SK5922003A3 - Repinotan kit - Google Patents
Repinotan kit Download PDFInfo
- Publication number
- SK5922003A3 SK5922003A3 SK592-2003A SK5922003A SK5922003A3 SK 5922003 A3 SK5922003 A3 SK 5922003A3 SK 5922003 A SK5922003 A SK 5922003A SK 5922003 A3 SK5922003 A3 SK 5922003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- repinotan
- physiologically acceptable
- repinotane
- solution
- Prior art date
Links
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229950009693 repinotan Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 2-[4-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 0.000 claims description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 12
- -1 paraffins (e.g. Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- XZMQZUGTGFBLIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCBr XZMQZUGTGFBLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka súpravy obsahujúcej farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a prostriedok na stanovenie koncentrácie repinotanu alebo jeho metabolitov v telových tekutinách, ako i nových farmaceutických kompozícií obsahujúcich repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Na akútne liečenie neurodegeneratívnych ochorení, medzi ktoré patrí záchvat mŕtvice a poranenie lebky a mozgu, ktorá u pacientov často vedie k dlhodobým neurologickým a funkčným deficitom, až doteraz nebol vo svete prijatý ako účinný žiadny liečebný princíp. Okrem nasadenia trombolytík (napríklad t-PA) v prvých troch hodinách po ischemickom záchvate mŕtvice, prípadne použitie nimodipínu u pacientov s traumatickým subarachnoidálným krvácaním ešte neexistujú žiadne medikamentózne prístupy, ktoré by v patologickej kaskáde poskytovali dostatočný záchranný mechanizmus.
Patentový dokument EP-A-0 352 613 popisuje použitie 2-[4-({[ (2R)chróman-2-yI]metyl}amino)butyl]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxidu (generické meno: repinotan) a repinotanových solí na liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy, predovšetkým záchvatu mŕtvice.
V patentovom dokumente DE-A-195 43 476 je popísaná vhodnosť repinotanu a jeho solí na liečenie mozgovo-lebečných poranení.
PP 0592-2003
32128/H
Repinotan preukázal pri početných klinických štúdiách veľmi dobrú znášanlivosť zdravých probantov a pacientov po záchvate mŕtvice alebo po mozgovolebečných poraneniach. Okrem toho je zo získaných klinických údajov zjavné, že neurologické a funkčné deficity môžu byť zlepšené (po 3, prípadne 6 mesiacoch, podľa indikácie). Predovšetkým u pacientov s dosiahnutými koncentráciami v krvnej plazme v rozmedziach od asi 5 do 20 mikrogramov na liter bol výsledok výrazne lepší než u pacientov, ktorým bolo podané placebo.
Podstata vynálezu
Obzvlášť dobrý výsledok liečenia je možné dosiahnuť použitím súpravy podľa vynálezu, ktorá zahrňuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a prostriedok na stanovenie koncentrácie repinotanu alebo jeho metabolitov v krvných tekutinách.
Použitie súpravy podľa vynálezu umožňuje aplikovať liečivo, ktoré obsahuje ako účinnú látku repinotan vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, a v krátkej dobe stanoviť skutočné koncentrácie repinotanu alebo jeho metabolitov v telových tekutinách liečeného pacienta. V dôsledku toho je možné bez straty času a pri nepatrných nárokoch na personál a zariadenie prispôsobiť dávky podávanej účinnej látky tak, aby bola dosiahnutá optimálna terapia. Súprava podľa vynálezu takto predstavuje výrazný pokrok v akútnej terapii neurodegeneratívnych ochorení, predovšetkým záchvatu mŕtvice a mozgovolebečného poranenia.
Farmaceutické kompozície obsiahnuté v súprave podľa vynálezu môžu byť napríklad vo forme tabliet, dražé, piluliek, granulátov, aerosolov, sirupov, emulzií, suspenzií, roztokov alebo lyofilizátov, ktoré môžu byť rekonštituované do formy roztoku. Tieto farmaceutické kompozície obsahujú ako účinnú látku repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu. V tejto kompozícii by mala byť uvedená účinná látka obsiahnutá v koncentrácii asi 0,05 až 95%
PP 0592-2003
32128/H hmotn., výhodne v koncentrácii asi 0,5 až 90% hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť zmesi, t.j. v množstvách, ktoré sú dostatočné na to , aby bolo dosiahnuté uvedené dávkovacie rozmedzie. Popri účinnej látke obsahujú farmaceutické kompozície ešte inertné, netoxické, farmaceutický vhodné pomocné látky.
Repinotan má nasledujúci štruktúrny vzorec:
Fyziologicky prijateľné soli repinotanu môžu byť tvorené soľou repinotanu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Výhodné sú soli repinotanu s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, alebo kyselinou benzoovou. Výhodnou soľou repinotanu je repinotan hydrochlorid.
Voľba pomocných látok je závislá na type prípravku. Ako pomocné látky možno uviesť napríklad vodu, netoxické organické rozpúšťadlá, ako parafíny (napr. ropné frakcie), rastlinné oleje (napríklad podzemnicový olej/sezamový olej), alkoholy (napríklad etylalkohol, glycerín), nosičové látky, ako napríklad prírodné horninové múčky (napríklad kaolíny, hlinky, mastenec, kriedy), syntetické horninové hlinky (napríklad vysoko disperzná kyselina kremičitá, kremičitany), cukry (napríklad trstinový, mliečny a hroznový cukor), emulgačné činidlá (napríklad estery polyoxyetylénu a mastných kyselín, étery
PP 0592-2003
32128/H polyoxyetylénu a mastných alkoholov), dispergačné činidlá (napríklad lignín, sulfitové lúhy, metylcelulóza, škroby a polyvinylpyrolidón) a mazivá (napríklad stearát horečnatý, mastenec, kyselina stearová a síran sodný).
Výhodne súprava podľa vynálezu obsahuje ako farmaceutickú kompozíciu infúzny roztok obsahujúci účinnú látku alebo pevnú farmaceutickú kompozíciu, z ktorej môže byť získaný infúzny roztok pridaním vody alebo izotonického roztoku elektrolytu.
Obzvlášť výhodným pevným farmaceutickým prípravkom je lyofilizát, ktorý môže byť pridaním vody alebo izotonického roztoku elektrolytu rekonštruovaný napríklad na infúzny roztok. V lyofilizáte má účinná látka zvýšenú skladovaciu stabilitu, pričom z lyofilizátu môže byť ľahko a rýchle za sterilných podmienok získaný roztok bez pevných častíc, ktorý môže byť priamo používaný pri liečení chorých, napríklad vo forme infúzneho roztoku. Okrem účinnej látky výhodne lyofilizát obsahuje ďalšie farmaceutické vhodné pomocné látky, predovšetkým štruktúrotvorné činidlá.
Štruktúrotvornými činidlami v rámci vynálezu sú aminokyseliny, ako napríklad glycín, alanín, alebo kyselina asparágová, peptidy, ako želatína, kolagén alebo albumín, monosacharidy, ako glukóza alebo laktóza, disacharidy, ako maltóza, sacharóza alebo trehalóza, oligosacharidy, ako cyklodextríny alebo maltodextríny, polysacharidy, ako škroby a deriváty škrobu alebo celulóza a deriváty celulózy, polymérn štruktúrotvorné činidlá, ako polyvinylpyrolidón alebo polyetylénglykol, soli, ako chlorid sodný alebo uhličitan vápenatý, alkoholické cukry, ako mannit, sorbit, alebo xylit. Výhodnými štruktúrotvornými činidlami sú mannit, kuchynská soľ, glycín, sacharóza, maltóza, alebo laktóza. Obzvlášť výnosným štruktúrotvorným činidlom je mannit.
PP 0592-2003
32128/H
V prípade, že sa lyofilizát rekonštituuje na infúzny roztok, je takto získaný roztok výhodne izotonickým roztokom. To sa môže dosiahnuť tým, že už lyofilizát obsahuje dostatočné množstvo elektrolytu, akým je napríklad kuchynská soľ, mannit alebo glukóza, alebo tým, že sa na rekonštrukciu a zriedenie roztoku použije izotonický roztok elektrolytu.
Izotonickými roztokmi elektrolytov sú napríklad vodné 0,9%-né (hmotn.) roztoky kuchynskej soli alebo 5%-né (hmotn.) roztoky glukózy.
Podiel účinnej látky v infúznom roztoku by mal predstavovať asi 0,1 mikrogramu/ml až 1 miligram/ml, výhodne asi 0,5 až 5 mikrogramov/ml.
Výroba repinotanu a solí repinotanu je popísaná v patentovom dokumente EP-A-0 352 613. Repinotan hydrochlorid v tomto dokumente zodpovedá príkladu 92H.
Soli podľa vynálezu môžu byť okrem toho získané tak, že sa repinotan vo forme voľnej bázy uvedie v reakcii vo vhodnom rozpúšťadle so stechiometrickým alebo nadstechiometrickým množstvom príslušnej kyseliny pri teplote 0°C až teplote varu rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, alifatické alkoholy, ako metanol, etanol alebo 2-propanol, alifatické étery s otvoreným reťazcom alebo alifatické cyklické étery, ako dietyléter, terc-butyl-metyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo alifatické ketóny, ako 2-propanón, 2-butanón, ako aj ich zmesi. Uvedené soli sa získajú priamo z reakčnej zmesi, prípadne po čiastočnom alebo úplnom oddestilovaní rozpúšťadla, vo forme pevnej látky; získanej soli môžu byť prečistené rekryštalizáciou alebo prezrážaním, napríklad za použitia vyššie uvedených rozpúšťadiel alebo ich zmesí.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsiahnuté v súprave môžu predstavovať zmesi repinotanu a jeho solí alebo zmesi rôznych solí repinotanu.
PP 0592-2003
32128/H
Repinotan alebo jeho fyziologicky prijateľné soli môžu byť prevedené o sebe známym spôsobom na obvyklé prípravky, akými sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granule, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, a to za použitia intertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Výhodné sú roztoky účinnej látky alebo pevné farmaceutické kompozície, ktoré môžu byť prevedené do roztoku a ktorými sú napríklad lyofilizáty. Pritom bude terapeuticky účinná látka vždy k dispozícii v koncentrácii asi 0,05 až 95% hmotn., výhodne asi 0,5 až 90% hmotn., vzťahujúc na celkovú hmotnosť zmesi, t.j. v množstve, ktoré je dostatočné na to , aby sa dosiahlo uvedené dávkovacie rozmedzie.
Uvedené prípravky sa napríklad vyrobia nastavením účinných látok rozpúšťadlami alebo/a nosičmi, prípadne za použitia emulgačných činidiel alebo /a dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako rozpúšťadla môžu byť prípadne ako pomocné solubilizačné činidlá použité organické rozpúšťadlá.
Okrem toho súprava podľa vynálezu obsahuje prostriedok na stanovenie koncentrácie repinotanu alebo jeho metabolitov v telesných tekutinách.
Môže byť výhodné stanoviť ako analyt namiesto použitej účinnej látky metabolit repinotanu. Metabolity repinotanu sú popísané v literatúre.
Telovými tekutinami sú v rámci vynálezu napríklad moč, krv a z krvi získané frakcie, ako sérum a plazma. Výhodné sú krv a z krvi získané frakcie, obzvlášť výhodne krvná plazma.
Stanovenie koncentrácie repinotanu sa uskutočňuje v krvi alebo vo frakciách získaných z krvi, výhodne v krvnej plazme.
Ako prostriedky na stanovenie koncentrácie repinotanu sú vhodné napríklad chromatografické postupy, akými sú kvapalinová alebo plynová
PP 0592-2003
32128/H chromatografia a na to potrebné zariadenie, ktoré môže byť prípadne spojené s hmotnostným spektrometrom (LC-MS alebo GS-MS). Rovnako sú na to výhodné prostriedky, ktoré pracujú na báze imunologických metód, ako napríklad stanovenie ELISA (Enzýme linked Immunosorbent Assays). Prostriedky tohto typu sú známe.
Obzvlášť výhodné sú prostriedky, ktoré môžu byť použité priamo v mieste, kde prebieha liečenie (bedside - alebo poin-of care-tests), pretože v tomto prípade môže byť bez časového oneskorenia určené dávkovanie, ktoré je prispôsobené na dosiahnutie optimálnej terapie.
Výhodne sa v súprave podľa vynálezu použijú prostriedky na stanovenie koncentrácie analytov popísané v patentovom dokumente WO-A-99/46591. Tieto zariadenie môže byť vyrobené a použité spôsobom rovnako popísaným v uvedenom dokumente a umožňujú bez časového oneskorenia a pri malých nárokoch na personál a zariadenia prispôsobiť potrebné dávkovanie účinnej látky požiadavkám optimálnej terapie.
Obzvlášť vhodná je súprava podľa vynálezu na akútne liečenie neurodegeneratívnych ochorení, predovšetkým záchvatu mŕtvice alebo mozgovolebečného poranenia.
Podanie kompozície podľa vynálezu sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, napríklad orálne alebo parenterálne, predovšetkým perlinguálne alebo intravenózne. V prípade použitia orálneho podania môžu samozrejme tabletky popri menovaných nosičových látkach obsahovať také prísady, akými sú citran sodný, uhličitan vápenatý a hydrogénfosforečňan vápenatý spoločne s ďalšími rôznymi prísadami, akými sú škroby, napríklad zemiakový škrob, želatína a podobné látky. Ďalej tu môžu byť pri tabletízácii súčasne použité mazivá, ako napríklad stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. V prípade vodných suspenzií môžu byť k účinným látkam okrem ich vyššie uvedených pomocných látok pridané taktiež rôzne prísady zlepšujúce chuť
PP 0592-2003
32128/H alebo farbivá. V prípade parenterálneho podávania môžu roztoky účinnej látky obsahovať vhodné kvapalné nosičové materiály.
Všeobecne sa ako výhodné pri intravenóznom podávaní ukázalo podať na dosiahnutie účinných výsledkov účinnú látku v množstve od asi 0,01 ng/kg/h do 10 pg/kg/h (μο alebo mg na kilogram telesnej hmotnosti za hodinu), výhodne asi 0,05 μg/kg/h až 2 μg/kg/h.
Pri orálnom podávaní predstavuje denná dávka účinnej látky 0,001 až 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 10 až 100 pg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť niekedy žiaduce odchýliť sa od uvedených dávok a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, prípadne spôsobe podania, individuálnej znášanlivosti liečiva, spôsobu jeho prípravy a dobe, prípadne intervalu, v ktorom sa podanie uskutočňuje . Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z dávok, ktoré sú menšie než vyššie uvedené najnižšie dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch musí byť prekročená vyššie uvedená horná hranica. V prípade podania väčších množstiev možno doporučiť rozdeliť takéto množstvá do niekoľkých čiastkových menších dávok podaných v priebehu dňa.
Aby bola u pacienta nastavená terapeuticky priaznivá koncentrácia repinotanu, podá sa pacientom definovaná východisková dávka repinotanu a po uplynutí určitej vopred určenej doby sa skontroluje pomocou prostriedkov podľa vynálezu koncentrácia repinotanu a potom sa prípadne dávkovanie na základe takto stanovenej koncentrácie upraví.
Pacienti sa napríklad podrobia infúzii roztokom, ktorý obsahuje repinotan hydrochlorid, pričom sa infúzia uskutočňuje takou rýchlosťou, že pacienti príjmu 1,25 mg repinotanu za deň. Po šiestich hodinách sa pomocou prostriedkov podľa vynálezu stanoví, či koncentrácia repinotanu v plazme leží nad alebo pod asi 17 pg/l. V prípade, že koncentrácia repinotanu v krvnej
PP 0592-2003
32128/H plazme leží pod uvedenou hraničnou koncentráciou,vykonáva sa ďalšia infúzia zvýšenou rýchlosťou. Ak naopak prestúpi koncentrácia repinotanu v krvnej plazme uvedenú hraničnú koncentráciu zníži sa rýchlosť infúzie tak, aby poskytovala 0,5 mg repinotanu za deň. 12 hodín od počiatku infúzie sa koncentrácia repinotanu v krvnej plazme stanoví znovu, pričom sa zachová infúzna rýchlosť v prípade, že koncentrácia repinotanu v krvnej plazme leží pod 17 f-ig/l, a táto rýchlosť sa naopak zvýši na 0,625, prípadne 0,25 mg repinotanu za deň v prípade, že koncentrácia repinotanu v krvnej plazme prekročí uvedenú hraničnú hodnotu asi 17 μ9/Ι. Týmto spôsobom sa u maximálneho počtu pacientov podarí udržať koncentráciu repinotanu v krvnej plazme v priaznivom terapeutickom dávkovom rozmedzí, ktoré sa pohybuje od asi 5 do 20 pg/l.
V rámci ďalšieho predmetu vynálezu sa vynález týka pevnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej repinotan alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľnú kyselinu.
S prekvapením sa zistilo, že prídavok fyziologicky prijateľnej kyseliny zvyšuje skladovaciu stabilitu pevných farmaceutických kompozícií obsahujúcich repinotan alebo jeho fyziologicky prijateľné soli.
Fyziologicky prijateľné soli sú v rámci vynálezu napríklad kyselina jablčná, kyselina asparágová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina jantárová, kyselina pyrohroznová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glutamová, kyselina glykolová, kyselina hippurová, kyselina maleinová, kyselina mliečna, kyselina sírová, kyselina sorbová, kyselina vínna alebo kyselina škoricová. Výhodnými fyziologicky prijateľnými kyselinami sú kyselina jablčná, kyselina pyrohroznová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mliečna a kyselina vínna. Obzvlášť výhodnými fyziologicky prijateľnými kyselinami sú kyselina citrónová a kyselina vinná.
Účinok podľa vynálezu sa predovšetkým dosiahne u pevných farmaceutických kompozícií, u ktorých obsah účinnej látky, t. j. repinotanu alebo
PP 0592-2003
32128/H jeho fyziologicky prijateľných solí predstavuje 0,01 až 15% hmotn. a obsah fyziologicky prijateľnej kyseliny predstavuje 0,5 až 15% hmotn., vzťahujúc na celkovú hmotnosť kompozície.
Obzvlášť výhodné sú pritom pevné farmaceutické kompozície obsahujúce repinotan hydrochlorid a kyselinu citrónovú alebo kyselinu vínnu.
Pevné farmaceutické kompozície môžu byť pripravené obvyklými spôsobmi.
Ďalší predmet vynálezu sa týka lyofilizátov obsahujúcich repinotan alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky prijateľnú kyselinu, pričom ako účinnú látku tento tyofilizát obsahuje repinotan hydrochlorid a ako fyziologicky prijateľnú kyselinu tento lyofilizát obsahuje kyselinu jablčnú, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, kyselinu maleinovú, kyselinu mliečnu a kyselinu vínnu, pričom obzvlášť výhodnými fyziologicky prijateľnými kyselinami sú v danom prípade kyselina citrónová a kyselina vínna. Dodatočne môžu tieto lyofilizáty výhodne obsahovať farmaceutické pomocné látky, akými sú napríklad vyššie uvedené štruktúrotvorné činidlá.
Pri príprave lyofilizátu sa napríklad vyššie uvedené množstvo repinotanu alebo solí repinotanu, fyziologicky prijateľnej kyseliny a prípadne ďalších farmaceutických pomocných látok rozpustí vo vode a/alebo ďalších vhodných rozpúšťadlách, získaný roztok sa sterilizuje, potom sa naplní do vhodných nádobiek, v ktorých sa potom lyofilizuje.
Vhodnými rozpúšťadlami v rámci vynálezu sú napríklad kyselina octová, alebo ŕerc-butanol.
Uvedený roztok môže byť obvykle pripravený pri teplotách 5 až 35°C, výhodne pri teplote 20 až 25°C. Sterilizácia roztoku v rámci vynálezu znamená prevedenie roztoku do sterilného stavu, napríklad sterilizujúcou filtráciou cez
PP 0592-2003
32128/H filter s najväčšou šírkou pórov 0,2 pg a zhotovený z vhodných materiálov, medzi ktoré napríklad patrí polyétersulfón alebo nylon 6.6.
Vhodnými nádobkami na lyofilizáciu sú napríklad fľaštičky z hutného skla alebo rúrkového skla. Plniaci objem roztoku sa pohybuje medzi 0,2 ml a 20 ml, výhodne medzi 0,5 ml až 5 ml a obzvlášť výhodne medzi 0,7 ml a 3,0 ml:
Roztok sa v nádobkách lyofilizuje. Na to sa nádobky s roztokom uložia do vopred vychladnutých alebo vopred nevychladnutých stojanov a zmrazia. Následná lyofilizácia sa vykonáva vo vákuovej komore pri tlaku 0,005 a 0,18 kPa a teplote -40 až 60°C. Ďalej sa lyofilizácia vykonáva vo vákuovej komore pri tlaku 0,1 Pa až 0,18 kPa a teplote -20 až 70°C.
Alternatívne môže byť lyofilizačný proces uskutočnený spôsobom popísaným v medzinárodnej prihláške PCT/EP00/07034. Lyofilizáciou sa získa stabilný skladovateľný lyofilizát vyššie uvedenej kompozície.
Okrem toho sa vynález týka infúzneho roztoku obsahujúceho repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a jednu alebo viac kyselín zvolených z množiny zahrňujúcej kyselinu jablčnú, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, kyselinu maleinovú, kyselinu mliečnu a kyselinu vínnu, výhodne kyselinu citrónovú alebo kyselinu vínnu.
Infúzne roztoky podľa vynálezu majú neočakávane vysokú skladovaciu stabilitu.
Infúznym roztokom je v rámci vynálezu roztok, ktorý obsahuje ako rozpúšťadlo prevažne vodu a normálne má osmolalitu v rozmedzí 250 až 500 mOsmol/kg, výhodne 280 až 350 mOsmol/kg. Vyššie uvedené osmolality sa môžu dosiahnuť tak , že zložku pevnej farmaceutickej kompozície už tvorí potrebné množstvo napríklad kuchynskej soli, mannitu alebo glukózy a že sa potom táto pevná farmaceutická kompozícia rekonštituuje vodou alebo/a zriedi
PP 0592-2003
32128/H vodou, alebo tým, že sa potrebné množstvo uvedených látok pridá spoločne s rekonštitučným alebo zried’ovacím médiom. Koncentrácia repinotanu v uvedenom infúznom roztoku predstavuje obvykle 0,1 až 500 pg repinotanu/ml roztoku, pričom táto koncentrácia výhodne predstavuje 0,5 až 5pg/ml infúzneho roztoku. Uvedený roztok obsahuje také množstvo kyseliny, že jeho hodnota pH pri teplote 20°C je 3,5 až 5, výhodne asi 4.
Normálne sa tento roztoku pridáva pri teplote miestnosti.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmezujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymezený definíciou patentových nárokov a obsahom popisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Lyofilizát kompozície obsahujúci repinotan hydrochlorid
Zmes 55 mg repinotanu hydrochloridu (zodpovedá 50 mg repinotanu), 20 mg mannitu a 3,7 kyseliny citrónovej sa doplní vodou na objem 1000 ml. Získaný roztok sa sterilizáciou sfiltruje cez filter s maximálnou šírkou pórov 0,2 pm, zhotovený z polyétersulfónu a naplní do fľaštičiek z rúrkového skla. Každá fľaštička obsahuje 1 ml roztoku.
Roztok sa v uvedených fľaštičkách lyofilizuje. Na to sa fľaštičky s roztokom pri teplote miestnosti uložia do stojanu lyofilizačného zariadenia a zmrazia pri teplote -40°C. Následná mrazová sublimácia sa uskutočňuje pri tlaku v lyofilizačnej komore 0,02 kPa a teplote stojanového bloku v lyofilizačnej
PP 0592-2003
32128/H komore 1 Pa a teplote stojanového bloku 40°C. Takto vykonanou lyofilizáciou sa získa stabilný skladovateľný lyofilizát.
Alternatívne môže byť lyofilizácia vykonaná spôsobom, ktorý je popísaný v medzinárodnej prihláške PCT/EP00/07O34.
Analogicky ako v príklade 1 sa počas použitia potrebného množstva mannitolu, kyseliny citrónovej a vody pripravia lyofilizáty s obsahom 0,26 g, 0,681 g, 1,36 g a 2,73 g repinotan hydrochloridu, čo zodpovedá 0,25 g, 0,625 g, 1,25 g, resp. 2,5 g repinotanu.
Príklad 2
Infúzny roztok obsahujúci repinotan hydrochlorid
Z lyofilizovaného produktu získaného v príklade 1 sa pripraví infúzny roztok schopný okamžitého použitia tak, že sa uvedený lyofilizát rekonštituuje pomocou 0,9% (hmotn.) roztoku chloridu sodného, načo sa tento roztok zriedi na celkový objem 500 ml. Získaný roztok schopný okamžitého použitia je chemicky stabilný pri skladovaní po dobu 30 hodín pri teplote miestnosti, čo znamená, že tento roztok po skladovaní za uvedených podmienok obsahuje ešte aspoň 90% nerozloženého repinotanu.
Príklad 3
Stanovenie repinotanu pomocou testu ELISA na mikrotitračnej platni
Tento test sa vykonáva na báze konkurenčného stanovenia ELISA. Proteínový konjugát haptenu, ktorý je analogický s repinotanom sa v konštantnom množstve privedie do reakcie s konštantným množstvom monoklonálnej alebo polyklonálnej protilátky fragmentu Fab alebo Fab2, ktorý
PP 0592-2003
32128/H je špecifický k chemickej štruktúre repinotanu, a konštantným objemom vzorky obsahujúcej repinotan. Z pomeru viazaného a voľného proteínového konjugátu môže byť potom stanovená na základe paralely s kalibračnou krivkou získanou pri stanovení známych koncentrácií repinotanu koncentrácia repinotanu v skúmanej vzorke.
Kozí IgG bol chemicky naviazaný k ďalšiemu uvedenému repinotanovému analógu v molárnom pomere 1:7,5. Tento konjugát bol inkubovaný v 0,1 molárnom natriumkarbonátovom pufre s pH=9,6 po dobu jednej hodiny pri teplote 37°C na mikrotitračnej platni (napríklad na platni Dynex Immulon 2HB). Potom bol blokovaný po dobu 30 minút pri teplote miestnosti pomocou fyziologického roztoku, ktorý bol pufrovaný fosfátom a obsahoval kazeín (1%). Konjugát bol potom trikrát premytý fosfátom pufrovaným fyziologickým roztokom s obsahom tweenu (0,05%).
Na takto pripravenej platni bol uskutočnený konkurenčný test. Na to sa do každej jamky mikrotitračnej platne predložila 100 μΙ vzorka, ku ktorej sa pridalo 100 μΙ roztoku protilátky (myšia anti-repinotanová protilátka, 10 ng/ml vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku). Obsah jamiek bol potom inkubovaný pri teplote miestnosti po dobu jednej hodiny. Po trojnásobnom premytí premývacím pufrom (viď vyššie) sa do jamiek mikrotitračnej platne v rámci ďalšej reakcie odpipetuje sekundárna protilátka kopulovaná s chrenovou peroxidázou (1:1; Zymed kozí-anti-myší IgG; zriedené 1:1000). Táto sa viaže na myšiu protilátku špecifickú pre repinotan, ktorá je viazaná na repinotan-analogický haptenový konjugát. Množstvo takto viazanej repinotanšpecifickej myšej protilátky je nepriamo úmerné množstvu voľného repinotanu vo vzorke. Po troch premytiach sa vymyje nadbytočný konjugát protilátkaenzým a po pridaní enzýmového substrátu (TMB) sa zvyšné viazané množstvo fotometrický stanoví kinetickým meraním. S použitím tohto protokolu je možné stanoviť pomocou zodpovedajúcich kalibračných kriviek koncentrácie repinotanu v rozmedzí 1 a 100 ng/ml.
PP 0592-2003
32128/H
Príklad 4
Repinotanový test Point-of-Care
Tento repinotanový test je určený na použitie v oblasti intenzívnej starostlivosti a ďalších oblastiach nemocníc na stanovenie koncentrácie repinotanu nad a pod definovanou hraničnou koncentráciou 17 ng/ml v krvi, krvnom sére a v krvnej plazme. Pritom sa jedná o jednorazový test s vizuálnym odčítaním.
Popis zariadenia
Test je uskutočňovaný na báze vyššie popísaného konkurenčného imunologického procesu na stanovenie menšej molekuly. Ako odčítací mechanizmus sa namiesto enzymatického spektroskopiského postupu použije odrazový signál koloidných zlatých častíc. Všetky potrebné komponenty testu a mechanickej manipulačnej zložky, ktoré sú potrebné na uskutočnenie konvenčného imunologického stanovenia, sú uložené v plastovom zariadení. Toto zariadenie obsahuje mechanizmus na oddelenie krvných buniek od séra a mechanizmus na presné odmeranie určitého množstva takto oddeleného séra. Zásobník pufru obsahuje na reakciu potrebnú kvapalnú fázu, ktorá umožňuje kapilárny pohyb vo vnútri systému. Anti-repinotan-protilátka a hapténkozí-lgG-Au-konjugát sa lyofilizujú v reakčnej komôrke plastového zariadenia. Zmiešavacia komora na konci kapiláry, ako i imunochromatografický testovací pásik doplňujú systém. Na testovacom pásiku sú nanesené stacionárne reakčné zóny: oslia-anti-myšia protilátka a králičia-anti-kozia protilátka.
Pri neprítomnosti repinotanu zachytí oslia-anti-myšia protilátka prevažný podiel zlatého konjugátu a vytvorí červenú farebnú zónu. So stúpajúcou koncentráciou repinotanu v skúmanej vzorke se úmerne tomu anti-repinotanPP 0592-2003
32128/H protilátkou vytesnený zlatý konjugát zachytí reakciu s králičou-anti-kozou protilátkou.
Na konci imunochromatografického testovacieho pásika sa nachádza absorpčná zóna, na ktorej začiatku je nanesené vo vode rozpustné farbivo. Toto farbivo sa pohybuje dopredu spoločne s čelom kvapaliny až na koniec absorpčnej zóny. To ukazuje koniec testovacej reakcie.
Doba testu trvá asi 15 minút a to od aplikácie vzorky až do odčítania výsledku. Test môže byť uskutočnený s použitím 100 až 150 μΙ krvi, čo poskytuje asi 15 μΙ krvného séra.
Na výrobu testovacieho zariadenia sú potrebné nasledujúce reakčné zložky:
a) monoklonálna anti-repinotanová protilátka,
b) Au-repinotanový analóg-kozí IgG-konjugát,
c) koloidné zlato, 20 nm,
d) nitrocelulózové membrána,
e) oslia-anti-myšia protilátka,
f) králičia-anti-kozia protilátka,
g) repinotanový štantard,
h) 0,2% Triton x 305 vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku,
i) 0,4% Nonodetu P-40, 2% BSA, 2,5% sacharózy, 1,25% trehalózy vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku,
j) 2,5 cm zostupný materiál,
k) plastová základná doštička široká 5,3 cm a hrubá 0,2 mm,
l) ľudské sérum.
PP 0592-2003
32128/H
Uskutočnenie testu
Asi 150 μΙ krvi (5 kvapiek), krvného séra alebo krvnej plazmy sa nanesie na skúšobnú misku testovacieho zariadenia. Testovacie zariadenie sa ponechá asi 3 minúty v horizontálnej polohe. Potom sa držadlo dávkovacieho piestu otočí o 90°C kým dosadne na plocho na dno testovacieho zariadenia. Zariadenie sa potom ponechá po dobu 15 minút pri teplote miestnosti v horizontálnej polohe. Keď sa v okienku ukazovateľa objaví modré znamienko, test je ukončený a je možné pristúpiť k odčítaniu výsledku.
Okrem nanesenia vzorky a uvedenia dávkovacieho piestu do činnosti , nie je potrebné v priebehu celého testu vykonávať žiadne manipulácie so vzorkou, alebo zariadením . Tento test môže preto vykonávať i netechnický personál.
Interpretácia výsledkov.
Ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO-A-99/46591, možno porovnaním intenzít obidvoch pásov v okienkach A a B uskutočniť jednoduché hemikvantitatívne stanovenie koncentrácie repinotanu. Ak je signál v okienku A intenzívnejší ako signál v okienku B , leží koncentrácia repinotanu nad uvedenou hraničnou hodnotou a naopak ak je signál v okienku B intenzívnejší ako v okienku A, potom koncentrácia repinotanu leží pod uvedenou hraničnou hodnotou . Uvedená hraničná hodnota môže byť určená z pomeru koncentrácie anti-repinotan-protilátky a koncentrácie Au-repinotanový analóg-kozí IgG v lyofilizáte.
Repinotanový analóg v Au- (repinotanový analóg)-kozí IgG-konjugáte je tvorený zlúčeninou vzorca
PP 0592-2003
32128/H
Táto zlúčenina je novou zlúčeninou, ktorá môže byť pripravená spôsobom popísaným v patentovom dokumente EP-A-0-352 613, napríklad reakciou repinotanu s ŕerc-butylesterom kyseliny 6-brómhexánkarboxylovej v prítomnosti bázy vo vhodných rozpúšťadlách a následným kyslým štiepením esteru.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Súprava vyznačujúca sa tým, že obsahujea) farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu repinotan a/alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu ab) prostriedok na stanovenie koncentrácie repinotanu, alebo jeho metabolitov v telových tekutinách.
- 2. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že farmaceutická kompozícia obsahuje repinotan hydrochlorid.
- 3. Súprava podľa nároku 1, alebo 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prostriedok na stanovenie koncentrácie analytov v krvi, alebo vo frakciách získaných z krvi.
- 4. Súprava podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prostriedok na stanovenie koncentrácie analytov v krvnej plazme.
- 5. Súprava podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že uvedený prostriedok funguje imunologickým spôsobom.
- 6. Súprava podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že uvedený prostriedok môže byť použitý v mieste liečenia.
- 7. Súprava podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že je určená na akútne liečenie neurodegeneratívnych ochorení.
- 8. Súprava podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že je určená na akútne liečenie záchvatu mŕtvice alebo mozgovolebečného poranenia.PP 0592-200332128/H
- 9. Pevná farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a fyziologicky prijateľnú kyselinu.
- 10. Pevná kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný podiel účinnej látky predstavuje 0,01 až 15% hmotn. a hmotnostný podiel kyseliny predstavuje 0,5 až 15% hmotn..
- 11. Kompozícia podľa nárokov 9 až 10, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje repinotan hydrochlorid a ako fyziologicky prijateľnú kyselinu obsahuje kyselinu citrónovú alebo kyselinu vínnu.
- 12. Spôsob výroby pevnej farmaceutickej kompozície podľa niektorého z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka, fyziologicky prijateľná kyselina a ďalšie farmaceutické pomocné látky rozpustia vo vode a/alebo iných vhodných rozpúšťadlách, získaný roztok sa prípadne sterilizuje a potom lyofilizuje.
- 13. Pevná farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že je pripraviteľná spôsobom podľa nároku 12.
- 14. Infúzny roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a jednu alebo viac kyselín zvolených z množiny zahrňujúcej kyselinu jablčnú, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, kyseslinu maleinovú, kyselinu mliečnu a kyselinu vínnu.
- 15. Infúzny roztok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že ako kyselinu obsahuje kyselinu citrónovú alebo kyselinu vínnu.PP 0592-200332128/H
- 16. Spôsob výroby infúzneho roztoku obsahujúceho repinotan alebo fyziologicky prijateľnú soľ repinotanu a jednu alebo viac kyselín zvolených z množiny zahrňujúcej kyselinu jablčnú, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, kyselinu maleinovú, kyselinu mliečnu a kyselinu vínnu, vyznačujúci sa tým, že sa ku kompozícii podľa nároku 13 pridá voda alebo izotonický roztok elektrolytu.
- 17. Infúzny roztok, vyznačujúci sa tým, že je pripraviteľný podľa nároku 16.
- 18. Použitie kompozície podľa nároku 13 na výrobu infúznych roztokov.
- 19. Zlúčenina vzorca
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10058119A DE10058119A1 (de) | 2000-11-22 | 2000-11-22 | Pepinotan-Kit |
| PCT/EP2001/012968 WO2002041881A2 (de) | 2000-11-22 | 2001-11-09 | Repinotan-kit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5922003A3 true SK5922003A3 (en) | 2003-11-04 |
Family
ID=7664358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK592-2003A SK5922003A3 (en) | 2000-11-22 | 2001-11-09 | Repinotan kit |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6605255B2 (sk) |
| EP (1) | EP1339403B1 (sk) |
| JP (2) | JP2004517824A (sk) |
| KR (1) | KR20030096237A (sk) |
| CN (2) | CN1518446A (sk) |
| AR (1) | AR031761A1 (sk) |
| AT (1) | ATE284212T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002227912A1 (sk) |
| BG (1) | BG107803A (sk) |
| BR (1) | BR0115518A (sk) |
| CA (1) | CA2429310A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031401A3 (sk) |
| DE (2) | DE10058119A1 (sk) |
| DO (1) | DOP2001000293A (sk) |
| EC (1) | ECSP034617A (sk) |
| EE (1) | EE200300242A (sk) |
| ES (1) | ES2234922T3 (sk) |
| GT (1) | GT200100236A (sk) |
| HN (1) | HN2001000262A (sk) |
| HR (1) | HRP20030490A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303294A2 (sk) |
| IL (1) | IL155975A0 (sk) |
| MA (1) | MA26059A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004499A (sk) |
| MY (1) | MY118345A (sk) |
| NO (1) | NO20032212D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ525964A (sk) |
| PE (1) | PE20020533A1 (sk) |
| PL (1) | PL361628A1 (sk) |
| PT (1) | PT1339403E (sk) |
| RU (1) | RU2003118583A (sk) |
| SI (1) | SI1339403T1 (sk) |
| SK (1) | SK5922003A3 (sk) |
| SV (1) | SV2003000744A (sk) |
| UY (1) | UY27027A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002041881A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200303888B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004010050A1 (de) * | 2004-03-02 | 2005-09-22 | Bayer Healthcare Ag | Spezifische monoklonale und polyklonale Antikörper für Repinotan und dessen ringoffene Form |
| DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| EP1630163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP2185559A1 (en) * | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
| DE19543476A1 (de) * | 1995-11-22 | 1997-05-28 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Verwendung von substituierten Aminomethyl-chromanen zur Behandlung von Schädel-Hirn-Trauma |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| DE19754573A1 (de) * | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma |
| WO1999046591A2 (en) * | 1998-03-10 | 1999-09-16 | Strategic Diagnostics, Inc. | Integrated assay device and methods of production and use |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE19936281C2 (de) | 1999-08-02 | 2002-04-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Gefriertrocknung |
-
2000
- 2000-11-22 DE DE10058119A patent/DE10058119A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-09 EP EP01989448A patent/EP1339403B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 CA CA002429310A patent/CA2429310A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 BR BR0115518-0A patent/BR0115518A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 AT AT01989448T patent/ATE284212T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 JP JP2002544060A patent/JP2004517824A/ja active Pending
- 2001-11-09 SK SK592-2003A patent/SK5922003A3/sk unknown
- 2001-11-09 PL PL36162801A patent/PL361628A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 AU AU2002227912A patent/AU2002227912A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 HU HU0303294A patent/HUP0303294A2/hu unknown
- 2001-11-09 EE EEP200300242A patent/EE200300242A/xx unknown
- 2001-11-09 WO PCT/EP2001/012968 patent/WO2002041881A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 CN CNA018221440A patent/CN1518446A/zh active Pending
- 2001-11-09 ES ES01989448T patent/ES2234922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 IL IL15597501A patent/IL155975A0/xx unknown
- 2001-11-09 CN CNA2005100859302A patent/CN1715279A/zh active Pending
- 2001-11-09 CZ CZ20031401A patent/CZ20031401A3/cs unknown
- 2001-11-09 SI SI200130270T patent/SI1339403T1/xx unknown
- 2001-11-09 DE DE2001504790 patent/DE50104790D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 MX MXPA03004499A patent/MXPA03004499A/es unknown
- 2001-11-09 PT PT01989448T patent/PT1339403E/pt unknown
- 2001-11-09 NZ NZ525964A patent/NZ525964A/en unknown
- 2001-11-09 RU RU2003118583/15A patent/RU2003118583A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 KR KR10-2003-7006854A patent/KR20030096237A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 US US09/991,222 patent/US6605255B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 UY UY27027A patent/UY27027A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-20 MY MYPI20015310A patent/MY118345A/en unknown
- 2001-11-20 AR ARP010105412A patent/AR031761A1/es unknown
- 2001-11-21 DO DO2001000293A patent/DOP2001000293A/es unknown
- 2001-11-21 SV SV2001000744A patent/SV2003000744A/es unknown
- 2001-11-21 HN HN2001000262A patent/HN2001000262A/es unknown
- 2001-11-21 PE PE2001001162A patent/PE20020533A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 GT GT200100236A patent/GT200100236A/es unknown
-
2003
- 2003-05-12 BG BG107803A patent/BG107803A/bg unknown
- 2003-05-15 NO NO20032212A patent/NO20032212D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-20 ZA ZA200303888A patent/ZA200303888B/en unknown
- 2003-05-21 EC EC2003004617A patent/ECSP034617A/es unknown
- 2003-05-22 MA MA27170A patent/MA26059A1/fr unknown
- 2003-05-22 US US10/444,820 patent/US20030203953A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-17 HR HR20030490A patent/HRP20030490A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-26 JP JP2005128270A patent/JP2005232189A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK5922003A3 (en) | Repinotan kit | |
| US20250067752A1 (en) | Lyosphere critical reagent kit | |
| Soldin | Digoxin--issues and controversies. | |
| DE69610716T2 (de) | Topiramate-immunoassay, sowie analoge und antikörper | |
| Conklin et al. | A new method for the determination of nitrofurantoin in urine | |
| Klotz et al. | Famotidine, a new H 2-receptor antagonist, does not affect hepatic elimination of diazepam or tubular secretion of procainamide | |
| DE60129239T2 (de) | Kit und verfahren zur bestimmung von protein esm-1 | |
| US6800608B2 (en) | Homogeneous assay of vancomycin using a stable particle-vancomycin conjugate, a novel rate enhancer, and a novel dose response modulator | |
| Tschöp et al. | A time-resolved fluorescence immunoassay for the measurement of testosterone in saliva: monitoring of testosterone replacement therapy with testosterone buciclate | |
| FI110609B (fi) | Menetelmä kasvuhormonikiteiden valmistamiseksi | |
| Wring et al. | Shorter development of immunoassay for drugs: application of the novel RIMMS technique enables rapid production of monoclonal antibodies to ranitidine | |
| US11406598B2 (en) | Lyophilized compositions of phenobarbital sodium salt | |
| JPH06104064B2 (ja) | 安定化酵素結合体組成物 | |
| DE69722917T2 (de) | Reagenzien für tests für mycophenolsäure | |
| JPH02270847A (ja) | ｇｅｍ―ジフェニル誘導体および免疫学的検定法への使用 | |
| Bradbrook et al. | Pharmacokinetics of single doses of sulphinpyrazone and its major metabolites in plasma and urine. | |
| CN104914101A (zh) | 一种长春新碱的elisa检测方法 | |
| JPH02209897A (ja) | シクロスポリン結合タンパク、及び生理活性シクロスポリン分析法の使用 | |
| Mitsui et al. | A direct competitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for determination of praziquantel concentration in serum | |
| US20060024832A1 (en) | Water-soluble derivatives of lipophilic drugs | |
| RU2278384C1 (ru) | Способ количественного определения альбикара в биологических объектах | |
| Smith et al. | Serum quinidine determination: comparison of mass-spectrometric and extraction-fluorescence methods | |
| TAKAHASHI et al. | Evaluation of bioavailability of cinnarizine capsules by use of gastric-acidity-controlled rabbits | |
| US7834187B2 (en) | Crystalline variable hydrate of (S)-6-(4-(2-((3-9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)-3-pyridinecarbox amide hemisuccinate salt | |
| Berardi et al. | Comparative bioavailability study of two tablet formulations of cimetidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |