SK45196A3

SK45196A3 - 4-indolylpiperazinyl derivatives

Info

Publication number: SK45196A3
Application number: SK451-96A
Authority: SK
Inventors: John P Yardley; III Horace FLETCHER
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 1997-04-09
Also published as: EP0737677A1; ZA962821B; IL117858A0; CA2173693A1; US5519025A; AU5052296A; BR9601295A; MX9601326A; NZ286340A; JPH08283262A; NO961404D0; NO961404L; KR960037677A; CZ102896A3

Description

4-indolylpiperazinylové deriváty

Oblasť techniky

Vynález opisuje 4-indolylpiperazinylové deriváty ktoré vykazujú serotonin 5HT_ly^ aktivitu, a ktoré sú antag oni stami typu 5-HT^ a ukázali sa ako vhodné pri inhibícii rastu určitých nádorov, napríklad humánneho karcinómu prostaty.

Doterajší stav techniky

V US patente 4,988,814 je objavená skupina zlúčenín, v ktorej sa vyskytuje acylová časť terciárnej alkylkarboxylovej kyseliny. V GB 2230781 sa objavuje skupina 5-HTantagonistov, ktorá obsahuje heteroarylpiperazínovú časť.

Podstata vynálezu

Podľa predkladaného vynálezu sa poskytuje skupina nových zlúčenín, ktorá vykazuje serotonin 5HT-^^ aktivitu, ktorá ich charakterizuje ako zlúčeniny schopné regulovať rôzne fyziologické funkcie a správanie zahrňujúc strach a stavy afektivity. Na doplnenie, antagonisty typu 5-HT^, t.j. tie ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sa ukázali ako vhodné pri inhibícii rastu určitých nádorov, napríklad humánneho karcinómu prostaty. Z tohoto dôvodu sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné ako antineoplastiká. Zlúčeniny podľa vynálezu majú nasledovnú štruktúru:

kde

R¹ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

_a r3 sú alkyly s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu sú polymetylénmi s 2 až 12 atómami;

R⁴ je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

r5 je fenyl, benzyl, substituovaný fenyl alebo substituovaný benzyl, v ktorých substituentmi sú hydroxy, atóm halogénu, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluormetyl, nitro, kyano, alkoxykarbonyl s 2 až 7 atómami uhlíka, amino alebo dialkylamino, v ktorých každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná sol.

Halogénový substituent môže byť chlór, bróm, fluór alebo jód, výhodne fluór. Farmaceutický akceptovateľné soli sú odvodené od známych anorganických alebo organických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, metánsulfónová, etánsulfónová, hydroxyetánsulfónová, toluénsulfónová, naftalénsulfónová, mravčia, octová, propiónová, šťavelová, jantárová, glykolová, mliečna, jablčna, vínna, citrónová, maleínová, hydroxymaleínová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, paraaminobenzoová, parahydroxybenzoová, salicylová, sulfanilové kyseliny a podobne .

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú chirálne jadro, určujúce rôzne stereoizomérne formy zlúčenín, ako sú racemické zmesi, ako aj jednotlivé optické izoméry, ktoré možno pripraviť priamo asymetrickou alebo stereošpecifickou syntézou alebo bežnou separáciou epimérov alebo optických izomérov z racemickej zmesi.

Výhodnými zlúčeninami sú tie z (R) konfigurácie, v ktorých R je alkyl s 1 až 3 atómami, R a R sú alkyly s 1 az 3 atómami, alebo vzaté spolu, sú polymetylény s 3 až 7 atómami, R⁴ je vodík a je fenyl alebo benzyl, alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu (G) sú pripravené postupom začínajúcim reakciou 4-indolyl-piperazínu (B) s N-chránenou aminokyselinou (A) za prítomnosti kopulačného činidla, akým je napríklad 1,1’-karbonyldiimidazol, izobutylchloroformát, dietylkyanofosfonát alebo karbodiimid, aby sa získal N-chránený amid aminokyseliny (C). Ochranná skupina pre aminokyselinu je uretánového typu, najmä v ktorých je terciárny butyloxykarbonyl sú vhodné tie, (odstrániteľný kyselinou) alebo benzyloxykarbonyl ciou alebo pomocou HBr).

(odstrániteľný hydrogená-

Po deprotekcii (C) môže byť amid aminokyseliny redukovaný na (E) za použitia diboranu alebo LiAlH^.

V nh₂

E

Acylácia karboxylovou kyselinou (F) lezu zlúčeniny (G).

poskytuje podlá vynáR¹ , I r2_c—co₂h

F

Príklady acylačných derivátov zahrňujú halidy kyselín (t.j. chloridy kyselín), azidy, anhydridy, imidazolidy (napríklad získané z karbonyldiimidazolu) alebo o-acylmočoviny (napríklad získané z karbodiimidu) .

Zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afinitu k receptoru serotonín 5-HT-^^ a následne sú vhodné ako antidepresíva a anxiolytiká pri liečbe množstiev porúch nervového systému, ako sú depresia, strach, poruchy spánku, sexuálna dysfunkcia, alkoholizmus a kokainizmus, potreba zlepšenia pamäti a podobne. Na dôvažok, zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú významnú selektivitu voči receptorom 5-HT^^ v protiklade s receptormi.

Vysoká afinita k serotonín 5-HT^a receptoru bola stanovená testovaním schopnosti požadovanej zlúčeniny uvoľniť [³H]8-OHDPAT (dipropylaminotetralin) z receptorov 5-ΗΤ^^ serotonínu v homogenáte hýpokampálnej membrány potkana podľa postupu B. S. Alexandra a M. D. Vooda, J. Pharm. Pharmacol. 1988, 40, 888-891. Zlúčenina z príkladu 1, napríklad ako reprezentant iných zlúčenín vynálezu vykazovala IC^q 4,33 nM, kým (S) izomér v príklade 2 vykazoval IC^q väzobnú schopnosť pri 35,5 nM.

Na základe týchto údajov o väzbe na receptor sú zlúčeniny podľa vynálezu charakterizované ako anxiolytické a/alebo antidepresívne činidlá vhodné pri liečbe depresie a pri zmierňovaní strachu. Ako také možno zlúčeniny podávať pacientovi v prípade potreby v čistej forme alebo vo farmaceutickom nosiči- Farmaceutický nosič môže reprezentovať tuhá látka alebo kvapalina.

Použiteľné tuhé nosiče môžu zahrňovať jednu alebo viac látok, ktoré môžu účinkovať aj ako ochucovadlá, lubrikátory, solubilizátory, suspendačné činidlá, plnivá, klzné látky, pomocné látky pre kompresiu, väzbové látky alebo činidlá dezintegrujúce tabletu alebo ako enkapsulačná látka. V práškoch je nosičom tuhá látka, jemne rozdrobená, spolu s jemne rozdrobenou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna látka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné kompresné vlastnosti vo vhodnej proporcionalite a v požadovanom kompaktnom tvare a požadovanej veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 % účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče zahrňujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidón, nízko sa topiace vosky a ionomeničové živice.

Kvapalné nosiče možno použiť pri príprave roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a nálevov. Aktívna zložka podľa vynálezu môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický akceptovateľnom kvapalnom nosiči, ako je voda, organické rozpúšťadlo, zmes oboch, alebo farmaceutický akceptovateľné oleje alebo tuk. Tekutý nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické aditíva, ako sú solubilizátory, emulgátory, pufre, konzervačné látky, sladidlá, ochucovadlá, suspendačné činidlá, zahusťovadlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory. Vhodné príklady tekutých nosičov pre perorálne a parenterálne podávanie zahrňujú vodu (najmä s obsahom aditív, ako bolo uvedené vyššie, t.j. derivátov celulózy, najmä roztoku sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (zahrňujúc alkoholy s jednou OH skupinou a s viacerými OH skupinami, t.j. glykoly) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový a arachidonový olej). Na parenterálne použitie možno ako nosič použiť aj olejový ester, ako napríklad etyloleát a izopropylmiristát. Sterilné tekuté nosiče sa používajú v sterilných tekutých prípravkoch na parenterálne použitie.

Tekuté farmaceutické prípravky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami, možno použiť napríklad u intramuskulárnych, intraperitoneálnych alebo subkutánnych injekciách. Sterilné roztoky možno podať aj intravenózne. Výhodne je farmaceutický prípravok v jednodávkovej forme, t.j. ako tablety alebo kapsuly. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotlivých dávok s obsahom primeraného množstva účinnej látky; jednodávkové formy môžu byť balenými prípravkami, napríklad balené prášky, liekovky, ampuly, predplnené ampulky alebo balenia obsahujúce tekutiny. Jednodávkovou formou môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo to môže byť primeraný počet takýchto prípravkov vo forme balenia.

Dávka, ktorá má byť aplikovaná u pacienta z dôvodov liečby depresie alebo strachu musí byť určená individuálne lekárom. Rozdiely v dávkovaní súvisia so špecifikým stavom strachu alebo depresie, závisia od ich rozshahu, veku a reakcie pacienta.

Nasledovné príklady sú uvedené na ilustráciu prípravy preparátov reprezentujúcich vynález a bez limitovania nárokov vynálezu, ktoré sú uvedené ďalej.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenyletyl)amid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej

Benzyloxykarbonyl-D-fenylglycín (2,36 g, 0,0083 mol) a N-metylmorfolín (0,84 g, 0,0083 mol) boli miešané v 100 ml metylénchloridu pri -15 ^eC v dusíkovej atmosfére za pridania izobutylchloroformátu (1,13 g, 0,0083 mol). Po 15 minútach sa pridal 4-piperazinylindol (1,33 g, 0,0075 mol) a zmes sa miešala viac ako 20 hodín, kým nedosiahla teplotu miestnosti. Roztok bol premytý vodou (2x), nasýtený NaHCO^ (2x) a vysušený nad bezvodým ^28()4. Odparením rozpúšťadla sa získalo 3,6 g látky ako živice, ktorá bola miešaná v 30% HBr v kyseline octovej (100 ml) pri teplote miestnosti 30 minút. Pridal sa dietyléter (300 ml), sol hydrobromidu bola odfiltrovaná, premytá dietyléterom a bola cez noc vysušená vo vákuu. Soľ sa pretrepávala v 1 M NaOH a amín bol extrahovaný metylénchloridom (3x). Extrakty sa premyli vodou, vysušili nad bezvodým ^28()4 a odparili sa na živicu, s výťažkom

1.6 g (57.6% z cbz-D-fenylglycínu).

(R)-(1-fenylglycyl)-4-(4-indolyl)piperazín (1,6 g, 4,92 mmol) a lítiumalumíniumhydrid (0,81 g, 21,7 mmol) sa refluxovali v THF (500 ml) cez noc pod dusíkom. Ochladená reakcia bola ukončená IM NaOH (4,92 ml), zmes sa miešala 30 minút, potom bola prefiltrovaná a filtrát sa nechal odpariť. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, bol premytý vodou, potom soľankou a bol vysušený (Na2S04). Po odparení rozpúšťadla zostal (R)-2-(4-indolyl)-piperazín-l-yl-l-fenyletylamín (1,39 g). Výťažok bol 88%. IR spektrum nemalo karbonylové vrcholy. Hmotnostné spektrum, EI M⁺.M/H 320.

1-metylcyklohexankarbonylchlorid (Beilstein 918, 9II10) pripravený z kyseliny 1-metylcyklohexánkarboxylovej (0,75 g, 0,0052 mol) a tionylchloridu (0,76 ml, 0,010 mol) bol pridaný k roztoku derivátu etylamínu pripraveného v predchádzajú8 com odstavci (1,5 g, 0,0047 mol). Pridal sa tiež diizopropyletylamín (0,87 ml, 0,005 mol) v 50 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách sa roztok premyl vodou, nasýtil sa NaHCO^, vysušil sa nad bezvodým Na2S0^ a bol odparený. Látka bola kryštalizovaná z etylacetát/hexánu. Teplota topenia je 132 až 134 °C. 0,63 kremík, EtOAc/hexán 1:1. IR 1652 cm'¹.

NMR (DMSO-dg): δ 1,08 (s, 3H), 1,1-1,5 (m, 10 H), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,7-2,78 (m, 2H) , 3,0-3,17 (m, 4H), 6,35 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,95-6,98 (s, 1H), 6,99-7,02 (d, 1H), 7,19-7,2 (t, 2H), 7,3-7,45 (m, 4H) , 7,6-7,64 (d, 1H). Báza bola konvertovaná na soľ hydrochloridu v etylacetáte a bola precipitovaná pridaním dietyléteru, aby sa získal dihydrochlorid, kvartérny hydrát. Teplota topenia je 206 až 208°C. [a]_D ²⁵-36.6, c=l% EtOH.

Analyticky: C2gH2gN^O.2 HCI.I/4H2O

Prepočítané: C, 64,42; H, 7,43; N, 10,73; Cl, 13,58

Zistené : C, 64,37; H, 7,44; N, 10,43; Cl, 13,55.

Príklad 2 (2- [4-indolyl]piperazin-l-yl] -1-fenyletyl)amid kyseliny (S)-1-metylcyklohexánkarboxylovej

Postupovalo sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou toho, že ako východzia látka reakcie bol použitý benzyloxykarbonyl-L-fenylglycín a hlavná zlúčenina sa získala ako dihydrochlorid, 1/4 hydrát. Teplota topenia je 185 až 190 °C. Prvková analýza: ^28^36^40-2 HCI.I/4H2O

Prepočítané: C, 64,42; H, 7,43; N, 10,73

Zistené : C, 64,59; H, 7,78; N, 10,39

Príklad 3 (2- [4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenylmetyl)amid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej

Terc.butoxykarbonyl-D-fenylalanín (2,65 g, 0,01 mol) a N-metylmorfolíh (1,11 ml, 0,01 mol) boli miešané v metylénchloride (150 ml) pri -15 °C za pridania izobutylchloroformátu (1,3 ml, 0,01 mol) po kvapkách. Po 15 minútach sa pridal 4-piperazinylindol (2,01 g, 0,01 mol) a zmes sa miešala vyše 20 hodín, kým nedosiahla teplotu miestnosti. Roztok bol premytý vodou, nasýtený NaHCO^ a vysušený (bezvodým Na2SC>4) a potom bol odparený. Výťažok bol 4,47 g, 100%. Hmotnostné spektrum El M⁺ 448. Látka sa miešala v metylénchloride (50 ml) a v kyseline trifluóroctovej (50 ml) pri teplote miestnosti 1 1/2 hodinu a potom bola odparená. Zvyšok sa pretrepával s 1 N NaOH a metylénchloridom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a vysušila (bezvodým Na2 SO4). Po odparení rozpúšťadla zostala báza ako olejová látka. Výťažok bol 3,5 g, 100%. Hmotnostné spektrum El M⁺348. Báza (3,4 g , 0,0097 mol) a lítiumalumíniumhydrid (1,52 g, 0,04 mol) refluxovali v tetrahydrofuráne (500 ml) cez noc. Ochladená reakcia bola ukončená IM NaOH (9,1 ml) a bola prefiltrovaná. Filtrát sa nechal odpariť a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, bol premytý vodou, potom soľankou, bol vysušený (Na2SO4) a odparený. Výťažok bol 3,0 g, 89,7%. Hmotnostné spektrum Cl (M+H)⁺ 335. Amín (3,0 g, 0,0087 mol), diizopropyletylamín (1,16 g, 0,0087 mol) a 1-metylcyklohexánkarbonylchlorid (1,41 g, 0,0088 mol) sa miešali v tetrahydrofurane (100 ml) 72 hodín pri teplote miestnosti. Roztok bol odparený a zvyšok sa premiešaval vodou a etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola premytá nasýteným NaHCO^, potom soľankou a bola vysušená (bezvodým Na2S04). Výťažok bol 3,05 g, 76,2%. Látka sa chromatografovala na suchom stĺpci silikagélu za použitia chloroform/metanolu, 99:1, ako elučného činidla. Výťažok bol 1,5 g. Hmotnostné spektrum El M⁺458. Báza bola konvertovaná do dihydrochloridu v etylacetáte

3,6 N HC1 v etylacetáte a po zriedení dietyléterom nasledovala rekryštalizácia z horúceho etylacetátu, aby sa získal dihydrochlorid, seskvihydrát. IR 1650 cm¹. ^H NMR (DMSO-dg): δ 0,9-0,94 (s, 3H), 1,0-1,37 (m, 10 H), 1,8-2,4 (t; 2H), 2,81-2,92 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,14-3,2 (t, 1H), 3,22-3,45 (m, 8H), 3,45-3,55 (d, 1H), 3,57-3,71 (m,

2H), 4,55-4,61 (m,	1H), 4,63	(s,	1H)	, 6,52-6,55	(d,	1H)
6,95-7,0 (t, 1H),	7,1-7,13	(d,	1H)	, 7,17-7,2	(dd,	1H)
7,25-7,5 (s, 5H),	7,6-7,65	(d,	1H) ,	10,8-10,92	(s,	1H)
11,15 (s, 1H).

Analyticky: C₂9H₃gN₄0.2 HC1. 1.5 H₂0

Prepočítané: C, 62,35; H, 7,76; N, 10,03 Zistené : C, 62,31; H, 7,72; N, 9,67

Claims

1. 4-indolylpiperazinylové deriváty vzorca:

kde

R^ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; o o

R a R sú alkyly s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu tvoria polymetylény s 2 až 12 atómami;

R⁴ je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

2. 4-indolylpiperazinylové deriváty podľa nároku 1, konfigurácie (R) v ktorých R ''j e alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, R a R sú alkyly s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo spolu sú polymetylény s 3 až 7 atómami uhlíka, R⁴ je vodík a R$ je fenyl alebo benzyl, alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

3. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-1-fenyletyl)amid kyseliny 1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.

4. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenyletyl)amid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.

5. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-1-fenyletyl)amid kyseliny (S)-1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.

6. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenylmetyl)etylamid kyseliny 1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.

7. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenylmetyl)etylamid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.