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CN1929827A - 包含至少一种脂肪酸的用于二氢吡啶类钙拮抗剂的经皮递送装置 - Google Patents

包含至少一种脂肪酸的用于二氢吡啶类钙拮抗剂的经皮递送装置 Download PDF

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CN1929827A
CN1929827A CNA2005800081277A CN200580008127A CN1929827A CN 1929827 A CN1929827 A CN 1929827A CN A2005800081277 A CNA2005800081277 A CN A2005800081277A CN 200580008127 A CN200580008127 A CN 200580008127A CN 1929827 A CN1929827 A CN 1929827A
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CN
China
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delivery device
transdermal delivery
medicine
type calcium
calcium antagonists
Prior art date
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CNA2005800081277A
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English (en)
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詹姆斯·奥斯本
米纳尔·查万
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Lavipharm Laboratories Inc
Original Assignee
Lavipharm Laboratories Inc
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Abstract

本发明涉及通过皮肤递送二氢吡啶类钙拮抗剂用于治疗高血压的经皮递送装置。该装置包括背层和粘合剂基质贮库。所述粘合剂基质贮库固定在背层的一侧，可包含二氢吡啶类钙拮抗剂和至少一种脂肪酸渗透促进剂。

Description

包含至少一种脂肪酸的用于二氢吡啶类钙拮抗剂的经皮递送装置
本发明涉及以足够速率递送二氢吡啶类钙拮抗剂通过皮肤持续时间达一周用于治疗高血压的制剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及一种经皮递送装置，其包括背层(backinglayer)和粘合剂基质贮库(adhesive matrix reservoir)。背层可以是不透明的。所述粘合剂基质贮库固定在背层的一侧，其包含二氢吡啶类钙拮抗剂和至少一种脂肪酸渗透促进剂。在某些实施方案中，粘合剂基质贮库基本上不含溶剂。本发明适于光敏性药物。
脂肪酸渗透促进剂应当产生在24小时内经皮递送总共增加5％。在某些优选的实施方案中，渗透促进剂在24小时内总共增加经皮递送至少20％。在某些实施方案中，粘合剂基质贮库可包含两种或更多种不同的脂肪酸渗透促进剂。两种不同的脂肪酸渗透促进剂可在不饱和度或分子的链长方面有区别。
所述二氢吡啶类钙拮抗剂以重量计可占粘合剂基质贮库的至少20％、或者至少50％或更多。
在本发明的另一个方面，所述制剂也可包含稳定剂，其防止二氢吡啶类钙拮抗剂的降解。适宜的稳定剂包括，但不限于抗氧化剂，例如BHT或BHA。
附图简述
图1为数据表，其说明了用于本发明的适合的基质聚合物(base polymer)、药物范围、聚合物范围和促进剂。
图2A为表示二氢吡啶类钙拮抗剂非洛地平从不含渗透促进剂的经皮医药装置中渗透的曲线图。
图2B为表示非洛地平从包含作为渗透促进剂的3％亚油酸和6％油酸的经皮医药装置中渗透的曲线图。
图2C为表示非洛地平从包含作为渗透促进剂的4％亚油酸和8％油酸的经皮医药装置中渗透的曲线图。
图3-A说明了实施例6的渗透数据。
图3-B说明了实施例7的渗透数据。
图3-C说明了实施例8的渗透数据。
图3-D说明了实施例9的渗透数据。
图4-A说明了实施例10的渗透数据。
图4-B说明了实施例11的渗透数据。
图4-C说明了实施例12的渗透数据。
图4-D说明了实施例13的渗透数据。
图5-A说明了实施例14的渗透数据。
图5-B说明了实施例15的渗透数据。
图5-C说明了实施例16的渗透数据。
图5-D说明了实施例17的渗透数据。
图5-E说明了实施例18的渗透数据。
发明详述
术语
提供下述的定义用于帮助理解本文频繁使用的某些术语。
术语″给药周期″指递送装置释放活性药物或活性药物组合给患者的时间周期。
如本文可互换地使用的术语″药物″和″药物组合物″指二氢吡啶类钙拮抗剂。
术语″药物贮库(drug reservoir)″指制备的用于保留和释放经皮递送药物的组合物，该组合物通过混合药物和基质材料制备。所述药物贮库可以是药物贮库组合物、固体药物贮库层、固体药物贮库粘合层或液体药物贮库层。在某些实施方案中，药物贮库可以是在多层经皮药物递送医药装置中的固体药物贮库层。当与粘合剂结合时，药物贮库也可以是固体药物贮库粘合层，其可以被用于，例如整体(monolith)经皮药物递送医药装置。所述药物贮库也可包括渗透促进剂、增塑剂和任意其它适宜的添加剂，除非另有指明。
术语″药物转移有效关系(drug transferring effective relationship)″指适于经皮给药的装置与患者的皮肤保持足够的接触以允许药物经皮进入。
术语″有效量″和″治疗有效量″指能提供想要的局部或系统治疗效果的化合物的无毒但足够的量。
术语″流量(flux)″指在32摄氏度下药物递送通过人尸体皮肤面积的每单位面积的体外速率。
术语″整体(monolith)″指其中药物贮库层包含用于经皮递送的药物和粘合剂组合物(adhesive composition)的经皮医药装置，该粘合剂组合物保持经皮给药的医药装置与皮肤接触。在某些实施方案中，所述整体为包含药物组合物、粘合剂组合物和基质组合物的药物贮库粘合层。
术语″多层的″指包含至少两层的经皮医药装置，所述两层包括药物贮库层。在某些实施方案中，多层的经皮医药装置可包含固体药物贮库层、速率控制膜层、背层和粘合层。
术语″固体药物贮库″指包含小于1％ w/w，优选小于1000ppm的任意溶剂的药物贮库，所述溶剂用于制备该药物贮库组合物。例如，在某些实施方案中，使用庚烷和异丙醇制备的固体药物贮库在固体药物贮库中包含小于1000ppm的庚烷和小于1000ppm的乙醇。
术语″渗透促进剂″指天然分子或合成分子，其便于给定的活性药物或活性药物组合物通过组织吸收。
术语″压敏粘合剂″指采用压力将其粘合到基质上并持久保持粘性的粘弹性材料。
术语″患者″指动物，优选哺乳动物，更优选人类。
术语″缓释″指在一段时间内连续释放活性药物或活性药物的组合。
除非另有说明，″厚度″以毫英寸(mil)测量(1毫英寸＝千分之一英寸)，当将本发明的经皮递送医药装置放置在两个显微镜载玻片之间时，其可以通过测量间距来确定。
″经皮(transdermal)″或″透皮(percutaneous)″递送指通过进入和通过皮肤递送药物，和/或通过局部应用药物至作为给药入口(portal)的其它体表。
术语″溶剂含量″为按照Karl Fisher方法(对于水)或适宜的分析技术(例如气相色谱等)测量的每单位剂量残留处理溶剂(例如，水、庚烷、异丙醇)的百分比，其用本发明递送装置重量的每百万分率或百分数表示。
″总共经皮递送″中的增加为在尸体皮上用直接确定的总共量测量的，或者通过积分一系列流量测量的曲线下面积测量的。该增加是针对相同的粘合剂基质贮库组合物，但其中不含脂肪酸促进剂。
与本发明相关的″二氢吡啶类钙拮抗剂″为二氢吡啶环的2位和6位被甲基取代、3位和5位独立地被丙基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或甲氧基甲氧基羰基(CH3OCH3OOC-)取代和4位被环戊基或环己基环取代的那些，其中环戊基或环己基环被1至2个选自硝基或氯的吸电子基取代。术语“二氢吡啶类钙拮抗剂″包含药物的可药用盐以及其碱形式。某些实施方案中，二氢吡啶类钙拮抗剂为非洛地平或伊拉地平。本文中的重量百分比指标准化成非盐形式的化合物。
″脂肪酸渗透促进剂″为C4-C30脂肪酸，优选C10-C24脂肪酸，其能有效地增加各个二氢吡啶类钙拮抗剂的总共经皮递送。
″溶剂″为在25℃下纯净形式(neat form)为液体的化合物。其能有效地增溶或混悬制剂组分。典型地，优选的溶剂也为挥发性溶剂，以便于易于通过适度加热而使残留溶剂水平降低至小于1％的水平，优选小于1000ppm。
详细说明
现在，本发明将通过本发明的下述详细说明来进一步描述，其中详细说明用于阐述本发明优选的实施方案，而不意味着限制在附加的权利要求书中限定的本发明的范围。虽然下述的详细说明通过参照使用二氢吡啶类钙拮抗剂和其止痛的有效衍生物作为药物来描述本发明，但是其应当理解为根据本发明的教导其它的药物也适于使用。
在本发明的一个实施方案中，提供包含粘合剂基质材料的组合物。适宜的粘合剂基质包括，但不限于丙烯酸酯(acrylate)、PIB、硅氧烷和/或聚异丁烯。粘合剂基质也可任选地包括聚二甲基硅氧烷。
背层材料是本领域众所周知的，可包括聚乙烯、醋酸乙烯酯树脂、乙烯/醋酸乙烯(ethylene/vinyl acetate)共聚物、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯等塑料薄膜，金属箔、无纺布、织品(cloth)和市售的层压材料(laminate)。背层材料通常具有范围为2至1000微米的厚度。在优选的实施方案中，背层材料对包含在药物贮库层中的药物，和药物贮库层中其它成分基本上是不可通透的。背层可以是包含铝层的多层聚合物膜。例如，背层材料可包含多层的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)和聚乙烯-(乙酸乙酯)(EVA)共聚物。适宜的背层材料的大量实例是本领域已知的。在某些实施方案中，背层是不透明的。背层材料的某些非限制性的、特定的实例包括：(1)在PET背层材料的一个面上用EVA(例如12％乙酸乙烯酯、VA)的密封(sealable)层涂布的PET背层材料；(2)包含低密度PET、尼龙、EVA和乙烯乙烯醇的层的薄膜；(3)包含低密度聚乙烯、尼龙和EVA的层的薄膜；(4)包含低密度聚乙烯(polythethylene)和尼龙的双层薄膜；(5)聚乙烯单层；或(6)PET单层。
各种适宜的可剥释放衬垫也是本领域已知的，其包括制备的约3毫英寸的公称厚度的氟聚合物(例如碳氟化合物二丙烯酸酯)或硅氧烷(聚硅氧烷聚合物)涂层的聚酯膜。适宜的市售释放衬垫的实例包括5毫英寸的氟聚合物涂层的聚酯膜，其由3M(Minnesota，MN)制备，以SCOTCHPAK 9742TM出售。也可以使用由其它不是聚酯或聚对苯二甲酸乙二酯(PET)的材料制备的薄膜，用氟聚合物涂层。例如，所述薄膜也可以由聚苯乙烯或聚丙烯制备。相同的材料也可使用不同的涂层，例如硅氧烷。对于其中聚硅氧烷是多层聚合粘合剂系统的部分的优选的实施方案，释放衬垫必须与硅氧烷粘合剂相容。在本发明的某些优选的实施方案中，适宜的市售衬垫为3M′s 1022 SCOTCHPAKTM，制备的约3毫英寸的厚度的氟聚合物涂层的聚酯膜。
优选地，本发明的医药装置包含固体药物贮库，其中至少部分，优选所有的外缘保持未密封的。术语药物贮库和背层的“外缘(peripheral edge)″指围绕边缘的区域，其将密封在一起以限定基于液体或凝胶的药物贮库。与包含液体或凝胶药物贮库的医药装置不同，本发明的某些实施方案的医药装置的固体药物贮库不需要密封它们的外缘。液体或凝胶药物贮库层的外缘应当是基本上不漏液体的，以防止药物通过背层和膜之间的密封处漏出贮库。在优选的实施方案中，包含固体贮库层的本发明的医药装置，如果贴剂被撕开，其不存在药物漏出的危险，也不需要密封以保证防止漏出。避免了需要密封药物贮库层，有可能降低生产成本，因为其避免了一个或多个另外的工业制备步骤。
在某些实施方案中，本发明的医药装置还可包含速率控制膜。速率控制膜优选为0.5至10毫英寸厚，优选1-5毫英寸厚，可包含例如低密度聚乙烯(LDPE)、EVA共聚物(例如，含有最多40％ w/w，优选约5至19％ w/w的VA)、隔热的聚酯类、弹性的聚酯嵌段共聚物类、PVC等。
在某些实施方案中，速率控制膜可包括多微孔的或多孔的材料。多微孔膜具有不同的小孔结构，孔的直径范围为约0.08至0.5微米，优选约0.1至0.4微米，更优选约0.2至0.4微米。适宜的多微孔膜的实例包括聚乙烯和聚丙烯膜、尼龙和硝化纤维素膜。本发明的其它实施方案将使用多微孔的聚乙烯膜，例如Celgard K-256，可得自Hoechst-Celanese，Charlotte，N.C.。多孔的薄膜具有大于约3微米的直径的孔。这样的材料可以以织物或无纺布形式得到。这些材料也可由尼龙、聚丙烯、聚乙烯、聚烯烃等制备。
本发明的经皮递送系统的结构可以是必需的或想要的任意形状或尺寸。贴剂的优选的尺寸为：5至60cm2。为了在想要的期限内以想要的速率递送药物，贴剂中药物的装载量应当足够保持药物的饱和。作为例证，单一剂量单元可具有范围为3.5cm2的表面积，每天递送约0.5mg的药物。为了保持七天的饱和，贴剂应当超过需要用于饱和含有药物的贴剂的量包含约3.5mg的药物(7天×0.5mg/天)。在本发明中，已经测定基质中药物的溶解度为20-30％。用于本发明的粘合剂/药物层的可接受的涂层重量为5-10mg/cm2。为了说明的目的，在涂层重量为5mg/cm2时，3.5cm2的贴剂需要4.4mg的药物来饱和，导致该系统中需要约7.9mg(45％)的药物。在另一个例证性实施例中，在涂层重量为10mg/cm2时，3.5cm2的贴剂需要8.8mg的药物来饱和，假定溶解度为25％，则系统中药物的总重量为12.3mg(35％)。类似地，在涂层重量为7.5mg/cm2时，需要6.6mg的药物用于饱和，系统中需要的总药物重量为10.1mg(39％)。由于在用于该产品的丙烯酸酯粘合剂基质中药物的高溶解性，因此需要相对高的药物浓度来保持系统中药物的饱和度，和保持持续的药物递送速率，持续时间达一周。
在某些实施方案中，经皮递送药物系统的基质组合物任选地也可包含已知的可促进药物递送通过皮肤的试剂(agent)。这些试剂被称为皮肤渗透增强剂、促进剂、辅助剂和吸收促进剂，其在本文中共同称为″渗透促进剂″。这类试剂包括那些具有不同作用机理的试剂，包括在多层聚合物中具有改善药物的溶解度和分散性功能的那些和改善经皮吸收的那些，例如，改变角质层保留水分的能力、软化皮肤、改善皮肤的渗透性、起渗透辅助剂作用或起毛囊开启剂(hair-follicle openers)作用或改变包括界面层的皮肤状态来实现。某些这样的试剂具有多于一种作用机理，但是实质上他们起提高药物递送的作用。
渗透促进剂应当产生在24小时内总共增加经皮递送5％。在某些实施方案中，渗透促进剂在24小时内总共增加经皮递送至少20％。在某些实施方案中，粘合剂基质贮库可包含两种或多种不同的脂肪酸渗透促进剂。所述两种不同的脂肪酸渗透促进剂的不同在于不饱和度。
适宜用于本发明的渗透促进剂包括但决不限于，便于活性药物经皮吸收的天然或合成的分子。某些渗透促进剂的实例为能增强药物溶解性的多元醇类，例如双丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；油类例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚例如鲸蜡醚和油基醚；能增强药物弥散性的脂肪酸酯例如异丙基肉豆蔻酸酯；能影响角蛋白保留水分的能力的尿素和尿素衍生物例如尿囊素；能影响角蛋白渗透性的极性溶剂例如二甲基癸基磷酸氧化物、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；能软化角蛋白的水杨酸；作为渗透助剂的氨基酸；作为毛囊开启剂的烟酸苄酯；和能改变皮肤表面状态和给药的较高分子量的脂肪族表面活性剂例如月桂基硫酸盐。其它的试剂包括油酸和亚油酸类、抗坏血酸、泛醇、丁化羟基甲苯、维生素E、醋酸维生素E、亚油酸维生素E、油酸丙酯、棕榈酸异丙酯和单油酸甘油酯。各种促进剂的浓度应当在0.5至20％之间。
本发明的医药装置还可包含多种增稠剂、填充剂和其它用于经皮组合物的已知添加剂。当组合物易于吸收水时，例如，当将卵磷脂作为共溶剂使用时，优选使用亲水性填充剂。本发明特别适宜用于光敏性药物。本发明的方法便于在黄色光下进行，以进一步减少活性成分的降解。
虽然上述一般性描述了本发明的某些优选装置的方面，本发明还可进一步通过附图中图解的和下述提出的某些选择的实施方案来阐述。下述讨论的选择性实施方案是用于阐述的目的，而非有意且决不应当解释为限制本发明一般描述的范围。
图1中的数据说明用于本发明的适宜的基质聚合物、药物范围、聚合物范围和促进剂。表中提供了适宜用于本发明的多种基质聚合物(粘合剂)，以及药物和基质聚合物的适宜浓度范围。对于每种基质聚合物而言，提供了一系列适宜的促进剂。丙烯酸酯粘合剂类适合于最宽范围的促进剂，在表中分别提供了一系列可以与丙烯酸酯粘合剂类使用的促进剂。丙烯酸酯粘合剂可含有多种官能团，含有或不含有交联剂。对于本发明而言，不含有化学活性官能团或交联剂的丙烯酸酯粘合剂是最适宜的。在这些丙烯酸酯粘合剂内，油酸和亚油酸是用于二氢吡啶类药物最有效的促进剂。某些适宜的溶剂也在表中列出。
图2表示了一系列来自经皮医药装置的二氢吡啶类钙拮抗剂非洛地平的渗透曲线图。特别地，图2提供了来自医药装置的二氢吡啶类钙拮抗剂流量速率(μg/cm2)作为时间(小时)函数的图解表示法。
图2-A包含从不含渗透促进剂的原型制剂测定的体外流量数据。该制剂由附着在背层的粘合剂贮库组成，粘合剂贮库由丙烯酸酯粘合剂、非洛地平和稳定剂组成，不加入促进剂。测定该制剂一周内的体外流量，在约3天增加至约3.5μg/cm2-hr的峰值，持续时间(duration)缩短。在实施例1中提供有关图2-A的详细内容。
图2-B包含从与图2-A中表示的原型相同的原型制剂测定体外流量数据，不同在于粘合剂贮库包含3％亚油酸和6％油酸作为渗透促进剂。测定该制剂一周内的体外流量，在约2.5天增加至约4.5μg/cm2-hr的峰值，持续时间缩短。
图2-C包含从与图2-A中表示的原型相同的原型制剂测定体外流量数据，只是粘合剂贮库包含4％亚油酸和8％油酸作为渗透促进剂。测定该制剂一周内的体外流量，在不到1天内增加至约5.5μg/cm2-hr的峰值，持续时间缩短。图2中的一系列图说明了给制剂中加入渗透促进剂亚油酸和油酸增加了体外流速，缩短了达到最大流速的滞后时间。
虽然本发明的许多优选的实施方案涉及包含二氢吡啶类钙拮抗剂的经皮递送贴剂，本发明不限于贴剂装置。如本领域技术人员可理解的，根据本发明，可制备和使用多种包含二氢吡啶类钙拮抗剂的经皮给药装置。这样的经皮给药装置不限于制品的形式，包括，但不限于制品，例如带(tape)、贴剂、薄片(sheet)、裹(dressing)或者本领域技术人员已知的其他形式。通常地，该装置可以是适于递送预先选定量的二氢吡啶类钙拮抗剂或其它药物通过皮肤的适宜尺寸的贴剂形式。
根据上述用于本发明的多种医药装置中的固体药物贮库层或药物贮库粘合层的组合物的说明，本领域技术人员将能使用已知的制备方法制备那些装置。优选地，使用下述的方法制备用于制备本发明的固体药物贮库层和药物贮库粘合层的组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供用包含二氢吡啶类钙拮抗剂的医药装置治疗疾病的方法，该医药装置使经皮药物流出与哺乳动物的皮肤接触，优选人类皮肤。根据本发明，包含二氢吡啶类钙拮抗剂的装置可用于治疗能使用二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的任意病症，例如慢性和急性高血压。可将该装置放置在皮肤上，并使其保留足够的给药时间以获得或保持想要的治疗效果。构成足够的给药周期的时间可以由本领域技术人员考虑本发明装置的流速和治疗的病症来选择。在优选的实施方案中，本发明的医药装置可保持一定的药物流速，使药物与哺乳动物的皮肤面积接触医药适宜的给药周期。
药物的经皮递送提供了防止发生与常规药物递送方法有关的剂量过量和剂量不足问题的方法。当药物由静脉内给药或口服给药时，血液中最初的药物水平快速增加至最大量，其通常高于药物的治疗有效水平。在达到血液的最大水平后，随着药物的分配、代谢、排泄或降解，药物浓度缓慢降低。最后，药物的血液浓度降至治疗有效水平以下(即，所述的“剂量不足”)。在这一点，需要重新给药以获得功效。保持药物的血液浓度在最低治疗有效水平和毒性水平之间是很重要的。获得这一点的一个方法是更频繁地给药患者较低的药物剂量。然而，在大多数情况下，由于患者的顺应性问题，这是不可接受的选择。可设计药物的经皮递送以便于药物的递送速率与随后药物从患者的清除速率接近，因而保持血液中药物的恒定水平，减少了药物浪费和剂量过量的问题。
经皮药物递送除了能控制药物的递送速率外，其也能提供给药的舒适的、方便的和非损伤的给药方法。其也可以减少或消除与口服药物递送有关的胃肠刺激和其它副作用，也可以消除与侵入性递送方法例如针有关的患者焦虑。
实施例
下述的实施例进一步阐述了本发明，但是当然，不应当解释为以任何方式限制其范围。
该说明书中引用的出版物和参考文献，包括但不限于专利和专利申请，以其引用的全部部分作为整体引入本文作为参考，除非本文中每个单独的出版物或参考文献是具体的和单独地被指出以列出的全部内容引入作为参考。本文也将这些申请要求的优先权的任意专利申请按上述描述的出版物和参考文献的方式引入作为参考。
虽然本发明已经将优选实施方案作为重点来描述，但是对本领域普通技术人员来说显而易见的是可进行优选的装置和方法的改变，其意味着本发明可以以不同于本文描述的具体方式来实施。因此，本发明包括所有的包含在权利要求和下述定义的本发明的精神和范围内的修改。
实施例1
按表1中标明的湿基(wet basis)，混合组分制备药物-粘合剂溶液，用来制备含有30.0％ w/w的非洛地平、69.5％ w/w的丙烯酸酯粘合剂(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯，无交联剂，无反应基团)和0.5％ w/w的BHT的干组成制剂。在35℃超声处理30分钟，将非洛地平分散在醋酸乙酯中。加入丙烯酸酯粘合剂溶液(Acrylate Adhesive Solution)，再在35℃超声处理混合物30分钟。加入BHT，在滚压机(roller mill)中滚压约24小时，得到均匀的分散液(dispersion)。使用涂布器以非常低的速率将涂层溶液涂布在释放衬垫(Medirelease 2249，硅化处理的聚酯膜)上，并使用适宜的计量器来获得约2毫英寸的干厚度。在干烘箱中于90℃干燥流延膜(cast films)20分钟以除去溶剂。然后将背膜(Scotchpak 1109，具有铝层的多层聚合物薄膜)层压至释放衬垫上干燥的流延粘合剂(cast adhesive)的暴露表面上。
           表1：实施例1的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   15.5   30.0
  共聚物溶液3071   75.1   69.5
  BHT   0.27   0.5
  醋酸乙酯   9.1   0.0
渗透方法：使用在线自动采样设备测定非洛地平通过人尸体皮的流量。该试验进行了7天，使用40％乙醇shui溶液作为受体溶液，保持在32±0.5℃。从层压物上切下0.62-cm2面积的圆形贴剂；除去释放衬垫，将制剂固定在一片皮肤上(角质层侧)，使干燥的药物粘合剂层接触皮肤。将那片皮肤和贴剂一起放置在小室(cell)中，将皮肤层置于药物粘合剂层和受体溶液之间。在定期性时间间隔点，收集皮肤下流过小室的受体溶液，通过HPLC分析非洛地平的含量。实施例1的渗透结果显示在图2-A中，其用流量(μg/cm2/hr)对时间(hrs)来表示。
实施例2
按表2中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，用来制备含有30.0％ w/w的非洛地平、60.5％ w/w的丙烯酸酯粘合剂(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯、无交联的、无反应性基团)、3.0％的亚油酸(CrossentialL98，渗透促进剂)、6.0％的油酸(高度精炼的油酸，渗透促进剂)和0.5％ w/w的BHT的干组成制剂。在35℃超声处理30分钟，将非洛地平分散在醋酸乙酯中，加入丙烯酸酯粘合剂溶液，再在35℃超声处理混合物30分钟。加入亚油酸、油酸和BHT，混合物在滚压机中滚压24小时，得到均匀的分散液。使用涂布器以非常低的速度将该涂层溶液涂布在释放衬垫上(Medirelease 2249，硅化处理的聚酯膜)，并使用适当的计量器以得到约2毫英寸的干燥厚度。在干烘箱中于90℃干燥流延膜20分钟以除去溶剂。然后将背膜(Scotchpak 1109，具有铝层的多层聚合物薄膜)层压至释放衬垫上干燥的流延粘合剂的暴露表面上。
             表2：实施例2的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   16.5   30.0
  共聚物溶液3071   69.2   60.5
  亚油酸   1.6   3.0
  油酸   3.3   6.0
  BHT   0.27   0.5
  醋酸乙酯   9.1   0.0
渗透方法：按照如在实施例1中描述的实施渗透作用方法。实施例2的渗透结果显示在图2-B中，其以流量(μg/cm2/hr)对时间(hrs)来表示。
实施例3
按表3中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，用来制备含有30.0％ w/w的非洛地平、57.5％ w/w的丙烯酸酯粘合剂(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯、无交联的、无反应性基团)、4.0％的亚油酸(CrossentialL98，渗透促进剂)、8.0％的油酸(高度精炼的油酸，渗透促进剂)和0.5％ w/w的BHT的干组成制剂。制备方法与实施例2中描述的相同。
             表3：实施例3的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   16.8   30.0
  共聚物溶液3071   67.1   57.5
  亚油酸   2.3   4.0
  油酸   4.5   8.0
  BHT   0.27   0.5
  醋酸乙酯   9.1   0.0
渗透方法：按照如在实施例1中描述的实施渗透作用方法。实施例3的渗透结果显示在图2-C中，其以流量(μg/cm2/hr)对时间(hrs)来表示。
实施例4
按表4中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，用来制备含有35.0％ w/w的非洛地平、65.0％ w/w的丙烯酸酯粘合剂(Duro-Tak 87-4098，聚丙烯酸酯-醋酸乙烯酯、交联的、羟基)的干组成制剂。将非洛地平加入到丙烯酸酯粘合剂溶液中，用滚压机滚压混合物24小时，得到均匀的分散液。使用涂布器以非常低的速率将涂层溶液涂布在释放衬垫(Medirelease 2249，硅化处理的聚酯膜)上，并使用适宜的计量器来获得约2毫英寸的干厚度。在干烘箱中于65℃干燥流延膜20分钟以除去溶剂。然后将背膜(Scotchpak9733，聚酯膜层压物)层压至释放衬垫上干燥的流延粘合剂的暴露表面上。
             表4：实施例4的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   17.1   35.0
  共聚物溶液3071   82.9   65.0
非洛地平的分析
通过HPLC分析制剂来测定非洛地平和存在的降解产物。在0时分析表明存在非洛地平的降解产物，即非洛地平相关的化合物A。在40℃/75％ RH下储存该制剂10天来评价其对降解量的影响。在40℃/75％ RH下储存10天后，观察到降解量增加。结果显示在表4-A中。
                          表4-A
  非洛地平的％含量   降解产物(％w/w的活性产物)
  实施例4-测定(0时)   95.6   3.7
  实施例4-测定(40℃/75％RH/10天)   85.9   9.7
实施例5
按表5中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，用来制备含有30.0％ w/w的非洛地平、63.5％ w/w的丙烯酸酯粘合剂(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯、无交联剂、无反应性基团)、2.0％的亚油酸(CrossentialL98，渗透促进剂)、4.0％的油酸(高度精炼的油酸，渗透促进剂)和0.5％ w/w的BHT的干组成制剂。制备方法与在实施例2中描述的相同。
              表5：实施例5的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   16.2   30.0
  共聚物溶液3071   71.5   63.5
  亚油酸   1.1   2.0
  油酸   2.2   4.0
  BHT   0.4   0.5
  醋酸乙酯   8.6   0.0
非洛地平的分析
通过HPLC分析制剂用来测定非洛地平和存在的降解产物。0时分析表明不存在非洛地平的降解产物，即非洛地平相关的化合物A。在40℃/75％RH下储存该制剂12周，并进行定期性分析以评价其对降解量的影响。在40℃/75％ RH下储存12周，没有观察到在样品中降解。这些数据证实BHT可有效地防止非洛地平降解为非洛地平相关的化合物A。
实施例6、7、8和9
对于丙烯酸酯粘合剂(具有低Tg的共聚物溶液、聚丙烯酸酯、无交联剂、无反应性基团)而言，制备包含35％的药物和不同比例促进剂的如实施例6至9中的四种不同的制剂。按表6至9中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，以制备分别在表6至9中详细说明的干制剂。使用螺旋桨叶以低速度将非洛地平分散在醋酸乙酯中混合30分钟。加入丙烯酸酯粘合剂溶液，再以低速度混合混合物30分钟。加入亚油酸(Crossential L98，渗透促进剂)、油酸(高度精炼的油酸，渗透促进剂)和BHT(抗氧化剂)(按照各制剂的需要)，再以低速混合30分钟。然后在滚压机中滚压24小时，得到均匀的分散液。使用涂布器以非常低的速度将该涂层溶液涂布在释放衬垫(Medirelease 2249，硅化处理的聚酯膜)上，并使用适当的计量器以得到约3毫英寸的干燥厚度。在干烘箱中于90℃干燥流延膜20分钟以除去溶剂。然后将背膜(Scotchpak 1109，具有铝层的多层聚合物薄膜)层压至释放衬垫上干燥的流延粘合剂的暴露表面上。
                表6：实施例6的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   20.6   35.0
  具有低Tg的共聚物溶液   79.4   64.9
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
            表7：实施例7的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   20.9   35.0
  具有低Tg的共聚物溶液   77.2   61.9
  亚油酸   0.6   1.0
  油酸   1.2   2.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
             表8：实施例8的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   21.4   35.0
  具有低Tg的共聚物溶液   74.9   58.9
  亚油酸   1.2   2.0
  油酸   2.4   4.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
              表9：实施例9的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   22.2   35.0
  具有低Tg的共聚物溶液   70.0   52.9
  亚油酸   2.6   4.0
  油酸   5.1   8.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
A 渗透作用
方法：使用在线自动采样设备测定非洛地平通过人尸体皮的流量，该试验进行7天，使用40％ aq.乙醇溶液作为受体溶液，保持32±0.5℃。从层压物上切下0.62-cm2面积的圆形贴剂；除去释放衬垫，将该制剂固定在一片皮肤上(角质层侧)，使干燥的药物粘合剂层接触皮肤。将那片皮肤和贴剂放置在小室中，将皮肤层置于药物粘合剂层和受体溶液之间。在定期性时间间隔点，收集皮肤下流过小室的受体溶液，通过HPLC分析非洛地平的含量。
分别在图3-A、3-B、3-C和3-D中显示实施例6至9的渗透结果，其以流量μg/cm2/hr对时间hrs来表示。
实施例10、11、12和13
对于丙烯酸酯粘合剂(具有高Tg的共聚物溶液、聚丙烯酸酯、无交联剂、无反应性基团)而言，制备包含35％的药物和不同比例促进剂的如实施例10至12中的四种不同的制剂。按表10至12中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，以制备分别在表10至12中详细说明的干制剂。按照如在实施例6、7、8和9中的描述实施制备方法。
           表10：实施例10的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   17.4   35.0
  具有高Tg的共聚物溶液   82.6   64.9
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
             表11：实施例11的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   17.8   35.0
  具有高Tg的共聚物溶液   80.6   61.9
  亚油酸   0.5   1.0
  油酸   1.0   2.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
              表12：实施例12的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   18.2   35.0
  具有高Tg的共聚物溶液   78.6   58.9
  亚油酸   1.1   2.0
  油酸   2.2   4.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
B.
               表13：实施例13的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   19.1   35.0
  具有高Tg的共聚物溶液   74.2   52.9
  亚油酸   2.2   4.0
  油酸   4.4   8.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
C 渗透作用
方法：按照如在实施例6、7、8和9中描述的实施渗透试验的步骤。
分别在图4-A、4-B、4-C和4-D中显示实施例10至13的渗透结果，其以流量(μg/cm2/hr)对时间(hrs)来表示。
实施例14、15、16、17和18
对于丙烯酸酯粘合剂(具有中等Tg的共聚物溶液、聚丙烯酸酯、无交联剂、无反应性基团)而言，制备包含35％的药物和不同比例促进剂的如实施例14至18中的五种不同的制剂。按表14至18中标明的湿基，混合组分制备药物-粘合剂溶液，用来制备分别在表14至18中详细说明的干制剂。按照如在实施例6、7、8和9中的描述实施制备方法。
              表14：实施例14的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ wAv)
  非洛地平   20.6   35.0
  具有中等Tg的共聚物溶液   79.4   64.9
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
              表15：实施例15的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   20.9   35.0
  具有中等Tg的共聚物溶液   77.2   61.9
  亚油酸   0.6   1.0
  油酸   1.2   2.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   0.0   0.0
                表16：实施例16的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   21.4   35.0
  具有中等Tg的共聚物溶液   74.9   58.9
  亚油酸   1.2   2.0
  油酸   2.4   4.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
             表17：实施例17的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   22.2   35.0
  具有中等Tg的共聚物溶液   70.0   52.9
  亚油酸   2.6   4.0
  油酸   5.1   8.0
  BHT   0.1   0.1
  醋酸乙酯   10.0   0.0
              表18：实施例18的制剂
  成分   湿基(％ w/w)   干基(％ w/w)
  非洛地平   18.7   35.0
  具有中等Tg的共聚物溶液   69.8   62.8
  亚油酸   1.1   2.0
  BHT   0.1   0.2
  醋酸乙酯   10.4   0.0
D.渗透作用
方法：按照如在实施例6、7、8和9中描述的实施渗透试验的方法。
实施例14至18的渗透结果分别显示在图5-A、5-B、5-C、5-D和5-E中，其以流量μg/cm2/hr对时间hr来表示。
尽管本发明已经参照其某些示范性实施方案进行了描述，在不背离本发明的范围下，那些本领域技术人员可对本发明描述的实施方案实施多种改变。本文使用的术语和说明被列举出仅仅用于阐述，而不意味着作为限定。特别地，尽管本发明已经通过实施例进行了描述，各种组合物和方法将实施其中描述的发明概念。尽管本发明已经用各种术语和某些实施方案进行了描述，本发明的范围并不意味着，也不应当认为是，受此限制，特别地保留可通过本文的教导建议的这样的其它修改或实施方案，特别地它们也落入本文附加的权利要求的宽度和范围内。那些本领域技术人员应当认识到在如下述权利要求和它们的等同物定义的本发明的范围内，各种改变都是可能的。

Claims (15)

1.经皮递送装置，包括：
背层；和
固定在背层一侧的粘合剂基质贮库，其包含二氢吡啶类钙拮抗剂和脂肪酸渗透促进剂.
2.权利要求1的经皮递送装置，其中脂肪酸渗透促进剂有效地在24小时内总共增加经皮递送5％。
3.权利要求2的经皮递送装置，其中脂肪酸渗透促进剂有效地在24小时内总共增加经皮递送至少20％。
4.权利要求1的经皮递送装置，其中粘合剂基质贮库基本上不含溶剂。
5.权利要求1的经皮递送装置，其中粘合剂基质贮库包含两种或多种不同的脂肪酸渗透促进剂。
6.权利要求5的经皮递送装置，其中两种不同的脂肪酸渗透促进剂在不饱和度方面不同。
7.权利要求1的经皮递送装置，其中二氢吡啶类钙拮抗剂占所述粘合剂基质贮库的20％重量或更多。
8.权利要求1的经皮递送装置，其中二氢吡啶类钙拮抗剂占粘合剂基质贮库的超过20％重量。
9.权利要求1的经皮递送装置，其中二氢吡啶类钙拮抗剂占所述粘合剂基质贮库的25％重量或更多。
10.权利要求1的经皮递送装置，其中丙烯酸酯聚合物占粘合剂基质贮库中聚合物的50％重量或更多。
11.权利要求1的经皮递送装置，其中所述制剂还包括稳定剂，其中所述的稳定剂防止二氢吡啶类钙拮抗剂的降解。
12.权利要求11的经皮递送装置，其中稳定剂为BHT。
13.权利要求1的经皮递送装置，其中背层是不透明的。
14.权利要求1的经皮递送装置，其中二氢吡啶类钙拮抗剂为非洛地平.
15.权利要求1的经皮递送装置，其中二氢吡啶类钙拮抗剂为伊拉地平。
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WO (1) WO2005067897A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102370625A (zh) * 2010-08-20 2012-03-14 江苏联环药业股份有限公司 非洛地平片
CN114569730A (zh) * 2022-01-25 2022-06-03 鑫稳生物医药科技(嘉善)有限公司 非洛地平促透剂组合、非洛地平经皮给药制剂及经皮递送装置

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
EP2583645A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-24 Josek Berek Apolet Skin lesion protector

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US5045553A (en) * 1987-06-24 1991-09-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter
LU87068A1 (fr) * 1987-12-09 1989-07-07 Oreal Association a base de derives de pyrimidine et d'antagonistes de calcium en vue d'induire et de stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
JP3002493B2 (ja) * 1990-03-12 2000-01-24 積水化学工業株式会社 経皮吸収製剤
GB9022788D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
JPH07145061A (ja) * 1993-11-25 1995-06-06 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US6106856A (en) * 1994-03-09 2000-08-22 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Transdermal delivery of calcium channel blockers, such as nifedipine
GR1002079B (en) * 1994-07-26 1995-12-05 Lavipharm A E System of a special structure and composition for the rapid transdermal administration of oestrogens.
KR100413202B1 (ko) * 1994-11-17 2004-04-13 도레이 가부시끼가이샤 경피흡수제제
JP3253635B2 (ja) * 1996-02-23 2002-02-04 メルシャン株式会社 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
US6627663B2 (en) * 1998-08-03 2003-09-30 W. Jerry Easterling Noninvasive method for treating hemangiomas through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method
US20020160995A1 (en) * 1998-08-03 2002-10-31 Easterling W. Jerry Medication and method for remediating existing scars through transdermal, topical delivery of calcium channel blockers
AU5998399A (en) * 1998-10-02 2000-04-26 Sucampo Ag Composition for treatment of light-injured retinal degeneration disease
JP2000136128A (ja) * 1998-10-29 2000-05-16 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc エストラジオール含有貼付剤
US6772223B1 (en) * 2000-04-10 2004-08-03 International Business Machines Corporation Configurable classification interface for networking devices supporting multiple action packet handling rules
JP4648518B2 (ja) * 2000-06-01 2011-03-09 帝國製薬株式会社 ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤
DE60134656D1 (de) * 2000-10-23 2008-08-14 Euro Celtique Sa Hilfsmittel und methoden zur transdermalen applikation von felodipin
US20020126672A1 (en) * 2001-01-10 2002-09-12 Nelson Chow Method and apparatus for a flexible and reconfigurable packet classifier using content addressable memory
US6813690B1 (en) * 2001-06-12 2004-11-02 Network Appliance, Inc. Caching media data using content-sensitive identifiers
US7126907B2 (en) * 2001-08-31 2006-10-24 Tropic Networks Inc. Label switched communication network, a method of conditioning the network and a method of data transmission
JP4792193B2 (ja) * 2002-08-28 2011-10-12 久光製薬株式会社 貼付剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102370625A (zh) * 2010-08-20 2012-03-14 江苏联环药业股份有限公司 非洛地平片
CN114569730A (zh) * 2022-01-25 2022-06-03 鑫稳生物医药科技(嘉善)有限公司 非洛地平促透剂组合、非洛地平经皮给药制剂及经皮递送装置
CN114569730B (zh) * 2022-01-25 2024-06-14 鑫稳生物医药科技(嘉善)有限公司 非洛地平促透剂组合、非洛地平经皮给药制剂及经皮递送装置

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