[go: up one dir, main page]

SK13642000A3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13642000A3
SK13642000A3 SK1364-2000A SK13642000A SK13642000A3 SK 13642000 A3 SK13642000 A3 SK 13642000A3 SK 13642000 A SK13642000 A SK 13642000A SK 13642000 A3 SK13642000 A3 SK 13642000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dioxopiperidin
dioxo
isoindoline
chiral pure
oxo
Prior art date
Application number
SK1364-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Hon-Wah Man
George W. Muller
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of SK13642000A3 publication Critical patent/SK13642000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka 1-oxo- a 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínov, použitia týchto zlúčenín na zníženie hladín nádorového nekrotického faktora a a ďalších zápalových cytokínov u cicavcov a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené deriváty.
Táto prihláška nárokuje prioritu na základe predbežnej prihlášky vynálezu US 60/078 180 zo 16. marca 1998 s názvom 1-Oxo- a 1,3-dioxoizoindolíny a spôsob zníženia hladín zápalových cytokínov, ktorá sa týmto odkazom zahŕňa do tejto prihlášky.
Doterajší stav techniky
Nádorový nekrotický faktor a (Tumor Necrosis Factor a, TNFa) je cytokín, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi v odozve na veľký počet rôznych imunostimulátorov. Je to kľúčový prozápalový cytokín v zápalovej kaskáde, spôsobujúci produkciu a/alebo uvoľnenie ďalších cytokínov a látok. Pri podávaní zvieratám alebo človeku spôsobuje zápaly, horúčku, ovplyvňuje srdcovocievne pochody, krvácanie, zrážanie a akútny stav odoziev, podobných odozvám pozorovateľným počas akútnych infekcií a stavov šoku. Nadmerná alebo neregulovaná produkcia TNFa sa teda považuje za súčasť mnohých chorobných stavov. Tieto stavy zahŕňajú endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (Tracey et al., Náture 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw eŕ al., Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)); kachexiu (Dezube eŕ al., Lancet 335, (8690), 662 (1990)) a Adult Respirátory Distress Syndróm (ARDS), kde sa u ARDS pacientov zistila nadmerná koncentrácia TNFa 12 000 pg.mľ1 (Millar eŕ al., Lancet 2,(8665), 712 až 714 (1989)). Systémová infúzia rekombinantného TNFa tiež vyúsťuje do zmien typicky
-2pozorovateľných v ARDS (Ferrai-Baliviera et al., Árch. Surg. 124, 1400 až 1405 (1989)).
Ukazuje sa, že TNFa je zapojený do chorobnej resorpcie kostí, vrátane artritídy. Pri aktivácii leukocytov nastáva kostná resorpcia; usudzuje sa, že k aktivite leukocytov prispieva TNFa (Bertolini et al., Náture 319. 516 až 518 (1986) a Johnson eŕ al., Endocrinology 124(3). 1424 až 1427 (1989)). Preukázalo sa, že TNFa stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kostnej hmoty in vitro a in vivo stimuláciou tvorby osteoklastov a aktiváciou spojenou s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNFa môže byť zapojený v mnohých chorobných stavoch s resorpciou kostnej hmoty, vrátane artritídy, najviac zaujímavé je spojenie produkcie TNFa nádorom alebo hostiteľským tkanivom a malignantnou hyperkalcémiou (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3 až 10 (1990)). Zvýšené sérové hladiny TNFa sú v spojení s hlavnými komplikáciami pri reakcii štep - hostiteľ po akútnej allogénej transplantácii kostnej drene (Holler et al., Blood 75(4), 1011 až 1016 (1990)).
Mozgová malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi a s najúpornejšími komplikáciami u pacientov s maláriou. Hladiny TNFa v sére sa priamo korelovali s úpornosťou ochorenia a prognózami u pacientov s akútnymi záchvatmi malárie (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24). 1586 až 1591 (1989)).
Je známe, že TNFa sprostredkováva angiogenézu, vyvolanú makrofágmi. Leibovich (Leibovich et al., Náture 329, 630 až 632 (1987)) ukázal, že TNFa vyvoláva in vivo tvorbu kapilárnych krvných ciev v očnej rohovke potkana a vývoj chorioalantoických membrán kurčaťa už pri veľmi nízkych dávkach a usudzuje, že TNFa je účastníkom vyvolávania angiogenézy pri zápaloch, hojení rán a rastu nádorov. Produkcia TNFa bola tiež v spojení s rakovinovými stavmi, najmä vyvolanými nádormi (Ching eŕ al., Brit. J. Cancer 72. 339 až 343 (1955) a Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22,166 až 242 (1985)).
TNFa sa zúčastňuje tiež v skupine chronických pľúcnych zápalových ochorení. Ukladanie kremenných častíc vedie k silikóze, chorobe s progresívnym zlyhávaním dýchania, spôsobenom fibrotickou reakciou organizmu. Protilátka k TNFa celkom blokuje oxidom kremičitým vyvolanú pľúcnu fibrózu u myší (Pignet eŕ
-3a/., Náture 344, 245 až 247 (1990)). Produkcia vysokých hladín TNFa (v sére a v izolovaných makrofágoch) sa preukázala na zvieracom modeli fibróz, vyvolaných kremeňom a azbestom (Bissonnette et al., Imflammation 13(3), 329 až 339 (1989)). Zistilo sa, že v porovnaní s makrofágmi normálnych darcov alveolárne makrofágy pacientov s pľúcnou sarkoidózou spontánne uvoľňujú výrazné množstvá TNFa (Baugham etal., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36 až 42 (1990)).
TNFa sa podieľa aj na zápalovej odozve, ktorá nastáva po reperfúzii, označovanej ako reperfúzna trauma a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného toku (Vedder et al., PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)). TNFa mení tiež vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne pro-zrážacie aktivity, napríklad produkuje zvýšenú pro-koagulačnú aktivitu tkanivového faktora a potláča protikoaguláciu proteínu reakčnou cestou C ako aj ovplyvňuje expresiu trombomodulínu (Sherry et al., J. Celí Biol. 107. 1269 až 1277 (1988)). TNFa má pro-zápalovú účinnosť, ktorá spolu s jeho skorou produkciou (v počiatočnom stupni zápalovej udalosti) pripomína mediátor poškodenia tkaniva vo viacerých vážnych poruchách vrátane, ale nie iba, infarktu myokardu, porážky a obehového šoku. Osobitne dôležitá môže byť TNFa vyvolaná expresia adhéznych molekúl ako sú interceluláme adhézne molekuly (ICAM) alebo endoteliálne leukocytové adhézne molekuly (ELAM) na endoteliálnych bunkách (Munro et al., Am. J. Path. 135(1). 121 až 132 (1989)).
Pri reumatoidnej artritíde sa ukázalo ako prospešné blokovanie TNFa monoklonovými anti-TNFa protilátkami (Elliot et al., Int. J. Pharmac. 17(2). 141 až 145 (1995)). Vysoké hladiny TNFa súvisia tiež s Crohnovým ochorením (von Dullemen et al., Gastroenterology 109(1). 129 až 135 (1995)) a u tejto choroby sa dosiahla klinická úspešnosť liečby s protilátkou TNFa.
Teraz je naviac známe, že TNFa je účinný aktivátor množenia retrovírusu vrátane aktivácie HIV-1 (Duh et al., Prac. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989); Poli et al., Prac. Natl. Acad. Sci. 87, 782 až 785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142. 431 až 438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191 až 197 (1992)). AIDS je dôsledkom infekcie T-lymfocytov vírusom humánnej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Boli identifikované najmenej tri
-4typy kmeňov HIV, to znamená kmene HIV-1, HIV-2 a HIV 3. Následkom HIV infekcie sú poškodené T-bunky, sprostredkujúce imunitu a infikovaný jedinec prejavuje ťažké oportunistické infekcie a/alebo nezvyčajné novotvary. Vstup HIV do T-lymfocytov vyžaduje aktiváciu T-lymfocytov. Po aktivácii T-buniek infikujú Tlymfocyty ďalšie vírusy, ako sú HIV-1, HIV-2; expresia vírusových proteínov a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná práve aktiváciou T-buniek. Po infikovaní aktivovaného T lymfocytu s HIV musí T lymfocyt pokračovať v udržiavaní aktivovaného stavu, aby umožnil expresiu génu HIV a/alebo replikáciu HIV, najmä TNFa. Do expresie HIV proteínu a/alebo replikácie, sprostredkovaných aktivovanými T-bunkami sú zapojené cytokíny tak, že udržiavajú aktiváciu T lymfocytu. Preto interferencia s aktivitou cytokínov, ako je prevencia alebo inhibícia produkcie cytokínov, menovite TNFa, u HIV infikovaných jednotlivcov, prispieva k obmedzovaní udržiavania T lymfocytov v aktívnom stave, spôsobenom infekciou HIV.
V udržiavaní HIV infekcie môžu byť zahrnuté aj monocyty, makrofágy a príbuzné bunky ako sú Kupferove a gliové bunky. Tieto bunky, podobne ako Tbunky sú terče pre vírusovú replikáciu a úroveň replikácie vírusov závisí od stavu aktivácie uvedených buniek. (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology 57 (1989)). Ukázalo sa, že cytokíny ako je TNFa aktivujú replikáciu HIV v monocytoch a/alebo makrofágoch (Poli eŕ al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782 až 784 (1990)), preto prevencia alebo inhibícia produkcie cytokínov alebo ich aktivity napomáha obmedzovať rozvoj HIV cez T-bunky. V ďalších štúdiách sa zistilo, že TNFa je bežný faktor v aktivácii HIV in vitro a ozrejmil sa mechanizmus účinku cez regulačný proteín jadra, nájdený v cytoplazme buniek (Osborn et al., PNAS 86, 2336 až 2340). Tento dôkaz umožňuje predpokladať, že zníženie syntézy TNFa môže mať protivírusový účinok na HIV infekcie potlačením transkripcie a tým produkcie vírusu.
AIDS vírusovú replikáciu latentného HIV v líniách T buniek a makrofágoch možno vyvolať TNFa (Folks et al., PNAS 86, 2365 až 2368 (1989)). Predpokladaný molekulový mechanizmus vírusovej indukčnej aktivity je založený na schopnosti TNFa aktivovať génový regulačný proteín (NFkB), nájdený v cytoplazme buniek, čo
-5podporuje HIV replikáciu cez väzbu k vírusovej génovej sekvencií (LTR) (Osborn et al., PNAS 86, 2336 až 2340 (1989)). TNFa v kachexii spojenej s AIDS sa považuje za zvýšený sérový TNFa a za dôsledok vysokej úrovne spontánnej produkcie TNFa v periférnych krvných monocytoch pacientov (Wright et al., J. Immunol. 141(1). 99 až 104 (1988)). Usudzuje sa, že z podobných dôvodov ako hore je TNFa zapojený v rôznych pochodoch ďalších vírusových infekcií, ako je infekcia vírusom cytomegálie (CMV), vírusom chrípky, adenovírusom a skupinou herpesových vírusov.
Faktor jadra kB (NFkB) je pleiotrópny transkripčný aktivátor (Lenardo et al., Celí 58, 227 až 229 (1989)). NFkB sa ukazuje ako transkripčný aktivátor v rôznych ochoreniach a zápalových stavoch a usudzuje sa, že reguluje hladiny cytokínov vrátane, ale nie iba, TNFa a že je aktivátor HIV transkripcie (Dbaibo et al. J. Biol. Chem. 17762 až 17766 (1993); Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989); Bachelerie et al., Náture 350, 709 až 712 (1991); Boswas etal., J. Acquired Immune Deficiency Syndróm 6, 778 až 786 (1993); Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 193. 277 až 283 (1993); Suzuki etal., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 189. 1709 až 1715 (1992); Suzuki etal., Biochem. Mol. Biol. Int. 31(4), 693 až 700 (1993); Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 171, 35 až 47 (1990); a Staal etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943 až 9947 (1990)). Potom inhibícia NFkB väzby môže regulovať transkripciu cytokínového génu (génov) a cez túto moduláciu a ďalšie mechanizmy môže byť prospešná na inhibíciu mnohých chorobných stavov. Zlúčeniny opísané v tomto vynáleze môžu inhibovať účinok NFkB v jadre a tak môžu byť prospešné v liečbe rôznych ochorení vrátane, ale nie iba, reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, ďalších artritoidných stavov, septického šoku, sepsy, endotoxického šoku, ochorenia typu štep-hostiteľ, chradnutia, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, rozptýlenej sklerózy, systémového lupus erythematodes, ENL v malomocenstve, HIV, AIDS a oportunistických infekcií pri AIDS. Hladiny TNFa a NFkB sú ovplyvňované recipročnou spätnou väzbou. Už bolo uvedené, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu ovplyvňujú hladiny obidvoch faktorov, TNFa aj NFkB.
Veľa bunkových funkcií je sprostredkovaných hladinami adenozín 3',5'cyklického monofosfátu (cAMP). Tieto bunkové funkcie môžu prispievať k
-6zápalovým stavom a ochoreniam vrátane astmy, zápalu a ďalších stavov (Lowe a Cheng, Drugs of the Future 17(9). 799 až 807 (1992)). Zistilo sa, že zvýšenie cAMP v zápalových leukocytoch inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľňovanie zápalových mediátorov, vrátane TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP tiež vedú k uvoľneniu hladkých svalov dýchacích ciest. Fosfodiesterázy ovládajú hladinu cAMP cez hydrolýzu a ukázalo sa, že inhibítory fosfodiesteráz zvyšujú hladiny cAMP.
Zníženie hladín TNFa a/alebo zvýšenie hladín cAMP tak vytvára cennú terapeutickú stratégiu na liečbu mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malignantných ochorení. Tieto stavy zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené, septický šok, sepsy, endotoxický šok, hemodynamický šok a syndróm sepsy, poischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívne zlyhanie srdcového svalu, fibrotické ochorenie, kachexiu, odmietanie štepu, rakovinu, autoimunitné ochorenie, oportunistické infekcie pri AIDS, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, ďalšie artritoidné stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, rozptýlenú sklerózu, systémovú lupus erythematodes, ENL v malomocenstve, poškodenie žiarením a alveolárne hyperoxické poškodenie. Doterajšie snahy, zamerané na potlačenie účinkov TNFa využívajú steroidy, ako je dexametazón a prednizón, až po použitie polyklonových a monoklonových protilátok (Beutler et al., Science 234, 471 až 474 (1985); WO 92/11 383)).
Podstata vynálezu
Vynález je založený na zistení, že určité skupiny nepolypeptidových zlúčenín, bližšie opísané v tomto texte, znižujú hladiny TNFa, zvyšujú hladiny cAMP a inhibujú zápalové cytokíny. Tento vynález sa potom týka 1-oxo- a 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)izoindolínov, substituovaných v polohe 4 izoindolínového kruhu a voliteľne ďalej substituovaných v polohe 3 2,6-dioxopiperidínového kruhu; vynález sa ďalej týka použitia týchto zlúčenín na zníženie hladín nádorového nekrózneho faktora a a ďalších zápalových cytokínov u cicavcov; vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené deriváty.
-7Podstatou vynálezu je
a) 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín všeobecného vzorca I
R1 O
I II
O
H
Ό (O v ktorom
Y je kyslík, alebo H2, jeden z dvojice R1 a R2 je halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkyiamino, kyano, alebo karbamoyl, druhý z dvojice R1 a R2, nezávisle od prvého je vodík, halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkyiamino, kyano alebo karbamoyl, a
R3 je vodík, alkyl, alebo benzyl, a
b) adičných solí 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu s kyselinami, ktoré obsahujú dusíkový atóm schopný protonácie.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz alkyl označuje jednoväzbový nasýtený nerozvetveneý alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 do 4 atómov uhlíka. Predstaviteľom uvedených alkylových skupín sú skupiny metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a ŕerc-butyl. Výraz alkoxy sa vzťahuje na alkylovú skupinu, viazanú k zvyšku molekuly cez éterový atóm kyslíka. Predstaviteľmi alkoxy skupín sú skupiny metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a ŕerc-butoxy.
Halogén zahŕňa bróm, chlór, fluór a jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú, pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov, na inhibíciu nežiaducich účinkov TNFa a ďalších zápalových cytokínov vrátane interleukínov IL-1, IL-6 a IL-12. Uvedené zlúčeniny možno podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne, alebo samotné, alebo v kombinácii s inými terapeutickými látkami, vrátane antibiotík, steroidov, chemoterapeutických látok a podobne cicavcom, ktorí takú liečbu potrebujú, napríklad na liečbu rakovín, na liečbu reumatoidnej artritídy, črevných zápalov, dystrofie svalov, Crohnovej choroby a podobne.
-8Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť aj topikálne v liečbe alebo profylaxii chorobných stavov, sprostredkovaných alebo vyvolaných nadbytočnou produkciou TNFa, ako sú vírusové infekcie, napríklad spôsobené vírusmi herpes, alebo vírusový zápal spojoviek, psoriáza, atopická dermatitída, etc.
Uvedené zlúčeniny možno použiť tiež na veterinárnu liečbu cicavcov, ktorí potrebujú prevenciu alebo inhibíciu produkcie TNFa. Terapeutické alebo profylaktické ošetrenie ochorení sprostredkovaných TNFa u zvierat zahŕňa už uvedené chorobné stavy, ale najmä vírusové infekcie. Príklady zahŕňajú vírus imunitnej nedostatočnosti mačiek, vírus infekčnej anémie koní, vírus artritídy kôz, vírus visna a maedi, ako aj ďalšie lentivírusy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno ľahko pripraviť viacerými postupmi. V prvom uskutočnení podľa tohto vynálezu sa anhydrid alebo laktón nechá reagovať s
3-amino-2,6-dioxopiperidínom:
V uvedenej reakčnej schéme každý R1, R2, R3 a Y má rovnaký význam ako je uvedené vyššie.
3-Amino-2,6-dioxopiperidín možno získať zo zodpovedajúceho anhydridu kyseliny glutámovej bežnou amidáciou, alebo cyklizáciou vhodných glutamínových derivátov.
Zlúčeniny, v ktorých Y je H2 možno voliteľne pripraviť z disubstituovaného benzoátového medziproduktu podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
-9kde R4 je CHO alebo CH2Br, v prítomnosti kyselinového akceptora, ako je dimetylaminopyridín alebo trietylamín.
Uvedené disubstituované benzoátové medziprodukty sú známe, alebo ich možno pripraviť bežným postupom. Napríklad, nižší alkylester 3,6-disubstituovanej orfo-toluénovej kyseliny sa brómuje /V-brómsukcínimidom vplyvom svetla za vzniku nižšieho alkyl 2-(brómmetyl)-3,6-disubstituovaného benzoátu.
Voliteľný postup zahŕňa reakciu dialdehydu s 2,6-dioxopiperidín-3-amóniumchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y je H2:
Nakoniec je možná rekcia dialdehydu s glutamínom a výsledná 2-(1-oxo-izoindolín-2-yl)glutárová kyselina sa potom cyklizuje za vzniku 4,7-disubstituovaného
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolínu, ktorý má vzorec (I), v ktorom Y je H2:
CONH,
- 10Uhlíkový atóm, na ktorý je R3 viazaný v zlúčenine všeobecného vzorca I vytvára stred chirality, čím je daný vznik optických izomérov:
Racemáty týchto zlúčenín a aj samotné jednotlivé izoméry, ako aj diasteréoméry, ak je prítomný ďalší stred chirality, sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Racemáty možno použiť ako také, alebo sa môžu deliť na jednotlivé izoméry; delenie možno vykonať napríklad mechanicky pomocou chromatografie s použitím chirálneho sorbenta. Voliteľne možno jednotlivé izoméry pripraviť v chirálnej forme alebo chemicky oddelené zo zmesi cez tvorbu solí s chirálnou kyselinou alebo zásadou, ako sú jednotlivé enantioméry 10-gáforsulfónovej kyseliny, gáfrovej kyseliny, α-brómgáfrovej kyseliny, metoxyoctovej kyseliny, kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidón-5karboxylovej a podobné a uvoľnením jednej alebo obidvoch delených zásad, voliteľne s opakovaním postupu tak, že sa získa jeden alebo oba izoméry v podstate čisté jeden od druhého, to znamená s optickou čistotou > 95 %.
Tento vynález sa týka tiež fýziologicky prípustných netoxických adičných solí uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú skupinu schopnú protonácie, napríklad skupinu amino, s kyselinami. Uvedené soli zahŕňajú soli odvodené od organických a anorganických kyselín ako sú (bez obmedzenia ich rozsahu) kyselina chlorovodíková, kyseliny bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, metánsulfónová kyselina, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina
-11 maleinová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina ftalová, kyslina embónová, kyselina enantová a podobné.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny najmä 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, 1,3-dioxo-2(2I6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínl 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3metylpiperidín-3-yl)-7-etylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-7metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-propylizoindolín, 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-chlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperídín-3-yl)-4karbamoylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2I6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metoxyizoindolín, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3yl)-4-metyl-7-etylizoindolín a 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dietoxyizoindolín. Z uvedených zlúčenín sú výhodnejšie 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, 1-oxo-2(2,6-d ioxopiperid íη-3-yl)-4-metylizoindolín a 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperid ín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín.
Perorálne dávkové formy zahŕňajú tablety, kapsuly, dražé a podobné tvarované, lisované farmaceutické formy, obsahujúce od 1 do 100 mg liečiva v dávkovej jednotke. Na parenterálne podávanie možno použiť izotonické soľné roztoky, obsahujúce 20 až 100 mg liečiva v 1 ml; parenterálne podávanie zahŕňa intramuskulárne, intratekálne, intravenózne a intra-arteriálne spôsoby podávania. Rektálne podávanie sa môže uskutočniť použitím čapíkov, formulovaných z bežných nosičov ako je kakaové maslo.
Farmaceutické prostriedky potom obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I v spojení s najmenej jedným, farmaceutický prípustným nosičom, riedidlom alebo pomocnou látkou. Pri príprave takých prostriedkov sa účinná látka zvyčajne mieša alebo riedi s pomocnou látkou, alebo sa uzatvára do nosiča, ktorý môže mať formu kapsuly alebo prášku v sáčku. Ak pomocná látka slúži ako riedidlo, môže byť v tuhom stave, polotuhom stave alebo v kvapalnom stave, ktorý pôsobí ako nosič alebo prostredie pre účinnú látku. Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, elixírov, suspenzií, emulzií,
-12roztokov, sirupov, mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilných balených práškov. Príklady vhodných pomocných látok zahŕňajú laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, gumu akáciu, kremičitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidón, celulózu, vodu, sirup, a metylcelulózu; uvedené formulácie môžu ďalej obsahovať lubrikačné látky ako je mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zmáčadlá, emulgačné a dispergačné látky, konzervačné látky ako sú metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá, príchute a vonné látky.
Farmaceutický prostriedok sa výhodne formuluje vo forme jednotkovej dávky, čo znamená vo forme fyzikálne diskrétnej jednotky, vhodnej ako jednotková dávka, alebo ako vopred určená časť jednotkovej dávky, na podávanie v jednom alebo násobnom dávkovom režime človekovi alebo iným cicavcom; každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinného materiálu, vypočítaného tak, aby v spojení s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou vyvolalo vyžadovaný terapeutický účinok. Farmaceutické prostriedky možno formulovať spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe, ako systémy s okamžitým, dlhodobým alebo oneskoreným uvoľňovaním účinnej zložky po podaní pacientovi.
Enzýmová imunoadsorbentová analýza TNFa sa môže vykonať bežným spôsobom. PBMC sa izoluje od normálnych darcov odstredením spôsobom FicollHypaque. Bunky sa kultivujú v RPMI, doplnenom s 10 % AB+ sérom, 2mM L-glutamínu, 100 U.ml1 penicilínu a 100 mg.mľ1 streptomycínu. Liečivá sa rozpustia v dimetylsulfoxide (Sigma Chemical) a ďalšie riedenia sa vykonajú doplneným RPMI. Konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu v prítomnosti alebo bez prítomnosti liečiva v PBMC suspenziách bola 0,25 % (hmotnostné). Liečivá sa skúšali pri polologaritmickom riedení počínajúc 50 mg.mľ1. Liečivá sa pridávali k PBMC (106 buniek.mľ1) v 96 jamkových platniach hodinu pred prídavkom LPS. PBMC (106 buniek.ml'1) v prítomnosti alebo v neprítomnosti liečiva sa stimulovali pôsobením 1 mg.mľ1 LPS z Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA, USA). Bunky sa potom 18 až 20 hodín inkubovali pri 37 “C. Supernatanty sa oddelili a ihneď analyzovali na úroveň TNFa, alebo sa pred analýzou uchovávali zmrazené pri -70 °C (nie viac ako 4 dni). Koncentrácia TNFa v supernatante sa stanovuje
-13súpravou TNFa ELISA (ENDOGEN, Boston, MA, USA) podľa návodu výrobcu súpravy.
Nasledujúce príklady slúžia na ďalšie ozrejmenie podstaty tohto vynálezu a nemôžu sa chápať ako obmedzenie jeho rozsahu, ktorý je určený iba pripojenými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(2,6-Dioxopiperid-3-yl)-4-metylizoindolín-1,3-dión
Roztok anhydridu kyseliny 3-metylftalovej (2,96 g, 18,2 mmolov), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (3,00 g, 19,1 mmolov) a octanu sodného (1,57 g, 19,1 mmolov) v kyseline octovej (30 ml) sa za stáleho miešania 23 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a získala sa tuhá látka, ktorá sa rozmiešala vo vode (40 ml), filtrovala, premyla vodou (30 ml) a potom 30 minút zahrievala s aktívnym uhlím (1 g) v acetóne (2 litre) pri teplote varu pod spätným chladičom. Suspenzia sa potom filtrovala vrstvou celitu, čím sa získal číry roztok. Z filtrátu sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo, čím sa získal 2-(2,6-dioxopiperld-3-yl)-4-metylizoindolín-1,3-dión vo forme bielej tuhej látky (4,08 g, 82 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 290,0 až 292,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,03 až 2,09 (m, 1H, CH/-/), 2,50 až 2,60 (m, 2H, CH2), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,83 až 2,95 (m, 1H, CH/-/), 5,13 (dd, J = 5,4 Hz, 12,3 Hz, 1H, NCH), 7,65 až 7,79 (m, 3H, Ar), 11,13 (široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 17,04 , 21,99, 30,93, 48,76, 121,05, 127,89, 131,63, 134,37, 136,91, 137,61, 167,04,167,83,169,87,172,74;
Analýza výpočet pre C14H12N2O4 : 61,76 % C, 4,44 % H, 10,29 % N;
stanovené: 61,68 % C, 4,37 % H, 10,17 % N.
-14Príklad 2
Náhradou ekvivalentnými množstvami anhydridu kyseliny 3-etylftalovej, anhydridu kyseliny 3-fluórftalovej, anhydridu kyseliny 3-chlórftalovej, anhydridu kyseliny 3-karbamoylftalovej a anhydridu kyseliny 3-metoxyftalovej v postupe podľa Príkladu 1 sa získali 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)-4-fluórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)4-chlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)-4-karbamoylizoindolín, 1,3dioxo-2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)-4-metoxyizoindolín.
Príklad 3
Náhradou ekvivalentným množstvom hydrochloridu 3-amino-3-metylpiperidín2,6-diónu za hydrochlorid 3-aminopiperidín-2,6-dión v postupe podľa Príkladu 1 sa získal 1,3-d ioxo-2-(2,6-d ioxo-3-metylpiperid í n-3-yl)-4-metylizoindolí n.
Príklad 4
1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín
Zmes 16,25 g 2,6-dioxopiperidín-3-amónium chloridu a 30,1 g metyl 2brómmetyl-3-metylbenzoátu a 12,5 g trietylamínu v 100 ml dimetylformamidu sa 15 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozmiešal s metylénchloridom a vodou. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala metylénchloridom. Spojené metylénchloridové roztoky sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získal 1-oxo-2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín.
Obdobným spôsobom, ale náhradou ekvivalentnými množstvami metyl-2brómmetyl-3,6-dimetylbenzoátu, metyl-2-brómmetyl-3-etylbenzoátu a metyl-2brómmetyl-3-metoxybenzoátu sa získali 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín a 1-oxo-2-(2,6d ioxopiperid í η-3-y l)-4-metoxy izoindolín.
-15Príklad 5
2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín-1,3-dión
2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3,6-dimetylftalovej (220 mg, 1,25 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (204 mg, 1,24 mmolu) a octanu sodného (110 mg, 1,34 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt mal formu bielej tuhej látky (200 mg, 56 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 263,0 až 265,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,01 až 2,07 (m, 1H. CHH), 2,50 až 2,89 (m, 9H, CH3, CHH, CH2), 5,10 (dd, J = 5,1 Hz, 12,4 Hz, 1H, NCH), 7,52 (s, 2H, Ar), 11,12 ( široký s, 1 H, N/-/);
13C NMR (DMSO-de): δ 16,85, 22,02, 30,97, 48,59, 128,01, 135,04, 136,58, 167,68, 169,98, 172,73.
Príklad 6
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-etylizoindolín-1,3-dión
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-etylizoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-etylftalovej (0,860 g,
4,89 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (0,803 g, 4,88 mmolu) a octanu sodného (0,420 g, 5,12 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (1,06 g, 76 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 235,0 až 236,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 2,04 až 2,10 (m, 1H. CHH), 2,47 až 2,63 (m, 2H, CH2), 2,83 až 2,98 (m, 1H, CHH), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 5,13 (dd, J = 5,4 Hz, 12,5 Hz, 1H, NCH), 7,70 až 7,82 (m, 3H, Ar), 11,13 ( široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 14,84, 21,95, 23,69, 30,90, 48,77, 121,09, 127,26, 131,76, 134,63, 135,39, 143,87, 166,99, 167,59, 169,85, 172,72.
-16Analýza výpočet pre C15H14N2O4 : 62,93 % C, 4,93 % H, 9,79 % N;
stanovené: 62,74 % C, 4,84 % H, 9,54 % N.
Príklad 7
4-Metoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión
4-Metoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-metoxyftalovej (1,0 g, 5,6 mmolu) {Rao A. V. R. eŕ al., Indián J. Chem. 20(B), 248 (1981)}, hydrochloridu
3- aminopiperidín-2,6-diónu (0,92 g, 5,6 mmolu) a octanu sodného (0,48 g, 6,0 mmolu) v kyseline octovej (20 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (0,44 g, 27 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 281,5 až 282,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,00 až 2,08 (m, 1H. CHH), 2,56 až 2,62 (m, 2H, CH2), 2,82 až 2,91 (m, 1H, CHH), 3,97 (s, 3H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,3 Hz, 12,8 Hz, 1H, NCH), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1 H. Ar), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,10 ( široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 21,97, 30,92, 48,73, 56,33, 115,24, 116,11, 119,01, 133,19, 137,15, 156,49, 165,37, 166,84, 169,94, 172,79;
Analýza výpočet pre C14H12N2O5 : 58,33 % C, 4,20 % H, 9,72 % N;
stanovené: 58,23 % C, 3,90 % H, 9,53 % N.
Príklad 8
4- Dimetylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)izoindolín-1,3-dión
4-Dimetylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)izoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-dimetylaminoftalovej (1,34 g, 7,0 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (1,15 g, 7,0 mmolu) a octanu sodného (0,60 g, 7,3 mmolu) v kyseline octovej (20 ml).
- 17Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (1,59 g, 75 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 214,5 až 216,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,98 až 2,09 (m, 1H. CHH), 2,49 až 2,62 (m, 2H, CH2), 2,81 až 2,95 (m, 1H, CHH), 3,04 (s, 6H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,5 Hz, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H, Ar), 11,09 ( široký s, 1 H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 22,10, 30,96, 42,95, 48,77, 112,99, 113,41, 122,59, 133,90, 135,22, 149,88, 166,29, 167,13, 170,06, 172,83.
Analýza výpočet pre C15H15N3O4 : 59,80 % C, 5,02 % H, 13,95 % N;
stanovené: 59,60 % C, 4,94 % H, 13,80 % N.
Príklad 9
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-4-chlórizoindolín-1,3-dión
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-4-chlórizoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-chlórftalovej (0,40 g, 2,2 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (0,36 g, 2,2 mmolu) a octanu sodného (0,19 g, 2,4 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (0,44 g, 69 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 290,0 až 291,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,05 až 2,11 (m, 1H. CHH), 2,49 až 2,64 (m, 2H, CH2), 2,64 až 2,92 (m, 1H, CHH), 5,17 (dd, J = 5,2 Hz, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,86 až
7,94 (m, 3H, Ar), 11,17 ( široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 21,83, 30,91, 49,12, 122,41, 126,24, 129,84, 133,52, 136,11, 136,39, 164,77, 165,76, 169,73, 172,77.
Analýza výpočet pre Ci3H9N2O4CI: 53,35 % C, 3,10 % H, 9,57 % N, 12,11 % Cl; stanovené: 53,37 % C, 2,94 % H, 9,30 % N, 11,97 % Cl.
-18Príklad 10
4-Metyl-2-(2,6-dioxo-3-metyl-(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión
4-Metyl-2-(2,6-dioxo-3-metyl-(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-metylftalovej (0,27 g, 1,7 mmolu), hydrochloridu 3-amino-3-metylpiperidín-2,6-diónu (0,30 g, 1,7 mmolu) a octanu sodného (0,15 g, 1,8 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (0,13 g, 27 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 248,0 až 250,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,01 až 2,08 (m, 1H, CH/-/), 2,49 až 2,70 (m, 3H, CH/·/, CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 7,Q2 až 7,74 (m, 3H, Ar), 10,99 (široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 17,0, 21,0, 28,6, 29,1, 58,6, 120,7, 127,5, 131,5, 134,2, 136,8, 137,2, 167,7, 168,6, 172,1, 172,3.
Analýza výpočet pre Ci5H14N2O4 + 0,3 H2O: 61,77 % C, 5,05 % H, 9,60 % N;
stanovené: 62,05 % C, 4,94 % H, 9,20 % N.
Príklad 11
Nasledujúcim spôsobom možno pripraviť tablety; každá tableta obsahuje 50 mg 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínu:
Zložky (na 100 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín laktóza pšeničný škrob polyetylénglykol 6 000 mastenec stearan horečnatý demineralizovaná voda
50,0 g 50,7 g
7,5 g 5,0 g 5,0 g 1,8 g q.s.
-19Tuhé zložky sa najprv preosievali sitom s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Účinná zložka sa zmiešala spolu s laktózou, mastencom, stearanom horečnatým a polovičným množstvom škrobu. Druhá polovica množstva škrobu sa dispergovala v 40 ml vody a vzniklá suspenzia sa pridala do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridala k práškovým látkam a zmes sa granulovala. V prípade potreby možno pridať ešte vodu. Granulát sa cez noc sušil pri 35 °C, preosial sitom s otvormi 1,2 mm a lisoval do tvaru tabliet s približným priemerom 6 mm. Tvar tabliet bol obojstranne konkávny.
Príklad 12
Nasledujúcim spôsobom možno pripraviť želatínové, za sucha plnené kapsuly; každá kapsula obsahuje 100 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolínu:
Zloženie (na 1000 kapsúl)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín 100,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsíran sodný 2,0 g stearan horečnatý 8,0 g
Laurylsíran sodný sa preosial sitom s otvormi 0,2 mm do práškového 1,3dioxo-2-(2l6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínu a tieto dve zložky sa 10 minút dôkladne premiešavali. Potom sa cez sito s otvormi 0,9 mm pridala mikrokryštalická celulóza a zmes sa opäť 10 minút dôkladne miešala. Nakoniec sa cez sito s otvormi 0,8 mm ešte pridal stearan horečnatý a po ďalších 3 minútach miešania sa zmes v dávkach po 140 mg naplnila za sucha do želatínových oválnych kapsúl veľkosti 0.
Príklad 13
Nasledujúcim spôsobom možno pripraviť napríklad 0,2% injekčný roztok:
-201,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosforečnanový tlmivý roztok pH 7,4 300,0 g demineralizovaná voda do 2500 ml
1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín sa rozpustil v 1 000 ml vody a roztok sa sfiltroval mikrofiltrom. Pridal sa tlmivý roztok a celkový objem sa doplnil na 2 500 ml vodou. Na prípravu jednotkových dávok sa objem vždy 1,0 alebo 2,5 ml plnil do sklených ampuliek, každá obsahovala 2,0 alebo 5,0 mg imidu).

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
    a) 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolín všeobecného vzorca I (O v ktorom
    Y je kyslík, alebo H2l jeden z dvojice R1 a R2 je halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, kyano, alebo karbamoyl, druhý z dvojice R1 a R2, nezávisle od prvého, je vodík, halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, kyano alebo karbamoyl, a
    R3 je vodík, alkyl, alebo benzyl, a
    b) adičné solí 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu s kyselinou, ktoré obsahujú dusíkový atóm schopný protonácie.
  2. 2. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, kde Y je kyslík.
  3. 3. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, kde Y je H2.
  4. 4. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, kde R1 a R3 sú vodíky.
  5. 5. 2-(2,
  6. 6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 4, kde R2 je metyl, etyl, chlór alebo metoxy.
    -226. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 sú metylové skupiny a R1 je vodík.
  7. 7. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (/?)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín alebo ich zmesi.
  8. 8. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín alebo ich zmesi.
  9. 9. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (/?)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín alebo ich zmesi.
  10. 10. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín alebo ich zmesi.
  11. 11. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín alebo ich zmesi.
  12. 12. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín alebo ich zmesi.
    -2313. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín alebo ich zmesi.
  13. 14. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolin alebo ich zmesi.
  14. 15. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4metylizoindolín alebo ich zmesi.
  15. 16. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín3-yl)-4,7-dimetylizoindolín alebo ich zmesi.
  16. 17. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)- izomér 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolínu, v podstate chirálne čistý (R)-izomér 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolínu alebo ich zmesi.
    17. Spôsob zníženia nežiaducich hladín zápalových cytokínov u cicavca; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  17. 18. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 spolu s nosičom, pričom 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 je prítomný v
    -24množstve, ktoré po podaní v jednorázovom alebo viacnásobnom dávkovom režime je dostatočné na zníženie hladín zápalových cytokínov u cicavca.
  18. 19. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie zápalu u cicavca.
  19. 20. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie autoimunitného ochorenia cicavca.
  20. 21. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie cicavca trpiaceho chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá zahŕňa artritídu, reumatoidnú artritídu, črevné zápalové ochorenie, Crohnovu chorobu, aftózne vredy, kachexiu, ochorenie typu štep-hostiteľ, syndróm zlyhania dýchania dospelých a syndróm získanej autoimunitnej nedostatočnosti.
  21. 22. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny cicavca.
  22. 23. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie nežiaducej angiogenézy cicavca.
  23. 24. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie alebo inhibície nežiaducich hladín TNFa u cicavca.
  24. 25. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie zápalových ochorení cicavca.
  25. 26. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie alebo inhibície nežiaducich hladín IL-1 u cicavca.
SK1364-2000A 1998-03-16 1999-03-16 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK13642000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7818098P 1998-03-16 1998-03-16
PCT/US1999/005562 WO1999047512A1 (en) 1998-03-16 1999-03-16 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13642000A3 true SK13642000A3 (sk) 2001-04-09

Family

ID=22142431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1364-2000A SK13642000A3 (sk) 1998-03-16 1999-03-16 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (22)

Country Link
US (5) US20010006973A1 (sk)
EP (2) EP1357120A1 (sk)
JP (2) JP4695259B2 (sk)
KR (3) KR20060036124A (sk)
CN (1) CN100390163C (sk)
AT (1) ATE297911T1 (sk)
AU (1) AU745884B2 (sk)
BR (1) BR9908811A (sk)
CA (1) CA2321920C (sk)
CZ (1) CZ299253B6 (sk)
DE (1) DE69925819T2 (sk)
DK (1) DK1064277T3 (sk)
ES (1) ES2243052T3 (sk)
FI (1) FI121272B (sk)
HU (1) HUP0102113A3 (sk)
NO (1) NO20004175L (sk)
NZ (1) NZ506432A (sk)
PT (1) PT1064277E (sk)
RU (1) RU2200159C2 (sk)
SK (1) SK13642000A3 (sk)
TR (7) TR200101501T2 (sk)
WO (1) WO1999047512A1 (sk)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2929331B2 (ja) * 1990-07-18 1999-08-03 丸善石油化学株式会社 トラクションドライブ用流体
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US8128963B2 (en) 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
KR20060036124A (ko) * 1998-03-16 2006-04-27 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그제조방법 및 그 용도
US7678390B2 (en) 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7812169B2 (en) * 2000-11-30 2010-10-12 The Children's Medical Center Corporation Method of synthesis of 4-amino-thalidomide enantiomers
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP2033514A3 (en) 2001-06-21 2009-04-29 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Carbon Monoxide Improves Outcomes in Cell and Organ Transplants and Suppresses Apoptosis
SG148850A1 (en) 2002-02-13 2009-01-29 Beth Israel Hospital Methods of treating vascular disease
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
MXPA04010242A (es) 2002-04-15 2005-06-08 Univ Pittsburgh Metodos para tratar enterocolitis necrotizante.
EP1499186A4 (en) 2002-04-15 2009-10-28 Beth Israel Hospital USE OF HEME-OXYGENASE-1 AND HEME DEGRADATION PRODUCTS
PL373002A1 (en) 2002-04-15 2005-08-08 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating ileus
WO2003097040A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
DK1505990T3 (da) 2002-05-17 2011-11-21 Univ Yale Fremgangsmåder til behandling af hepatitis
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
EA200401622A1 (ru) * 2002-06-05 2005-06-30 Йейл Юниверсити Способы лечения ангиогенеза, роста опухолей и метастазов
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
CN1713905A (zh) 2002-10-15 2005-12-28 细胞基因公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
JP2006508131A (ja) 2002-11-06 2006-03-09 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いる方法および組成物
BR0316259A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
KR20050086715A (ko) * 2002-11-18 2005-08-30 셀진 코포레이션 (-)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드를 포함하는 조성물 및 그의 사용방법
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007510670A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 セルジーン・コーポレーション サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物
WO2005051942A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143420A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-30 Moutouh-De Parseval Laure Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
NZ550026A (en) * 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CN1968695A (zh) * 2004-04-14 2007-05-23 细胞基因公司 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
ZA200609226B (en) * 2004-04-23 2008-06-25 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immuno-modulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
GB2418427A (en) * 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
ZA200702382B (en) * 2004-09-03 2008-08-27 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
CA2585423A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
AU2005309733A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
WO2007005807A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
PT2380887E (pt) 2005-06-30 2013-09-18 Celgene Corp Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
US7928280B2 (en) * 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
CA2822094C (en) * 2005-08-31 2015-10-27 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
RS51840B (en) 2005-09-01 2012-02-29 Celgene Corporation IMMUNOLOGICAL APPLICATIONS OF IMMUNOMODULATORY UNITS FOR VACCINE AND FOR INFECTIOUS DISEASE THERAPY
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
AU2006304277B2 (en) 2005-10-13 2012-07-05 Celularity Inc. Immunomodulation using placental stem cells
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
CA2633980A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
BRPI0620719A2 (pt) * 2005-12-29 2012-09-18 Hill's Pet Nutrition, Inc métodos para prevenção ou tratamento de doença inflamatória do intestino em um felino, e para determinar se um felino sofre de doença inflamatória do intestino, kit, meio para comunicação de informação ou instruções, uso de ácido docosa-hexanóico e opcionalmente pelo menos um ácido graxo, e, método para diminiur o nìvel de neutrófilos e linfócitos cd4+ em um felino
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
CL2007002670A1 (es) * 2006-09-15 2008-05-16 Celgene Corp Soc Organizada Ba Compuestos derivados de n-metilaminometil-isoindolina; composicion farmaceutica; forma de dosificacion, util para tratar o prevenir enfermedades tales como cancer, dolor, trastorno pulmonar, trastorno del snc y aterosclerosis.
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
CA2665369C (en) 2006-10-06 2023-01-10 Anthrogenesis Corporation Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same
CA2677679A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
EP3763376A1 (en) 2007-02-12 2021-01-13 Celularity, Inc. Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
ES2601131T3 (es) 2007-03-20 2017-02-14 Celgene Corporation Derivados de isoindolina 4'-O-sustituidos y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos
US7893045B2 (en) * 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
MY157495A (en) 2007-09-26 2016-06-15 Celgene Corp 6-,7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
NZ617412A (en) 2007-09-28 2015-06-26 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
CA2710196A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
WO2010111631A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
ES2956743T3 (es) 2010-02-11 2023-12-27 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US20140106390A1 (en) 2011-04-18 2014-04-17 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
EP3096142A3 (en) 2011-04-29 2017-03-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
AU2013273483A1 (en) 2012-06-06 2014-12-11 Bionor Immuno As Vaccine
ES3013301T3 (en) 2012-06-29 2025-04-11 Celgene Corp Methods for determining drug efficacy using ikzf3 (aiolos)
ES2755748T3 (es) * 2012-07-27 2020-04-23 Celgene Corp Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona
US10919883B2 (en) 2012-08-09 2021-02-16 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
AU2014254056B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and an IMiD compound for treating cancer
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
US10245266B2 (en) 2014-05-19 2019-04-02 Celgene Corporation 3-(4-((4-morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
ES2940302T3 (es) 2014-08-22 2023-05-05 Celgene Corp Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9822098B2 (en) * 2015-05-22 2017-11-21 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
US20190358262A1 (en) 2016-12-03 2019-11-28 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
JP7299841B2 (ja) 2017-05-01 2023-06-28 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法と免疫調節化合物の併用
CN118662614A (zh) 2017-06-02 2024-09-20 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
CN111050545A (zh) 2017-06-29 2020-04-21 朱诺治疗学股份有限公司 评估与免疫疗法相关的毒性的小鼠模型
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11623961B2 (en) 2017-11-01 2023-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
JP2021506260A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｃｔ５結合分子およびその使用方法
JP2021514193A (ja) 2018-02-21 2021-06-10 セルジーン コーポレイション Ｂｃｍａ結合抗体及びその使用
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
EP3781156A4 (en) 2018-04-16 2022-05-18 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC COMPOUNDS
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
US12263190B2 (en) 2018-11-08 2025-04-01 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and T cell modulation
JP2022507267A (ja) * 2018-11-13 2022-01-18 バイオセリックス， インコーポレイテッド 置換イソインドリノン
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
EP3935050B1 (en) 2019-03-06 2024-10-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
CN111083381B (zh) 2019-12-31 2021-10-22 深圳市道通智能航空技术股份有限公司 一种图像融合的方法、装置及双光相机、无人机
JP2023538517A (ja) 2020-08-05 2023-09-08 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｒｅｔの標的分解のための化合物
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
CN119546638A (zh) 2022-06-22 2025-02-28 朱诺治疗学股份有限公司 用于cd19靶向的car t细胞的二线疗法的治疗方法
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL25595A (en) * 1965-05-08 1971-01-28 Gruenenthal Chemie New history of cyclic amide compounds and process for the production of these compounds
US3560495A (en) * 1965-05-08 1971-02-02 Ernst Frankus 1-heterocyclic amino methyl or 1-heterocyclic hydrazino methyl-3-phthalimido or (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydrophthalimido)-pyrrolidinediones-2,5 or piperidinediones-2,6
EP0091241B1 (en) * 1982-04-02 1988-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4849441A (en) * 1986-12-25 1989-07-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US4808402A (en) * 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0580641B1 (de) 1991-04-17 1996-12-27 Grünenthal GmbH Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
PL191566B1 (pl) * 1996-07-24 2006-06-30 Celgene Corp Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE69811962T2 (de) * 1997-11-18 2003-08-28 Celgene Corp., Warren Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
KR20060036124A (ko) * 1998-03-16 2006-04-27 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그제조방법 및 그 용도
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101501T2 (tr) 2002-06-21
DE69925819T2 (de) 2006-05-18
EP1064277B1 (en) 2005-06-15
EP1357120A1 (en) 2003-10-29
RU2200159C2 (ru) 2003-03-10
US6403613B1 (en) 2002-06-11
ES2243052T3 (es) 2005-11-16
US20080287496A1 (en) 2008-11-20
ATE297911T1 (de) 2005-07-15
BR9908811A (pt) 2000-12-05
PL342823A1 (en) 2001-07-02
PT1064277E (pt) 2005-11-30
HUP0102113A3 (en) 2003-03-28
CN1337959A (zh) 2002-02-27
TR200101503T2 (tr) 2002-06-21
JP4695259B2 (ja) 2011-06-08
KR20070040423A (ko) 2007-04-16
CN100390163C (zh) 2008-05-28
CZ299253B6 (cs) 2008-05-28
FI121272B (fi) 2010-09-15
HUP0102113A1 (hu) 2001-12-28
KR20010092237A (ko) 2001-10-24
EP1064277A1 (en) 2001-01-03
TR200101504T2 (tr) 2002-06-21
CA2321920C (en) 2010-05-25
TR200101502T2 (tr) 2002-06-21
US20060030592A1 (en) 2006-02-09
US20030028028A1 (en) 2003-02-06
CA2321920A1 (en) 1999-09-23
AU3004299A (en) 1999-10-11
JP2011042674A (ja) 2011-03-03
TR200101500T2 (tr) 2002-06-21
NZ506432A (en) 2003-08-29
US7820697B2 (en) 2010-10-26
FI20001864L (fi) 2000-08-23
HK1035180A1 (en) 2001-11-16
KR20060036124A (ko) 2006-04-27
TR200101505T2 (tr) 2002-06-21
TR200002681T2 (tr) 2000-12-21
NO20004175L (no) 2000-11-02
CZ20003356A3 (en) 2001-06-13
AU745884B2 (en) 2002-04-11
WO1999047512A1 (en) 1999-09-23
JP2002506861A (ja) 2002-03-05
KR100712573B1 (ko) 2007-05-02
DE69925819D1 (de) 2005-07-21
DK1064277T3 (da) 2005-10-17
NO20004175D0 (no) 2000-08-21
US20010006973A1 (en) 2001-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4695259B2 (ja) ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用
US5798368A (en) Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517A (en) Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
JP4530543B2 (ja) 置換フェネチルスルホン類およびＴＮＦαレベルの減少方法
US5728845A (en) Immunotherapeutic nitriles
CZ427899A3 (cs) Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa
CA2208672C (en) Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnf.alpha.
HK1035180B (en) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
MXPA00008645A (en) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
HK1061398A (en) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
PL203553B1 (pl) Pochodne 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)izoindoliny
HK1103224B (en) Substituted phenethylsulfones for the treatment of inflammatory, infectious, immunological or malignant disease