SK70497A3

SK70497A3 - External antiinflammatory agent and method of producing it

Info

Publication number: SK70497A3
Application number: SK704-97A
Authority: SK
Inventors: Satoru Miyata; Yasuaki Taniguchi; Kenji Masuda; Yoichi Kawamura
Original assignee: Helsinn Healthcare Sa
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 1997-10-08
Also published as: PL320534A1; NO315732B1; BG101526A; SI9620016A; LT4329B; FI118953B; LV11966A; NO972537L; CZ170397A3; SI9620016B; EE03419B1; FI972362A; FI972362A0; NO972537D0; RO116040B1; IS4497A; HU224686B1; HUP9901126A2; CZ288398B6; WO1997012608A1

Abstract

Anti-inflammatory agent for external use containing nimesuli de as an active substance, which is dispersed in the base compone nt.

Description

Protizápalový prostriedok a spôsob jeho výrobyAn anti-inflammatory agent and a method for its manufacture

Oblasť technikvTechnique Area

Vynález sa týka protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, obsahujúceho nimesulid ako účinnú prísadu. Najmä sa tento vynález týka protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, obsahujúceho nimesulid ako účinnú prísadu a základovú zložku, pričom nimesulid je vmiešaný v dispergovanom stave do základovej zložky, ako aj spôsobu jeho prípravy.The invention relates to an anti-inflammatory composition for external use comprising nimesulide as an active ingredient. In particular, the present invention relates to an anti-inflammatory composition for external use comprising nimesulide as active ingredient and a base component, wherein nimesulide is mixed in a dispersed state into the base component as well as a process for its preparation.

Doterajší stav technikvBACKGROUND OF THE INVENTION

Nesteroidné protizápalové prípravky majú nevýhodu, že pri orálnom podaní spôsobujú poruchy tráviaceho traktu. Aby sme sa vyhli tejto nevýhode, uskutočnili sa rôzne štúdie na vyvinutie protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie a na klinické použitie sa vytvorilo niekoľko komerčných produktov. Avšak doteraz vyvinuté protizápalové prostriedky na vonkajšie použitie majú nedostatočné klinické účinky, hoci aj vykazujú účinky pri základných testoch.Non-steroidal anti-inflammatory agents have the disadvantage that they cause gastrointestinal disorders when administered orally. To avoid this disadvantage, various studies have been conducted to develop an anti-inflammatory agent for external use and several commercial products have been developed for clinical use. However, the anti-inflammatory compositions developed so far for external use have, however, insufficient clinical effects, although they also show effects in basic tests.

4-nitro-2-fenoxymetánsulfónanilid nimesulidu, ktorý je jedným z nesteroidných protizápalových prostriedkov, po prvý raz syntetizovala' firma Riker Co. v Spojených štátoch amerických a potom ho vyvinula ako orálny prípravok v Európe firma Helsinn Co. vo Švajčiarsku. Na rozdiel od bežných kyslých protizápalových prostriedkov je známe, že nimesulid selektívne inhibuje PGE2 (C0X2), a to je farmaceutický prostriedok nového typu, od ktorého sa očakáva, že bude vykazovať účinky v klinickej praxi.Nimesulide 4-nitro-2-phenoxymethanesulfonanilide, one of the non-steroidal anti-inflammatory agents, was first synthesized by Riker Co. in the United States and then developed as an oral preparation in Europe by Helsinn Co. in Switzerland. In contrast to conventional acidic anti-inflammatory agents, nimesulide is known to selectively inhibit PGE2 (COX2), and this is a new type of pharmaceutical agent expected to exhibit effects in clinical practice.

Ako doterajší stav techniky, čo sa týka nimesulidu, možno citovať patent na látku, opísaný v U.S. patente č. 3As for the prior art regarding nimesulide, reference may be made to the patent disclosed in U.S. Pat. U.S. Patent No. 5,768,516; 3

480 597, a patenty na spôsob výroby, opísané v Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-58-35989, Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-58-50984 a Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-59-44311. Avšak tieto odkazy na doterajší stav techniky neobsahujú opisy príkladov prípravy, týkajúcich sa skutočných farmaceutických prípravkov, hoci spomínajú dávkové formy, ako sú kapsuly, krém, gél, náplasť a podobne.480,597, and the manufacturing patents described in Japanese Kokoku Sho-58-35989, Japanese Kokoku Sho-58-50984 and Japanese Kokoku Sho-59-44311. However, these prior art references do not contain descriptions of preparation examples relating to actual pharmaceutical formulations, although they mention dosage forms such as capsules, cream, gel, patch and the like.

Naviac možno citovať zverejnenú Japonskú patentovú prihlášku (Kohyo) Hei-6-502842, zakladajúcu sa na medzinárodnej patentovej prihláške, ako odkaz, týkajúci sa farmaceutického prípravku s nimesulidom. Tento patent sa týka prípravy inkluzívnej zlúčeniny nimesulidu s cyklodextrínom, aby sa nimesulid stal vo vode rozpustným tak, aby sa zvýšila rozpustnosť vo vode a zvýšilo sa vstrebávanie nimesulidu v tráviacom trakte. Preto jeho predmetom nie je vonkajšie použitie. Teda nie je známy žiadny odkaz, ktorý by ilustratívne opisoval použitie nimesulidu ako vonkajšieho prípravku, a nie je známy žiadny prípad, týkajúci sa konkrétneho vonkajšieho použitia nimesulidu v konkrétnej dávkovej forme.In addition, Japanese Patent Application (Kohyo) Hei-6-502842, based on the International Patent Application, may be cited as a reference for a pharmaceutical composition of nimesulide. This patent relates to the preparation of an inclusive compound of nimesulide with cyclodextrin to make nimesulide water-soluble so as to increase water solubility and increase the absorption of nimesulide in the digestive tract. It is therefore not intended for external use. Thus, no reference is made to illustratively illustrate the use of nimesulide as an external preparation, and no case is known concerning a particular external use of nimesulide in a particular dosage form.

Prevdepodobne je to spôsobené skutočnosťou, že hoci nimesulid má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky indometacínu, ktorý sa považuje za silný protizápalový prostriedok, má viaceré nevyriešené problémy, keď sa aplikuje miestne ako vonkajší prípravok. Tými sú: (1) Nimesulid je ťažko rozpustný a nerozpúšťa sa ľahko vo vode a v rôznych organických rozpúšťadlách. (2) Rozpúšťadlo, ktoré má silnú rozpúšťaciu schopnosť, by sa malo miešať, aby sa nimesulid rozpustil, avšak spôsobuje problémy, ako sú podráždenie kože, popraskaná koža, svrbenie a sčervenanie kože.This is probably due to the fact that although nimesulide has pharmacological effects equal to or greater than those of indomethacin, which is considered to be a potent anti-inflammatory agent, it has several unresolved problems when applied topically as an external formulation. These are: (1) Nimesulide is sparingly soluble and does not readily dissolve in water and various organic solvents. (2) A solvent that has a strong solubility should be mixed to dissolve the nimesulide, but it causes problems such as skin irritation, cracked skin, itching and redness of the skin.

(3) Aj keď je nimesulid rozpustený, výsledný farmaceutický prípravok je tmavožltý a teda jeho vzhľad je nepekný. (4) Aplikovaný farmaceutický prípravok znečisťuje odev, ktorý príde do styku s prípravkom.(3) Although nimesulide is dissolved, the resulting pharmaceutical preparation is dark yellow and hence its appearance is poor. (4) The applied pharmaceutical preparation contaminates clothing that comes into contact with the preparation.

Vznikla teda situácia, že pokusy použiť nimesulid sa viac neuskutočňujú.Thus, attempts have been made to use nimesulide no more.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Cieľom tohto vynálezu je získať protizápalový prostriedok na vonkajšie pdhžitie, ktorý obsahuje nimesulid na miestne použitie, ktorým je nimesulidový vonkajší prípravok, vykazujúci vynikajúce vstrebávanie a ktorý nespôsobuje žiadne problémy s farbením a bezpečnosťou kože.It is an object of the present invention to provide an anti-inflammatory topical anti-inflammatory composition comprising nimesulide for topical use, which is a nimesulide outer composition having excellent absorption and which does not cause any dyeing and skin safety problems.

Ako výsledok rozsiahlych štúdií, ktoré brali do úvahy vyššie uvedené nevýhody nimesulidu ako vonkajšieho prípravku, vynálezcovia zistili, že všetky vyššie uvedené nevýhody sa odstránia, keď sa nimesulid vmieša v dispergovanom stave do základovej zložky. To znamená, že keď sa nimesulid vmieša v dispergovanom stave do základovej zložky, prekvapujúco vykazuje farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky farmaceutického prípravku, v ktorom je nimesulid primiešaný v rozpustenej forme. Naviac, množstvo rozpúšťajúceho činidla možno znížiť a tak sa zlepší bezpečnosť kože. Ďalej sa dokázalo, že sfarbenie farmaceutického prípravku nenastáva, čo je rozdiel oproti úplne rozpustenému typu farmaceutického prípravku. To znamená, že všetky vyššie uvedené problémy sa dajú vyriešiť.As a result of extensive studies that have taken into account the above-mentioned disadvantages of nimesulide as an external preparation, the inventors have found that all of the above-mentioned disadvantages are eliminated when nimesulide is mixed in a dispersed state into the base component. That is, when nimesulide is mixed in a dispersed state into the base component, it surprisingly exhibits pharmacological effects equal to or greater than the effects of a pharmaceutical composition in which nimesulide is admixed in dissolved form. In addition, the amount of dissolving agent can be reduced and thus the skin safety is improved. Furthermore, it has been shown that the color of the pharmaceutical preparation does not occur, which is a difference from the completely dissolved type of the pharmaceutical preparation. This means that all of the above problems can be solved.

Konkrétne sa cieľ tohto vynálezu dosiahne primiešaním nimesulidu ako účinnej prísady v dispergovanom stave k základovej zložke, ktorá obsahuje olejovitú látku, neiónové povrchovoaktívne činidlo, zásaditú látku, vodu a/alebo zosilňovač vstrebávania. Konkrétnejšie, 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu ako účinnej prísady vo forme jemných častíc sa disperguje a vmieša do základovej zložky, ktorá ďalej obsahuje hydrofilný polymér alebo bielu vazelínu na prípravu vonkajšieho prípravku, ako je krém alebo masť.In particular, the object of the present invention is achieved by admixing nimesulide as an active ingredient in a dispersed state to a base component comprising an oily substance, a non-ionic surfactant, a base, water and / or an absorption enhancer. More specifically, 0.1 to 5 wt. nimesulide as a finely divided active ingredient is dispersed and mixed into a base component which further comprises a hydrophilic polymer or white petrolatum for the preparation of an external preparation such as a cream or ointment.

Nimesulid ako účinnú prísadu možno použiť v ľubovoľnej forme, pokiaľ ju možno dostať do dispergovaného stavu v základovej zložke. Z hľadiska ľahkosti mletia častíc, ktoré sa majú dispergovať, a nákladov, stredný priemer častíc nimesulidu je s výhodou Ο-,ΟΙ μπι alebo viac. Na druhej strane z hľadiska transdermálnej vstrebateľnosti a pocitu pri aplikácii (drsný pocit) je to s výhodou 75 μιη alebo menej, t.j. veľkosti častíc, ktoré prechádzajú cez sito s okom 200, a výhodnejšie od 0,5 do 50 μιη, ešte výhodnejšie od 1 do 30 μπι.Nimesulide as an active ingredient can be used in any form as long as it can be dispersed in the base component. In view of the ease of grinding of the particles to be dispersed and the cost, the mean particle diameter of the nimesulide particles is preferably Ο-, ΟΙ μπι or more. On the other hand, in terms of transdermal absorbency and delivery sensation (rough feeling), it is preferably 75 μιη or less, i. particle sizes that pass through a 200 mesh sieve, and more preferably from 0.5 to 50 μιη, even more preferably from 1 to 30 μπι.

Protizápalový pfbstriedok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom. Na4 príklad krémový prostriedok sa pripraví zmiešaním a miešaním olejovej fázy teplom roztopených olejových zložiek a vodnej fázy, v ktorej sa rozpustili vo vode rozpustné zložky; pridaním nimesulidu vo forme jemných častíc; a ďalej vykonávaním miešania a chladenia. Masť sa pripraví pridaním nimesulidu vo forme jemných častíc do teplom roztopených olejových zložiek s miešaním a chladením a ďalej vykonávaním miešania a chladenia.The anti-inflammatory composition for external use of the present invention can be prepared as follows. For example, a cream composition is prepared by mixing and mixing the oil phase of the heat-melted oil components and the aqueous phase in which the water-soluble components have been dissolved; adding nimesulide in the form of fine particles; and further by stirring and cooling. The ointment is prepared by adding nimesulide in the form of fine particles to the heat-melted oil components with stirring and cooling, followed by stirring and cooling.

pH farmaceutického prípravku môže byť žiaduce nastaviť od 4 do 8, výhodnejšie od 5 do 7, z hľadiska dráždenia kože a transdermálnej vstrebateľnosti.The pH of the pharmaceutical composition may be desirably adjusted from 4 to 8, more preferably from 5 to 7, for skin irritation and transdermal absorbency.

Príklady základu na prípravu protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu zahrnujú takzvaný gélový krém, obsahujúci hydrofilný polymér, olej ovitú látku, neiónové povrchovoaktívne činidlo, zásaditú látku a vodu; základný pleťový krém, vyrobený z vyššieho alkoholu, uhľovodíka, esteru mastnej kyseliny, polyhydroxyalkoholu, zásady, antiseptika, vody a podobne; krém s hydrofilnou masťou alebo pohltivou masťou podľa The Japanese Pharmacopeia, vyrobený z bielej vazelíny, povrchovoaktívneho činidla, vyššieho alkoholu, uhľovodíka, esteru mastnej kyseliny, polyhydroxyalkoholu, zásady, antiseptika, vody a podobne; a FAPG základ, obsahujúci vyšší alkohol, polyhydroxyalkohol a podobne. Čo sa týka predpisu na krémový prostriedok, z hľadiska transdermálnej' vstrebateľnosti je najvýhodnejší farmaceutický prípravok, ktorý sa získa vmiešaním 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu do takzvaného gólového krémového základu, obsahujúceho 0,2 až 3 % hmotn. hydrofilného polyméru, 2 až 20 % hmotn. olej ovitej látky, 0,5 až 7 % hmotn. neiónového povrchovoaktívneho činidla, 0,01 až 5 % hmotn. zásaditej látky a 50 až 90 % hmotn. vody. Čo sa týka predpisu pre masťový prípravok, najvýhodnejší je farmaceutický prípravok, získaný vmiešaním 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu do vazelínovej masti, obsahujúcej 35 až 80 % hmotn. bielej vazelíny, 2 až 20 % hmotn. olejovitej látky a 0,5 až 7 % hmotn. neiónového povrchovoaktívneho činidla.Examples of the basis for the preparation of an anti-inflammatory composition for external use according to the invention include a so-called gel cream comprising a hydrophilic polymer, an oily substance, a non-ionic surfactant, a base and water; a basic skin cream made from a higher alcohol, a hydrocarbon, a fatty acid ester, a polyhydroxy alcohol, a base, an antiseptic, water, and the like; The Japanese Pharmacopeia hydrophilic ointment or absorbent ointment made from white petrolatum, surfactant, higher alcohol, hydrocarbon, fatty acid ester, polyhydroxy alcohol, alkali, antiseptic, water and the like; and a FAPG base comprising a higher alcohol, a polyhydroxy alcohol, and the like. With respect to the prescription for a cream composition, from the viewpoint of transdermal absorbability, the most preferred pharmaceutical composition is obtained by mixing 0.1 to 5% by weight. % nimesulide to a so-called goal cream base containing 0.2 to 3 wt. % hydrophilic polymer, 2 to 20 wt. 0.5 to 7 wt. % nonionic surfactant, 0.01 to 5 wt. % of a basic material and 50 to 90 wt. water. With respect to the prescription for an ointment preparation, the pharmaceutical preparation obtained by mixing 0.1 to 5 wt. % nimesulide to a petrolatum ointment containing 35 to 80 wt. % white petrolatum, 2 to 20 wt. % of an oily substance and 0.5 to 7 wt. a nonionic surfactant.

V ďalšom sú základové zložky podľa tohto vynálezu opi5 sané podrobnejšie.In the following, the base components of the present invention are described in more detail.

Príklady hydrofilného polyméru zahrnujú karboxyvinylové polyméry (CARBOPOL 940, 941, vyrábané firmou B.F. Goodrich Chemical Co., HIBISVAKO 104, 105, vyrábané firmou Vako PureExamples of the hydrophilic polymer include carboxyvinyl polymers (CARBOPOL 940, 941, manufactured by B.F. Goodrich Chemical Co., HIBISVAKO 104, 105, manufactured by Vako Pure

Chemical Industries, Ltd., a podobne), hydroxypropylcelulózu (HPC-L, HPC-M, vyrábané firmou Nippon Sóda Co., Ltd., a podobne) , polyoxyetylénpolyoxypropylénový blokový polymér (Lutrol F68, vyrábaný firmou BASF hydrofilné polyméry možno použiť dvoch alebo viacerých z nich aChemical Industries, Ltd., and the like), hydroxypropylcellulose (HPC-L, HPC-M, manufactured by Nippon Sodium Co., Ltd., and the like), polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer (Lutrol F68, manufactured by BASF hydrophilic polymers may use two or more). several of them; and

Co., a podobne). Tieto samotné alebo ako zmes s výhodou primiešaných v množstve od 0,2 do 3 % hmotn., výhodnejšie od 0,5 do 2 % hmotn., z hľadiska viskozity a lepkavosti krému.Co., and the like). These alone or as a mixture are preferably admixed in an amount of from 0.2 to 3% by weight, more preferably from 0.5 to 2% by weight, in view of the viscosity and tackiness of the cream.

Príklady olej ovitej látky zahrnujú estery mastných kyselín, ako sú diizopropyladipát, diizopropylsebakát, dietylsebakát, triglyceridy mastných kyselín strednej dĺžky, propylénglykoly mastných kyselín strednej dĺžky, izopropylmyristát a podobne; mastné kyseliny, ako je kyselina stearová, kyselina olejová, kyselina myristová a podobne; vyššie alkoholy, ako je cetanol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, oleylalkohol, behenylalkohol a podobne; uhľovodíky, ako je biela vazelína, kvapalný parafín, skvalán a podobne; rast linné oleje a tuky, ako je olivový olej, jojobový olej, ricínový olej a podobne; a iné olejovité látky, ako je krotamitón, benzylalkohol a podobne. V prípade krémového prípravku sa olej ovitá látka vmieša v množstve od 2 do 20 % hmotn., s výhodou od 5 do 15 % hmotn., z hľadiska roztierateľnosti krému, transdermálnej vstrebateľnosti, lepkavosti, lesku a nestability pri výrobe prípravkov (napr. oddeľovanie kvapaliny), a podobne. V prípade masťového prípravku sa vmieša v množstve od 2 do 20 % hmotn., s výhodou od 3 do 7 % hmotn..Examples of the oily substance include fatty acid esters such as diisopropyl adipate, diisopropyl sebacate, diethyl sebacate, medium length fatty acid triglycerides, medium length propylene glycols, isopropyl myristate and the like; fatty acids such as stearic acid, oleic acid, myristic acid and the like; higher alcohols such as cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, oleyl alcohol, behenyl alcohol and the like; hydrocarbons such as petrolatum, liquid paraffin, squalane and the like; growth of linseed oils and fats such as olive oil, jojoba oil, castor oil and the like; and other oily substances such as crotamitone, benzyl alcohol and the like. In the case of a cream preparation, the oily substance is mixed in an amount of from 2 to 20% by weight, preferably from 5 to 15% by weight, in terms of cream spreading, transdermal absorbency, tackiness, gloss and instability in the preparation of the preparations (e.g. liquid separation). ), and so on. In the case of an ointment preparation, it is mixed in an amount of from 2 to 20% by weight, preferably from 3 to 7% by weight.

Príklady povrchovoaktívneho činidla zahrnujú sorbitánové estery mastných kyselín, ako je sorbitánmonostearát, sorbitánseskvistearát a podobne; glycerolové estery mastných kyselín, ako je glycerylmonostearát, diglycerylmonooleát a podobne; polyoKyctylénsorbitánové estery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát, polyoxyety6 lén(20)sorbitánmonooleát a podobne; polyoxyetylénglykolové estery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(lO) monostearát, polyoxyetylén(10)monolaurát a podobne; polyoxyetylénalkylové étery, ako je polyoxyetylén(9)lauryléter, polyoxyetylén(23)cetyléter a podobne; polyoxyetylénalkylfenylové étery, ako je polyoxyetylén(10)nonylfenyléter, polyoxyetylén(10)oktylfenyléter a podobne; a polyoxyetylénhydrogenizovaný ricínový olej, ako je polyoxyetylén(lO) hydrogenizovaný ricínový olej, polyoxyetylén(60)hydrogenizovaný ricínový olej a podobne. Tieto povrchovoaktívne činidlá možno použiť samotné alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich a primiešané v množstve od 0,5 do 7 % hmotn., s výhodou od 1 do 5 % hmotn..Examples of the surfactant include sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monostearate, sorbitan sesquistearate and the like; glycerol fatty acid esters such as glyceryl monostearate, diglyceryl monooleate and the like; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and the like; polyoxyethylene glycol fatty acid esters such as polyoxyethylene (10) monostearate, polyoxyethylene (10) monolaurate and the like; polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (9) lauryl ether, polyoxyethylene (23) cetyl ether and the like; polyoxyethylene alkylphenyl ethers such as polyoxyethylene (10) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (10) octylphenyl ether and the like; and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, such as polyoxyethylene (10) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, and the like. These surfactants may be used alone or as a mixture of two or more thereof and admixed in an amount of from 0.5 to 7% by weight, preferably from 1 to 5% by weight.

Príklady zásaditej látky zahrnujú anorganické alebo organické zásady, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, trietanolamín, diizopropanolamín, monoetanolamín a podobne, a organické zásady sú výhodné z hľadiska transdermálneho vstrebávania. Tieto zásadité látky môžu primiešané v množstve od 0,01 do 5 % hmotn., s výhodou od 0,1 do 2 % hmotn..Examples of the base include inorganic or organic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethanolamine, diisopropanolamine, monoethanolamine and the like, and organic bases are preferred for transdermal absorption. These bases may be admixed in an amount of from 0.01 to 5% by weight, preferably from 0.1 to 2% by weight.

Naviac, na zvýšenie transdermálneho vstrebávania nimesulidu sa do vyššie opísaného farmaceutického prípravku môže primiešať zosilňovač vstrebávania v závislosti od typu farmaceutického predpisu. Príklady zosilňovačov vstrebávania zahrnujú organické zásady, krotamitón, estery mastných kyselín strednej dĺžky, L-mentol, benzylalkohol a podobne. Organická zásada uľahčuje uvoľňovanie nimesulidu zo zásady, pretože robí nimesulid rozpustným vo vode vytvorením soli s nimesulidom. Príklady organickej zásady zahrnujú diizopropanolamín, meglumín, trietanolamín a 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín, a diizopropanolamín a 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín sú najvýhodnejšie. Zosilňovač vstrebávania sa primieša v množstve od 0,1 do 20 % hmotn., s výhodou od 0,2 do 10 % hmotn., samotný alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich.In addition, to enhance the transdermal absorption of nimesulide, an absorption enhancer may be admixed to the above-described pharmaceutical formulation, depending on the type of pharmaceutical prescription. Examples of absorption enhancers include organic bases, crotamitone, medium-length fatty acid esters, L-menthol, benzyl alcohol and the like. The organic base facilitates the release of nimesulide from the base since it makes nimesulide water soluble by forming a salt with nimesulide. Examples of the organic base include diisopropanolamine, meglumine, triethanolamine and 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine, and diisopropanolamine and 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine are most preferred. The absorption enhancer is admixed in an amount of from 0.1 to 20% by weight, preferably from 0.2 to 10% by weight, alone or as a mixture of two or more thereof.

Vyššie opísaná zásaditá látka a organická zásada ako zosilňovač vstrebávania pôsobia tiež ako regulátory pH prípravku. To znamená, že~keď je pH farmaceutického prípravku príliš malé (napr. 3 alebo menej), vysoká kyslosť spôsobujeThe above-described basic substance and the organic base as absorption enhancers also act as pH regulators of the formulation. That is, when the pH of the pharmaceutical formulation is too low (e.g., 3 or less), high acidity causes

Ί silné dráždenie kože. Keď je pH príliš vysoké (napr. 9 alebo viac), transdermálna vstrebateľnosť liečivého prostriedku sa zníži, zvýši sa dráždenie kože a farmaceutický prípravok sa zafarbí nažlto. V súlade s tým sa pH farmaceutického prípravku reguluje s výhodou v rozsahu od 4 do 8 množstvom vyššie opísanej zásaditej látky alebo zosilňovača vstrebávania, ktoré sa majú primiešať.Ί severe skin irritation. When the pH is too high (e.g., 9 or more), the transdermal absorbability of the medicament will decrease, the skin irritation will increase, and the pharmaceutical will turn yellow. Accordingly, the pH of the pharmaceutical composition is preferably regulated in the range of 4 to 8 by the amount of the above-described base or absorption enhancer to be admixed.

Naviac k vyššie uvedeným zložkám sa môžu pridať a zamiešať živočíšne oleje a tuky, vosky, uhľovodíky, antiseptiká, zvlhčovadlá a podobne. Príklady živočíšnych olejov a tukov zahrnujú hovädzí loj, bravčový tuk, konský olej a podobne. Príklady voskov zahrnujú mikrokryštalický vosk, zemný vosk, včelí vosk a podobne. Príklady uhľovodíkov zahrnujú parafín, cerezín a podobne. Príklady antiseptík zahrnujú metylparabén, propylparabén, butylparabén a podobne. Príklady zvlhčovadiel zahrnujú polyhydroxyalkoholy, ako je glycerol, 1,3-butylénglykol, propylénglykol, dipropylénglykol a podobne. Tieto prísady sa môžu primiešať v množstvách, ktoré sa vo všeobecnosti používajú pre krémové a masťové prípravky.In addition to the above ingredients, animal oils and fats, waxes, hydrocarbons, antiseptics, humectants and the like can be added and mixed. Examples of animal oils and fats include beef tallow, pork fat, horse oil and the like. Examples of waxes include microcrystalline wax, natural wax, beeswax and the like. Examples of hydrocarbons include paraffin, ceresin and the like. Examples of antiseptics include methylparaben, propylparaben, butylparaben and the like. Examples of humectants include polyhydroxy alcohols such as glycerol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol and the like. These additives may be admixed in amounts generally used for cream and ointment preparations.

Tento vynález podrobnejšie ilustrujeme s odkazom na nasledujúce príklady.The invention is illustrated in more detail with reference to the following examples.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Zložka component % hmotn % wt (1) Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 gm) (1) Nimesulide (particle diameter: 5 to 20 gm) 3 3 (2) Karboxyvinylový polymér (2) Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) Diizopropylsebakát (3) Diisopropyl sebacate 5 5 (4) Izopropylmyristát (4) Isopropyl myristate 10 10 (5) Krotamitón (5) Crotamiton 3 3 (6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát (6) Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (7) Metylparabén (7) Methylparaben 0,1 0.1 (8) Propylparabén (8) Propyl paraben o.i OH in (9) Diizopropanolamín (9) Diisopropanolamine 0,5 0.5 (10) Deionizovaná voda (10) Deionized water 72,3 72.3

100,0100.0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulziíikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 “C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (3), (4), (5), (6) and (8) were melted by heating to 75 C. C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving component (7) in about 90% of component (10) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. Component (2) was gradually added at 50 ° C and the mixture was vigorously stirred. Then component (1) was gradually added and dispersed by stirring. Then a solution was prepared which was prepared by dissolving component (9) in the remaining component (10), and the mixture was stirred until it was homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream composition containing nimesulide.

Príklad 2Example 2

Zložka component % hmotn % wt (1) Nimesulid (priemer častíc: 20 až 40 gm) (1) Nimesulide (particle diameter: 20 to 40 gm) 3 3 (2) Karboxyvinylový polymér (2) Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) Diizopropylsebakát (3) Diisopropyl sebacate 5 5 (4) Izopropylmyristát (4) Isopropyl myristate 10 10 (5) Krotamitón (5) Crotamiton 3 3 (6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát (6) Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (7) Metylparabén (7) Methylparaben 0,1 0.1 (8) Propylparabén (8) Propyl paraben 0,1 0.1 (9) Diizopropanolamín (9) Diisopropanolamine 0,5 0.5 (.10) Deionizovaná voda (.10) Deionized water 72,3 72.3

100,0100.0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulziíikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (3), (4), (5), (6) and (8) were melted by heating to 75 C. C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving component (7) in about 90% of component (10) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. Component (2) was gradually added at 50 ° C and the mixture was thoroughly mixed. Then component (1) was gradually added and dispersed by stirring. Then, a solution prepared by dissolving component (9) in the remaining component (10) was added, and the mixture was stirred until homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream formulation containing nimesulide.

Príklad 3 % hmotn.Example 3 wt.

Zložkacomponent

(1) (1) Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 gm) Nimesulide (particle diameter: 5 to 20 gm) 3 3 (2) (2) Karboxyvinylový polymér Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) (3) Diétylsebakát diethyl 5 5 (4) (4) Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky Medium-length fatty acid triglyceride 8 8 (5) (5) Krotamitón crotamiton 3 3 (6) (6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (7) (7) Metylparabén methylparaben 0,1 0.1 (8) (8) Propylparabén Propyl 0,1 0.1 (9) (9) 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine 0,5 0.5 (10) (10) Deionizovaná voda Deionized water 74,3 74.3

100,0100.0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (3), (4), (5), (6) and (8) were melted by heating to 75 C. C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving component (7) in about 90% of component (10) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. Component (2) was gradually added at 50 ° C and the mixture was thoroughly mixed. Then component (1) was gradually added and dispersed by stirring. Then a solution was prepared which was prepared by dissolving component (9) in the remaining component (10), and the mixture was stirred until homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream composition containing nimesulide.

Príklad 4Example 4

Zložka component % hmotn % wt (1) Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 gm) (1) Nimesulide (particle diameter: 5 to 20 gm) 5 5 (2) Karboxyvinylový polymér (2) Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) Dietylsebakát (3) Diethyl sebacate 5 5 (4) Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky (4) Medium length fatty acid triglyceride 8 8 (5) Krotamitón (5) Crotamiton 3 3 (6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát (6) Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (7) Metylparabén (7) Methylparaben 0,1 0.1 (8) Propylparabén (8) Propyl paraben 0,1 0.1 (9) 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín (9) 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine 0,5 0.5 (10) Deionizovaná voda (10) Deionized water 72,3 72.3

100,0100.0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10) , a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (3), (4), (5), (6) and (8) were melted by heating to 75 ° C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving component (7) in about 90% of component (10) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. Component (2) was gradually added at 50 ° C and the mixture was vigorously stirred. Then component (1) was gradually added and dispersed by stirring. Then, a solution prepared by dissolving component (9) in the remaining component (10) was added, and the mixture was stirred until homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream formulation containing nimesulide.

Príklad 5Example 5

Zložka component % hmotn % wt (1) Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 gm) (1) Nimesulide (particle diameter: 0,5 to 10 gm) 3 3 (2) Karboxyvinylový polymér (2) Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) Diizopropyladipát (3) Diisopropyl adipate 5 5 (4) Izopropylmyristát (4) Isopropyl myristate 10 10 (5) L-mentol (5) L-menthol 2 2 (6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát (6) Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (7) Metylparabén (7) Methylparaben 0,1 0.1 (8) Propylparabén (8) Propyl paraben 0,1 0.1 (9) Diizopropanolamín (9) Diisopropanolamine 0,5 0.5 (10) Deionizovaná voda (10) Deionized water 73,3 73.3

100,0100.0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10) , a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (3), (4), (5), (6) and (8) were melted by heating to 75 ° C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving component (7) in about 90% of component (10) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. Component (2) was gradually added at 50 ° C and the mixture was thoroughly mixed. Then component (1) was gradually added and dispersed by stirring. Then, a solution prepared by dissolving component (9) in the remaining component (10) was added, and the mixture was stirred until homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream formulation containing nimesulide.

Príklad 6 % hmotn.Example 6 wt.

Zložkacomponent

(1) (1) Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm) Nimesulide (particle diameter: 0.5 to 10 pm) 0,5 0.5 (2) (2) Kyselina stearová Stearic acid 5 5 (3) (3) Diizopropyladipát diisopropyl 3 3 (4) (4) Cetanol cetanol 5 5 (5) (5) Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky Medium-length fatty acid triglyceride 7 7 (6) (6) Polyoxyetylén(23)cetyléter Polyoxyethylene (23) cetyl ether 3 3 (7) (7) Sorbitánmonostearát sorbitanmonostearate 1 1 (8) (8) 1,3-butylénglykol 1,3-butylene glycol 5 5 (9) (9) Diizopropanolamín diisopropanolamine 1 1 (10) (10) Benzoan sodný Sodium benzoate 0,1 0.1 (11) (11) Deionizovaná voda Deionized water 69,4 69.4

100,0100.0

Zložky (2), (3), (4), (5), (6) a (7) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (8), (9) a (10) v zložke (11) pri 75 ^eC, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (1) sa postupne pridávala pri teplote 50 ’C alebo nižšej a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesuíid.Components (2), (3), (4), (5), (6) and (7) were melted by heating to 75 ° C. A solution which was previously prepared by separately dissolving the components (8), (9) and (10) in a component (11) at 75 ^e C, and the mixture was stirred to effect emulsification. Component (1) was gradually added at a temperature of 50 ° C or lower, and the mixture was stirred until homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream composition containing nimesulide.

Príklad 7Example 7

Zložka % hmotn.% Wt.

(1) Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm)3 (2) Krotamitón3 (3) Dietylsebakát5 (4) Mikrokryštalický vosk10 (5) Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky7 (6) Propylénglykolový ester mastnej kyseliny10 (7) Behenylalkohol4 (8) Diizopropanolamín0,2 (9) Dipropylénglykol7 (10) Propylénglykolmonostearát7 (11) Biela vazelína43,8(1) Nimesulide (particle diameter: 0.5 to 10 pm) 3 (2) Crotamitone3 (3) Diethyl sebacate5 (4) Microcrystalline wax10 (5) Medium-length fatty acid triglyceride7 (6) Propylene glycol fatty acid ester10 (7) Behenyl alcohol4 (8) ) Diisopropanolamine0,2 (9) Dipropylene glycol7 (10) Propylene glycol monostearate7 (11) White petrolatum43,8

100,0100.0

Zložky (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) a (11) sa roztopili zahrievaním na 80 ’C. Zložka (1) sa postupne pridala pri teplote 50 “C a dispergovala miešaním, aby sa získal protizápalový masťový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) and (11) were melted by heating to 80 ° C. Component (1) was gradually added at 50 ° C and dispersed by stirring to obtain an anti-inflammatory ointment composition containing nimesulide.

Príklad 8 (Krémový prípravok dispergovaného typu, v ktorom má účinná prísada priemer častíc 75 až 180 μπι)Example 8 (Cream composition of the dispersed type in which the active ingredient has a particle diameter of 75 to 180 μπι)

Zložka component % hmotn % wt (1) Nimesulid (priemer častíc: 75 až 180 μπι) (1) Nimesulide (particle diameter: 75 to 180 μπι) 3 3 (2) Karboxyvinylový polymér (2) Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) Izopropylmyristát (3) Isopropyl myristate 15 15 (4) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát (4) Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (5) Metylparabén (5) Methylparaben 0,1 0.1 (6) Propylparabén (6) Propylparaben 0,1 0.1 (7) Propylénglykol (7) Propylene glycol 3 3 (8) Dietanolamín (8) Diethanolamine 0,5 0.5 (9) Deionizovaná voda (9) Deionized water 72,3 72.3

100,0100.0

Zložky (3), (4) a (6) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (6) a (7) v asi 90 % zložky (9) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpus-¹tením zložky (8) vo zvyšnej zložke (9), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulíd.Components (3), (4) and (6) were melted by heating to 75 ° C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving components (6) and (7) in about 90% of component (9) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. Component (2) was gradually added at 50 ° C and the mixture was vigorously stirred. Then component (1) was gradually added and dispersed by stirring. A solution, prepared rozpus- peared ^one of (8) in the remaining component (9), and the mixture was stirred until homogeneous, to obtain an antiinflammatory cream preparation containing nimesulide.

Porovnávací príklad (Krémový prípravok, v ktorom je účinná prísada rozpustená)Comparative Example (Creamy formulation in which the active ingredient is dissolved)

Zložka component % hmotn % wt (1) Nimesulid (1) Nimesulide 3 3 (2) Karboxyvinylový polymér (2) Carboxyvinyl polymer 1 1 (3) Izopropylmyristát (3) Isopropyl myristate 15 15 (4) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát (4) Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate 5 5 (5) Metylparabén (5) Methylparaben 0,1 0.1 (6) Propylparabén (6) Propylparaben 0,1 0.1 (7) 1,3-butylénglykol (7) 1,3-butylene glycol 3 3 (8) Dietanolamín (8) Diethanolamine 6 6 (9) Deionizovaná voda (9) Deionized water 66,8 66.8

100,0100.0

Zložky (3), (4) a (6) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (5) a (7) v asi 90 % zložky (9) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulziíikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ^eC a zmes sa dôkladne miešala, aby sa zložka (2) rozpustila. Potom sa postupne pridala zložka (1) a vmiešala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (8) vo zvyšnej zložke (9), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.Components (3), (4) and (6) were melted by heating to 75 ° C. A solution, which was previously prepared separately by dissolving components (5) and (7) in about 90% of component (9) at 75 ° C, was added, and the mixture was stirred to emulsify. The component (2) was gradually added at 50 ^e C and the mixture was thoroughly mixed to make component (2) was taken. Then component (1) was gradually added and mixed by stirring. Then, a solution prepared by dissolving component (8) in the remaining component (9) was added, and the mixture was stirred until homogeneous to obtain an anti-inflammatory cream formulation containing nimesulide.

Testovací príklad 1Test Example 1

Test potlačenia karagenínom indukovaného opuchu nôh u krýsTest for suppression of carrageenin-induced foot swelling in rats

Protizápalový účinok krémových prípravkov z príkladovThe anti-inflammatory effect of the cream preparations of the examples

1,2, 5, 7 a 8 az referenčného príkladu, ako aj komerčne dostupného krémového prípravku, obsahujúceho indometacín, sa skúšal na základe potlačenia karagenínom indukovaného opuchu nôh u krýs.1, 2, 5, 7 and 8 and from the reference example, as well as a commercially available cream formulation containing indomethacin, was tested by suppressing carrageenin-induced foot swelling in rats.

Testovacia metódaTest method

Testovaná látka sa naniesla na chodidlo pravej nohy samcov krýs Vister, z ktorých každý vážil 132 až 150 g, a chodidlo pravej nohy sa fixovalo tenkou obalovou vrstvou. Keď sa liečivo nanieslo, zviera sa pripútalo krčným plastikovým obojkom a vložilo sa do individuálnej klietky, aby sa zabránilo orálnemu požitiu liečiva. Po 4 hodinách od nanesenia liečiva sa liečivo úplne odstránilo hygroskopickou vatou, obsahujúcou vlažnú vodu. Ihneď potom sa fyziologický roztok, obsahujúci 1 % karageninu (0,1 ml), vstrekol podkožné do chodidla nohy. Po 3 hodinách sa zmeral objem nohy a vypočítal sa pomer opuchnutia na základe objemu nohy pred vstreknutím proflogistickej látky. Výsledky testu sú uvedené v tabulke 1.The test substance was applied to the right foot of male Vister rats, each weighing 132-150 g, and the right foot was fixed with a thin coating layer. When the drug was applied, the animal was strapped to a neck plastic collar and placed in an individual cage to prevent oral drug ingestion. After 4 hours of drug loading, the drug was completely removed with a hygroscopic cotton wool containing lukewarm water. Immediately thereafter, saline containing 1% carrageenin (0.1 mL) was injected subcutaneously into the foot of the foot. After 3 hours, the volume of the foot was measured and the swelling ratio was calculated based on the volume of the foot before injection of the pro-drug. The test results are shown in Table 1.

Vzorka (podané množstvo: 100 mg/miesto) sample (amount administered: 100 mg / site) Počet zvierat Number of animals Pomer opuchnutia (%) (po 3 hod.) Swelling ratio (%) (after 3 hours) Kontrola inspection 8 8 77,6 77.6 Krémový prípravok z príkladu 1 The cream preparation of Example 1 8 8 38,9 38.9 Krémový prípravok z príkladu 2 The cream preparation of Example 2 8 8 35,1 35.1 Krémový prípravok z príkladu 5 The cream preparation of Example 5 8 8 45,6 45.6 Krémový prípravok z príkladu 7 The cream preparation of Example 7 8 8 50,6 50.6 Krémový prípravok z príkladu 8 The cream preparation of Example 8 8 8 64,6 64.6 Krémový prípravok z referenčného príkladu Creamy preparation from reference example 8 8 53,1 53.1 Komerčne dostupný indometacínový krémový prípravok Commercially available indomethacin cream preparation 8 8 68,6 68.6

Z výsledkov v tabulke 1 je jasné, že farmaceutické prípravky z príkladov 1, 2, 5, 7 a 8 vykázali výborný protizápalový účinok v porovnaní s komerčne dostupným indometací15 novým krémovým prípravkom, ktorý je rovnaký alebo vyšší dokonca i v porovnaní s krémovým prípravkom z referenčného prípravku, obsahujúcim nimesulid v rozpustenom stave.From the results in Table 1, it is clear that the pharmaceutical formulations of Examples 1, 2, 5, 7 and 8 showed an excellent anti-inflammatory effect compared to the commercially available indometriation15 with a new cream formulation which is the same or higher even compared to the cream formulation of the reference formulation. containing nimesulide in the dissolved state.

Testovací príklad 2Test Example 2

Test farbeniaDye test

Krémové prípravky podlá tohto vynálezu a krémový prípravok z referenčného príkladu sa pripravili a naniesli na bavlnenú látku a sledoval sa stupeň zafarbenia. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 2.The cream compositions of the present invention and the cream composition of the Reference Example were prepared and applied to the cotton fabric and the degree of coloring was monitored. The test results are shown in Table 2.

Vzorka sample Vzhľad v dobe prípravy Appearance at the time of preparation Zafarbenie látky Coloring of the substance Krémový prípravok Creamy preparation Mierne nažltlý Slightly yellowish Takmer žiadne Almost none z príkladu 1 from Example 1 biely krém white cream zafarbenie color Krémový prípravok Creamy preparation Mierne nažltlý Slightly yellowish Takmer žiadne Almost none z príkladu 2 from Example 2 biely krém white cream zafarbenie color Krémový prípravok z referenčného príkladu Creamy preparation from reference example Žltý krém Yellow cream Zafarbená na žlto Yellowed

Ako je jasné z tabuľky 2, látka sa zafarbila v prípade krémového prípravku z referenčného príkladu, obsahujúceho nimesulid v rozpustenom stave, ale krémové prípravky z príkladov 1 a 2 podľa tohto vynálezu nevykázali takmer žiadne farbenie.As is clear from Table 2, the fabric was stained for the cream formulation of the Reference Example containing nimesulide in the dissolved state, but the cream formulations of Examples 1 and 2 of the present invention showed almost no staining.

Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu, do ktorého je nimesulid vmiešaný v dispergovanom stave, má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky rozpusteného typu prípravku, nedráždi kožu, je bezpečný a neznečisťuje kožu a odev, pretože nie je sfarbený. V súlade s tým je tento vynález mimoriadne užitočný ako prostriedok v oblasti dermatológie na liečenie ekzémov, dermatitíd a podobne, a j^ko protizápalový vonkajší prostriedok v oblasti ortotézy na liečenie chronického kĺbového reuma tizmu, osteoartritídy, periartritídy ramenných kĺbov, peritendinitídy, bolestí svalov a opuchov a bolestí po zranení.The anti-inflammatory composition for external use of the present invention into which nimesulide is mixed in a dispersed state has pharmacological effects equal to or greater than those of the dissolved formulation, does not irritate the skin, is safe and does not pollute the skin and clothing as it is not colored. Accordingly, the present invention is particularly useful as an agent in the field of dermatology for the treatment of eczema, dermatitis and the like, as an anti-inflammatory external agent in the field of orthosis for the treatment of chronic joint rheumatism, osteoarthritis, periarthritis of the shoulder joints, and pain after injury.

Claims

PATENT CLAIMS

An anti-inflammatory composition for external use comprising nimesulide as an active ingredient and a base component, said nimesulide being admixed in a dispersed state to said base component.

The anti-inflammatory agent for external use according to claim 1, characterized in that the nimesulide is mixed in an amount of 0.1 to 5% by weight.

The anti-inflammatory agent for external use according to claim 1, having a pH of from 4 to 8.

External anti-inflammatory agent according to claim 1, characterized in that said base component comprises a hydrophilic polymer, white petrolatum, an oily substance, a non-ionic surfactant, water, a base and / or an absorption enhancer.

The anti-inflammatory agent for external use according to claim 4, characterized in that said absorption enhancer is an organic base, crotamitone, a medium-length fatty acid ester, L-menthol and / or benzyl alcohol.

External anti-inflammatory agent according to claim 5, characterized in that said organic base is diisopropanolamine, meglumine, triethanolamine and / or 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine.

The anti-inflammatory composition for external use according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the dosage form is a cream preparation.

The anti-inflammatory agent for external use according to claim 7, characterized in that nimesulide in an amount of 0.1 to 5% by weight. it is blended into a gel-like cream base comprising a hydrophilic polymer in an amount of from 0.2 to 3% by weight, an oily substance in an amount of from 2 to 20% by weight, a nonionic surfactant in an amount of from 0.5 to 7% by weight. %, a base in an amount of 0.01 to 5 wt. and water in an amount of from 50 to 90% by weight.

The anti-inflammatory agent for external use according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the dosage form is an ointment.

The anti-inflammatory agent for external use according to claim 9, wherein the nimesulide is in an amount of 0.1 to 5% by weight. admixed with petrolatum base material which contains white petrolatum in an amount of from 35 to 80% by weight, an oily substance in an amount of from 2 to 20% by weight. and a nonionic surfactant in an amount of from 0.5 to 7% by weight.

11. A process for the manufacture of an anti-inflammatory composition for external use, comprising the stepwise addition of nimesulide as active ingredient in the form of fine particles to the base component and dispersing the nimesulide by stirring.

Method according to claim 11, characterized in that an oil component melted by heating is used as the base component.

The process according to claim 11, characterized in that the oil phase of the heat-melted oil components and the aqueous phase in which the water-soluble components have been dissolved are mixed by mixing and used as the base component.

Method according to any one of claims 11 to 13, characterized in that nimesulide in the form of fine particles is nimesulide having a mean particle diameter of from 0.01 to 75 µπι.