SK70497A3

SK70497A3 - External antiinflammatory agent and method of producing it

Info

Publication number: SK70497A3
Application number: SK704-97A
Authority: SK
Inventors: Satoru Miyata; Yasuaki Taniguchi; Kenji Masuda; Yoichi Kawamura
Original assignee: Helsinn Healthcare Sa
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 1997-10-08
Also published as: PL320534A1; NO315732B1; BG101526A; SI9620016A; LT4329B; FI118953B; LV11966A; NO972537L; CZ170397A3; SI9620016B; EE03419B1; FI972362A; FI972362A0; NO972537D0; RO116040B1; IS4497A; HU224686B1; HUP9901126A2; CZ288398B6; WO1997012608A1

Description

Protizápalový prostriedok a spôsob jeho výroby

Oblasť technikv

Vynález sa týka protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, obsahujúceho nimesulid ako účinnú prísadu. Najmä sa tento vynález týka protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, obsahujúceho nimesulid ako účinnú prísadu a základovú zložku, pričom nimesulid je vmiešaný v dispergovanom stave do základovej zložky, ako aj spôsobu jeho prípravy.

Doterajší stav technikv

Nesteroidné protizápalové prípravky majú nevýhodu, že pri orálnom podaní spôsobujú poruchy tráviaceho traktu. Aby sme sa vyhli tejto nevýhode, uskutočnili sa rôzne štúdie na vyvinutie protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie a na klinické použitie sa vytvorilo niekoľko komerčných produktov. Avšak doteraz vyvinuté protizápalové prostriedky na vonkajšie použitie majú nedostatočné klinické účinky, hoci aj vykazujú účinky pri základných testoch.

4-nitro-2-fenoxymetánsulfónanilid nimesulidu, ktorý je jedným z nesteroidných protizápalových prostriedkov, po prvý raz syntetizovala' firma Riker Co. v Spojených štátoch amerických a potom ho vyvinula ako orálny prípravok v Európe firma Helsinn Co. vo Švajčiarsku. Na rozdiel od bežných kyslých protizápalových prostriedkov je známe, že nimesulid selektívne inhibuje PGE2 (C0X2), a to je farmaceutický prostriedok nového typu, od ktorého sa očakáva, že bude vykazovať účinky v klinickej praxi.

Ako doterajší stav techniky, čo sa týka nimesulidu, možno citovať patent na látku, opísaný v U.S. patente č. 3

480 597, a patenty na spôsob výroby, opísané v Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-58-35989, Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-58-50984 a Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-59-44311. Avšak tieto odkazy na doterajší stav techniky neobsahujú opisy príkladov prípravy, týkajúcich sa skutočných farmaceutických prípravkov, hoci spomínajú dávkové formy, ako sú kapsuly, krém, gél, náplasť a podobne.

Naviac možno citovať zverejnenú Japonskú patentovú prihlášku (Kohyo) Hei-6-502842, zakladajúcu sa na medzinárodnej patentovej prihláške, ako odkaz, týkajúci sa farmaceutického prípravku s nimesulidom. Tento patent sa týka prípravy inkluzívnej zlúčeniny nimesulidu s cyklodextrínom, aby sa nimesulid stal vo vode rozpustným tak, aby sa zvýšila rozpustnosť vo vode a zvýšilo sa vstrebávanie nimesulidu v tráviacom trakte. Preto jeho predmetom nie je vonkajšie použitie. Teda nie je známy žiadny odkaz, ktorý by ilustratívne opisoval použitie nimesulidu ako vonkajšieho prípravku, a nie je známy žiadny prípad, týkajúci sa konkrétneho vonkajšieho použitia nimesulidu v konkrétnej dávkovej forme.

Prevdepodobne je to spôsobené skutočnosťou, že hoci nimesulid má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky indometacínu, ktorý sa považuje za silný protizápalový prostriedok, má viaceré nevyriešené problémy, keď sa aplikuje miestne ako vonkajší prípravok. Tými sú: (1) Nimesulid je ťažko rozpustný a nerozpúšťa sa ľahko vo vode a v rôznych organických rozpúšťadlách. (2) Rozpúšťadlo, ktoré má silnú rozpúšťaciu schopnosť, by sa malo miešať, aby sa nimesulid rozpustil, avšak spôsobuje problémy, ako sú podráždenie kože, popraskaná koža, svrbenie a sčervenanie kože.

(3) Aj keď je nimesulid rozpustený, výsledný farmaceutický prípravok je tmavožltý a teda jeho vzhľad je nepekný. (4) Aplikovaný farmaceutický prípravok znečisťuje odev, ktorý príde do styku s prípravkom.

Vznikla teda situácia, že pokusy použiť nimesulid sa viac neuskutočňujú.

Podstata vynálezu

Cieľom tohto vynálezu je získať protizápalový prostriedok na vonkajšie pdhžitie, ktorý obsahuje nimesulid na miestne použitie, ktorým je nimesulidový vonkajší prípravok, vykazujúci vynikajúce vstrebávanie a ktorý nespôsobuje žiadne problémy s farbením a bezpečnosťou kože.

Ako výsledok rozsiahlych štúdií, ktoré brali do úvahy vyššie uvedené nevýhody nimesulidu ako vonkajšieho prípravku, vynálezcovia zistili, že všetky vyššie uvedené nevýhody sa odstránia, keď sa nimesulid vmieša v dispergovanom stave do základovej zložky. To znamená, že keď sa nimesulid vmieša v dispergovanom stave do základovej zložky, prekvapujúco vykazuje farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky farmaceutického prípravku, v ktorom je nimesulid primiešaný v rozpustenej forme. Naviac, množstvo rozpúšťajúceho činidla možno znížiť a tak sa zlepší bezpečnosť kože. Ďalej sa dokázalo, že sfarbenie farmaceutického prípravku nenastáva, čo je rozdiel oproti úplne rozpustenému typu farmaceutického prípravku. To znamená, že všetky vyššie uvedené problémy sa dajú vyriešiť.

Konkrétne sa cieľ tohto vynálezu dosiahne primiešaním nimesulidu ako účinnej prísady v dispergovanom stave k základovej zložke, ktorá obsahuje olejovitú látku, neiónové povrchovoaktívne činidlo, zásaditú látku, vodu a/alebo zosilňovač vstrebávania. Konkrétnejšie, 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu ako účinnej prísady vo forme jemných častíc sa disperguje a vmieša do základovej zložky, ktorá ďalej obsahuje hydrofilný polymér alebo bielu vazelínu na prípravu vonkajšieho prípravku, ako je krém alebo masť.

Nimesulid ako účinnú prísadu možno použiť v ľubovoľnej forme, pokiaľ ju možno dostať do dispergovaného stavu v základovej zložke. Z hľadiska ľahkosti mletia častíc, ktoré sa majú dispergovať, a nákladov, stredný priemer častíc nimesulidu je s výhodou Ο-,ΟΙ μπι alebo viac. Na druhej strane z hľadiska transdermálnej vstrebateľnosti a pocitu pri aplikácii (drsný pocit) je to s výhodou 75 μιη alebo menej, t.j. veľkosti častíc, ktoré prechádzajú cez sito s okom 200, a výhodnejšie od 0,5 do 50 μιη, ešte výhodnejšie od 1 do 30 μπι.

Protizápalový pfbstriedok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom. Na4 príklad krémový prostriedok sa pripraví zmiešaním a miešaním olejovej fázy teplom roztopených olejových zložiek a vodnej fázy, v ktorej sa rozpustili vo vode rozpustné zložky; pridaním nimesulidu vo forme jemných častíc; a ďalej vykonávaním miešania a chladenia. Masť sa pripraví pridaním nimesulidu vo forme jemných častíc do teplom roztopených olejových zložiek s miešaním a chladením a ďalej vykonávaním miešania a chladenia.

pH farmaceutického prípravku môže byť žiaduce nastaviť od 4 do 8, výhodnejšie od 5 do 7, z hľadiska dráždenia kože a transdermálnej vstrebateľnosti.

Príklady základu na prípravu protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu zahrnujú takzvaný gélový krém, obsahujúci hydrofilný polymér, olej ovitú látku, neiónové povrchovoaktívne činidlo, zásaditú látku a vodu; základný pleťový krém, vyrobený z vyššieho alkoholu, uhľovodíka, esteru mastnej kyseliny, polyhydroxyalkoholu, zásady, antiseptika, vody a podobne; krém s hydrofilnou masťou alebo pohltivou masťou podľa The Japanese Pharmacopeia, vyrobený z bielej vazelíny, povrchovoaktívneho činidla, vyššieho alkoholu, uhľovodíka, esteru mastnej kyseliny, polyhydroxyalkoholu, zásady, antiseptika, vody a podobne; a FAPG základ, obsahujúci vyšší alkohol, polyhydroxyalkohol a podobne. Čo sa týka predpisu na krémový prostriedok, z hľadiska transdermálnej' vstrebateľnosti je najvýhodnejší farmaceutický prípravok, ktorý sa získa vmiešaním 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu do takzvaného gólového krémového základu, obsahujúceho 0,2 až 3 % hmotn. hydrofilného polyméru, 2 až 20 % hmotn. olej ovitej látky, 0,5 až 7 % hmotn. neiónového povrchovoaktívneho činidla, 0,01 až 5 % hmotn. zásaditej látky a 50 až 90 % hmotn. vody. Čo sa týka predpisu pre masťový prípravok, najvýhodnejší je farmaceutický prípravok, získaný vmiešaním 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu do vazelínovej masti, obsahujúcej 35 až 80 % hmotn. bielej vazelíny, 2 až 20 % hmotn. olejovitej látky a 0,5 až 7 % hmotn. neiónového povrchovoaktívneho činidla.

V ďalšom sú základové zložky podľa tohto vynálezu opi5 sané podrobnejšie.

Príklady hydrofilného polyméru zahrnujú karboxyvinylové polyméry (CARBOPOL 940, 941, vyrábané firmou B.F. Goodrich Chemical Co., HIBISVAKO 104, 105, vyrábané firmou Vako Pure

Chemical Industries, Ltd., a podobne), hydroxypropylcelulózu (HPC-L, HPC-M, vyrábané firmou Nippon Sóda Co., Ltd., a podobne) , polyoxyetylénpolyoxypropylénový blokový polymér (Lutrol F68, vyrábaný firmou BASF hydrofilné polyméry možno použiť dvoch alebo viacerých z nich a

Co., a podobne). Tieto samotné alebo ako zmes s výhodou primiešaných v množstve od 0,2 do 3 % hmotn., výhodnejšie od 0,5 do 2 % hmotn., z hľadiska viskozity a lepkavosti krému.

Príklady olej ovitej látky zahrnujú estery mastných kyselín, ako sú diizopropyladipát, diizopropylsebakát, dietylsebakát, triglyceridy mastných kyselín strednej dĺžky, propylénglykoly mastných kyselín strednej dĺžky, izopropylmyristát a podobne; mastné kyseliny, ako je kyselina stearová, kyselina olejová, kyselina myristová a podobne; vyššie alkoholy, ako je cetanol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, oleylalkohol, behenylalkohol a podobne; uhľovodíky, ako je biela vazelína, kvapalný parafín, skvalán a podobne; rast linné oleje a tuky, ako je olivový olej, jojobový olej, ricínový olej a podobne; a iné olejovité látky, ako je krotamitón, benzylalkohol a podobne. V prípade krémového prípravku sa olej ovitá látka vmieša v množstve od 2 do 20 % hmotn., s výhodou od 5 do 15 % hmotn., z hľadiska roztierateľnosti krému, transdermálnej vstrebateľnosti, lepkavosti, lesku a nestability pri výrobe prípravkov (napr. oddeľovanie kvapaliny), a podobne. V prípade masťového prípravku sa vmieša v množstve od 2 do 20 % hmotn., s výhodou od 3 do 7 % hmotn..

Príklady povrchovoaktívneho činidla zahrnujú sorbitánové estery mastných kyselín, ako je sorbitánmonostearát, sorbitánseskvistearát a podobne; glycerolové estery mastných kyselín, ako je glycerylmonostearát, diglycerylmonooleát a podobne; polyoKyctylénsorbitánové estery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát, polyoxyety6 lén(20)sorbitánmonooleát a podobne; polyoxyetylénglykolové estery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(lO) monostearát, polyoxyetylén(10)monolaurát a podobne; polyoxyetylénalkylové étery, ako je polyoxyetylén(9)lauryléter, polyoxyetylén(23)cetyléter a podobne; polyoxyetylénalkylfenylové étery, ako je polyoxyetylén(10)nonylfenyléter, polyoxyetylén(10)oktylfenyléter a podobne; a polyoxyetylénhydrogenizovaný ricínový olej, ako je polyoxyetylén(lO) hydrogenizovaný ricínový olej, polyoxyetylén(60)hydrogenizovaný ricínový olej a podobne. Tieto povrchovoaktívne činidlá možno použiť samotné alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich a primiešané v množstve od 0,5 do 7 % hmotn., s výhodou od 1 do 5 % hmotn..

Príklady zásaditej látky zahrnujú anorganické alebo organické zásady, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, trietanolamín, diizopropanolamín, monoetanolamín a podobne, a organické zásady sú výhodné z hľadiska transdermálneho vstrebávania. Tieto zásadité látky môžu primiešané v množstve od 0,01 do 5 % hmotn., s výhodou od 0,1 do 2 % hmotn..

Naviac, na zvýšenie transdermálneho vstrebávania nimesulidu sa do vyššie opísaného farmaceutického prípravku môže primiešať zosilňovač vstrebávania v závislosti od typu farmaceutického predpisu. Príklady zosilňovačov vstrebávania zahrnujú organické zásady, krotamitón, estery mastných kyselín strednej dĺžky, L-mentol, benzylalkohol a podobne. Organická zásada uľahčuje uvoľňovanie nimesulidu zo zásady, pretože robí nimesulid rozpustným vo vode vytvorením soli s nimesulidom. Príklady organickej zásady zahrnujú diizopropanolamín, meglumín, trietanolamín a 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín, a diizopropanolamín a 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín sú najvýhodnejšie. Zosilňovač vstrebávania sa primieša v množstve od 0,1 do 20 % hmotn., s výhodou od 0,2 do 10 % hmotn., samotný alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich.

Vyššie opísaná zásaditá látka a organická zásada ako zosilňovač vstrebávania pôsobia tiež ako regulátory pH prípravku. To znamená, že~keď je pH farmaceutického prípravku príliš malé (napr. 3 alebo menej), vysoká kyslosť spôsobuje

Ί silné dráždenie kože. Keď je pH príliš vysoké (napr. 9 alebo viac), transdermálna vstrebateľnosť liečivého prostriedku sa zníži, zvýši sa dráždenie kože a farmaceutický prípravok sa zafarbí nažlto. V súlade s tým sa pH farmaceutického prípravku reguluje s výhodou v rozsahu od 4 do 8 množstvom vyššie opísanej zásaditej látky alebo zosilňovača vstrebávania, ktoré sa majú primiešať.

Naviac k vyššie uvedeným zložkám sa môžu pridať a zamiešať živočíšne oleje a tuky, vosky, uhľovodíky, antiseptiká, zvlhčovadlá a podobne. Príklady živočíšnych olejov a tukov zahrnujú hovädzí loj, bravčový tuk, konský olej a podobne. Príklady voskov zahrnujú mikrokryštalický vosk, zemný vosk, včelí vosk a podobne. Príklady uhľovodíkov zahrnujú parafín, cerezín a podobne. Príklady antiseptík zahrnujú metylparabén, propylparabén, butylparabén a podobne. Príklady zvlhčovadiel zahrnujú polyhydroxyalkoholy, ako je glycerol, 1,3-butylénglykol, propylénglykol, dipropylénglykol a podobne. Tieto prísady sa môžu primiešať v množstvách, ktoré sa vo všeobecnosti používajú pre krémové a masťové prípravky.

Tento vynález podrobnejšie ilustrujeme s odkazom na nasledujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zložka	% hmotn
(1) Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 gm)	3
(2) Karboxyvinylový polymér	1
(3) Diizopropylsebakát	5
(4) Izopropylmyristát	10
(5) Krotamitón	3
(6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(7) Metylparabén	0,1
(8) Propylparabén	o.i
(9) Diizopropanolamín	0,5
(10) Deionizovaná voda	72,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulziíikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 “C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Príklad 2

Zložka	% hmotn
(1) Nimesulid (priemer častíc: 20 až 40 gm)	3
(2) Karboxyvinylový polymér	1
(3) Diizopropylsebakát	5
(4) Izopropylmyristát	10
(5) Krotamitón	3
(6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(7) Metylparabén	0,1
(8) Propylparabén	0,1
(9) Diizopropanolamín	0,5
(.10) Deionizovaná voda	72,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulziíikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Príklad 3 % hmotn.

Zložka

(1)	Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 gm)	3
(2)	Karboxyvinylový polymér	1
(3)	Diétylsebakát	5
(4)	Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky	8
(5)	Krotamitón	3
(6)	Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(7)	Metylparabén	0,1
(8)	Propylparabén	0,1
(9)	1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín	0,5
(10)	Deionizovaná voda	74,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Príklad 4

Zložka	% hmotn
(1) Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 gm)	5
(2) Karboxyvinylový polymér	1
(3) Dietylsebakát	5
(4) Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky	8
(5) Krotamitón	3
(6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(7) Metylparabén	0,1
(8) Propylparabén	0,1
(9) 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín	0,5
(10) Deionizovaná voda	72,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10) , a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Príklad 5

Zložka	% hmotn
(1) Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 gm)	3
(2) Karboxyvinylový polymér	1
(3) Diizopropyladipát	5
(4) Izopropylmyristát	10
(5) L-mentol	2
(6) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(7) Metylparabén	0,1
(8) Propylparabén	0,1
(9) Diizopropanolamín	0,5
(10) Deionizovaná voda	73,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10) , a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Príklad 6 % hmotn.

Zložka

(1)	Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm)	0,5
(2)	Kyselina stearová	5
(3)	Diizopropyladipát	3
(4)	Cetanol	5
(5)	Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky	7
(6)	Polyoxyetylén(23)cetyléter	3
(7)	Sorbitánmonostearát	1
(8)	1,3-butylénglykol	5
(9)	Diizopropanolamín	1
(10)	Benzoan sodný	0,1
(11)	Deionizovaná voda	69,4

100,0

Zložky (2), (3), (4), (5), (6) a (7) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (8), (9) a (10) v zložke (11) pri 75 ^eC, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (1) sa postupne pridávala pri teplote 50 ’C alebo nižšej a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesuíid.

Príklad 7

Zložka % hmotn.

(1) Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm)3 (2) Krotamitón3 (3) Dietylsebakát5 (4) Mikrokryštalický vosk10 (5) Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky7 (6) Propylénglykolový ester mastnej kyseliny10 (7) Behenylalkohol4 (8) Diizopropanolamín0,2 (9) Dipropylénglykol7 (10) Propylénglykolmonostearát7 (11) Biela vazelína43,8

100,0

Zložky (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) a (11) sa roztopili zahrievaním na 80 ’C. Zložka (1) sa postupne pridala pri teplote 50 “C a dispergovala miešaním, aby sa získal protizápalový masťový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Príklad 8 (Krémový prípravok dispergovaného typu, v ktorom má účinná prísada priemer častíc 75 až 180 μπι)

Zložka	% hmotn
(1) Nimesulid (priemer častíc: 75 až 180 μπι)	3
(2) Karboxyvinylový polymér	1
(3) Izopropylmyristát	15
(4) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(5) Metylparabén	0,1
(6) Propylparabén	0,1
(7) Propylénglykol	3
(8) Dietanolamín	0,5
(9) Deionizovaná voda	72,3

100,0

Zložky (3), (4) a (6) sa roztopili zahrievaním na 75 ’C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (6) a (7) v asi 90 % zložky (9) pri 75 ’C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ’C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpus-¹tením zložky (8) vo zvyšnej zložke (9), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulíd.

Porovnávací príklad (Krémový prípravok, v ktorom je účinná prísada rozpustená)

Zložka	% hmotn
(1) Nimesulid	3
(2) Karboxyvinylový polymér	1
(3) Izopropylmyristát	15
(4) Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
(5) Metylparabén	0,1
(6) Propylparabén	0,1
(7) 1,3-butylénglykol	3
(8) Dietanolamín	6
(9) Deionizovaná voda	66,8

100,0

Zložky (3), (4) a (6) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (5) a (7) v asi 90 % zložky (9) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulziíikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 ^eC a zmes sa dôkladne miešala, aby sa zložka (2) rozpustila. Potom sa postupne pridala zložka (1) a vmiešala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (8) vo zvyšnej zložke (9), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok, obsahujúci nimesulid.

Testovací príklad 1

Test potlačenia karagenínom indukovaného opuchu nôh u krýs

Protizápalový účinok krémových prípravkov z príkladov

1,2, 5, 7 a 8 az referenčného príkladu, ako aj komerčne dostupného krémového prípravku, obsahujúceho indometacín, sa skúšal na základe potlačenia karagenínom indukovaného opuchu nôh u krýs.

Testovacia metóda

Testovaná látka sa naniesla na chodidlo pravej nohy samcov krýs Vister, z ktorých každý vážil 132 až 150 g, a chodidlo pravej nohy sa fixovalo tenkou obalovou vrstvou. Keď sa liečivo nanieslo, zviera sa pripútalo krčným plastikovým obojkom a vložilo sa do individuálnej klietky, aby sa zabránilo orálnemu požitiu liečiva. Po 4 hodinách od nanesenia liečiva sa liečivo úplne odstránilo hygroskopickou vatou, obsahujúcou vlažnú vodu. Ihneď potom sa fyziologický roztok, obsahujúci 1 % karageninu (0,1 ml), vstrekol podkožné do chodidla nohy. Po 3 hodinách sa zmeral objem nohy a vypočítal sa pomer opuchnutia na základe objemu nohy pred vstreknutím proflogistickej látky. Výsledky testu sú uvedené v tabulke 1.

Vzorka (podané množstvo: 100 mg/miesto)	Počet zvierat	Pomer opuchnutia (%) (po 3 hod.)
Kontrola	8	77,6
Krémový prípravok z príkladu 1	8	38,9
Krémový prípravok z príkladu 2	8	35,1
Krémový prípravok z príkladu 5	8	45,6
Krémový prípravok z príkladu 7	8	50,6
Krémový prípravok z príkladu 8	8	64,6
Krémový prípravok z referenčného príkladu	8	53,1
Komerčne dostupný indometacínový krémový prípravok	8	68,6

Z výsledkov v tabulke 1 je jasné, že farmaceutické prípravky z príkladov 1, 2, 5, 7 a 8 vykázali výborný protizápalový účinok v porovnaní s komerčne dostupným indometací15 novým krémovým prípravkom, ktorý je rovnaký alebo vyšší dokonca i v porovnaní s krémovým prípravkom z referenčného prípravku, obsahujúcim nimesulid v rozpustenom stave.

Testovací príklad 2

Test farbenia

Krémové prípravky podlá tohto vynálezu a krémový prípravok z referenčného príkladu sa pripravili a naniesli na bavlnenú látku a sledoval sa stupeň zafarbenia. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 2.

Vzorka	Vzhľad v dobe prípravy	Zafarbenie látky
Krémový prípravok	Mierne nažltlý	Takmer žiadne
z príkladu 1	biely krém	zafarbenie
Krémový prípravok	Mierne nažltlý	Takmer žiadne
z príkladu 2	biely krém	zafarbenie
Krémový prípravok z referenčného príkladu	Žltý krém	Zafarbená na žlto

Ako je jasné z tabuľky 2, látka sa zafarbila v prípade krémového prípravku z referenčného príkladu, obsahujúceho nimesulid v rozpustenom stave, ale krémové prípravky z príkladov 1 a 2 podľa tohto vynálezu nevykázali takmer žiadne farbenie.

Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu, do ktorého je nimesulid vmiešaný v dispergovanom stave, má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky rozpusteného typu prípravku, nedráždi kožu, je bezpečný a neznečisťuje kožu a odev, pretože nie je sfarbený. V súlade s tým je tento vynález mimoriadne užitočný ako prostriedok v oblasti dermatológie na liečenie ekzémov, dermatitíd a podobne, a j^ko protizápalový vonkajší prostriedok v oblasti ortotézy na liečenie chronického kĺbového reuma tizmu, osteoartritídy, periartritídy ramenných kĺbov, peritendinitídy, bolestí svalov a opuchov a bolestí po zranení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nimesulid ako účinnú prísadu a základovú zložku, pričom uvedený nimesulid je vmiešaný v dispergovanom stave do uvedenej základovej zložky.
2. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že nimesulid je vmiešaný v množstve od 0,1 do 5 % hmotn..
3. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že má pH od 4 do 8.
4. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedená základová zložka obsahuje hydrofilný polymér, bielu vazelínu, olejovitú látku, neiónové povrchovoaktívne činidlo, vodu, zásaditú látku a/alebo zosilňovač vstrebávania.
5. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedeným zosilňovačom vstrebávania je organická zásada, krotamitón, ester mastnej kyseliny strednej dĺžky, L-mentol a/alebo benzylalkohol.
6. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedenou organickou zásadou je diizopropanolamín, meglumín, trietanolamín a/alebo 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín.
7. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že dávkovou formou je krémový prípravok.
8. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 7,vyznačujúci sa tým, že nimesulid v množstve 0,1 až 5 % hmotn. je vmiešaný do gélovitého krémového základu, ktorý obsahuje hydrofilný polymér v množstve od 0,2 do 3 % hmotn., olej ovitú látku v množstve od 2 do 20 % hmotn., neiónové povrchovoaktivne činidlo v množstve od 0,5 do 7 % hmotn., zásaditú látku v množstve od 0,01 do 5 % hmotn. a vodu v množstve od 50 do 90 % hmotn..
9. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m, že dávkovou formou je masťový prípravok.
10. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že nimesulid je v množstve 0,1 až 5 % hmotn. vmiešaný do vazelínovej masfovej základovej zložky, ktorá obsahuje bielu vazelínu v množstve od 35 do 80 % hmotn., olej ovitú látku v množstve od 2 do 20 % hmotn. a neiónové povrchovoaktivne činidlo v množstve od 0,5 do 7 % hmotn..
11. Spôsob výroby protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje postupné pridávanie nimesulidu ako účinnej prísady vo forme jemných častíc do základovej zložky a dispergovanie nimesulidu miešaním.
12. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že ako základová zložka sa použije olejová zložka, roztopená zahrievaním.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že olejová fáza z teplom roztopených olejových zložiek a vodná fáza, v ktorej sa rozpustili vo vode rozpustné zložky, sa zmiešajú “miešaním a použijú sa ako základová zložka.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, v yznačujúci sa tým, že ako nimesulid vo forme jemných častíc sa použije nimesulid so stredným priemerom častíc od 0,01 do 75 μπι.