozornosť sai venuje zvlášť tiež fyzikálno chemickým vlastnostiam látok. Nifedipín a iní kalcioví antagonisti dihydropyridínového typu sú len mierne rozpustní vo vode. Napríklad maximálne 10 ť í mg nifedipínu je rozpustných v 1000 ml simulovanej žaludoč-:

nej alebo črevnej tekutine (0,001 %). Rozpustnosť menej než;

0,3 % hmôt, vo vodnom prostredí skôr zvyšuje absorpčné próblémy, čo sa prejavuje znížením rýchlosti absorpcie a absor-:

bovaného množstva (Barker a kol. , Austral.J. Pharm. 49, str.i až 43, 1968) . .j i Napríklad sa kryštalický nifedipín absorbuje tak porna-?

t ly, že rýchlosť farmakokinetickej eliminácie prekračuje!

rýchlosť absorpcie. V zrovnaní s kapsulami, obsahujúcimi ni-!

fedipín v rozpustenej forme, to vedie k koncentrácií v plaz-í

Ľ

L

I

- 2 ľ i i, i.

me, ktorá je pomerne nízka, klesá však omnoho pomalšie (takzvaný Flip-Flop, Vagner J.G., Fundamentals of Clinical FarmacokineticsHamilton, III, 1975, Drug ľntellígence Publications) . Napríklad, ako uvádza Pabst a kol. , j·

Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36 (1), str. 256 až 260, 1986, po;

podaní 20 mg rozpusteného nifedipínu v kapsuliach, dosahujej.

pík koncentráciu v plazme približne 200 ng/ml už po prib-i ližne 30 minutách. Po podaní rovnakej dávky kryštalickéhoj nifedipínu je pík koncentrácie v plazme po približne 1,5 ho-I dinách približne 40 ng/ml. Rozpustenie nifedipínut.

J, v kapsuliach dosahuje tak koncentrácie v plazme, ktoré sú>

vysoké, avšak rýchlo klesajú, zatiaľ čo podanie rovnakej'| dávky v kryštalickej forme v tabletách vedie ku!

koncentráciám v plazme, ktoré sú nižšie, avšak trvanlejšie.

Nifedipín v kapsuliach sa používa zvlášť vtedy, ak je potrebné dosiahnuť bezprostredné pôsobenie (ošetrenie pri záchvate angína pectoris, ošetrenie krízových hodnôt vysoké-;

ho krvného tlaku). Dávka je v takýchto prípadoch 3x5 mg, 3 x 10 mg alebo 3 x 20 mg za deň. Avšak rýchle pôsobenie nifedipínu zvyšuje nebezpéčie reflexu tachykardie.·

Na dosiahnutie a udržanie konštantných koncent ráci‘ účinných látok v plazme sa používajú na jednej stranei infúzne roztoky, čo však nie je vhodné pre ambulantné ošet-;

renie alebo na druhej strane opakované podávanie prostried-’ kov, z ktorých sa účinná látka uvoľňuje len predĺžene doi biologického systému.

Nifedipín v kryštalickej forme je preto zvlášť vhodný „ _{z z} ^s * napríklad na dlhodobé ambulantné ošetrovanie vysokého krvné-j ho tlaku alebo koronárnych chorôb srdca. Najbežnejšie dávko-!

vanie je 2 x 20 mg denne. V mnohých prípadoch sa dávka zvyšuje na 2 až 3 x 40 mg denne. Rozpúšťanie a tak i rýchlosťi absorpcie sa môže riadiť do určitej miery veľkosťou kryštá-».

lov nifedipínu (európsky patentový spis číslo 47 899).[

Na výrobu prostriedkov s retardačným pôsobením je tak-r tiež možné používať amorfný nifedipín usmerňovaním dobrejí rozpustnosti nekryštalickej formy za použitia vhodných| excipientov (európsky patentový spis číslo 232155 a 220760f i í' ! t I I a nemecká zverejnená prihláška vynálezu DE-OS 30 24 858). Niektoré možné spôsoby výroby ni.f edipínových prostriedkov so zlepšenými charakteristikami rozpustnosti na báze látky v stave molekulárnej disperzie sú popísané (napríklad v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu DE-OS 28 22 882). Príprava amorfného nifedipínu všeobecne vyžaduje použitie organických rozpúšťadiel, pričom sa používa zvlášť metylénchlorid pre jeho vynikajúcu rozpúšťaciu schopnosť. Pokiaľ možno, je však potrebné sa vyhýbať chlórovaným uhlovodíkom pri výrobe moderných liečiv. Etanol je menej účinným rozpúšťadlom, pretože je v ňom nifedipín omnoho menej rozpustný, a preto sú potrebné väčšie množstvá tohoto rozpúšťadla. Okrem toho je v amorfnom stave materiál všeobecne nestály a môže sa opäť meniť na omnoho stálejšiu kryštalickú formu, pričom pre túto premenu sú spúšťacími faktormi teplo a vlhkosť.

Známe farmateutické prostriedky s odloženým uvoľňovaním nifedipínu, napríklad AdalatR retard alebo CorotrendŔ retard zahrňujú najmä podávanie dvakrát denne a ako ukázali skúšky in vitro, uvoľnenie 60 až 90 % celej dávky liečivej látky v priebehu ôsmich hodín (viď tabuľka I). Dve najnižšie koncentrácie v plazme, považované stále ešte za účinné, približne 10 až 15 ng/ml sa dosahujú 6 až 8 hodín po podaní 20 mg. (Pabst a európsky patentový spis číslo 220760). Pokiaľ sa používajú tablety obsahujúce 40 mg nifedipínu, koncentrácia v plazme za 12 hodín je nad potrebným minimom účinnej koncentrácie (európsky patentový spis číslo 220760), avšak popísaná 40 mg forma rýchle dosahuje pík koncentrácie v plazme viac než 60 ng/ml, ktorá však v priebehu prvých 6 hodín v súlade so špecifickou eliminačnou kinétikou (Flip-Flop model) klesá na približne 20 až 25 ng/ml v prvých deviatich hodinách. Po 16 hodinách je koncentrácia približne 15 až 17 ng/ml a po 214 hodinách ešte stále 8 až

11,4 ng/ml. Toto chovanie koncentrácie v plazme nie je optimálne pre podávanie raz za deň, pretože na získanie koncentrácie v plazme nad minimom prahovej dávky v priebehu ďalších 12 hodín je dôležité pristúpiť na vysokú koncentráciu v plazme v priebehu prvých 12 hodín. Ako je uvedené vyššie, rýchla influxná .rýchlosť nifedipínu spolu s vysokými píkmi koncentrácie je opakovane spojená s nárastom vedľajšieho pôsobenia (tachycardia) a so zníženou účinnosťou pri znižovaní krvného tlaku (Kleinbloessem a kol. , Cľl in. Pjharmacol. Ther.35, 6, str.742 až 749, 1984).

Preto sú žiaduce nifedipínové prostriedky, ktoré sa vyznačujú influxnou rýchlosťou a malými výkyvmi koncentrácie v plazme, aby tak bola koncentrácia v plazme konštantná v priebehu pomerne dlhej doby. Takéto lieky by mali äko pri prvom podaní, tak pri opakovanom podávaní vytvárať konštantnú terapeuticky účinnú koncentráciu v plazme s minimálnou odchýlkou maximálnej a minimálnej koncentrácie účinnej Játky v krvi. Možný spôsob zníženia influxnej doby účinnej látky a minimalizácia výkyvov je založená na riadenom rozpúšťaní účinnej látky v priebehu i dlhšej doby, než aká prichádza do úvahy u obvyklých farmaceutických prostriedkov s oneskoreným pôsobením. To vyžaduje, aby sa účinná látka absorbovala v celom gastrointescinálnom trakte.

Riešenie tohoto problému ponúka terapeutický systém OROS^ (T. Theeuwes, J . Pharm. Sci. zväzok 64, 12, str. 1987 až 1991, 1975), ktorý bol už popísaný pre nepatrne rozpustné zložky, s dvojkomôrkovým systémom (americký patentový spis číslo 4 111202 ) a zvlášť pre nifedipín (belgický patentový spis číslo 898819). Z tabuľky I je zrejmé, že systém obsahujúci 30 mg nifedipínu uvoľňuje iba približne 20 % celkovej dávky po prvých 8 hodinách. Rýchlosť uvoľňovania od tretej hodiny je lineárna, takže približne 3,33 až 4 % (to je 0,9 až 1,2 mg) celkovej dávky sa uvoľní za hodinu. Tento princíp uvoľňovania sa jasne líši od krivky rozpustenia bežných oneskorených foriem pre podávanie dva krát za deň, kedy po 8 hodinách sa uvoľní 60 ž 100 % dávky, všeobecne 20 mg za nelineárneho profilu (viď tabuľku I). Pri použití terapeutického systému OROS je možné s 30 mg nifedipínu udržiavať koncentráciu v plazme približne 10 až 20 ng/ml po dobu 24 hodín bez nutnosti akceptovať pikovú koncentráciu v plazme. Nedostatkom systému OROS je jeho technicky obtiažna príprat t:

va.!

Rýchlosť uvoľňovania z tabliet alebo prášku je ovplyv- ňovaná charakteristikami rozpustnosti účinnej látky, ktoréi naopak závisia na veľkosti častíc, na špecifickom povrchu a na vzájomnom pôsobení s excíplentami. Rozpustenie sa môže[ spomaľovať difúznymi bariérami v jadre tablety alebo filmo-] vým povlakom. Spomalené rozpúšťanie prostredníctvom difúznych bariér v jadre je často používaným princípom pre jeho‘ technickú jednoduchosť. Je možné používať rôzne excipienty,!

'i napríklad nabobtnávacie prostriedky, lipofilné látky alebo plasty ako difúzne bariéry. Matrica, ktorou je homogénnaí látka, môže byť taká, že k uvoľňovaniu účinnej látky môžej

R dochádzať difúziou rozpustenej účinnej látky, najmä prost-| i redníctvom pórov v jadre tabliet, vyplnených vodou a popri-|· ŕ páde v zvláštnych prípadoch difúziou oneskorovacou látkou, ktorá musí byť na tento účel vo vhodnej štruktúrnej forme.i

Alebo môže byť matrica taktiež vo forme, ktorá sa podrobuje

I: pomalej erózii a tak spôsobuje odložené uvoľňovanie účinnej·.

látky.

l.

Vo všetkých týchto prípadoch difúzna dráha a aktívnyľ difúzny povrch pre uvoľňovanie sa mení s časom. Preto jeí jasné, že y prípade matričných systémov nie je ani in vivoí ani in vitro spravidla možné očakávať akékoľvek uvoľňovanie>

lineárnou kinetikou tak nultého poriadku. Miesto toho je;

uvoľňovanie všeobecne funkciou odmocniny času (druhá odmoc-<

nina rozpúšťania, Higuchi,J.Pharm.Sci., 52, 12, 1963,f,

1145). Platnosť Higuchiho zákona pre hydrokoloidnú matricu je taktiež doložená v početných publikáciách (Ford a kol.,í

Int.J. Pharm., 24, 1985, str.327 až 338, 339 až 350). 'í

Terapeutické dávkovacie formy, v ktorých je účinná látka včlenená do rozpustnej alebo erodovatelnej matrice, by bola ako taká žiaduca pre jednoduchosť svojej prípravy, nízky stupeň kolísania pri rôznych výrobných procesoch a pre pomerne nízke náklady. !

Použitie hydrofilných živíc, napríklad hydroxypropyl-| metylcelulózy ako oneskorovacieho matricového materiálu íej / ’j známe a vyskúšalo sa pre početné účinné látky, neboli všakj i r

r. t popísané žiadne formulácie, ktoré by boli vhodné na dosiahnutie žiadaného účinku kalciových antagonistov dihydŕopyridinového typu, ako je napríklad hifedipín.

Chovanie špecifických medicinálnych látok v zmesi s retardačnými excipientami nie je možné vypočítať alebo všeobecne predpovedať. Akokoľvek sú základné faktory matricových systémov dobre preskúmané, vzájomné pôsobenie oneskorovacích látok na jednej strane a účinnej látky a iných excipientov na druhej strane môže oneskorovací účinok najrôznejšie ovplyvňovať.

Menovite výroba monolitických matricových foriem, majúcich profil uvoľňovania nultého poriadku, je dôležitým problémom v galenickej farmácii. Systémy s dlhodobým uvoľňovaním, riadiace sa Higuchiho zákonom uvoľňovania, sú nevýhodné, pretože rýchlosť uvoľňovania výrazne klesá s dobou.

Rýchlosť uvoľňovaniei nultého poriadku sa obtiažne dosahuje, pretože musia byť prekonané ako vyššie uvedené, z geometrických dôvodov difúzne dráhy pre účinnú látku, kto-i rá je závislá na dobe a na rýchlosti uvoľňovania. Rýchlosťi uvoľňovania klesá s vzrastom difúznej dráhy, alebo s postu-' i pom času sa účinná látka pomalšie a pomalšie uvoľňuje.;

j

Je preto zrejmé, že v určitých prípadoch a za priazni-j vých podmienok ako dobre rozpustné, tak len málo rozpustnéj medicinálne látky vykazujú lineárnu rozpustnosť z matrico-í vých systémov obsahujúcich hydroxypropylmetylcelulózuí (HPMC) (Ranga Rao a kol., Drug Development and Industrial Pharmacy, 14 (15-17), str. 2299 až 2320, 1988 a Ranga Rao a kol., J. of Controlled Release, 12, 1990, str. 133 až 141). Rozpustnosť účinnej látky nie je preto absolútne rozhodujúca pre uvoľňovanie nultého poriadku.

Problém kinetíky uvoľňovania je problémom mnohých faktorov naviac k charakteristikám rozpustnosti účinnej látky,í na ktorom sa podiela absorpcia vody a tak rýchlosť bobtania!

na styčnom penetrovanom povrchu, difúzny koeficient látkyi nabobtnanou hmotou a tiež čas závislý na hrúbke. Je jedno-j duché si predstaviť, že uvoľňovanie nultého poriadku sa na-I vodí existenciou rovnováhy medzí eróziou tabliet a rozpuste-|

I ž l ·· I ním účinnej látky, takže difúzna dráha látky zostáva konštantná po dobu rozpúšťania. Takáto farmaceutická dávkovacia forma je nepripraviteľná bez vynálezcovskej aktivity.

Skutočnosti, ktoré publikoval S.Leucuta a kol. (Pharinacie 43, 1988, od str. 845) okrem toho dokladajú, že sa Higuchiho kinematika uvoľňovania pozoruje v prípadoch systému nifedipín/hydroxypropylmetylcelulóza za obvyklých podmienok .

Úlohou vynálezu je tak prekonať doterajšie názory pri vývoji pevnej, orálne podávanej farmaceutickej dávkovacej formy pre málo vo vode rozpustných kalciových antagonistov, ktorí sa absorbujú v celom gastrointestínálnom trakte, najmä pre nifedipín, ktorá by bola technicky jednoducho vyrobiteľná a vhodná pre udržovanie konštantnej, terapeuticky účinnej koncentrácie účinnej látky v plazme po dobu približne 24 hodín pri jednom orálnom podaní za deň. Úlohou vynálezu je tak vyvinúť liečivo s oneskoreným uvoľňovaním po dlhšiu dobu, než je bežná u foriem s oneskoreným uvoľňovaním (Adalat retard 20) , podľa možnosti prostriedok bol v podstate procesom rozpustenia nultého ktoré by malo in lineárny, takže charakterizovaný vivo profil uvoľňovania by

PO taký terapeutický dobu niekoľko hodín poriadku. Pretože sa účinná zložka, raz rozpustená v gastrointestínálnom trakte, rýchle absorbuje a pretože len kinetika uvoľňovania je obmedzujúcim faktorom absorpcie, konštantná rýchlosť uvoľňovania in vivo bude udržiavať absorpčnú rýchlosť na konštantnej hodnote. Ako výsledok tohoto procesu rozpúšťania nultého poriadku je možno dosahovať farmakokinetické podmienky ako pri infúzii. Naopak farmakokinetické podmienky ako pri infúzii po podaní liečiva naznačujú rýchlosť absorpcie nultého poriadku alebo v prípade absorpcie obmedzovanej uvoľňovaním, uvoľňovanie in vivo nultého poriadku.

Ako sa uviedlo vyššie, konštantná rýchlosť uvoľňovania nultého poriadku z pevných dávkovacích foriem, ako sú tablety alebo kapsule s práškom nie je očakávateľná v prípade len málo rozpustných účinných látok a je obtiažne dosiahnuteľná, pretože sa musia uvažovať najrôznejšie parametre.

! i

i.

I

I í í.

I i ΐ

7. vyššie uvedeného je zrejmé, že kinetiku uvoľňovaniap nultého poriadku nemožno očakávať a priori v prípade len má-j.

lo rozpustných kalciových antagonistov dihydropyridínovéhoí .í.

typu, ako je napríklad nifedipín s hydroxypropylmetylcelu-p lózovými systémami. Kinetiky uvoľňovania nultého poriadku sú1 považované za zvláštny prípad, ku ktorému dochádza len!

v prípade určitých dávkovacích foriem. Z veľkého počtu zná-e f mych farmaceutických excipientov je nutné zvoliť expicientyľ' vhodné pre žiadaný účel a spracovávať ich vo vhodných porne-k roch, ktoré sa musia zvoliť na vytvorenie matricového. systému. Vynález sa zameriava na takéto dávkovacie formy.i r

í

Podstata vynálezuj

Podstatou vynálezu je farmaceutická dávkovacia forma,,· vykazujúca predĺžené uvoľňovanie účinnej látky, vhodná na[ udržiavanie terapeuticky účinnej koncentrácie v plazme po. .· dobu 24 hodín pri jednom orálnom podaní za. deň, obsahujúcaí ako účinnú látku terapeuticky účinné množstvo málo vo vode;

í. rozpustného kalciového antagonistu dihydropyridínového ty-;

pu, ktorá je charakterizovaná homogénnou matricou obsahujú-| cou 5 až 60 % hmôt. kryštalického, málo vo vode rozpustného| kalciového antagonistu dihydropyridínového typu, 2 až 50 %!

i hydroxypropylmetylcelulózy o molekulovej hmotnosti 20000 ažf i 250000, poprípade 2 až 25 % farmaceutický vhodného excipien-[ tu, usmerňujúceho uvoľňovanie a poprípade ďalšie ¹;

farmaceutický vhodné excipienty do celkovej hmotnosti 100 %.j

Vynález objasňuje ďalší popis pomocou priložených *· J i obrázkov:j na obr.1 je percento uvoľňovania nifedipínu až do 8 hodín' in vitro v simulovanej črevnej kvapaline (sif) podľa tabuľky podľa príkladu 8,j na obr.2 je percento uvoľňovania nifedipínu až do 24 hodíní in vitro v simulovanej črevnej kvapaline (sif)· podľa tabuľky podľa príkladu 8,ΐ na obr. 3 je vzťah in vi vo absorpčnej rýchlosti až do1 hodín, vypočítaný podľa Vagner-Nelsona,| .í i

[·

J.pharm.Sci, 52, zväzok 6, 1963, str.610 až 611 j (- . -) a in vitro rýchlosť rozpúšťania v simulo- · vanej črevnej kvapaline nifedipínovej tablety podlá príkladu 8 v priebehu 8 (- -) a 24 hodín ( - x - ) .

Krivky sú nultého poriadku a naznačujú dobrý vzťah in vitro/in vivo. Výsledky rozpúšťania in vitro sa získavajú spôsobom, ktorý popísal Langenbucher a kol., Pharm. Ind.

51, 11, 1989, str. 1276 až 1281. Použitým prostredím je si-J t mulovaná črevná kvapalina (simulated intestinal fluidf

- sif) o hodnote pH 7,2 ± 0,2, obsahujúca 8,05 g rozpustené-j ho hydrogénfosfátu, 1,56 g dinatriumdihydrogénfosfátu a de-j mineralizovanú vodu až do 1000 ml a simulovaná žalúdočnái ' ''''I kvapalina, obsahujúca 2,0 g chloridu sodného, 80,0 ml IN. ky-j í seliny chlorovodíkovej a demineralizovanú vodu až doj

1000 ml.j

Farmaceutickými dávkovacími formami sú najmä tablety| a prášky obsiahnuté v kapsuliach, napríklad v tvrdých želá-| tŕňových kapsuliach.i

Predĺženým uvoľňovaním účinnej látky sa myslí najmä rýchlosť uvoľňovania po dobu približne 24 hodín, ktorá pomaly vzrastá v prvej jednotke času a potom zostáva v podstate[ í konštantná na jednotku času po dobu niekoľko hodín (uvoľňo-ί í

vanie nultého poriadku).[

Terapeuticky účinná koncentrácia v plazme je väčšia[ než 10 ng účinnej látky, napríklad nifedipínu, na ml plazmy.[

Terapeuticky účinným množstvom je množstvo nutné naj.

udržanie žiadaného terapeutického pôsobenia po dobu priblíž-t ne 24 hodín, to znamená 20 až 120 mg účinnej látky, s výhodou, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 alebo 120 mg.J

Málo vo vode rozpustní kalcioví antagonisti dyhydropi-I

P ridínového typu sú látky, ktoré majú približne rovnakú rozpustnosť vo vode ako nifedipín, to znamená, že ich roz-[ !· pustnosť je približne 0,001 % alebo mierne väčšia alebo| mierne menšia, napríklad 0,0001 až 0,01 % vo vodnej kvapali-I ne simulujúcej žalúdočnú alebo črevnú kvapalinu. Najmä saI uvádza nifedipín a taktiež nitrendipín. Iní antagonisti to-í í

! f í i

i l I í

hoto typu sú napríklad nimodipín, izradipín, nicardipín, niludipín, nigludipín, nizoldipín, felodipín, amlodipín a lacidipín. Podlá vynálezu sú tieto účinné látky v kryštalickej forme. Tch špecifický povrch je napríklad približne 0,2 až 0,5 m²/g (BET), s výhodou 0,3 až 0,4 m^/g. .

Matrica sa definuje v galenickej farmácií ako dobre premiešaná, homogénna látka, ktorá sa môže zlisovať na formu tabliet, alebo sa môže zaviesť vo forme prášku do kapsulí, napríklad do tvrdých želatínových kapsulí. Tablety alebo kapsule obsahujú napríklad 20 až 120 mg účinnej látky-, s výhodou, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 alebo 120 mg účinnej látky napríklad nifedipínu alebo nitréndipinu.

Hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), používaná podľa vynálezu, predstavuje retardačný princíp, a jedná sa s výhodou o 2208 USP XII typ, má molekulovú hmotnosť 20000 až 250000, s výhodou 20000 až 120000 a má preferovanú viskozitu 100 až 100000, s výhodou 100 až 125000 mPa s. Mimoriadne vhodný je Methoccl K typ, Ktorý j·;.· cha r:ó. ’ ·.· r í zovaný najrýchlejšou bobtnavosťou, napríklad Methocel K100LV, rk.uiocel K4M a Methocel K15M ( firemné názvy spoločnosti DO'V CHEMICAL CO.) alebo rovnocenná Metolosa 90SH typov, napríklad Metolosa 90SH100, Metolosa 90SH4000 a Metolosa 90SH15000 (firemné názvy spoločnosti Shin-Etsu Chemical Co. , L,td.). používa sa približne 2 až 50 % hmôt. hydroxypropylmetylcelulózy, vztiahnuté na konečnú hmotnosť tablety alebo náplne kapsule.

Farmaceutický vhodnými excipientami kontrolujúcimi uvoľňovanie, sú lipofilné alebo hydrofilné látky (retardéry uvoľňovania, látky kontrolujúce uvoľňovanie), ktoré modifikujú proces bobtnania spomaľujúci matrice. Hydrofilnými retardérmi uvoľňovania sú pevné polyetylénglykoly, napríklad polyetylénglykol 4000 alebo 6000 alebo polyvinylpyrolidóny, napríklad Kollidone 25, Kolidone 30 alebo Kollidone 90 ( firemné názvy spoločnosti BASF GmbH), ktoré majú rôznu viskozitu a tiež kopolyméry vinylpyrolidón/vinylacetát, napríklad Kollidone VA 64 (firemný názov spoločnosti BASF GmbH). Lipofilnými retardérmi uvoľňovania sú farmaceutický vhodné deriváty rastlinných tukov v pevnej tabletovateľnej forme o tep £

f lote topenia nad 60°C, ako sú napríklad rastlinné mastné kyseliny o dĺžke reťazca aspoň 16 atómov uhlíka napríklad kyselina steárová C16, kyselina palmítová C18, alebo ich zmesi a najmä rastlinné oleje stužené hydrogeriáciou, napríklad hydrogénovaný ricínový olej, ako je napríklad Citína HR (firemný názov spoločnosti Henkel) alebo hydrogénovaný olej bavlníkových semien, napríklad Emvelop alebo Lubritab (firemný názov spoločnosti Mendell). Pre prípravu tabliet musia byť lipofilné retardéry uvoľňovania vhodné pre tabletovanie. Poprípade sa používa 2 až 25 % retardéra uvoľňovania, vztiahnuté na konečnú hmotnosť tabliet alebo kapsulí a v závislosti na povahe žiadaného spomaľovania uvoľňovania.

Ďalšími excipientami sú určité plnidlá, mazadlá a činidlá uvoľňujúce tok, ktoré môžu podobne pôsobiť, v akokoľvek malej miere na kinetiku uvoľňovania.

Ako plnidlá sa uvádzajú kukuričný škrob, laktóza, prášková a mikrokryštalická celulóza, mannitol alebo dikalciumfosfát a ich zmesí. . Výhodou je zmes 75 % lak tózy a 25 % práškovitej celulózy, napríklad Celí aktosa. (firemný názov spoločnosti Meggle GmbH). Plnidlá musia byť preto pozorne zvolené vo vhodnom množstve a odmerané presne podľa špecifickej formulácie. Okrem toho sa musí venovať pozornosť charakteristikám pri stlačovaní. Plnidílú sa používajú v množstve až hmotnostne 100 % vztiahnuté na tabletu.

Mazadlá, napríklad stearát horečnätý, kyselina steárová vhodnej kvality, stearát horečnätý a ich zmesi, pričom výhodným mazadlom je stearát horenatý, sa s výhodou používajú v množstve 0,2 až 1 %, vztiahnuté na konečnú hmotnosť farmaceutického prostriedku. Vhodné činidlá, ktoré pôsobia, na tekutosť prášku, ktorý sa vnáša do kapsulí alebo sa má zlisovať (činidlá regulujúce tečenie) sú napríklad vysoko disperzný oxid kremičitý, s výhodou v množstve 0,25 až 1 %, vztiahnuté na konečnú hmotnosť farmaceutického prostriedku.

Na tablety sa môže nanášať neutrálny povlakový film alebo povlakový film, ktorý oneskoruje uvoľňovanie účinnej látky.

Filmový povlak, ktorý nemá žiadne retardačné pôsobenie, pozostáva napríklad z f ilmotvo.rnej látky, z pigmentu, z protipriľnavých činidiel a zo zmäkčovadiel. Takými filmotvornými látkami môžu byť rýchle rozpustné zložky, pri-j čom v takom prípade je výhodné používať nízkoviskóznu hydro->

xypropylmetylcelulózu typu 2910 USP XXII, napríklad prípravok Methocel E5 alebo E15 (Dow Chemicals Ltd.) alebo Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).

Filmový povlak s retardačným pôsobením môže pozostávať z polyméru vo vode nerozpustného avšak priepustného pre vo- !

du, ako je difúzna bariéra, dodávajúca nielen oneskorenie uvoľňovania na začiatku, avšak tiež ovplyvňujúca bobtnavosť jadra v predĺženom čase ako výsledok počiatočnej zmenenej' priepustnosti vody. Ako výhodné, vo vode nerozpustné polymé- ry sa uvádzajú vo vode nerozpustné deriváty kyseliny metakrylovej, napríklad metyl/etylakrylát, ako Eudragit RS alebo RL a Eudragit NE (firemný názov spoločnosti Rohm Pharma GmbH) a ich zmesi. Množstvo sa prispôsobuje žiadanému re9 tardačnému pôsobeniu a je napríklad 1 až 1,5 mg/cm povrchu.

Filmový povlak môže taktiež obsahovať excipienty bežneI používané pri filmotvornom procese, ako sú pigmenty chrániace pred svetlom, napríklad oxid železitý, v množstve hmôt-i nostne približne 40 až 80 %, alebo oxid titaničitý v množst-1 ve hmotnostne približne 100 až 150 %, protijpriľnavé činidlá,ί napríklad mastenec v množstve hmotnostne približne 50 ažj

200 % a rovnako rôzne zmäkčovadlá prispôsobené polyméru zo skupiny poletylénglykolu, ako je napríklad PEG 400 alebo PEG 6000 alebo trietylcitrát v prípade filmu na báze derivátov t

kyseliny metakrylovej, ako je napríklad Eudragit RS/RL a NE| v množstve hmotnostne približne 30 až 60 % (vztiahnuté vždy * na sušinu povlakovej hmoty). Ak sa používajú vodné disperzie[

Eudragitov, potom sa musí použiť napríklad Tween 200 ako( ' í. inhibítor agregácie.

Pre prípravu práškovitých zložiek na plnenie tvrdých želatínových kapsulí je možné používať rovnaké práškovíté zložky ako na prípravu tabliet. S prekvapením sa dosahuje rovnaký profil uvoľňovania účinnej látky.

Kinetika uvoľňovania účinnej látky v prípade tabliet je -taktiež závislá na geometrických faktoroch, ako je tvar a veľkosť tabliet. Výhodné sú bikonvexné tablety, majúce priemer približne 5 až 11 mm, s výhodou 7 až 9 mm a hrúbku 3 až 5 mm, s výhodou 4 mm.

Výhodné tablety obsahujú napríklad:

- 40 mg nifedipínu alebo alternatívneho nifedipínu,

- približne 2 až 35 mg hydroxypropylmetyIcelulózy typu 2208 USP XXII o viskozite 100 až 4000 mPa s,

- približne 20 až 50 mg laktózy a 35 až 60 mg práškovej a/alebo mikrokryštalickej celulózy alebo miesto toho približne 50 až 80 mg zmesi 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy (CellactoseR, Meggle),

- poprípade približne 10 mg stuženého rastlinného oleja,

- poprípade približne 1,5 mg stearátu horečnatého,

- poprípade 0,25 až _ 1,00 mg vysoko disperzného oxidu kremičitého, takže pripravené jadro má potom hmotnosť 140 až 155 mg a je poprípade opatrené povlakom, ktorý obsahuje:

- približne 1,5 až 2,5 mg oxidu titaničitého a

- približne 0,5 až 1,5 mg oxidu železitého,

- približne 1,0 až 3,0 mg mastenca,

- poprípade približne 2 mg hydroxypropylmetylcelulózy typu

2910 o viskozite 5 až 15 mPa s,

- poprípade 1 až 1,5 mg polyetylénglykolu 400,

- poprípade približne 0,005 mg polysorbátu 80,

- poprípade	približne	0,5	až	0,75	mg	trietyIcitrátu,
- poprípade	približne	0,5	až	1,5	mg	Eudragitu	RL	ako	suchej
látky a/al	ebo
- poprípade	približne	0,5	až	1,5	mg	Eudragitu	RS	ako	suchej

látky.

Pre tablety obsahujúce 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, '

90, 100 alebo 120 mg účinnej látky sa má použiť zodpovedajúce množstvo excipientov.

Výhodnou farmaceutickou dávkovacou formou sú formy, ktoré konštantnou rýchlosťou uvoľňujú účinnú látku v množstve približne 0,1 až 4 mg/h, najmä približne 1 až 3,5 mg/h na dávkovaciu formu obsahujúcu 40 mg a predovšetkým tablety, popísané v príkladoch a najmä v príklade 3,5,7 a 8.

Rýchlosť uvoľňovania účinnej látky z tablety podľa príkladu 1 až 7 v simulovanej žalúdočnej kvapaline sa stanovuje prietokovým spôsobom (1 liter/hodina) a analýzou HPLC uvoľňovaného nifedípínu, ako je uvedené v tabuľke I. Pre zrovnanie sú v tabuľke uvedené rýchlosti uvoľňovania, stanovené takým istým spôsobom pre obchodne dostupný bežný prípravok s retardačným pôsobením Adalat retard 20 mg a Nifhexal retard 40 mg a taktiež pre nifedipínové farmaceutické prípravky, ktoré sú vhodné pre podanie jeden krát za deň, OROS farmaceutické prípravky Procardia XL 30 mg a XL 60 mg.

Tabuľka I

Rýchlosť uvoľňovania (mg/h) v simulovanej žalúdočnej kvapaline

Doba

hodiny	0	1	2	3	4	5	6	7	8
Adalat	0,0	4,4	2,4	1,8	1,2	1,4	1,0	1,0	0,8
20 mg Nifhexal	0,0	6,0	6,0	4,6	3,6	2,7	2,3	1,8	1,6
40 mg Procardia	0,0	0,0	0,0	0,0	1,0	0,7	1,0	1,4	1,3
XL 30 mg Procardia	0,0	0,0	0,0	0,5	1,3	2,0	2,3	2,5	2,6
XL 60 mg Príklad 1	0,0	1,1	2,1	2,7	3,0	3,6	3,8	3,5	3,2
40 mg Príklad 2	0,0	0,0	0,2	0,4	0,8	0,8	1,6	1,4	1,6
40 mg Príklad 3	0,0	0,4	0,7	0,9	1,4	1,7	2,1	2,6	2,6
40 mg Príklad 4	0,0	0,7	1,1	1,5	1,5	¹>⁴.	1,4	1,4	1,3
40 mg Príklad 5	0,0	0,6	1,1	1,2	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
40 mg Príklad 6	0,0	1,1	1,2	1,2	1,2	1,2	1,2	1,3	1,3

mg

Príklad 7 0,0	1,0	0,9 1,3	1,2 1,4	1,4 1,4 1,4	i
40 mg						t
V tabuľke la	sú	uvedené	v	mg celkové	množstvá účinnej
látky, uvoľnené po	8	hodinách	v	percentách	počiatočnej dáv-	t

ky.

Tabuľka la

Množstvá uvoľnené po 8 hodinách v simulovanej žalúdočnej kvapaline

			%	mg
Adalat	20	mg	70	14,0
Nifhexal	40	mg	72	28,6
Procardia XL	30	mg	18	5,5
Procardiá XL	60	mg	19	11,2
Príklad 1	40	mg	58	23,0
Príklad 2	40	mg	17	6,8
Príklad 3	40	mg	31	12,4
Príklad 4	40	mg	26	10,3
Príklad 5	40	mg	25	9,9
Príklad 6	40	mg	24	9,7
Príklad 7	40	mg	25	10,0
Stredné	hodnoty, zistené v	prípade tabliet	podľa prík-

ladu 3 a 6 pre koncentráciu v plazme po jednom orálnom podaní v porovnaní s hodnotami pre systém OROS v prípade Procardia XL 30 mg a Adalat retard 40 mg (2 x 20 mg) sú uvedené v tabuľke II.

Tabuľka	II
Stredné	hodnoty i	(ng/ml) koncentrácie v .	plazme po jednom
orálnom	podaní
Doba	Príklad 5	Príklad 3	Procardia	Adalat retard
hodina	40 mg	40 mg	XL 30 mg	40 mg (2x20)
0,0	0,00	0,00	0,00	0,00
0,5	3,15	2,05	0,00	24,09
1,0	5,49	5,61	0,00	37,74
2,0	11,43	10,43	0,24	49,21
3,0	17,06	17,91	4,86	54,50

4,0	15,38	18,16	6,61	43,20
6,0	13,30	17,65	11,21	32,63
8,0	13,39	17,53	12,46	25,33
10,0	12,35	15,88	13,54	20,98
12,0	12,45	14,25	16,34	17,24
24,0	12,83	11,69	13,86	8,09
36,0	4,41	3,40	5,33	1,81
48,0	2,01	2,75	1,41	0,66

Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy farmaceutickej dávkovaciej formy popísanej vyššie, pričom sa takáto dávkovacia forma pripravuje už známym spôsobom.

Zložky tabletového jadra sa poprípade melú na žiadanú veľkosť častíc, homogénne sa zmiešavajú súčasne s inou zložkou alebo sa miešajú v danom slede a poprípade sa granulujú za súčasného zvlhčovania vodou, dispergujú sa a sušia sa v granulovanej forme. Keď sa zmes granuluje, môžu sa k granuliam pridávať plnidlá, prípravky, ovplyvňujúce tečenie a mazadlá. Zmes zložiek jadra sa zlisuje na formu tabliet majúcich tvrdosť približne 50 až 100 N, s výhodou 80 N, alebo sa zavádza ako taká do tvrdých želatínových kapsulí.

Poťahovanie filmovým povlakom sa vykonáva známym spôsobom miešaním zložiek, vytvárajúcich film, s vodou a poťahovaním zlisovaných tabletových jadier a vysušením pri teplote približne 30 až 40°C, s výhodou približne 35°C.

Vynález sa taktiež týka použitia farmaceutickej dávkovacej formy podľa vynálezu na ošetrovanie chorôb, ktoré sa môžu ovplyvňovať kalciovými antagonistami, napríklad vysokého krvného tlaku, pri ktorom sa jeden krát denne orálne podáva farmaceutická dávkovacia forma podľa vynálezu, obsahujúca terapeuticky účinné množstvo dihydropyridínového derivátu, chorému, ošetrovanému kalciovými antagonistami, napríklad chorému trpiacemu vysokým krvným tlakom.

V závislosti na veku a hmotnosti chorého, na povahe a závažnosti ochorenia a na všeobecnom stave chorého a taktiež na podávanom dihydropyridínovom deriváte sa používajú dávkovacie formy obsahujúce 20, 30, 40, 50., 60, 70, 80, 90,

100, 110 alebo 120 mg účinnej látky.

Vynález bližšie objasňujú, avšak neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Tablety, obsahujúce 40 mg nifedipínu

Na prípravu 22000 tabliet sa zmieša 880 g nifedipínu

O o špecifickom povrchu 0,3 až 0,4 m /g (BET) , 440,0 g hydroxypropylmetylcelulózy 2208 o viskozite 100 mPa s (Methocel K100LV), 880,0 g laktózy a 533,5 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101) . Práškôvitá zmes sa granuluje za použitia deionizovanej vody. Preddispergovaná a preosiata granulovaná hmota (priemer ôk sita 1 mm) sa suší po dobu niekoľko hodín pri teplote 40°C vo vákuu a poprípade sa melie v kladivovom mlyne a znova sa preoseje (priemer ôk sita 1 mm) . Potom sa primieša 533,5 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 102). Pre získanie priamo zlisovatelnej zmesí sa taktiež primieša 33,0 g stearátu horečnatého. Granulovaná zmes sa zlisuje na formu bikonvexných jadier o priemere 7 mm a o hrúbke 4 mm a o tvrdosti 80 N.

Hodnoty uvoľňovania v simulovanej žalúdočnej kvapaline sú uvedené v tabuľke I.

Príklad 2

Filmom potiahnuté tablety, obsahujúce 40 mg nifedipínu '

Jadrá, pripravené spôsobom podľa príkladu 1, sa pofahujú filmovou povlakovou hmotou, ktorou je zmes obsahujúca 70,0 g mastenca, 50,0 g oxidu titaničitého, 22,5 g železitej červene, 0,125 g polysorbátu 80, 15,0 g trietylcitrátu,

82,5 g Eudragitu RL 30 D, 55,0 g Eudragitu RS 30 D a 990 g vody. Filmom potiahnuté tablety sa sušia v piecke s cirkulujúcim vzduchom po dobu aspoň 4 hodiny pri teplote 35°C.

Hodnoty uvoľňovania v simulovanej žalúdočnej kvapaline sú uvedené v rabuľke I

Profil uvoľňovania vykazuje výrazné predĺženie doby. Ak sa filmový povlak rozruší za približne 1 až 2 hodiny, dochádza k výraznému zníženiu rýchlosti uvoľňovanej účinnej látky v porovnaní s príkladom 1.

Príklad 3

Filmom potiahnuté tablety, obsahujúce 40 mg nifedipínu

Pre prípravu 22000 tabliet sa zmieša 616,0 g hydroxypropylmetylcelulózy 2208 o viskozite 100 mPa s (Methocel K100LV), 220,0 g stuženého hydrogénovaného rastlinného oleja, 22,0 g oxidu kremičitého a 33,0 g stearátu horečnatého. Pridá sa 880 g nifedipínu o špecifickom povrchu 0,3 až 0,4 m^/g (BET) a 1529,0 g zmesi obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellactose, Meggle) a premieša sa. Práškovitá zmes sa zlisuje na formu tabliet o hmotnosti 150 mg, o priemere 7 mm, o hrúbke mm a o tvrdosti 80 N. Vyrobené jadrá sa opatria filmovým povlakom za použitia koloidnej disperzie, obsahujúcej 50,0 g hydroxypropylmetylcelulózy (typ 2910, viskozita mPa s), 27,5 g polyetylénglykolu 400, 50,0 g oxidu titaničitého a 22,5 g železitej červene, 25,0 g mastenca v 1375 g vody. Filmom potiahnuté tablety sa sušia v piecke s cirkulujúcim vzduchom po dobu aspoň 4 hodiny pri teplote 35°C.

Hodnoty uvoľňovania jadra a filmom potiahnutých tabliet v simulovanej žalúdočnej kvapaline sú uvedené v tabuľke I.

Stredné hodnoty koncentrácie v plazme po dobu 48 hodín v prípade skúšky na ôsmich ľudoch po podaní 40 mg sú uvedené v tabuľke II.

Príklad 4

Tvrdé želatínové kapsule, obsahujúce 40 mg nifedipínu

Pre prípravu 22000 kapsulí sa zmieša 616,0 g hydroxypropylmetylcelulózy 2208 o viskozite 100 mPa s (Met hocel K100LV), a 880 g nifedipínu o špecifickom povrchu 0,3 až 0,4 m²/g (BET) a zmes sa granuluje v deionozovanej vode. Granulovaná zmes sa vysuší vo vákuu pri teplote 40°C a melie sa v kladivovom mlyne. Do granulí sa vmieša 1529,0 g zmesi, obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellactose, Meggle), 220,0 g stuženého hydrogénovaného rastlinného oleja, 22,0 oxidu kremičitého a 33,0 g stearátu horečnatého. Granule sa zavedú do tvrdých želatínových kapsulí. Do každej kapsule sa plní 150 mg. K ochrane nifedipínu proti svetlu, obsahujú kapsule pigmenty , napríklad systém oxid železitý/oxid titaničitý.

Hodnoty uvoľňovania v simulovanej žalúdočnej kvapaline sú uvedené v tabuľke I .

Príklad 5

Filmom potiahnuté tablety, obsahujúce 40 mg nifedipínu

Pre prípravu 22000 tabliet sa zmieša 440,0 g hydroxypropylmetylcelulózy 2208 o viskozite 4000 mPa s (Methocel K4M alebp Metholose 90 SH 4000), 880 g nifedipínu o špecifickom povrchu 0,3 až 0,4 m /g (BET), 880 g obchodne dostupnej zmesi, obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellastose, Meggle) a 1067,0 g mikrokryštalickej celulózy. Pre ľahkú zlisovatelnosť zmesi sa pridá 33,0 g stearátu horečnatého a zmes sa zlisováva na tablety o hmotnosti 150 mg, o priemere 7 mm, o hrúbke 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety sa opatria povlakom ako podľa príkladu 3.

Hodnoty uvoľňovania jadra a filmom potiahnutých tabliet v simulovanej žalúdočnej kvapaline sú uvedené v tabuľke I .

Príklad 6

Filmom potiahnuté tablety, obsahujúce 40 mg nifedipinu

Pre prípravu 22000 tabliet sa zmieša 440,0 hydroxypropylmetylcelulózy 2208 o viskozite 4000 mPa s (Methocel K4M alebo Metholose 90 SH 4000), 880 g nifedipinu o špecifickom povrchu 0,3 až 0,4 m²/g (BET) a zmes sa granuluje spôsobom podlá príkladu 4. Do granulí sa primieša 880 g obchodne dostupnej zmesi, obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellactose, Meggle) a 1067,0 g mikrokryštalickej celulózy. Pre ľahkú zlisovatelnosť zmesi sa pridá 33,0 g stearátu horečnatého a zmes sa zlísováva na tablety o hmotnosti 150 mg, o priemere 7 mm, o hrúbke 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety sa opatria povlakom ako podľa príkladu 3.

Príklad 7

Tvrdé želatínové kapsule, obsahujúce 40 mg nifedipinu

Tvrdé želatínové kapsule sa plnia práškovitou zmesou podľa príkladu 5 alebo granulami podľa príkladu 6. Do každej kapsule sa vnáša 150 mg. K ochrane nifedipinu proti svetlu, obsahujú kapsule pigmenty, napríklad systém oxid železitý/oxid titaničitý.

Príklad 8

Filmom potiahnuté tablety, obsahujúce 40 mg nifedipinu

Pre prípravu 900000 tabliet sa zmieša 18 kg hydroxypropyImetylcelulózy 2208 o viskozite 4000 mPa s (Methocel K4M alebo Metholose 90 SH 4000) , 36 kg nifedipinu o špecifickom povrchu 0,3 až 0,4 m²/g (BET), 36 kg obchodne dostupnej zmesi, obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellactose, Meggle) a 43,65 kg mikrokryštalickej celulózy. Pre ľahkú zlisovatelnosť zmesi sa oddelene pridá 1,35 kg stearátu horečnatého a 0,675 kg mletého koloidného oxidu kremičitého. Zmes sa zlisováva na tablety o hmotnosti 150,75 mg, o priemere 7 mm, o hrúbke 4 mm a o tvrdosti 70 až 80 N. Tablety sa potiahnu zmesou obsahujúcou 1,8 kg hydroxypropylmetylcelulózy (typ 2910, viskozita 15 mPa s), 1,8 kg oxidu titäničitého, 0,81 kg železitej červene, 0,99 kg polyetylénglykolu 400 a 0,9 kg mastenca, ktoré sa leštia s 0,07 kg polyetylénglykolu 6000.

Hodnoty uvoľňovania jadra a filmom potiahnutých tabliet v simulovanej žalúdočnej kvapaliné sú rovnaké a sú uvedené v tabuľke III pre 8 hodín a v tabuľke II la pre 24 hodín.

Tabuľka III

Rýchlosť uvoľňovania nifedipínu (mg/h a %) v simulovanej

črevnej kvapaline v	priebehu 8 hodín
Doba, hodiny	mg/h	%
0	0,00	0,0
1	1,24	3,1
2	1,32	6,4
3	1,36	9,8
4	1,44	13,4
5	1,36	16,8
6	1,48	20,5
7	1,44	24,1
8	1,36	27,5

Percento uvoľňovania v simulovanej črevnej kvapaline podľa tabuľky III je na obr.1 a má formu lineárnej krivky nultého poriadku.

Tabuľka IIla

Rýchlosť uvoľňovania nifedipínu (mg/h a %) v simulovanej črevnej kvapaline v priebehu 24 hodín

Doba, hodiny mg/h %

0,00

0,0 τι

2	1,00	5,0
4	1,05	10,3
6	1,10	15,7
8	1,05	21,0
10	1,10	26,3
12	1,25	. 32,5
14	1,70	41,0
16	1,55	47,3
18	1,95	57,1
20	1,75	65,9
22	1,50	73,2
24	1,50	80,5

Percento uvoľňovania v simulovanej črevnej kvapaline podľa tabuľky II la je na obr. 2 a má formu lineárnej krivky nultého poriadku.

Stredné hodnoty koncentrácie v plazme po dobu 48 v prípade skúšky na osemnástich zdravých ľudoch po podaní 40 mg p.o. sú uvedené v tabuľke IV.

Tabuľka IV

Stredné hodnoty (ng/ml) koncentrácie v plazme po podaní jednej dávky 40 mg nifedipínu podľa príkladu 8

Doba	Príklad číslo 8
hodiny	40 mg
0,0	0,00
0,5	1,20
1,0	4,60
2,0	9,50
2,5	11,20
3,0	12,00
4,0	13,60
6,0	15,70
8,0	14,00
10,0	13,90
12,0	15,00
24,0	13,30

26,0	10,10
28,0	8,40
34,0	3,70
36,0	2,70
48,0	1,10
Vzťah uvoľňovania in vitro/in vivo a	absorpcie (vypočítané
podľa Vagner-Nelsona,J .	pharm. Sci.	52,	zväzok 6, 1963 ,
str.610 až 611), nifedipínu z tabliet	podľa	príkladu 8 sú na
obr.3.
Príklad 9
Tablety, obsahujúce 40 mg	nitréndipínu

Pre prípravu 3000 tabliet sa zmieša 30,0 g hydroxypropyImetylcelulózy 2208 o viskozite 100 mPa s (Methocel

K100LV), 120 g nitréndipínu, 120 g obchodne dostupnej zmesi, obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellactose, Meggle) a 145,50 g mikrokryštalickej celulózy. Pre ľahkú zlisovatelnosť zmesi sa oddelene pridá 4,5 g stearátu horečnatého a 2,25 g mletého koloidného oxidu kremičitého. Zmes sa zlisováva na tablety o hmotnosti 140,75 mg, o priemere 7 mm, o hrúbke 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety sa opatria povlakom ako podľa príkladu 3.

Hodnoty uvoľňovania jadra a filmom potiahnutých tabliet v simulovanej žalúdočnej kvapaline sú uvedené v tabuľke V.

Príklad 10

Tablety, obsahujúce 40 mg nitréndipínu

Pre prípravu 3000 tabliet sa zmieša 15 g hydroxypropylmetylcelulózy 2208 o viskozite 100 mPa s (Methocel K100LV), 120 g nitréndipínu, 135 g obchodne dostupnej zmesi, obsahujúcej 75 % laktózy a 25 % práškovitej celulózy ako jednotný produkt (Cellactose, Meggle) a 145,50 g mikrokryšrtalickej celulózy. Pre ľahkú zlisovatelnosť zmesi sa oddele ne pridá 4,5 g stearátu horečnatého a 2,25 g mletého koloidného oxidu kremičitého. Zmes sa zlisováva na tablety o hmotnosti 140,75 mg, o priemere 7 mm, o hrúbke 4 mm a o tvrdosti 80 N. Tablety sa opatria povlakom ako podľa príkladu 3.

Tabuľka 5

Rýchlosť	uvoľňovania nitréndipínu (mg/h	a %) v	simulovanej
črevnej	kvapaline v priebehu	24 hodín
Doba	Príklad	9	Príklad 10
hodiny	mg/h	%	mg/h	%
0	0,00	0,0	0,00	0,0
2	0,37	3,7	0,40	4,0
4	0,37	7,5	0,49	8,9
6	0,36	11,1	0,50	14,0
8	0,38	15,0	0,48	18,8
10	0,35	18,5	0,44	23,2
12	0,32	21,7	0,40	27,6
14	0,29	24,6	0,35	30,6
16	0,26	27,2	0,32	33,8
18	0,23	29,5	0,31	36,9
20 '	0,20	31,4	0,30	39,8
22	0,20	33,4	0,26	42,5
24	0,19	35,3	0,28	45,3
Priemyslová využiteľnosť

Farmaceutická dávkovacia forma s lineárnou rýchlosťou uvoľňovania nultého poriadku pre jedno orálne podanie denne 20 až 120 mg nifedipínu alebo iného kalciového antagonistu dihydropyridínového typu, majúca homogénnu matricu obsahujúcu 2 až 50 % hmôt, hydroxypropylmetylcelulózy o molekulovej hmotnosti 20000 až 250000, 5 až 60 % kalciového antagonistu dihydropiridínového typu a bežne excipienty zlúčiteľné s ostatnými zložkami, ako lipofilné alebo hydrofilné činidlá usmerňujúce uvoľňovanie, plnidlá, činidlá ovplyvňujúce tečenie, mazadlá a poprípade potiahnuté filmom.

Claims

PATENTOVÉ

1. Farmaceutická dávkovacia forma s predĺženým uvoľňo- p vaní účinnej látky, vhodná na udržiavanie terapeuticky účin- L nej koncentrácie v plazme po dobu 24 hodín pri jednom orálnom podaní za deň, obsahujúca ako účinnú látku terapeuticky účinné množstvo málo vo vode rozpustného kalciového antagonistu dihydropyridínového typu, vyznačujúca sa tým, že má homogénnu matricu, obsahujúca 5 až 60 % hmôt, kryštalického, málo vo vode rozpustného kalciového antagonistu dihydropiridínového typu, 2 až 50 % hydroxypropylme- - ;

tylcelulózy o molekulovej hmotnosti 20000 až 250000, popri-/ páde 2 až 25 % farmaceutický vhodného excipientu, usmerňujú-;

ceho uvoľňovanie a poprípade ďalšie farmaceutický vhodné' excipienty do celkovej hmotnosti 100 %.i
2. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nifedipín.
3. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nitréndipin.
4. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyz nač ujú ca s a tý m, že obsahuje nimodipín, izradipín, nicardipín, niludipín, nigludipín, nizoldipin, felodipin, amlodipin alebo lacidipin.
5. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu o molekulovej hmotnosti 20000 až 120000.

6. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, v y značuj úc a satý m, že obsahuje 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 alebo 120 mg účinnej látky. 7 . Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1,

vyznačujúca sa tým, že sa in vivo účinná látka absorbuje v priebehu približne 24 hodín, pričom je absorpčná rýchlosť konštantná po dobu 24 hodín.
8. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sa účinná látka uvoľňuje oneskorene.
9. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sa pripravuje znýmym spôsobom.
10. Použitie farmaceutickej dávkovacej formy podľa nároku 1 na ošetrovanie indikácií pre kalciových antagonistov pri jednom orálnom podaní denne.