SK86997A3 - Imides/amides as immunotherapeutic agents, pharmaceutical composition and their use for reducing level of tnf-alpha - Google Patents
Imides/amides as immunotherapeutic agents, pharmaceutical composition and their use for reducing level of tnf-alpha Download PDFInfo
- Publication number
- SK86997A3 SK86997A3 SK869-97A SK86997A SK86997A3 SK 86997 A3 SK86997 A3 SK 86997A3 SK 86997 A SK86997 A SK 86997A SK 86997 A3 SK86997 A3 SK 86997A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- carbon atoms
- tnf
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 48
- -1 amide ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 3
- KVMCPRAFESVWBU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxypropyl]isoindole-1,3-dione Chemical group O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(O)(CC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KVMCPRAFESVWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 5
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NIRRAUQSXSIQCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexyl-3-methoxypropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCOC)C1CCCCC1 NIRRAUQSXSIQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKRFTQYHKVCCA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-naphthalen-1-ylpropyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(N3C(C4=CC=CC=C4C3)=O)CCO)=CC=CC2=C1 FOKRFTQYHKVCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLVRRIJEMISHL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-naphthalen-1-ylpropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)CCO)=CC=CC2=C1 ZYLVRRIJEMISHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKIJVASAALGIC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-3-ethoxypropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCOCC)C1=CC=C(OCC)C(OCC)=C1 OBKIJVASAALGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTVWKOSUCOODI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;octadecanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JOTVWKOSUCOODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVKGYIUNICCIZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CCO)C=C1OC LIVKGYIUNICCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
IMIDY/AMIDY AKO IMUNOTERAPEUTICKÉ ČINIDLÁ, FARMACEUTICKÝ
PROSTRIEDOK A ICH POUŽITIE NA ZNIŽOVANIE HLADINY TNF-a
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových imidov/amidov, ktoré predstavujú imunoterapeuticky účinné látky, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na znižovanie hladiny TNF-α u cicavcov.
Doterajší stav techniky
TNF-α alebo faktor a nádorovej nekrózy je cytokín, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi ako reakcia na rôzne imunostimulátory. Ak sa podáva zvieraťu alebo človeku, vyvoláva zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, hemorágiu, koaguláciu a akútna fáza zodpovedá tomu, čo sa prejavuje počas akútnych infekcií a šokových stavov.
Nadmerná alebo neregulovaná TNF-α produkcia bola implikovaná u mnohých chorobných stavov. Medzi tieto stavy je možné zahrnúť endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (pozri publikácia Tracey a kol., Náture 330, 662 - 664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279 - 292 (1990)); kachexiu (pozri publikácia Dezube a kol., Lancet, 335 (869), 662 (1990) a stresový respiračný syndróm u dospelého (Adult Respirátory Distress Syndróme), kde v pľúcnych aspirátoch ARS pacientov bola zistená koncentrácia TNF-α v prebytku 12 000 pg/ml (pozri publikácia Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Systémová infúzia rekombinantného TNF-α tiež vedie k zmenám typicky pozorovaných u ARDS pacientov (pozri publikácia Ferrai - Baliviera a kol., Árch. Surg., 124 (12), 1400 -1405 (1989)).
Predpokladá sa, že TNF-α je zapojený v ochoreniach resorpcie kostnej drene, zahrňujúcich artritis, kde sa zistilo, že ak je aktivovaný, potom leukocyty vyvolávajú aktivitu vedúcu k resorpcii kostí, pričom dáta potvrdzujú, že sa TNFα podieľa na tejto aktivite (pozri publikácia Bertolini a kol., Náture 319, 516 518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424 - 1427 (1989)). Pri doterajších výskumoch sa zistilo, že TNF-α stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo prostredníctvo”, stimulácie tvorby osteoklastov a aktivácie kombinovanej s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNF-α môže byť zapojený v mnohých chorobách týkajúcich sa resorpcie kostí, vrátane artritis, najdôležitejšia súvislosť s chorobnými stavmi je spojenie medzi produkciou TNF-α nádorovými alebo hostiteľskými tkanivami a s hyperkalcémiou spojenou s malignáciou (pozri publikácia Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53- 10 (1990)). V reakcii transplantát versus hostiteľ (Graft versus Host Reaction) sú zvýšené hladiny TNF-α v sére spojené s hlavnou komplikáciou po akútnych alogénnych transplantátoch kostnej drene (pozri publikácia Hollera kol., Blood, 75 (4), 1011 -1016 (1990)).
Cerebrálna malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými krvnými hladinami TNF-α, pričom u pacientov s maláriou sa objavujú najťažšie komplikácie. Hladiny TNF-α v sér súvisia priamo s nebezpečnosťou choroby a prognózou u pacientov s akútnymi atakmi malárie (pozri publikáciu Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 -1591 (1989)).
TNF-α tiež má úlohu v oblasti chronických pľúcnych zápalových chorôb. Ukladanie častíc oxidu kremičitého vedie k silikóze, čo je choroba progresívneho respiračného zlyhania, spôsobená fibrotickou reakciou. Protilátka k TNF-α kompletne blokuje pľúcnu fibrózu vyvolanú oxidom kremičitým u myši (pozri publikácia Pignet a kol., Náture, 344, 245 - 247 (1990)). Vysoké hladiny produkcie TNF-α (v sére a v izolovaných mikrofágoch) boli demonštrované na zvieracích modeloch, u ktorých bola vyvolaná fibróza azbestom a oxidom kremičitým (pozri publikácia Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329 - 339 (1989)). Rovnako sa zistilo, že alveolárne makrofágy od pulmolárnych sarkoidóznych pacientov spontánne uvoľňujú masívne množstvo TNF-α v porovnaní s makrofágmi od normálnych darcov (pozri publikácia Baughman a koľ, J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 - 42 (1990)). TNF-α je tiež zapojený do zápalovej odozvy, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného toku (pozri publikácia Vedder a kol., PNAS 87, 2643 - 2646 (1990)). TNF-α tiež mení vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne prokoagulačné aktivity, ako je vyvolanie zvýšenia pro-koagulačnej aktivity tkanivového faktoru a potlačenie dráhy antikoagulačnéhu proteínu C, ako i pokles regulácie expresie trombomodulínu (pozri publikácia Sherry a kol., J. Celí Biol. 107, 1269 - 1277 (1988)). TNF-α má protizápalovú účinnosť, ktorá spoločne s jeho skorou produkciou (počas počiatočného stavu zápalovej príhody) ho robí pravdepodobným mediátorom tkanivového poškodenia v niektorých dôležitých chorobách zahrňujúcich, ale neobmedzujúcich sa na ne, ako je napríklad infarkt myokardu, mŕtvica a obehový šok. Špecificky dôležitá môže byť TNF-α vyvolaná expresia adhézie molekúl, ako je intercelulárna adhézia molekúl (ICAM) alebo endoteliálna leukocytová adhézia molekúl (ELAM) na endoteliálne bunky (pozri publikácia Munro a kol., Am. J. Path. 135 (I), 121 - 132 (1989)).
Naviac je v súčasnosti známe, že TNF-α je účinný aktivátor retrovírusovej replikácie, zahrňujúci aktiváciu HIV-1 (pozri pjblikácia Duh a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 - 5978 (1989), Poli a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782 - 785 (1990), Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990), Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 - 438 (1989), Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191 197 (1992)). AIDS vzniká z infekcie T lymfocytov vírusom ľudskej imunodeficiencie (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Boli identifikované aspoň tri typy alebo kmene HIV, t.j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako následok HIV infekcie sa zhoršuje T-bunkami sprostredkovaná imunita a u infikovaných jedincov sa prejavujú ťažké oportúnne infekcie a/alebo nezvyčajné neoplazmy. HIV vstup do T lymfocytov vyžaduje T lymfocytovú aktiváciu. Ďalšie vírusy, ako je HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po T bunečnej aktivácii a takáto expresia a/alebo replikácia vírusového proteinu je sprostredkovaná alebo udržiavaná touto T bunečnou aktiváciou. Len čo je aktivovaný T lymfocyt infikovaný HIV, musí T lymfocyt byť ďalej udržiavaný v aktívnom stave pre sprostredkovanie HIV génovej expresie a/alebo HIV replikácie. Cytokíny, hlavne TNF-α, sú implikované v aktivovanej T - bunkami sprostredkovanej expresii a/alebo vírusovej replikácii HIV proteinu tým, že majú úlohu v udržiavaní T lymfocytovej aktivácie. Preto interferencia s cytokínovou aktivitou ako je prevencia alebo inhibícia cytokínovej produkcie, hlavne TNF-α, u HIV infikovaných jednotlivcov spôsobí obmedzenie udržiavania T lymfocytov vyvolaného HIV infekciou.
Monocyty, makrofágy a podobné bunky ako sú Kupferove a gliálne bunky, sú rovnako zapojené do udržiavania HIV infekcie. Tieto bunky, podobné T bunkám, predstavujú cieľ vírusovej replikácie, pričom hladina vírusovej replikácie je závislá od stavu aktivácie buniek (pozri publikácia Rosenberg a koľ, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V prípade cytokinov ako je TNF-α, sa zistilo, že aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch (pozri Poli a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 - 784 (1990)), potom prevencia alebo inhibícia produkcie alebo aktivity cytokinov napomáha obmedzeniu HIV progresie ako je uvedené vyššie pre T bunky. Ďalšie štúdie preukázali, že TNF-α pôsobí ako všeobecný faktor pri aktivácii HIV in vitro, pričom bol navrhnutý jasný mechanizmus pôsobenia cez jadrový regulačný proteín nájdený v cytoplazme buniek (pozri publikácia Osbom a kol., PNAS 86, 2336 - 2340). Táto skutočnosť naznačuje, že reakcia TNF-α syntézy môže mať antivírusový účinok u HIV infekcií tým, že sa zníži transkripcia, a tým vírusová produkcia. AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunečných a makrofágových líniách môže byť indukovaná TNF-α (pozri publikácia Folks a kol., PNAS 86, 2365 - 2368 (1989)). Molekulárny mechanizmus vyvolania vírusovej aktivity je naznačený schopnosťou TNF-a aktivovať génový regulačný proteín (NFkB) nájdený v cytoplazme buniek, ktorý promotuje HIV replikáciu prostredníctvom väzby na vírusovú regulačnú sekvenciu (LTR) (pozri publikácia Osbom a kol., PNAS 86, 2326 - 2340 (1989)). TNF-α v prípade kachexie súvisiacej s AIDS je indikovaný zvýšenou hladinou TNF-α v sére a vysokými hladinami spontánnej TNF-α produkcie v periférnych krvných monocytoch u pacientov (pozri publikácia Wright a kol., J. Immunol. 141 (1), 99 - 104 (1988), Eur. J. Gastroen Hepat. 6 (9), 821 - 829 (1994), J. Exp. Med., 1121 -1227 (1988)).
TNF-α je zapojený a má inú úlohu v rôznych iných vírusových infekciách, ako je napríklad cytomegalovírus (CMV), influenza vírus, adenovírus a trieda herpes vírusov, z podobných dôvodov ako sú tu uvedené.
Prevencia alebo inhibícia produkcie alebo pôsobenia TNF-α je preto pokladaná za potenciálnu terapeutickú stratégiu na liečenie mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malignantných chorôb. Medzi tieto choroby je možné zahrnúť, avšak ďalej uvedeným výpočtom nie je rozsah nijako obmedzený, septický šok, sepsiu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitis, psoriázu, kongestívne srdečné zlyhanie, fibrotickú chorobu, kachexiu, odmietnutie transplantátu (štepu), rakovinu, autoimunitnú chorobu, oportunistické infekcie u AIDS, reumatoidnú artritis, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, roztrúsenú sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepre, poškodenie ožiarením a hyperoxické alveolárne poškodenie. Snahy smerované na potlačenie účinkov TNF-α boli urobené v širokom rozsahu od použitia steroidov ako je dexamethazon a prednizolón do použitia ako polyklonálnych, tak monoklonálnych protilátok (pozri publikácia Beutler a kol., Science 234, 470 - 474 (1985, WO 92/11383), Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173 - 5175), PNAS 1992, 89, 9784 - 9788, Annals of the Rheumatic Diseases, 1990, 49, 480 - 486.
Jadrový faktor kB (NFkB) je pleiotropný transkripčný aktivátor (pozri publikácia Leonardo a kol., Celí 1989, 58, 227 - 229). NFkB je zapojený ako transkripčný aktivátor do mnohých chorobných stavov a zápalových stavov, pričom je pokladaný za faktor regulujúci cytokínové hladiny, vrátane TNF-a, avšak týmto nie je rozsah nijako obmedzený a tiež za aktivátor HIV transkripcie (pozri publikácia Ddaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762 - 17766, Duh a kol., Proc. Natl. Acad. Sci 1989, 86, 5974 - 5978, Buchelerie a kol., Náture 1991, 350, 709 - 712, Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778 - 786, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 - 283, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 1715, Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4) 693 - 700, Shakkov a kol. 1990, 171, 35 - 47, a Staal a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 - 9947). Inhibícia NFkB väzby môže regulovať transkripciu cytokinového génu alebo génov a touto moduláciou a inými mechanizmami môže byť vhodná pre inhibovanie mnohých chorobných stavov. Zlúčeniny nárokované v tomto patente môžu inhibovať pôsobenie NFkB v jadre a sú preto vhodné pri liečení mnohých chorôb, zahrňujúcich reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, septický šok, sepsu, endotoxický šok, ochorenie transplantát versus hostiteľ, chradnutie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepre, HIV, AIDS a oportunistické infekcie v AIDS, pričom týmto výpočtom nie je rozsah ochorení nijako obmedzený.
TNF-α a NFkB hladiny sú ovplyvňované recipročnou spätnou slučkou. Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ovplyvňujú hladiny ako TNF-α, tak NFkB. V súčasnosti nie je však známe, akým spôsobom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu regulujú hladiny TNF-α, NFkB alebo obidvoch.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je založený na objave, že trieda nepolypeptidových imidov, popísaných detailne v popise predmetného vynálezu, prejavuje inhibičný účinok voči TNF-a
Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
(D v ktorom
Rl znamená:
(i) substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,
R2 znamená -H alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,
R3 znamená:
(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluurmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halog .n, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú acetoxyskupinu, karboxyskupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén,
R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2-,
X je kyslík alebo síra, a n je 0, 1, 2 alebo 3.
Vo výhodnom vyhotovení patria do prvej podskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R3 znamená o-fenylénovú skupinu substituovanú, R-| znamená 3,4-dietoxyfenylovú skupinu a R4 znamená skupinu -C0-.
Medzi typické zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné zahrnúť:
S-ftalimido-S-ÍS'^'-dimetoxyfenyOpropán-l-ol, Ž-ftalimido-Ž-ÍS'^'-dimetoxyfenyOetanol,
S-ftalimido-S-CS'^'-dietoxyfenylJpropán-l-ol, S-ftalimido-S-CS'^'-dimetoxyfenyQ-l-metoxypropán, ž-ftalimido-Ž-ÍS'/'-dimetoxyfenyO-l-metoxyetán, S-ftalimido-S-CS'^'-dietoxyfenylJ-l-metoxypropán, 3-ftalimido-3-(3',4'-dietoxyfenyl)-1-etoxypropán, 3-ftalimido-3-(3,,4,-dimetoxyfenyl)-1-(3-pyridylmetoxy)-propán, S-ftalimido-S-^'^'-dietoxyfenylJ-HS-pyridylmetoxyJ-propán, 3-ftalimido-3-naftylpropán-1 -ol,
S-ftalimido-S-CS'^'-dietylfenylJpropán-l-ol, S-ftalimido-S-ÍS'^'-dipropylfenyOpropán-l-ol, S-ftalimido-S-ÍS'/'-dietylfenyO-l-metoxypropán, S-ftalimido-S-CS'^'-dietoxyfenyO-l-etoxypropán, 3-ftalimido-3-cyklohexyl-1-metoxypropán, S-ftalimido-S-ÍS'.^-dietylcyklohexyO-l-metoxypropán, 3-( 1 '-oxoizoindolinyO-S-CS'.ď-dimetoxyfenyOpropán-l -ol, ž-íľ-oxoizoindolinylJ-ž-CS'^'-dimetoxyfenyOetanol, S-Cľ-oxoizoindolinylJ-S-CS'^'-dietoxyfenylJpropán-l-ol, 3-(1 ,-oxoizoindolinyl)-3-(3',4,-dimetoxyfenyl)-1 -metoxypropán, ž-íľ-oxoizoindolinyD-ž-ÍS'^'-dimetoxyfenyO-l-metoxyetán, 3-(ľ-oxoizoindolinyl)-3-(3,,4'-dietoxyfenyl)-1-metoxypropán, 3-(1 '-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dimetoxyfenylJ-l -etoxypropán, S-O'-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dimetoxyfenyO-HS-pyridylmetoxyJpropán, S-CI'-oxoizoindolinylJ-S-P'/'-dietoxyfenylJ-HS-pyridylmetoxyJpropán, 3-(1 '-oxoizoindolinyl)-3-naftylpropán-1 -ol,
3-(1 '-oxoizoindolinylJ-S-fS'/'-dietylfenyOpropán-l -ol, S-Cľ-oxoizoindolinyO-S-CS'^'-dipropylfenyOpropán-l-ol,
S-Cľ-oxoizoindolinyO-S-ÍS'^'-dietylfenylJ-l-metoxypropán, 3-(1 ,-oxoizoindolinyl)-3-(3,,4,-dietoxyfenyl)-1 -etoxypropán.
Vyššie uvedeným termínom alkyl sa myslí jednoväzobný nasýtený rozvetvený alebo priamy uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nie je uvedené inak, takéto reťazce obsahujú od 1 do 18 atómov uhlíka. Ako reprezentatívne príklady takýchto alkylových skupín je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc.- pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, oktylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu, tridecylovú skupinu, tetradecylovú skupinu, pentadecylovú skupinu, hexadecylovú skupinu, heptadecylovú skupinu, oktadecylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny. Ak je uvádzaný nižší alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka. Rovnaký počet uhlíkových atómov platí pre základný termín alkán a pre odvodené výrazy ako je napríklad alkoxyskupina.
Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité, pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov, na inhibovanie nežiaducich úči .kov TNF-a.
Uvedené zlúčeniny môžu byť podávané, napríklad v prípade potreby, cicavcovi, orálne, rektálne alebo parenterálne alebo v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, zahrňujúcimi antibiotiká, steroidy, atď. Orálne dávkové formy zahrňujú tabletky, kapsule, dražé a podobne tvarované, zlisované farmaceutické formy. Izotonické soľné roztoky, obsahujúce 20 až 100 mg/ml môžu byť použité pre parenterálne podanie, ktoré zahrňuje intramuskulárny, intratekálny, intravenózny a intraarteriálny spôsob podávania. Rektálne podanie môže byť vykonané za použitia čípkov formulovaných z bežných nosičov ako je kakaové maslo.
Dávkové režimy musia byť upravené podľa konkrétnej indikácie, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu pacienta a požadovanej odozvy, ale všeobecne sa tieto dávky pohybujú v rozmedzí od asi 1 do asi 500 mg/deň podľa potreby v jednom alebo viacerých podaniach za deň. Všeobecne môže počiatočný režim za použitia zlúčenín podľa predmetného vynálezu kopírovať režim, o ktorom je známe, že je účinný na interferovanie TNF-α aktivity pre iné TNF-a sprostredkované chorobné stavy. Liečení jednotlivci musia byť pravidelne sledovaní, pokiaľ ide o počet T buniek a pomery T4/T8 a/alebo meranie virémie ako sú hladiny reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov a/alebo pokiaľ sa týka progresie problémov spojených s chorobou sprostredkovanou cytokinmi, ako je napríklad kachexia alebo svalová degenerácia. Ak nie je vidno po normálnom liečebnom režime žiaden efekt, potom sa zvýši podanie činidla, interferujúceho s cytokínovou aktivitou, napríklad o päťdesiat percent za týždeň.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité topicky na liečenie alebo profylaxiu topických chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou produkciou TNF-α ako sú napríklad vírusové infekcie, ako napríklad také, ktoré sú spôsobené herpes vírusmi alebo vírusová konjuktivitída atď.
Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité vo veterinárnej liečbe cicavcov iných ako ľudia v prípade potreby prevencie alebo inhibície produkcie TNF-α. Pre liečenie TNF-α sprostredkovar /ch chorôb, či už terapeuticky alebo profylaktický, v prípade zvierat prichádzajú do úvahy také chorobné stavy ako sú tie, ktoré boli uvedené vyššie, ale hlavne vírusové infekcie. Ako príklady týchto chorôb je možné uviesť vírus mačacej imunosuficiencie, konskú infekčnú vírusovú anémiu, koziu infekčnú vírusovú anémiu, visna vírus a maedi vírus ako i iné lentivírusy.
Niektoré z týchto zlúčenín podľa vynálezu vykazujú centrá chirality, pričom tieto zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry. Ako racemáty týchto izomérov, tak jednotlivé izoméry samotné, ako i diastereoizoméry, ak u nich existujú dve chirálne centrá, spadajú do rozsahu predmetného vynálezu. Racemáty môžu byť použité ako také alebo môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé izoméry mechanickým spôsobom, ako napríklad chromatografickým spôsobom za použitia chirálneho absorbentu. V alternatívnom vyhotovení môžu byť pripravené jednotlivé izoméry v chirálnej forme alebo oddelené chemicky zo zmesi tak, že sa vytvorí soľ s chirálnou kyselinou, ako sú jednotlivé enantioméry 10-gáforsulfónovej kyseliny, gáfrovej kyseliny, alfa-brómgáfrovej kyseliny, metoxyoctovej kyseliny, vínnej kyseliny, diacetylvínnej kyseliny, jablčnej kyseliny, pyrolidón-5-karboxylovej kyseliny a podobne a potom je možné uvoľniť jednu alebo obidve oddelené bázy, prípadne opakovaním procesu tak, že sa získa jeden alebo obidva izoméry v podstate bez druhého izoméru; to znamená vo forme majúcej optickú čistotu > 95 %.
Prevencia alebo inhibícia produkcie TNF-α s pomocou týchto zlúčenín podľa vynálezu môže byť bežne sledovaná použitím anti-TNF-α protilátok. Napríklad sa platne (Nunc Immunoplates, Roskild, DK) spracovávajú 5 pg/ml čistených králičích anti-TNF-α protilátok pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Platne sa potom blokujú 2 hodiny pri teplote 25 °C pomocou PBS/0,05 % Tweenu, obsahujúceho 5 mg/ml BSA. Po premytí sa aplikuje 100 pl neznámych látok, ako i kontrolné látky a platne sa inkubujú pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Potom sa platne premyjú a testujú konjugátom peroxidázy (chren) a myšími anti-TNF-α monoklonálnymi protilátkami a zafarbenie sa vyvolá ofenyléndiamínom vo fosfát-citrátovom pufre obsahujúcom 0,012 % peroxidu vodíka a odpočet sa vykoná pri 492 nm.
Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné pripraviť za použitia metód, ktoré sú všeobecne známe a používané na prípravu imidov. Všeobecná reakčná schéma zahrňuje reakciu substituovaného amínu alebo amónne zlúčeniny so substituovaným benzoylchloridom ako je ilustrované v nasledujúcej reakčnej schéme:
| A) | o II Ph-C—Q + Lc-J II o | RNHj |
| B) | 0 Ph-C—NCOkEt L c—I II o | + RNH. í |
| C) | o II Pfa-C—H I— c—H II O | RNH, - |
Ο
II
Ph-C-NR Lc-J
II o
o
II *- Ph-C-NR
L-c-J
II o
o
II
Ph-C-NR
L-CHjJ
Príklady vyhotovenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch sú bližšie ilustrované nové imidové/amidové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, postup ich prípravy a rovnako tak použitie, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a neznamenajú obmedzenie rozsahu tohto vynálezu, ktorý je daný ďalej uvedenými patentovými nárokmi.
Príklad 1
Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl) propán-.-olu
a) Postup prípravy S-amino-S-CS'^'-dimetoxyfenyl) propán-1-olu
Podľa tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci 3-amino-3- (3',4'dimetoxyfenyl)propionát (v množstve 4,12 g, 17,2 mmól) v metanole (50 ml) pomaly pridávaný k premiešavanému roztoku borohydridu sodného (6,51 g, 17,2 mmól). Potom, čo prestalo počiatočné penenie, bola takto získaná reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodinu. Postup reakcie bol monitorovaný chromatografickou metódou v tenkej vrstve (TLC-metóda) (20 % etylacetát/hexán, uv.), pričom táto reakcia bola skončená po 1 hodine. Táto reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť a potom bolo pridaných 20 ml vody. Použitý metanol bol odstránený za použitia vákua, pričom bol získaný gumovitý produkt, ktorý bol extrahovaný pomocou metylénchloridu (3 podiely po 20 ml). Extrakty boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený s pomocou síranu horečnatého a skoncentrovaný, čím bol získaný olej, ktorý bol zmrazený. Takto bola získaná voskovitá pevná látka, ktorá bola usušená vo vákuu (teplota 60 °C, < 1 mm), čím sa získalo 3,30 g (výťažok 86 %) produktu vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR (CDC13) δ :
6.91 - 6,78 (m, 3H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
3,88 (s, 3H) , 3,84 - 3,71 (s, 2H),
3.91 - 2,45 (pás m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H).
b) Postup prípravy l-ftalimido-l-fS'^'-dimetoxyfenyl)- propán-1-olu
Podľa tohto postupu bola zmes obsahujúca 3-amino-3-(3',4' dimetoxyfenyl)propán-1-ol (v množstve 1,11 g, 5 mmól) a anhydridu kyseliny fialovej (0,74 g, 5 mmól) roztavená a premiešavaná po dobu 5 minút. Po ochladení bola získaná zeleno - žltá sklovitá polopevná látka, ktorá bola premiešavaná v étere, čím bolo získaných 1,62 g (výťažok 95 %) surového produktu vo forme bielej pevnej látky. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagél, 40 % etylacetát/metylénchlorid), čím bolo vyrobených 1,25 g (výťažok 73 %) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13) δ :
| 7,85 | - 7,63 | (n>, | 4 H) , | 7,18 - 7,07 | (m, | 2 | H), |
| 6,86 | -6,76 | (m. | 1 H), | 5,62 - 5,49 | (m, | 1 | H) , 3,88 (s, 3 H), |
| 3,85 | (s, 3 H), | 3,79 - | 3,63 (m, 2 | H), | |||
| 2,89 | - 2,71 | (m, | 1 H) , | 2,64 - 2,47 | (m, | 1 | H), |
| 1,87 | -1,73 | (br | m, 1 H) |
13C NMR (CDC13) δ :
| 168,5, | 148,8, | 133,9, | 131,8, 131,7, 123,2, 120,7, |
| 111.6, | 110,8, | 59,8, | 55,0, 55,8, 51,4, 33,9. |
Analýza pre C-19H19NO5:
Vypočítané: 68,85% C 5,61 % H 4,10% N nájdené: 66,70 % C 5,60 % H 4,06 % N
HPLC 100%
Príklad 2
Tabletky, obsahujúce 50 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1 000 tabletiek)
| účinná zložka | 50,0 gramov |
| laktóza | 50,7 gramov |
| pšeničný škrob | 7,5 gramov |
| polyetylénglykol 6000 | 5,0 gramov |
| mastenec | 5,0 gramov |
| stearát horečnatý | 1,8 gramov |
| demineralizovaná voda zvyšok |
Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica škrobu. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 mm a zlisuje sa za vzniku tabletiek približne s priemerom 6 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne.
Príklad 3
Tabletky, obsahujúca každá 100 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1 000 tabletiek) účinná zložka laktóza pšeničný škrob stearát horečnatý
100,0 gramov
100,0 gramov 47,0 gramov
3,0 gramov
Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do 100 ml vriacej vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné, za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 mm a zlisuje za vzniku tabletiek s priemerom približne 6 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne.
Príklad 4
Tabletky, obsahujúca každá 75 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1 000 tabletiek) účinná zložka manitol laktóza mastenec glycín kyselina stearová sacharín % roztok želatíny
75,0 gramov 230,0 gramov 150,0 gramov 21,0 gramov
12.5 gramov
10,0 gramov
1.5 gramov zvyšok
Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom ôk 0,25 mm. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú za prídavku roztoku želatíny, pretlačia sitom s rozmerom ôk 2 mm, sušia sa pri teplote 50 °C a opäť pretlačia sitom s rozmerom ôk 1,7 mm. Účinná zložka, glycín a sacharín sa starostlivo premiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina btearová a mastenec a všetko sa starostlivo premieša a zlisuje za vzniku tabletiek s približným priemerom 10 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne a majú zárez na rozlomenie na hornej strane.
Príklad 5
Tabletky, obsahujúca každá 10 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1 000 tabletiek)
| účinná zložka | 10,0 gramov |
| laktóza | 328,5 gramov |
| kukuričný škrob | 7,5 gramov |
| polyetylénglykol 6000 | 5,0 gramov |
| mastenec | 25,0 gramov |
| stearát horečnatý | 4,0 gramov |
| demineralizovaná voda | zvyšok |
Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s veľkosťou ôk 0,6 mm. Potom sa homogénne premieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a celá zmes sa premieša a granuluje, ak je to nevyhnutné, za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s veľkosťou ôk 1,2 mm a zlisuje sa za vzniku tabletiek s priemerom približne 10 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne a majú zárez na rozlomenie na hornej strane.
Príklad 6
Želatínové kapsule so suchou náplňou, obsahujúca každá 100 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zloženie (na 1 000 kapsúl) účinná zložka 100,0 gramov mikrokryštalická celulóza 30,0 gramov laurylsulfát sodný 2,0 gramov stearát horečnatý 8,0 gramov
Laurylsulfát sodný sa preoseje do účinnej zložky cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm a tieto dve zložky sa intenzívne miešajú 10 minút. Potom sa cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm pridá mikrokryštalická celulóza a celok sa opäť mieša po dobu 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm a po ďalších 3 minútach miešania sa zmes zavedie po častiach predstavujúcich 140 mg (každý podiel) do želatínových kapsúl so suchou náplňou s veľkosťou 0 (pretiahnutá).
Príklad 7
Roztok pre injekcie alebo infúzny roztok s koncentráciou 0,2 % môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:
| účinná zložka | 5,0 gramov |
| chlorid sodný fosfátový pufor pH 7,4 demineralizovaná voda | 22,5 gramov 300,0 gramov do 2 500,0 ml |
Účinná zložka sa rozpustí v 1 000 ml vody a sfiltruje sa cez mikrofilter.
Pridá sa roztok pufra a objem celej zmesi sa upraví vodou na 2 500 ml. Kvôli príprave dávkových jednotkových foriem sa každý podiel s objemom 1,0 ml alebo 2,5 ml zavedie do sklenených ampúl (každá obsahuje 2,0 mg alebo 5,0 mg účinnej zložky).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozícia, majúca vzorec I:R2 (I) v ktoromR-| znamená:(i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (iii) fenylovú skupinu alebo (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,R2 znamená -H alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,R3 znamená:(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 . ž 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén,R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2-,X je kyslík alebo síra, a n je 0,1,2 alebo 3.
- 2. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R4 znamená skupinu -CO- a R-| znamená 3,4-dietoxyfenylovú skupinu.
- 3. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R-j znamená 3,4dimetoxyfenylovú skupinu.
- 4. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R4 znamená -CO- a R-j znamená substituovanú fenylovú skupinu.
- 5. Spôsob znižovania hladiny TNF-α u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 tomuto cicavcovi.
- 6. Spôsob znižovania hladiny TNF-α u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I: (I) v ktoromR*l znamená:(i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (iii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,F?2 znamená -H alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,R3 znamená:(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú acetoxyskupinu, karboxyskupinu, substituovanú aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, karbetoxy, karbometoxyskupinu, skupinu, karba-loylovú skupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu,R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2-, je kyslík alebo síra, a je 0,1, 2 alebo 3, tomuto cicavcovi.
- 7. Spôsob inhibície TNF-a cicavca, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi.aktivovanej retrovírusovej replikácie u zahrňuje podanie účinného množstva
- 8. Spôsob inhibície TNF-a cicavca, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny podľa nároku 2 cicavcovi.aktivovanej retrovír sovej replikácie u zahrňuje podanie účinného množstvaI.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné po jednej alebo viacerých dávkach na inhibíciu TNF-a.
- 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 účinné po jednej alebo viacerých dávkach na inhibíciu TNF-a.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36666794A | 1994-12-30 | 1994-12-30 | |
| PCT/US1995/015119 WO1996020705A1 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNF$g(a) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK86997A3 true SK86997A3 (en) | 1998-01-14 |
Family
ID=23443993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK869-97A SK86997A3 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | Imides/amides as immunotherapeutic agents, pharmaceutical composition and their use for reducing level of tnf-alpha |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0797437B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10511678A (sk) |
| AT (1) | ATE200621T1 (sk) |
| AU (1) | AU696817B2 (sk) |
| CA (1) | CA2208672C (sk) |
| CZ (1) | CZ290372B6 (sk) |
| DE (1) | DE69520750T2 (sk) |
| DK (1) | DK0797437T3 (sk) |
| ES (1) | ES2155537T3 (sk) |
| FI (1) | FI972708L (sk) |
| GR (1) | GR3036131T3 (sk) |
| HU (1) | HU226558B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ296925A (sk) |
| PL (1) | PL185101B1 (sk) |
| PT (1) | PT797437E (sk) |
| RU (1) | RU2164514C2 (sk) |
| SK (1) | SK86997A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996020705A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658940A (en) * | 1995-10-06 | 1997-08-19 | Celgene Corporation | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
| EP0818439B1 (en) * | 1996-07-02 | 1999-10-13 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Imide derivatives |
| ATE320811T1 (de) * | 1996-08-05 | 2006-04-15 | Myriad Genetics Inc | Verwendung von beta-blatt mimetika als protease und kinase hemmer und alshemmer eines transkriptionsfaktors |
| EP1661566A3 (en) * | 1996-08-05 | 2008-04-16 | Myriad Genetics, Inc. | Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| EP1365745A2 (en) | 2001-02-15 | 2003-12-03 | King Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| EP1389203B8 (en) | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| CN1867331B (zh) | 2003-09-17 | 2010-05-26 | 美国政府健康及人类服务部 | 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物 |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
-
1995
- 1995-11-20 HU HU9701842A patent/HU226558B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 ES ES95940063T patent/ES2155537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 PT PT95940063T patent/PT797437E/pt unknown
- 1995-11-20 CZ CZ19972035A patent/CZ290372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 AT AT95940063T patent/ATE200621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 WO PCT/US1995/015119 patent/WO1996020705A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-20 AU AU41667/96A patent/AU696817B2/en not_active Ceased
- 1995-11-20 CA CA002208672A patent/CA2208672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 JP JP8520977A patent/JPH10511678A/ja active Pending
- 1995-11-20 DE DE69520750T patent/DE69520750T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 EP EP95940063A patent/EP0797437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 DK DK95940063T patent/DK0797437T3/da active
- 1995-11-20 RU RU97112903/04A patent/RU2164514C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 PL PL95321071A patent/PL185101B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 NZ NZ296925A patent/NZ296925A/en unknown
- 1995-11-20 SK SK869-97A patent/SK86997A3/sk unknown
-
1997
- 1997-06-23 FI FI972708A patent/FI972708L/fi unknown
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400984T patent/GR3036131T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL185101B1 (pl) | 2003-02-28 |
| CA2208672C (en) | 2008-02-12 |
| JPH10511678A (ja) | 1998-11-10 |
| HUT77978A (hu) | 1999-01-28 |
| EP0797437B1 (en) | 2001-04-18 |
| CA2208672A1 (en) | 1996-07-11 |
| DE69520750D1 (de) | 2001-05-23 |
| CZ203597A3 (en) | 1997-11-12 |
| AU4166796A (en) | 1996-07-24 |
| ATE200621T1 (de) | 2001-05-15 |
| PT797437E (pt) | 2001-07-31 |
| PL321071A1 (en) | 1997-11-24 |
| HU226558B1 (en) | 2009-03-30 |
| EP0797437A1 (en) | 1997-10-01 |
| NZ296925A (en) | 1998-06-26 |
| FI972708A0 (fi) | 1997-06-23 |
| AU696817B2 (en) | 1998-09-17 |
| CZ290372B6 (cs) | 2002-07-17 |
| DE69520750T2 (de) | 2001-09-13 |
| ES2155537T3 (es) | 2001-05-16 |
| DK0797437T3 (da) | 2001-06-05 |
| RU2164514C2 (ru) | 2001-03-27 |
| GR3036131T3 (en) | 2001-09-28 |
| WO1996020705A1 (en) | 1996-07-11 |
| FI972708L (fi) | 1997-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0800505B1 (en) | Novel immunotherapeutic aryl amides | |
| US6844359B2 (en) | Substituted imides | |
| US5658940A (en) | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors | |
| US5728845A (en) | Immunotherapeutic nitriles | |
| AU735540B2 (en) | Novel immunotherapeutic imides/amides | |
| SK13642000A3 (sk) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| SK86997A3 (en) | Imides/amides as immunotherapeutic agents, pharmaceutical composition and their use for reducing level of tnf-alpha | |
| KR100496308B1 (ko) | 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도 | |
| CZ192999A3 (cs) | Imunoterapeutické imidy/amidy jako PDE a TNF inhibitory, farmaceutická kompozice obsahující tyto imidy/amidy, způsob redukce hladin TNFalfa a způsob inhibice fosfodiesterázy u savců |