SK68597A3

SK68597A3 - Kit for osteoporosis treatment cycle

Info

Publication number: SK68597A3
Application number: SK685-97A
Authority: SK
Inventors: Martine Gazard; Olivier Gros; Jacques Girard
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1994-12-06
Filing date: 1995-12-05
Publication date: 1997-11-05
Also published as: FR2727629A1; EP0797444A1; FR2727629B1; NO972558L; HUT77382A; CN1168634A; CZ175397A3; KR980700083A; MX9704105A; CA2207028A1; NO972558D0; IL116168A0; WO1996017616A1; FI972383A0; PL320564A1; BR9509961A; AR002946A1; AU4307396A; MA23737A1; TR199501530A1

Abstract

The invention relates to a kit to be used in a therapeutical cycle based on the sequential administration of tiludronic acid or one of its salts and/or solvates and calcium during 28 to 31 days, for the treatment and/or prevention of osteoporosis.

Description

Súprava na použitie na terapiu spočívajúcu v postupom podávaní tiludronovej kyseliny alebo jej soli a/alebo jej solvátu a vápnika počas 28 až 31 dní na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy. Podstata súpravy spočíva v tom, že obsahuje: 7 denných dávok kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí, a/alebo solvátov, nutričný doplnok rozdelený na jednotlivé dávky na podávanie v priebehu 21 až 24 dni nasledujúcich po podaní kyseliny tiludronovej. Podstata postupu spočíva v tom, že sa podáva kyselina tiludronová alebo niektorá z jej solí, a/alebo solvátov počas periódy 7 dni, nasledovanej periódou odpočinku 21 až 24 dní.A kit for use in therapy comprising administering tiludronic acid or a salt thereof and / or a solvate thereof and calcium for 28 to 31 days for the treatment and / or prevention of osteoporosis. The essence of the kit comprises: 7 daily doses of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts, and / or solvates, a nutritional supplement divided into unit doses for administration during the 21 to 24 days following administration of tiludronic acid. The essence of the process is that tiludronic acid or one of its salts and / or solvates is administered for a period of 7 days, followed by a rest period of 21 to 24 days.

pH é f r1 ruVpH f f r1 ruV

SÚPRAVA NA POUŽITIE éftl LIEČENÍ OSTEOPORÓZY A SPÔSOBKIT FOR USE éftl OSTEOPOROSIS TREATMENTS AND METHODS

LIEČENIA A/ALEBO PREVENCIE OSTEOPORÓZYTREATMENTS AND / OR PREVENTION OF OSTEOPOROSIS

Oblasť vynálezuField of the invention

Tento vynález sa týka súpravy na použitie v terapeutickom cykle určenom na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy a spôsobu liečenia a/alebo prevencie osteoporózy.The present invention relates to a kit for use in a therapeutic cycle for the treatment and / or prevention of osteoporosis and a method for the treatment and / or prevention of osteoporosis.

Vynález sa obzvlášť týka súpravy na použitie pri liečení osteoporózy, kde sú postupne podávané bisfosfonát a nutričný doplnok (alebo placebo) a spôsobu tohto liečenia a/alebo prevencie.In particular, the invention relates to a kit for use in the treatment of osteoporosis, wherein the bisphosphonate and the nutritional supplement (or placebo) are administered sequentially, and to a method of treating and / or preventing it.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške EP-A-0 100 718 sa popisujú nové zlúčeniny, ktoré majú štruktúru bisfosfonátu, medzi nimi kyselina (4-chlórfenyl)- tiometyléndifosfóniová, ktorej zodpovedajúca DCI je kyselina tiludronová. Táto zlúčenina vykázala veľmi zaujímavé vlastnosti pri liečení osteoporózy (pozri publikácia: J. Y. Reginster a kol., The Lancet, Dec. 23/30, 1989).EP-A-0 100 718 discloses novel compounds having a bisphosphonate structure, including (4-chlorophenyl) thiomethylenediphosphonic acid, the corresponding DCI of which is tiludronic acid. This compound has shown very interesting properties in the treatment of osteoporosis (J. Y. Reginster et al., The Lancet, Dec. 23/30, 1989).

V publikáciách EP-A-0 162 510, BE 902308 a AU 8541619 sa popisujú metódy postupného liečenia osteoporózy pomocou gitov, obsahujúcich zlúčeninu pôsobiacu ako aktivátor kostných buniek, fosfonát a nutričný doplnok (alebo placebo), ktoré sú podávané postupne v definovaných časových periódach.EP-A-0 162 510, BE 902308 and AU 8541619 disclose methods for the gradual treatment of osteoporosis with git comprising a compound acting as a bone cell activator, a phosphonate and a nutritional supplement (or placebo), administered sequentially over defined periods of time.

Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške EP-A-210 728 sa popisuje súprava na použitie pri liečení osteoporózy, obsahujúca bisfosfonát, ktorý má byť podávaný v priebehu 1-90 dní a nutričný doplnok (alebo placebo), ktorý má byť podávaný v priebehu 50-120 nasledujúcich dní.European Published Patent Application EP-A-210,728 describes a kit for use in the treatment of osteoporosis comprising a bisphosphonate to be administered within 1-90 days and a nutritional supplement (or placebo) to be administered over 50-120 following days.

Vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/00129 sa popisuje metóda liečenia osteoporózy, zahrňujúca podávanie vysoko účinného fosfonátu v cykle liečenia od 1 do 30 dní, po ktorom prípadne nasleduje perióda odpočinku najmenej jeden deň. Vyššie uvedená medzinárodná patentová prihláška uvádza zoznam vysoko účinných fosfonátov, ktoré môžu byt' podľa vynálezu použité; v tejto patentovej prihláške je tiludronát označený ako jeden z nízko účinných fosfonátov, ktoré nie sú vhodné na použitie podľa vynálezu. V tejto zverejnenej patentovej prihláške je ďalšie rozdelenie fosfonátov na vysoko, stredno a nízko účinné vykonané na základe minimálnych účinných dávok alebo LED (z angličtiny: least effective dose), pričom táto LED je vyššia pre nízko účinné fosfonáty; následne sa v tomto dokumente konštatuje, že čím je účinnosť fosfonátu slabšia, tým musí byť frekvencia podávania väčšia (strana 36, riadok 12-14).WO 94/00129 discloses a method of treating osteoporosis, comprising administering a highly active phosphonate in a treatment cycle of 1 to 30 days, optionally followed by a period of rest of at least one day. The abovementioned international patent application lists the highly active phosphonates which may be used according to the invention; In this patent application, tiludronate is designated as one of the low active phosphonates not suitable for use in the invention. In this published patent application, the further division of phosphonates into high, medium and low potency is based on minimum effective doses or LEDs, the latter being higher for low potency phosphonates; Consequently, it is stated in this document that the weaker the phosphonate efficiency, the greater the frequency of administration (page 36, lines 12-14).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Oproti týmto skutočnostiam známym z doterajšieho stavu techniky sa podľa vynálezu zistilo, že pri liečení osteoporózy má prerušované podávanie kyseliny tiludronovej alebo jednej z jej solí a/alebo solvátov rovnako terapeutický efekt ako kontinuálne podávanie a zároveň predstavuje výhodu eliminácie vedľajších účinkov, ktoré sa prejavujú hlavne na gastrointestinálnej úrovni po niekoľkých týždňoch nepretržitého liečenia na báze bisfosfonátov.In contrast to the prior art, according to the invention, it has been found that, in the treatment of osteoporosis, intermittent administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates has the same therapeutic effect as continuous administration and at the same time has the advantage of eliminating side effects. gastrointestinal level after several weeks of continuous bisphosphonate treatment.

Obzvlášť potom bolo s prekvapením zistené, že postupné podávanie kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov v priebehu 7 dní a nutričného doplnku v priebehu 21 až 24 dní vedie k žiaducemu zlepšeniu kostných podmienok u osôb trpiacich na osteoporózu.In particular, it has been surprisingly found that sequential administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates over 7 days and a nutritional supplement over 21 to 24 days results in a desirable improvement in bone conditions in subjects suffering from osteoporosis.

Predmetom tohto vynálezu je teda súprava určená na liečenie a/alebo prevenciu osteoporózy, ktoré spočíva v postupnom podávaní kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku, pričom táto súprava je charakterizovaná tým, že obsahuje:Accordingly, the present invention provides a kit for the treatment and / or prevention of osteoporosis comprising the sequential administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritional supplement, which kit is characterized in that it comprises:

(a) 7 denných dávok kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných soli a/alebo solvátov, a (b) nutričný doplnok rozdelený na dávkovacie jednotky na podávanie v priebehu 21 až 24 dní nasledujúcich po perióde (a).(a) 7 daily doses of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates, and (b) a nutritional supplement divided into dosage units for administration during the 21 to 24 days following period (a).

Farmaceutický prijateľné soli kyseliny tiludronovej sú fyziologicky kompatibilné soli s anorganickými a organickými bázami; farmaceutický prijateľné soli kyseliny tiludronovej sú tiludronát disodný, hemihydrát tiludronátu disodného a monohydrát tiludronátu disodného (EP-582515), pričom obzvlášť výhodné sú obidve posledne uvedené zlúčeniny.Pharmaceutically acceptable salts of tiludronic acid are physiologically compatible salts with inorganic and organic bases; the pharmaceutically acceptable salts of tiludronic acid are disodium tiludronate, tiludronate disodium hemihydrate and tiludronate disodium monohydrate (EP-582515), the latter two being particularly preferred.

Výraz nutričný doplnok v tomto popise znamená jednu alebo viacero látok, ktoré by bežne mali byť dodávané organizmu správnou výživou, ako sú napríklad vápnik a vitamín D; ak tieto látky nie sú v dostatočnej miere prítomné v bežnej výžive, je nebezpečenstvo zníženia účinnosti terapie na báze kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov. Z tohto dôvodu je terapia na báze kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov spojená s podávaním vyššie uvedeného nutričného doplnku, pričom obzvlášť výhodný nutričný doplnok je vápnik.The term nutritional supplement in this specification means one or more substances that should normally be supplied to the body by proper nutrition, such as calcium and vitamin D; if these substances are not sufficiently present in the normal diet, there is a risk of diminishing the effectiveness of tiludronic acid therapy or one of its salts and / or solvates. Therefore, therapy based on tiludronic acid or one of its salts and / or solvates is associated with the administration of the above nutritional supplement, with calcium being a particularly preferred nutritional supplement.

Za účelom podávania vo forme nutričného doplnku podľa tohto vynálezu je vápnik vo forme farmaceutický prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami. Takéto soli vápnika sú uhličitan, chlorid, hexahydrát chloridu vápenatého, citrát, mravčan, glukoheptonát, glukonát, glukonolaktát, glutamát, glycerofosfát, hydrogénfosforečnan, laktát, laktobionát, laktofosfát, levulinát, oleát, monobázický alebo tribázický fosfát, pidolát a síran; obzvlášť výhodné soli sú glukonolaktát, uhličitan a glukonát. V dôsledku toho sa všetky zmienky o vápniku vzťahujú na soľ vápnika v množstve, ktoré zodpovedá žiadanej dávke Ca⁺⁺.For administration as a nutritional supplement according to the invention, calcium is in the form of pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids. Such calcium salts are carbonate, chloride, calcium chloride hexahydrate, citrate, formate, glucoheptonate, gluconate, gluconolactate, glutamate, glycerophosphate, hydrogen phosphate, lactate, lactobionate, lactophosphate, levulinate, oleate, monobasic or tribasic phosphate; particularly preferred salts are gluconolactate, carbonate and gluconate. As a result, all references to calcium refer to the calcium salt in an amount that corresponds to the desired Ca ⁺⁺ dose.

Vyššie uvedené soli vápnika môžu byť podávané samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii.The above calcium salts may be administered alone or in combination with each other.

Súprava podľa tohto vynálezu dovoľuje pacientovi trpiacemu na osteoporózu vykonávať terapeutické cykly spočívajúce v postupnom podávaní kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku praktickým a bezpečným spôsobom. Vzhľadom k dlhodobému charakteru tejto terapie sú z dôvodu pohodlnosti podávané dávky kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku vo forme kompozícií určených na orálne podávanie.The kit of the invention allows a patient suffering from osteoporosis to perform therapeutic cycles consisting of sequential administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritional supplement in a practical and safe manner. Due to the long-term nature of this therapy, for convenience, doses of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritional supplement are administered in the form of compositions intended for oral administration.

Vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu sú tieto orálne farmaceutické prostriedky v pevnej forme, napríklad vo forme pripadne deliteľných tabletiek, ktoré sú žuvateľné alebo efervescentné alebo sú vo forme kapsúl alebo granúl.Preferably, the oral pharmaceutical compositions are in solid form, for example in the form of optionally divisible tablets, which are chewable or effervescent or in the form of capsules or granules.

Pri príprave pevnej kompozície vo forme tabletiek sa hlavná účinná zložka, kyselina tiludronová alebo niektorá z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov mieša s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína, amidón, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma, laurylsíran sodný, crospovidon, deriváty celulózy alebo podobné iné látky. Tabletky môžu byť obalené sacharózou alebo inou vhodnou látkou, napríklad kvôli farebnosti alebo ich možno spracovať takým spôsobom, aby mali predĺženú či retardovanú aktivitu, pričom v tejto forme sa vopred stanovené množstvo aktívnej látky uvoľňuje plynulým spôsobom. Kompozície tohto typu s výhoduu obsahujú 1,5 až 6 hmotnostných % laurylsíranu sodného vzhľadom ku kyseline tiludronovej (EP-A-336851).To prepare a solid composition in the form of a tablet, the main active ingredient, tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates, is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, amidone, lactose, magnesium stearate, talc, acacia, sodium lauryl sulfate, crospovidone , cellulose derivatives or the like. The tablets may be coated with sucrose or other suitable substance, for example, for coloring, or may be formulated so as to have prolonged or delayed activity, in which case a predetermined amount of active substance is released in a sustained manner. Compositions of this type preferably contain 1.5 to 6% by weight of sodium lauryl sulphate relative to tiludronic acid (EP-A-336851).

Výroba kapsúl sa realizuje tak, že sa aktívna zložka zmieša s riedidlom a získaná zmes sa naleje do mäkkých alebo tvrdých kapsúl.Capsule production is accomplished by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard capsules.

Prášky alebo granule rozpustné vo vode môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými alebo zmáčacími činidlami alebo s činidlami poskytujúcimi suspenziu ako je polyvinylpyrolidón a naviac s chuťovými prísadami alebo sladidlami.The water-soluble powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing or wetting agents or suspending agents such as polyvinylpyrrolidone and in addition with flavoring or sweetening agents.

Aktívna zložka môže byť rovnako vyrábaná vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo dvoma nosičmi alebo aditívami.The active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or two carriers or additives.

Kompozície na báze solí vápnika, prípadne ich zmesí, sú pripravené podľa farmaceutických metód dobre známych odborníkom pracujúcim v tomto odbore; tieto kompozície sú s výhodou vo forme tabletiek, prípadne deliteľných či efervescentných (šumivých) tabletiek alebo tabletiek chrumkavých (žuvateľných).Compositions based on calcium salts, or mixtures thereof, are prepared according to pharmaceutical methods well known to those skilled in the art; these compositions are preferably in the form of tablets, optionally divisible or effervescent (effervescent) or crunchy (chewable) tablets.

Kyselina tiludronová alebo niektorá z jej solí a/alebo solvátov a nutričný doplnok ktoré sú nevyhnutné pre 28 až 31 - denný terapeutický cyklus tak, ako je vyššie popísaný, sú s výhodou umiestnené v jednom obale; farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú kyselinu tiludronovú alebo niektorú z jej solí a/alebo solvátov a nutričný doplnok, môžu byť farebne odlíšené alebo číslované, kvôli uľahčeniu podávania tohto typu lieku pri dlhodobej terapii.Tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritional supplement that are necessary for a 28- to 31-day therapeutic cycle as described above are preferably placed in a single package; pharmaceutical compositions containing tiludronic acid or one of its salts and / or solvates and a nutritional supplement may be color coded or numbered to facilitate administration of this type of drug in long-term therapy.

Denná dávka kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov závisí od charakteristiky pacienta, to znamená od veku, hmotnosti, závažnosti choroby; denná dávka sa zvyčajne pohybuje medzi 10 a 400 mg kyseliny tiludronovej, s výhodou potom medzi 30 a 300 mg, obzvlášť používané sú dávky 50, 75, 100, 125, 150, 175 alebo 200 mg, napríklad 50 alebo 200 mg denne.The daily dose of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates depends on the characteristics of the patient, i.e., age, weight, severity of the disease; the daily dose is usually between 10 and 400 mg of tiludronic acid, preferably between 30 and 300 mg, particularly preferred are doses of 50, 75, 100, 125, 150, 175 or 200 mg, for example 50 or 200 mg per day.

Podľa výhodného vyhotovenia tohto vynálezu je kyselina tiludronová podávaná vo forme monohydrátu alebo hemihydrátu disodnej soli.According to a preferred embodiment of the invention, tiludronic acid is administered in the form of the disodium salt monohydrate or hemihydrate.

Uvedené dávky sa vzťahujú ku kyseline tiludronovej. Ak je táto podávaná vo forme niektorej zo svojich farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov, podávané množstvo bude také množstvo, ktoré zodpovedá príslušnej dávke kyseliny tiludronovej.The doses indicated relate to tiludronic acid. When administered in the form of any of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates, the amount administered will be that amount corresponding to the appropriate dose of tiludronic acid.

Denná dávka nutričného doplnku závisí od typu podávanej látky a od diéty pacienta. Ak sa jedná o vápnik, môže sa jeho množstvo pohybovať medziThe daily dose of the nutritional supplement depends on the type of substance administered and the patient's diet. If it is calcium, its amount can vary between

200 a 2 000 mg denne, s výhodou potom medzi 500 a 1 000 mg denne, vyjadrené v mg Ca⁺⁺.200 and 2000 mg per day, preferably between 500 and 1000 mg per day, expressed in mg Ca ⁺⁺ .

Pre získanie žiaduceho terapeutického efektu by mal byť vyššie popísaný terapeutický cyklus niekoľkokrát opakovaný v rámci dlhodobého liečenia, ktoré môže trvať od 6 mesiacov do niekoľkých rokov.In order to obtain the desired therapeutic effect, the above-described therapeutic cycle should be repeated several times as part of long-term treatment, which may last from 6 months to several years.

Cyklus liečenia by mal byť všeobecne opakovaný až do dosiahnutia žiaduceho nárastu kostnej hmoty.The treatment cycle should generally be repeated until the desired increase in bone mass is achieved.

Z hľadiska ďalšieho aspektu sa tento vynález týka metódy liečenia a/alebo prevencie osteoporózy, ktorá spočíva v podávaní kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej solí a/alebo solvátov po dobu 7 dní, po ktorej nasleduje perióda odpočinku od 21 do 24 dní, počas ktorej môže byť podávaný nutričný doplnok, hlavne vápnik.In a further aspect, the present invention relates to a method of treating and / or preventing osteoporosis comprising administering tiludronic acid or one of its salts and / or solvates for 7 days followed by a rest period of 21 to 24 days, during which to be given a nutritional supplement, especially calcium.

Tento vynález sa preto rovnako týka spôsobu liečenia a/alebo prevencie osteoporózy u cicavcov, ktoré spočíva v podávaní účinného množstva kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov a nutričného doplnku podľa nasledujúcej schémy:The invention therefore also relates to a method of treating and / or preventing osteoporosis in a mammal comprising administering an effective amount of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates and a nutritional supplement according to the following scheme:

(a) perióda 7 dní, počas ktorej sa podávajú denné dávky kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo solvátov, nasledovaná (b) periódou 21 až 24 dní, v priebehu ktorej sa podávajú denné dávky vápnika vo forme niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, (c) opakovanie (a) a (b) až do dosiahnutia žiaduceho nárastu kostnej hmoty.(a) a period of 7 days during which daily doses of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates are administered, followed by (b) a period of 21 to 24 days during which daily doses of calcium in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts; (c) repeating (a) and (b) until the desired bone mass growth is achieved.

Pri tomto postupe podľa vynálezu sa používa vyššie definovaná súprava.In the process according to the invention, a kit as defined above is used.

V klinických experimentoch sa preukázalo, že prerušované podávanie aktívnych látok, obsiahnutých v súprave podľa tohto vynálezu pri aplikácii vyššie popísaného terapeutického cyklu vedie k rovnakému terapeutickému efektu ako kontinuálne podávanie kyseliny tiludronovej alebo niektorej z jej soli a/alebo solvátov.In clinical experiments, it has been shown that intermittent administration of the active ingredients contained in the kit of the invention when administering the above-described therapeutic cycle results in the same therapeutic effect as the continuous administration of tiludronic acid or one of its salts and / or solvates.

Naviac je tento terapeutický režim veľmi dobre znášaný a výhodne znižuje vedľajšie účinky v porovnaní s tradičnou terapiou na báze bisfosfonátov.In addition, this therapeutic regimen is well tolerated and advantageously reduces side effects compared to traditional bisphosphonate therapy.

Príklady-vyhotoventa- vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

V nasledujúcich príkladoch vyhotovenia bude bližšie popísaná súprava aplikovateľná pri cykle liečenia osteoporózy a postup liečenia alebo prevencie osteoporózy podľa vynálezu, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.The kit applicable to the osteoporosis treatment cycle and the process for treating or preventing osteoporosis according to the invention will be described in more detail in the following examples, which are illustrative only and are not intended to limit the scope of the present invention.

Príklad 1Example 1

A. Podľa tohto vyhotovenia boli pripravené tabletky s nasledujúcim zložením: hemihydrát tiludronátu disodného 58,6 mg (zodpovedá 50 mg kyseliny tiludronovej) laktóza laurylsulfát sodný crospovidon metylhydroxypropylcelulóza stearát horečnatýA. Tablets having the following composition were prepared: tiludronate disodium hemihydrate 58.6 mg (equivalent to 50 mg tiludronic acid) lactose sodium lauryl sulfate crospovidone methylhydroxypropylcellulose magnesium stearate

10,06 mg10.06 mg

1,125 mg1.125 mg

3,75 mg3,75 mg

1,3125 mg1.3125 mg

0,15 mg0.15 mg

Granulácia bola vykonaná pomocou vody, ktorá bola eliminovaná v nasledujúcich etapách prípravy.The granulation was carried out with water, which was eliminated in the following stages of preparation.

B. Podľa tohto vyhotovenia boli pripravené tabletky s nasledujúcim zložením (celkový Ca⁺⁺ 500 mg):B. Tablets having the following composition (total Ca ⁺⁺ 500 mg) were prepared according to this embodiment:

glukonolaktát vápenatý uhličitan vápenatý sacharóza chlorid sodný sacharid sodnýcalcium gluconolactate calcium carbonate sucrose sodium chloride sodium saccharide

2,94 g2.94 g

0,30 g0,30 g

0,85 g0.85 g

0,02 g0,02 g

polyetylénglykol hydrogénuhličitan sodný kyselina citrónová pomarančová esencia polyethylene glycol sodium bicarbonate citric acid orange essence 0,2 g 1 g 1,65 g 0,02 g 0.2 g 1 g 1,65 g 0,02 g

C. Tabletky z postupov A a B boli umiestnené do obalu, prispôsobeného na podávanie liekov.C. Tablets of procedures A and B were placed in a package adapted for drug delivery.

Príklad 2Example 2

A. Podľa tohto vyhotovenia boli pripravené tabletky s nasledujúcim zložením:A. According to this embodiment, tablets were prepared having the following composition:

hemihydrát tiludronátu disodného tiludronate disodium hemihydrate 234,5 mg (zodpovedá 200 mg kyseliny tiludronovej) 234.5 mg (equivalent to 200 mg tiludronic acid) laktóza lactose 40,15 mg 40.15 mg laurylsulfát sodný crospovidon metylhydroxypropylcelulóza stearát horečnatý sodium lauryl sulfate crospovidone methylhydroxypropylcellulose magnesium stearate 4,5 mg 15 mg 5,25 mg 0,6 mg 4.5 mg 15 mg 5,25 mg 0.6 mg Granulácia bola vykonaná nasledujúcich etapách prípravy. The granulation was carried out in the following stages of preparation. pomocou vody, ktorá bola eliminovaná v using water that was eliminated in

uhličitan vápenatý sacharóza calcium carbonate sucrose 1,25 g 0,85 g 1.25 g 0.85 g chlorid sodný sacharid sodný polyetylénglykol uhličitan sodný kyselina citrónová pomarančová esencia sodium chloride sodium carbohydrate polyethylene glycol sodium carbonate citric acid orange essence 0,02 g 0,02 g 0,2 g 1 g 1,65 g 0,02 g 0,02 g 0,02 g 0.2 g 1 g 1,65 g 0,02 g

Claims

A kit for use in treating and / or preventing osteoporosis in a mammal by administering a cyclic diet comprising administering tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates and a nutritional supplement, comprising:

(a) 7 daily doses of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates; (b) a nutritional supplement divided into unit doses for administration over the 21 to 24 days following (a).

Kit according to claim 1, characterized in that it contains daily doses of tiludronic acid in the range of 10 to 400 mg.

Kit according to claim 2, characterized in that the daily doses of tiludronic acid are selected from the group of 50, 75, 100, 125, 150, 175 and 200 mg.

Kit according to claim 2, characterized in that tiludronic acid is in the form of the disodium salt monohydrate or hemihydrate.

The kit of claim 1, wherein the nutritional supplement is calcium in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts.

Kit according to claim 5, characterized in that the daily dose of the nutritional supplement is between 200 and 2000 mg, preferably between 500 mg and 1000 mg, expressed in mg Ca ⁺⁺ .

Kit according to claim 1, characterized in that (a) and (b) are in the form of tablets.

Kit according to claim 1, characterized in that it comprises:

(a) 7 tablets containing 50 mg tiludronic acid in the form of tiludronate disodium hemihydrate or monohydrate; and (b) 21 to 24 tablets containing 500 mg calcium expressed as mg Ca ⁺⁺ as a nutritional supplement in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts. .

Kit according to claim 1, characterized in that it comprises:

(a) 7 tablets containing 50 mg tiludronic acid in the form of tiludronate disodium hemihydrate or monohydrate; and (b) 21 to 24 tablets containing 100 mg calcium expressed as mg Ca ⁺⁺ as one of its pharmaceutically acceptable salts as a nutritional supplement.

Kit according to claim 1, characterized in that it comprises:

(a) 7 tablets containing 200 mg tiludronic acid in the form of tiludronate disodium hemihydrate or monohydrate; and (b) 21 to 24 tablets containing 500 mg calcium expressed as mg Ca ⁺⁺ as one of its pharmaceutically acceptable salts as a nutritional supplement.

Kit according to claim 1, characterized in that it comprises:

(a) 7 tablets containing 200 mg tiludronic acid in the form of tiludronate disodium hemihydrate or monohydrate; and (b) 21 to 24 tablets containing 1000 mg calcium expressed as mg Ca ⁺⁺ as one of its pharmaceutically acceptable salts as a nutritional supplement .

12. A method of treating and / or preventing osteoporosis in a mammal, comprising administering tiludronic acid or one of its salts and / or solvates for a period of 7 days followed by a rest period of 21 to 24 days.

13. The method of claim 12, wherein a nutritional supplement is administered during the rest period.

The method of claim 13, wherein the nutritional supplement is calcium.

A method of treating and / or preventing osteoporosis in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates and a nutritional supplement according to the following scheme:

(a) a period of 7 days during which daily doses of tiludronic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates are administered followed by (b) a period of 21 to 24 days during which daily doses of calcium are administered in the form of any of its pharmaceutically acceptable salts; (c) repeating (a) and (b) until the desired bone mass growth is achieved.

Method according to claim 15, characterized in that a kit according to any one of claims 1 to 11 is used.

The method of claim 15, wherein the daily doses of tiludronic acid are in the range of 10 to 400 mg.

The method of claim 17, wherein the daily doses of tiludronic acid are selected from the group of 50, 75, 100, 125, 150, 175 and 200 mg.

The method of any one of claims 12 to 15, wherein the tiludronic acid is administered in the form of disodium tiludronate monohydrate or hemihydrate.

20. The method of claim 15 wherein daily doses of between 200 and 2000 mg of calcium in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts are administered during the rest period.