SK50112006A3 - Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek - Google Patents
Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek Download PDFInfo
- Publication number
- SK50112006A3 SK50112006A3 SK5011-2006A SK50112006A SK50112006A3 SK 50112006 A3 SK50112006 A3 SK 50112006A3 SK 50112006 A SK50112006 A SK 50112006A SK 50112006 A3 SK50112006 A3 SK 50112006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solvent
- solvents
- process according
- type
- clopidogrel
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 title abstract description 3
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 title abstract description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims abstract description 34
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVKBAGXUZGMFKQ-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.C1N(CC(=O)O)CCC2=C1C=CS2 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1N(CC(=O)O)CCC2=C1C=CS2 CVKBAGXUZGMFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 abstract 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 Chemical compound C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy amorfnej formy hydrogensulfátu metyl-(5)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/í-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl-acetátu vzorca
Q
HO^<O
S ί
OH
Doterajší stav techniky
Hydrogensulfát (5')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/T-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl-acetátu je známy inhibítor zrážania krvných doštičiek, ktorý je známy pod INN označením hydrogensulfát klopidogrelu,
Hydrogensulfát klopidogrelu bol po prvýkrát opísaný v opise európskeho patentu č. 281 459. Ekvivalentný maďarský patent má číslo 197 909. Produkt je charakterizovaný teplotou topenia 182 °C a optickou otáčavosťou [a]D 20=+51,61 (c = 2,044 g/100 ml, metanol). Kryštalická forma produktu tu nie je uvedená.
Polymorfné formy hydrogensulfátu klopidogrelu boli najprv opísané vo francúzskej patentovej prihláške č. 98/07464. Polymorfná forma 1 je špecifikovaná ako jednoklonná kryštalická forma a charakterizovaná rôntgenovou difrakciou a infračerveným spektrom.
Teplota topenia a optická rotácia formy 1 sú 184 °C a [α]ο2θ=+55,1° (c = 1,891 g/100 ml, metanol). Na základe týchto údajov autori usúdili, že polymorfná forma opísaná v európskej patentovej prihláške č. 281 459 je rovnaká ako polymorfná forma 1, Ortorombická polymorfná forma 2 je charakterizovaná teplotou topenia 176 °C v opisnej časti francúzskej patentovej prihlášky č. 98/07464.
Podľa citovanej opisnej časti je polymorfná forma 1 pripravená rozpustením klopidogrelovej bázy v acetóne a pridaním 80 % kyseliny sírovej do roztoku v ekvimolárnom množstve pri teplote 20 °C. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí, zvyšok sá ochladí na teplotu 0 - 5 °C a precipitát sa filtruje.
Polymorfná forma 2 sa vyprecipituje z filtrátu, ktorý vznikol pri príprave polymorfnej formy 1 a bol skladovaný za teploty nižšej než 40 °C počas 3-6 mesiacov.
Podľa hore uvedenej patentovej prihlášky môže byť tiež polymorfná forma 2 pripravená pridaním ekvimolárneho množstva 80 % kyseliny sírovej do roztoku klopidogrelovej bázy v acetóne pri teplote 20 °C bez alebo v prítomnosti očkovacích kryštálov. Následne sa reakčná zmes refluxuje počas 2 hodín, potom sa rozpúšťadlo čiastočne odparí, zvyšok ochladí na teplotu -5 °C a vyprecipitovaný produkt sa sfiltruje alebo sa pridajú očkovacie kryštály. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C a potom sfiltruje.
Podľa opisnej časti z medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 02/059128 sa polymorfná forma 1 hydrogensulfátu klopidogrelu pripraví reakciou roztoku sulfátu klopidogrelu v trojnásobnom množstve acetónu, ktoré je vztiahnuté na množstvo klopidogrelovej bázy s koncentrovanou kyselinou sírovou v rozmedzí teplôt 0 - 5 °C. Po pridaní kyseliny sírovej sa pridá jeden diel acetónu a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín. Potom sa izoluje polymorfná forma 1 s teplotou topenia 185 °C.
V opisnej časti medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 03/051362 je opísaná príprava amorfnej formy alebo niekoľkých polymorfných foriem hydrogensulfátu klopidogrelu rekryštalizáciou hydrogensulfátu klopidogrelu z rôznych rozpúšťadiel alebo precipitáciou s protirozpúšťadlami z ich roztokov.
Amorfný hydrogensulfát klopidogrelu je pripravený podľa medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 03/051362 rozpustením hydrogensulfátu klopidogrelu v metanole alebo etanole, potom pridaním dietyléteru alebo metyl(ŕerc-butyl)éteru do tohto roztoku, čím dôjde ku zníženiu rozpustnosti hydrogensulfátu klopidogrelu v zmesi a následnej precipitácii z roztoku v amorfnej forme.
V ďalšom prípade je roztok hydrogensulfátu klopidogrelu v etanole pridávaný do vriaceho toluénu, potom je roztok ochladený a získa sa amorfný produkt. Nevýhoda tohto postupu spočíva v tom, že toluén je aromatické rozpúšťadlo a pri syntéze farmaceutického liečiva je snaha sa vyhnúť jeho použitiu, najmä v poslednom kroku postupu.
V prípade použitia rozpúšťadla éterového typu na precipitáciu produktu z jeho roztoku pripraveného v alkohole alebo acetóne je polymorfná forma 1 alebo amorfná forma pripravená podľa daných reakčných podmienok.
Navyše môže byť tiež pripravená zmes amorfnej a polymorfnej formy 1. V prítomnosti rozpúšťadiel éterového typu môže byť amorfný produkt prevedený na polymorfnú formu 1. Príklady medzinárodnej patentovej prihlášky č. 03/051362 ukazujú na obrovskú tendenciu hydrogensulfátu klopidogrelu ku kryštalizácii.
Údaje uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že precipitácia hydrogensulfátu klopidogrelu vedie k rôznym kryštalickým formám.
Tabuľka 1
| Rozpúšťadlo | Protirozpúšťadlo | Morfológia |
| Acetonitril | DEE | Polymorfná forma 2 |
| Metanol | DEE | Amorfná forma |
| Etanol | MTBE alebo DEE | Polymorfná forma 1 |
| Metanol | MTBE alebo DEE | Polymorfná forma 1 |
| Etanol | MTBE | Polymorfná forma 1 + amorfná forma |
| Metanol | DEE | Polymorfná forma 1 |
| 2-Butanol | MTBE | Polymorfná forma 5 |
DEE: dietyléter
MTBE: metyl(7erc-butyl)éter
Podľa tabuľky 2 sú ďalšie polymorfné formy pripravené trituráciou zahusteného zvyšku z roztoku hydrogensulfátu klopidogrelu s rozpúšťadlami, v ktorých je rozpustnosť hydrogensulfátu klopidogrelu veľmi nízka alebo je s nimi produkt nemiešateľný.
Tabuľka 2
| Roztok | Rozpúšťadlo používané na trituráciu | Morfológia |
| 1-Butanol | DEE alebo MTBE | Polymorfná forma 3 |
| 2-Butanol | DEE alebo MTBE | Polymorfná forma 5 |
| 1-Propanol | MTBE | Polymorfná forma 6 |
| Acetón | - | Amorfná forma |
DEE: dietyléter
MTBE: metyl(/erc-butyl)éter
Polymorfné formy zahustených zvyškov pred trituráciou nie sú v opisnej časti uvedené. Aj keď amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu môže byť pripravená zahustením roztoku hydrogensulfátu klopidogrelu v acetóne do sucha, postup nie je ľahko uskutočniteľný v priemyselnom meradle.
Nie je možné vopred určiť, či si amorfný produkt získaný po triturácii vo vhodnom rozpúšťadle ponecháva amorfnú formu, pretože môže byť ľahko transformovateľný na rôzne polymorfné formy spontánne, napríklad na polymorfnú formu 1.
Podľa hore uvedených príkladov je nemožné určiť, ktorá polymorfná forma bude precipitovať alebo sa transformovať na ďalšiu formu z interakcie hydrogensulfátu klopidogrelu s vybraným rozpúšťadlom.
Je veľmi dôležité, aby amorfná forma mohla byť zmenená na polymorfnú formu 1 trituráciou s éterom. Taktiež v rovnakom postupe má triturácia s éterom za následok získanie polymorfnej formy 2, zatiaľ čo v ostatných prípadoch vznikajú polymorfné formy uvedené v tabuľke 2.
Oficiálne požiadavky definované v liekopisoch sú stále náročnejšie na čistotu a morfologickú jednotnosť farmaceutický aktívnych zložiek. Požiadavky na morfologickú jednotnosť látok sú opodstatnené faktom, že biologické dostupnosti môžu byť pri rôznych polymorfných formách rôzne.
Podľa medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 02/59087 je rozpustnosť a biologická dostupnosť amorfnej formy aktívnej látky, ktorá je známa pod INN názvom vápenatá soľ atorvastatínu, lepšia než jeho morfologicky jednotnej kryštalickej formy.
Vlastnosti rôznych polymorfných foriem môžu byť tiež z hľadiska farmaceutickej technológie rozdielne. Použitie amorfnej formy môže byť výhodné buď z hľadiska ekonomického alebo technologického.
Teda tu existuje dlhodobá požiadavka na priemyselne aplikovateľný a reprodukovateľný spôsob prípravy stabilnej amorfnej formy hydrogensulfátu metyl(S')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu, ktorý spĺňa požiadavky farmaceutický aktívnych látok špecifikovaných v liekopise.
Naším zámerom je poskytnúť nový spôsob, ktorý umožňuje reprodukovateľné použitie rozpúšťadiel rôznych typov na príprave hydrogensulfátu klopidogrelu v amorfnej forme v priemyselnom meradle.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy amorfnej formy hydrogensulfátu metyl-(.S')-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu vzorca (I), ktorý zahŕňa rozpustenie klopidogrelovej bázy v rozpúšťadle typu A, pridanie kyseliny sírovej alebo zmesi kyseliny sírovej alebo zmesi kyseliny sírovej s rozpúšťadlom typu A alebo B do zmesi, pridanie vzniknutej zmesi obsahujúcej hydrogensulfát klopidogrelu do rozpúšťadla typu B a následnú filtráciu, prípadne premytie a sušenie získaného precipitátu.
Podstata nášho vynálezu spočíva v zistení, že pokiaľ roztok hydrogensulfátu klopidogrelu vo vhodnom rozpúšťadle je zmiešaný s ďalším vhodným rozpúšťadlom a spracovávaný vhodným spôsobom, potom je reprodukovateľným spôsobom pripravená stabilná a čistá amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu.
S prekvapením sme zistili, že použitie dipolárnych aprotických rozpúšťadiel, okrem acetonitrilu, namiesto protických rozpúšťadiel ako rozpúšťadiel typu A vedie k tvorbe stabilného amorfného produktu použitím rôznych rozpúšťadiel typu B.
Je známe, že rôzne polymorfné formy sa dajú počas zmeny polarity roztokov obsahujúcich hydrogensulfátu klopidogrelu vyprecipitovať v závislosti od použitého rozpúšťadla. Je prekvapujúce, že technické riešenie, ktoré sme našli na prípravu hydrogensulfátu klopidogrelu v amorfnej forme je reprodukovateľné a v priemyselnom meradle použiteľné s rôznymi typmi rozpúšťadiel.
Detailný opis vynálezu
Podľa predloženého vynálezu je možné použiť ako rozpúšťadlo typu A menej polárne aprotické alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlá. Ako menej polárne aprotické rozpúšťadlo je možné použiť halogenované rozpúšťadlá, výhodne alifatické halogenované rozpúšťadlá, ešte výhodnejšie je možné použiť ako menej polárne aprotické rozpúšťadlo dichlórmetán.
Ketóny, výhodne nižšie alifatické ketóny, výhodne acetón, je možné používať ako dipolárne aprotické rozpúšťadlo.
Podľa predloženého vynálezu je možné použiť ako rozpúšťadlá typu B” nepoláme alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlá. Ako nepoláme rozpúšťadlá sú používané étery, alifatické estery alebo nasýtené uhľovodíky. Ako éter je možné použiť dietyléter, tetrahydrofurán, diizopropyléter, výhodne diizopropyléter. Ako dipolárne aprotické rozpúšťadlo je možné použiť nižšie alifatické estery, výhodne etylacetát. Ako nasýtený uhľovodík je možné použiť hexán, cyklohexán alebo heptán.
Amorfná forma môže byť podľa nášho vynálezu pripravená v priemyselnom meradle výhodným spôsobom a reprodukovateľné.
Veľká výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že používané rozpúšťadlá môžu byť vybrané z viacerých typov rozpúšťadiel než by bolo možné podľa doterajšieho stavu techniky, pričom vybrané rozpúšťadlá môžu byť ľahko použiteľné v danom technologickom postupe na pripravenie amorfnej formy hydrogensulfátu klopidogrelu reprodukovateľným spôsobom.
Napríklad použitie dichlórmetánu ako rozpúšťadla typu A je veľmi výhodné, pretože po uvoľnení voľnej klopidogrelovej bázy zo svojej soli s gáforsulfónovou kyselinou môže byť získaná báza extrahovaná dichlórmetánom a podľa predloženého vynálezu môže byť amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu získaná v jedinom kroku bez zmeny rozpúšťadla. Teda potrebný čas a náklady na chemikálie sú taktiež znížené.
Ďalšie detaily sú opísané nižšie, pričom príklady nemajú nijako limitovať rozsah predloženého vynálezu.
Príklad 1
Amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej bázy v 130 ml acetónu sa mieša a ochladí na teplotu 10-15 °C, potom sa pridá 10,2 g 96 hmotn. % kyseliny sírovej. Získaná zmes sa pridáva po kvapkách za stáleho miešania pri teplote 0 °C do 1 000 ml diizopropyléteru v priebehu 15-20 minút. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru. Týmto spôsobom sa pripraví 38 g (90,5%) amorfnej formy hydrogensulfátu klopidogrelu.
’H-NMR (DMSO-dô, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, Jl =7,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,50,27,48,86, 22,6.
Príklad 2
Amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej bázy v 200 ml dichlórmetánu sa mieša a chladí na teplotu 0 °C, potom sa pridá 9,7 g 96 hmotn. % kyseliny sírovej. Zmes sa pridáva za miešania po kvapkách pri teplote 0 °C do 850 ml diizopropyléteru v priebehu 15-20 min. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru, potom sa suší. Týmto spôsobom sa pripraví 37 g (88,1 %) amorfnej formy hydrogensulfátu klopidogrelu.
’H-NMR (DMSO-dé, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=1,8 Hz, J1 =7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3, 08 (b, 2H).
I3C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,50,27, 48,86, 22,61.
Príklad 3
Amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej bázy v 200 ml dichlórmetánu sa mieša a ochladí na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli, potom sa pridá 10,2 g 96 hmotn. % kyseliny sírovej. Zmes sa po kvapkách za miešania pridáva do 800 ml cyklohexánu pri teplote 5 - 10 °C v priebehu 5 minút, potom sa reakčná zmes mieša ďalšiu hodinu, filtruje a precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného cyklohexánu a suší počas 5 dní pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa pripraví 38,9 g (92,8%) amorfnej formy hydrogensulfátu klopidogrelu.
’H-NMR (DMSO-dé, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b,4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,2H).
I3C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Príklad 4
Amorfná forma hydrogensulfátu klopidogrelu
Do miešaného roztoku obsahujúceho 32,2 g klopidogrelovej bázy v 200 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 10,2 g 96 hmotn. % kyseliny sírovej. Zmes sa pridáva za miešania po kvapkách pri teplote 0 °C do 1000 ml etylacetátu v priebehu minút. Potom sa reakčná zmes mieša ďalšiu hodinu, filtruje, amorfný precipitát sa premyje 2x100 ml studeného etylacetátu a suší. Týmto spôsobom sa pripraví 34,37 g (82 %) amorfnej formy hydrogensulfátu klopidogrelu.
’H-NMR (DMSO-dg, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl = l,8 Hz, J 1=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
l3C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Claims (10)
1. Spôsob prípravy amorfnej formy hydrogensulfátu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2(6,7-dihydro-4#-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu vzorca vyznačujúci sa tým, že sa rozpustí klopidogrelová báza v rozpúšťadle typu A, pridá sa kyselina sírová alebo zmes kyseliny sírovej a rozpúšťadla typu A alebo B do zmesi, pridá sa vzniknutá zmes obsahujúca hydrogensulfát klopidogrelu do rozpúšťadla typu B a získaný precipitát sa filtruje, prípadne sa premyje a suší.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použijú menej polárne aprotické alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlá ako rozpúšťadlo typu A.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa použijú halogenované rozpúšťadlá ako menej polárne aprotické rozpúšťadlá a výhodne ketóny ako dipolárne aprotické rozpúšťadlá.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa výhodne použijú chlórované rozpúšťadlá, výhodnejšie dichlórmetán ako halogenované rozpúšťadlá, a ako ketón sa výhodne použijú nižšie alkylketóny, výhodnejšie acetón.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa použijú aprotické rozpúšťadlá ako rozpúšťadlo typu B.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa použijú étery, nasýtené uhľovodíky a alifatické estery ako aprotické rozpúšťadlá.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije dietyléter, tetrahydrofurán alebo diizopropyléter, výhodne diizopropyléter, ako rozpúšťadlo éterového typu.
8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa použijú rozpúšťadlá typu nižšieho alkylesteru, výhodne etylacetát, ako rozpúšťadlo esterového typu.
9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa použijú nasýtené alkyluhľovodíky, výhodne cyklohexán, hexán alebo heptán, výhodnejšie cyklohexán, ako aprotické rozpúšťadlo.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa rozpustí klopidogrelová báza v dichlórmetáne, pridá sa kyselina sírová do roztoku, zmieša sa vzniknutý roztok s cyklohexánom, potom sa sfíltruje získaný precipitát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302029A HU0302029D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Amorphous form of an anticoagulant agent |
| HU0401269A HU226565B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate |
| PCT/HU2004/000069 WO2005003138A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50112006A3 true SK50112006A3 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=89985325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5011-2006A SK50112006A3 (sk) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7396931B2 (sk) |
| EP (1) | EP1648903A2 (sk) |
| JP (1) | JP2007516166A (sk) |
| KR (1) | KR20060026121A (sk) |
| BG (1) | BG109428A (sk) |
| CA (1) | CA2530446A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ200660A3 (sk) |
| EA (1) | EA200600137A1 (sk) |
| PL (1) | PL378711A1 (sk) |
| SK (1) | SK50112006A3 (sk) |
| WO (1) | WO2005003138A2 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7943567B2 (en) | 2004-01-30 | 2011-05-17 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers |
| US8318656B2 (en) | 2007-07-03 | 2012-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| JP5000841B2 (ja) | 2001-01-24 | 2012-08-15 | カディラ ヘルスケア リミティド | クロピドグレルの製造方法 |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| CA2470479A1 (en) | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US7872019B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
-
2004
- 2004-06-30 US US10/562,978 patent/US7396931B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 KR KR1020067000040A patent/KR20060026121A/ko not_active Withdrawn
- 2004-06-30 PL PL378711A patent/PL378711A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000069 patent/WO2005003138A2/en active Application Filing
- 2004-06-30 CA CA002530446A patent/CA2530446A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-30 EA EA200600137A patent/EA200600137A1/ru unknown
- 2004-06-30 EP EP04743728A patent/EP1648903A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-30 SK SK5011-2006A patent/SK50112006A3/sk unknown
- 2004-06-30 JP JP2006516496A patent/JP2007516166A/ja active Pending
-
2006
- 2006-01-27 CZ CZ20060060A patent/CZ200660A3/cs unknown
- 2006-02-02 BG BG109428A patent/BG109428A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL378711A1 (pl) | 2006-05-15 |
| KR20060026121A (ko) | 2006-03-22 |
| JP2007516166A (ja) | 2007-06-21 |
| EA200600137A1 (ru) | 2006-06-30 |
| WO2005003138A2 (en) | 2005-01-13 |
| US20070117837A1 (en) | 2007-05-24 |
| BG109428A (en) | 2006-10-31 |
| US7396931B2 (en) | 2008-07-08 |
| CA2530446A1 (en) | 2005-01-13 |
| EP1648903A2 (en) | 2006-04-26 |
| WO2005003138A3 (en) | 2005-03-24 |
| CZ200660A3 (cs) | 2006-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK19092000A3 (sk) | Polymorfná forma hydrogensíranu klopidogrelu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok s jej obsahom | |
| US20080051581A1 (en) | Novel process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| EP1680430B1 (en) | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate | |
| PT2448945E (pt) | Formas cristalinas de sais de prasugrel | |
| SK50942005A3 (sk) | Polymorfy hydrochloridu olanzapínu | |
| SK50102006A3 (sk) | Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek | |
| SK50112006A3 (sk) | Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek | |
| US20090247569A1 (en) | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate | |
| EP1749010A2 (en) | Synthesis of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno 2, 3-b 1,5 benzodiazepine and salts thereof | |
| US20060047121A1 (en) | Novel process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - Form I | |
| CA2845250A1 (en) | Salt and polymorph of pyrazolopyrimidinone compound, and pharmaceutical composition containing the same, preparation method and use thereof | |
| KR20070012676A (ko) | 클로피도그렐 염 및 그의 다형성 형태 | |
| WO2011083955A2 (en) | Method for manufacturing crystalline form (i) of clopidogrel hydrogen sulphate | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| NZ240232A (en) | Indenoindole derivatives and compositions thereof | |
| CN100404539C (zh) | 制备无定形的血小板凝集抑制剂药物的方法 | |
| KR100742134B1 (ko) | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| KR20110028320A (ko) | 가바펜틴 에나카르빌 염 및 이의 제조 방법 | |
| KR20050099445A (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| SI22492A (sl) | Polimorfne oblike klopidogrel hidrobromida | |
| CH539043A (de) | Neues Verfahren zur Herstellung des 4-Benzyl-3-methan-sulfonamido-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-ons |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |