SK68597A3

SK68597A3 - Kit for osteoporosis treatment cycle

Info

Publication number: SK68597A3
Application number: SK685-97A
Authority: SK
Inventors: Martine Gazard; Olivier Gros; Jacques Girard
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1994-12-06
Filing date: 1995-12-05
Publication date: 1997-11-05
Also published as: FR2727629A1; EP0797444A1; FR2727629B1; NO972558L; HUT77382A; CN1168634A; CZ175397A3; KR980700083A; MX9704105A; CA2207028A1; NO972558D0; IL116168A0; WO1996017616A1; FI972383A0; PL320564A1; BR9509961A; AR002946A1; AU4307396A; MA23737A1; TR199501530A1

Description

Súprava na použitie na terapiu spočívajúcu v postupom podávaní tiludronovej kyseliny alebo jej soli a/alebo jej solvátu a vápnika počas 28 až 31 dní na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy. Podstata súpravy spočíva v tom, že obsahuje: 7 denných dávok kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí, a/alebo solvátov, nutričný doplnok rozdelený na jednotlivé dávky na podávanie v priebehu 21 až 24 dni nasledujúcich po podaní kyseliny tiludronovej. Podstata postupu spočíva v tom, že sa podáva kyselina tiludronová alebo niektorá z jej solí, a/alebo solvátov počas periódy 7 dni, nasledovanej periódou odpočinku 21 až 24 dní.

pH é f r1 ruV

SÚPRAVA NA POUŽITIE éftl LIEČENÍ OSTEOPORÓZY A SPÔSOB

LIEČENIA A/ALEBO PREVENCIE OSTEOPORÓZY

Oblasť vynálezu

Tento vynález sa týka súpravy na použitie v terapeutickom cykle určenom na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy a spôsobu liečenia a/alebo prevencie osteoporózy.

Vynález sa obzvlášť týka súpravy na použitie pri liečení osteoporózy, kde sú postupne podávané bisfosfonát a nutričný doplnok (alebo placebo) a spôsobu tohto liečenia a/alebo prevencie.

Doterajší stav techniky

Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške EP-A-0 100 718 sa popisujú nové zlúčeniny, ktoré majú štruktúru bisfosfonátu, medzi nimi kyselina (4-chlórfenyl)- tiometyléndifosfóniová, ktorej zodpovedajúca DCI je kyselina tiludronová. Táto zlúčenina vykázala veľmi zaujímavé vlastnosti pri liečení osteoporózy (pozri publikácia: J. Y. Reginster a kol., The Lancet, Dec. 23/30, 1989).

V publikáciách EP-A-0 162 510, BE 902308 a AU 8541619 sa popisujú metódy postupného liečenia osteoporózy pomocou gitov, obsahujúcich zlúčeninu pôsobiacu ako aktivátor kostných buniek, fosfonát a nutričný doplnok (alebo placebo), ktoré sú podávané postupne v definovaných časových periódach.

Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške EP-A-210 728 sa popisuje súprava na použitie pri liečení osteoporózy, obsahujúca bisfosfonát, ktorý má byť podávaný v priebehu 1-90 dní a nutričný doplnok (alebo placebo), ktorý má byť podávaný v priebehu 50-120 nasledujúcich dní.

Vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/00129 sa popisuje metóda liečenia osteoporózy, zahrňujúca podávanie vysoko účinného fosfonátu v cykle liečenia od 1 do 30 dní, po ktorom prípadne nasleduje perióda odpočinku najmenej jeden deň. Vyššie uvedená medzinárodná patentová prihláška uvádza zoznam vysoko účinných fosfonátov, ktoré môžu byt' podľa vynálezu použité; v tejto patentovej prihláške je tiludronát označený ako jeden z nízko účinných fosfonátov, ktoré nie sú vhodné na použitie podľa vynálezu. V tejto zverejnenej patentovej prihláške je ďalšie rozdelenie fosfonátov na vysoko, stredno a nízko účinné vykonané na základe minimálnych účinných dávok alebo LED (z angličtiny: least effective dose), pričom táto LED je vyššia pre nízko účinné fosfonáty; následne sa v tomto dokumente konštatuje, že čím je účinnosť fosfonátu slabšia, tým musí byť frekvencia podávania väčšia (strana 36, riadok 12-14).

Podstata vynálezu

Oproti týmto skutočnostiam známym z doterajšieho stavu techniky sa podľa vynálezu zistilo, že pri liečení osteoporózy má prerušované podávanie kyseliny tiludronovej alebo jednej z jej solí a/alebo solvátov rovnako terapeutický efekt ako kontinuálne podávanie a zároveň predstavuje výhodu eliminácie vedľajších účinkov, ktoré sa prejavujú hlavne na gastrointestinálnej úrovni po niekoľkých týždňoch nepretržitého liečenia na báze bisfosfonátov.

Obzvlášť potom bolo s prekvapením zistené, že postupné podávanie kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov v priebehu 7 dní a nutričného doplnku v priebehu 21 až 24 dní vedie k žiaducemu zlepšeniu kostných podmienok u osôb trpiacich na osteoporózu.

Predmetom tohto vynálezu je teda súprava určená na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy, ktoré spočíva v postupnom podávaní kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku, pričom táto súprava je charakterizovaná tým, že obsahuje:

(a) 7 denných dávok kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných soli a/alebo solvátov, a (b) nutričný doplnok rozdelený na dávkovacie jednotky na podávanie v priebehu 21 až 24 dní nasledujúcich po perióde (a).

Farmaceutický prijateľné soli kyseliny tiludronovej sú fyziologicky kompatibilné soli s anorganickými a organickými bázami; farmaceutický prijateľné soli kyseliny tiludronovej sú tiludronát disodný, hemihydrát tiludronátu disodného a monohydrát tiludronátu disodného (EP-582515), pričom obzvlášť výhodné sú obidve posledne uvedené zlúčeniny.

Výraz nutričný doplnok v tomto popise znamená jednu alebo viacero látok, ktoré by bežne mali byť dodávané organizmu správnou výživou, ako sú napríklad vápnik a vitamín D; ak tieto látky nie sú v dostatočnej miere prítomné v bežnej výžive, je nebezpečenstvo zníženia účinnosti terapie na báze kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov. Z tohto dôvodu je terapia na báze kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov spojená s podávaním vyššie uvedeného nutričného doplnku, pričom obzvlášť výhodný nutričný doplnok je vápnik.

Za účelom podávania vo forme nutričného doplnku podľa tohto vynálezu je vápnik vo forme farmaceutický prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami. Takéto soli vápnika sú uhličitan, chlorid, hexahydrát chloridu vápenatého, citrát, mravčan, glukoheptonát, glukonát, glukonolaktát, glutamát, glycerofosfát, hydrogénfosforečnan, laktát, laktobionát, laktofosfát, levulinát, oleát, monobázický alebo tribázický fosfát, pidolát a síran; obzvlášť výhodné soli sú glukonolaktát, uhličitan a glukonát. V dôsledku toho sa všetky zmienky o vápniku vzťahujú na soľ vápnika v množstve, ktoré zodpovedá žiadanej dávke Ca⁺⁺.

Vyššie uvedené soli vápnika môžu byť podávané samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii.

Súprava podľa tohto vynálezu dovoľuje pacientovi trpiacemu na osteoporózu vykonávať terapeutické cykly spočívajúce v postupnom podávaní kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku praktickým a bezpečným spôsobom. Vzhľadom k dlhodobému charakteru tejto terapie sú z dôvodu pohodlnosti podávané dávky kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku vo forme kompozícií určených na orálne podávanie.

Vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu sú tieto orálne farmaceutické prostriedky v pevnej forme, napríklad vo forme pripadne deliteľných tabletiek, ktoré sú žuvateľné alebo efervescentné alebo sú vo forme kapsúl alebo granúl.

Pri príprave pevnej kompozície vo forme tabletiek sa hlavná účinná zložka, kyselina tiludronová alebo niektorá z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov mieša s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína, amidón, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma, laurylsíran sodný, crospovidon, deriváty celulózy alebo podobné iné látky. Tabletky môžu byť obalené sacharózou alebo inou vhodnou látkou, napríklad kvôli farebnosti alebo ich možno spracovať takým spôsobom, aby mali predĺženú či retardovanú aktivitu, pričom v tejto forme sa vopred stanovené množstvo aktívnej látky uvoľňuje plynulým spôsobom. Kompozície tohto typu s výhoduu obsahujú 1,5 až 6 hmotnostných % laurylsíranu sodného vzhľadom ku kyseline tiludronovej (EP-A-336851).

Výroba kapsúl sa realizuje tak, že sa aktívna zložka zmieša s riedidlom a získaná zmes sa naleje do mäkkých alebo tvrdých kapsúl.

Prášky alebo granule rozpustné vo vode môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými alebo zmáčacími činidlami alebo s činidlami poskytujúcimi suspenziu ako je polyvinylpyrolidón a naviac s chuťovými prísadami alebo sladidlami.

Aktívna zložka môže byť rovnako vyrábaná vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo dvoma nosičmi alebo aditívami.

Kompozície na báze solí vápnika, prípadne ich zmesí, sú pripravené podľa farmaceutických metód dobre známych odborníkom pracujúcim v tomto odbore; tieto kompozície sú s výhodou vo forme tabletiek, prípadne deliteľných či efervescentných (šumivých) tabletiek alebo tabletiek chrumkavých (žuvateľných).

Kyselina tiludronová alebo niektorá z jej solí a/alebo solvátov a nutričný doplnok ktoré sú nevyhnutné pre 28 až 31 - denný terapeutický cyklus tak, ako je vyššie popísaný, sú s výhodou umiestnené v jednom obale; farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú kyselinu tiludronovú alebo niektorú z jej solí a/alebo solvátov a nutričný doplnok, môžu byť farebne odlíšené alebo číslované, kvôli uľahčeniu podávania tohto typu lieku pri dlhodobej terapii.

Denná dávka kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov závisí od charakteristiky pacienta, to znamená od veku, hmotnosti, závažnosti choroby; denná dávka sa zvyčajne pohybuje medzi 10 a 400 mg kyseliny tiludronovej, s výhodou potom medzi 30 a 300 mg, obzvlášť používané sú dávky 50, 75, 100, 125, 150, 175 alebo 200 mg, napríklad 50 alebo 200 mg denne.

Podľa výhodného vyhotovenia tohto vynálezu je kyselina tiludronová podávaná vo forme monohydrátu alebo hemihydrátu disodnej soli.

Uvedené dávky sa vzťahujú ku kyseline tiludronovej. Ak je táto podávaná vo forme niektorej zo svojich farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov, podávané množstvo bude také množstvo, ktoré zodpovedá príslušnej dávke kyseliny tiludronovej.

Denná dávka nutričného doplnku závisí od typu podávanej látky a od diéty pacienta. Ak sa jedná o vápnik, môže sa jeho množstvo pohybovať medzi

200 a 2 000 mg denne, s výhodou potom medzi 500 a 1 000 mg denne, vyjadrené v mg Ca⁺⁺.

Pre získanie žiaduceho terapeutického efektu by mal byť vyššie popísaný terapeutický cyklus niekoľkokrát opakovaný v rámci dlhodobého liečenia, ktoré môže trvať od 6 mesiacov do niekoľkých rokov.

Cyklus liečenia by mal byť všeobecne opakovaný až do dosiahnutia žiaduceho nárastu kostnej hmoty.

Z hľadiska ďalšieho aspektu sa tento vynález týka metódy liečenia a/alebo prevencie osteoporózy, ktorá spočíva v podávaní kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov po dobu 7 dní, po ktorej nasleduje perióda odpočinku od 21 do 24 dní, počas ktorej môže byť podávaný nutričný doplnok, hlavne vápnik.

Tento vynález sa preto rovnako týka spôsobu liečenia a/alebo prevencie osteoporózy u cicavcov, ktoré spočíva v podávaní účinného množstva kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku podľa nasledujúcej schémy:

(a) perióda 7 dní, počas ktorej sa podávajú denné dávky kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov, nasledovaná (b) periódou 21 až 24 dní, v priebehu ktorej sa podávajú denné dávky vápnika vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, (c) opakovanie (a) a (b) až do dosiahnutia žiaduceho nárastu kostnej hmoty.

Pri tomto postupe podľa vynálezu sa používa vyššie definovaná súprava.

V klinických experimentoch sa preukázalo, že prerušované podávanie aktívnych látok, obsiahnutých v súprave podľa tohto vynálezu pri aplikácii vyššie popísaného terapeutického cyklu vedie k rovnakému terapeutickému efektu ako kontinuálne podávanie kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej soli a/alebo solvátov.

Naviac je tento terapeutický režim veľmi dobre znášaný a výhodne znižuje vedľajšie účinky v porovnaní s tradičnou terapiou na báze bisfosfonátov.

Príklady-vyhotoventa- vynálezu

V nasledujúcich príkladoch vyhotovenia bude bližšie popísaná súprava aplikovateľná pri cykle liečenia osteoporózy a postup liečenia alebo prevencie osteoporózy podľa vynálezu, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.

Príklad 1

A. Podľa tohto vyhotovenia boli pripravené tabletky s nasledujúcim zložením: hemihydrát tiludronátu disodného 58,6 mg (zodpovedá 50 mg kyseliny tiludronovej) laktóza laurylsulfát sodný crospovidon metylhydroxypropylcelulóza stearát horečnatý

10,06 mg

1,125 mg

3,75 mg

1,3125 mg

0,15 mg

Granulácia bola vykonaná pomocou vody, ktorá bola eliminovaná v nasledujúcich etapách prípravy.

B. Podľa tohto vyhotovenia boli pripravené tabletky s nasledujúcim zložením (celkový Ca⁺⁺ 500 mg):

glukonolaktát vápenatý uhličitan vápenatý sacharóza chlorid sodný sacharid sodný

2,94 g

0,30 g

0,85 g

0,02 g

polyetylénglykol hydrogénuhličitan sodný kyselina citrónová pomarančová esencia

0,2 g 1 g 1,65 g 0,02 g

C. Tabletky z postupov A a B boli umiestnené do obalu, prispôsobeného na podávanie liekov.

Príklad 2

A. Podľa tohto vyhotovenia boli pripravené tabletky s nasledujúcim zložením:

hemihydrát tiludronátu disodného	234,5 mg (zodpovedá 200 mg kyseliny tiludronovej)
laktóza	40,15 mg
laurylsulfát sodný crospovidon metylhydroxypropylcelulóza stearát horečnatý	4,5 mg 15 mg 5,25 mg 0,6 mg
Granulácia bola vykonaná nasledujúcich etapách prípravy.	pomocou vody, ktorá bola eliminovaná v

uhličitan vápenatý sacharóza	1,25 g 0,85 g
chlorid sodný sacharid sodný polyetylénglykol uhličitan sodný kyselina citrónová pomarančová esencia	0,02 g 0,02 g 0,2 g 1 g 1,65 g 0,02 g

Claims

1. Súprava na použitie pri liečení a/alebo prevencii osteoporózy u cicavcov aplikáciou cyklickej diéty zahrňujúcej podávanie kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(a) 7 denných dávok kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov, (b) nutričný doplnok rozdelený na jednotlivé dávky na podávanie v priebehu 21 až 24 dní nasledujúcich po (a).

2. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje denné dávky kyseliny tiludronovej v rozmedzí od 10 do 400 mg.

3. Súprava podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že denné dávky kyseliny tiludronovej sú vybrané zo súboru 50, 75, 100, 125, 150, 175 a 200 mg.

4. Súprava podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že kyselina tiludronová je vo forme monohydrátu alebo hemihydrátu disodnej soli.

5. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nutričný doplnok je vápnik vo forme niektorej zo svojich farmaceutický prijateľných solí.

6. Súprava podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že denná dávka nutričného doplnku sa pohybuje medzi 200 a 2 000 mg, s výhodou medzi 500 mg a 1 000 mg, vyjadrené v mg Ca⁺⁺.

7. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že (a) a (b) sú vo forme tabletiek.

8. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(a) 7 tabletiek obsahujúcich 50 mg kyseliny tiludronovej vo forme hemihydrátu alebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tabletiek, ktoré obsahujú 500 mg vápnika, vyjadrené v mg Ca⁺⁺ako nutričného doplnku, vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí.

9. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(a) 7 tabletiek obsahujúcich 50 mg kyseliny tiludronovej vo forme hemihydrátu alebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tabletiek obsahujúcich 100 mg vápnika, vyjadrené v mg Ca⁺⁺, vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, ako nutričný doplnok.

10. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(a) 7 tabletiek obsahujúcich 200 mg kyseliny tiludronovej vo forme hemihydrátu alebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tabletiek obsahujúcich 500 mg vápnika, vyjadrené v mg Ca⁺⁺, vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných soli, ako nutričný doplnok.

11. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(a) 7 tabletiek obsahujúcich 200 mg kyseliny tiludronovej vo forme hemihydrátu alebo monohydrátu tiludronátu disodného a (b) 21 až 24 tabletiek obsahujúcich 1 000 mg vápnika, vyjadrené v mg Ca⁺⁺, vo forme jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí, ako nutričný doplnok.

12. Spôsob liečenia a/alebo prevencie osteoporózy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa podáva kyselina tiludronová alebo niektorá z jej solí a/alebo solvátov počas periódy 7 dní nasledovanej periódou odpočinku 21 až 24 dní.

13. Spôsob podía nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa v priebehu periódy odpočinku podáva nutričný doplnok.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že nutričný doplnok je vápnik.

15. Spôsob liečenia a/alebo prevencie osteoporózy u cicavcov, zahrňujúci podávanie účinného množstva kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku cicavcom podľa nasledujúcej schémy:

(a) perióda 7 dní, v priebehu ktorej sa podávajú denné dávky kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov nasledovaná (b) periódou 21 až 24 dní, v priebehu ktorej sa podávajú denné dávky vápnika vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných soli, (c) opakovania (a) a (b) až do dosiahnutia žiaduceho nárastu kostnej hmoty.

16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa používa súprava podľa niektorého z nárokov 1 až 11.

17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že denné dávky kyseliny tiludronovej sú v rozmedzí 10 až 400 mg.

18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že denné dávky kyseliny tiludronovej sú vybrané zo súboru 50, 75, 100, 125, 150, 175 a 200 mg.

19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 12 až 15, vyznačujúci sa tým, že kyselina tiludronová je podávaná vo forme monohydrátu alebo hemihydrátu tiludronátu disodného.

20. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa v priebehu periódy odpočinku podávajú denné dávky vápnika v rozmedzí 200 a 2 000 mg vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí.