SK284962B6 - 7-Acylamino-3-(hydrazono)metylcefalosporíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents
7-Acylamino-3-(hydrazono)metylcefalosporíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK284962B6 SK284962B6 SK1503-97A SK150397A SK284962B6 SK 284962 B6 SK284962 B6 SK 284962B6 SK 150397 A SK150397 A SK 150397A SK 284962 B6 SK284962 B6 SK 284962B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- lactam
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
- A01N3/02—Keeping cut flowers fresh chemically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/02—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof
- A01N37/04—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof polybasic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
- A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
- A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
- C05F11/00—Other organic fertilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
- C05F11/00—Other organic fertilisers
- C05F11/10—Fertilisers containing plant vitamins or hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05G—MIXTURES OF FERTILISERS COVERED INDIVIDUALLY BY DIFFERENT SUBCLASSES OF CLASS C05; MIXTURES OF ONE OR MORE FERTILISERS WITH MATERIALS NOT HAVING A SPECIFIC FERTILISING ACTIVITY, e.g. PESTICIDES, SOIL-CONDITIONERS, WETTING AGENTS; FERTILISERS CHARACTERISED BY THEIR FORM
- C05G3/00—Mixtures of one or more fertilisers with additives not having a specially fertilising activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05G—MIXTURES OF FERTILISERS COVERED INDIVIDUALLY BY DIFFERENT SUBCLASSES OF CLASS C05; MIXTURES OF ONE OR MORE FERTILISERS WITH MATERIALS NOT HAVING A SPECIFIC FERTILISING ACTIVITY, e.g. PESTICIDES, SOIL-CONDITIONERS, WETTING AGENTS; FERTILISERS CHARACTERISED BY THEIR FORM
- C05G5/00—Fertilisers characterised by their form
- C05G5/20—Liquid fertilisers
- C05G5/23—Solutions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/30—Fuel from waste, e.g. synthetic alcohol or diesel
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
- Y02W30/00—Technologies for solid waste management
- Y02W30/40—Bio-organic fraction processing; Production of fertilisers from the organic fraction of waste or refuse
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje. Tieto zlúčeniny je možné použiť ako liečivo, konkrétne ako antibakteriálne činidlá.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka antibakteriálnych zlúčenín, ktorými sú 7-acylamino-3-(imino)metylccfalosporíny. Ďalej sa vynález týka spôsobu ich prípravy, farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Deriváty 7-acylamino-3-oximino-3-cefem-4-karboxylových kyselín sú známe z dokumentu FR-A-2191881, ako aj ich antibakteriálne vlastnosti, zatiaľ čo dokument FR-A-2248845 opisuje 7-acylamino-3-guanylhydrazonometyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, v ktorých acylovou skupinou je heterocyklyl-acetylová skupina s tienylovou, tiazolylovou, tiadiazolylovou skupinou ako heterocyklylom.
Podstata vynálezu
Konkrétne vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka alebo esterový zvyšok,
R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) alebo (líc)
(Ilb) (líc) kde
R4 znamená atóm vodíka, (C|.8)-alkylovú, (C2.8)-alkenylovú, (Cj^)-cykloalkylovú, fenylovú, (Cui2)-acylovú alebo heterocyklylovú skupinu,
R5 predstavuje atóm vodíka, (C|.8)-alkylovú, (C2.8)-alkenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú, fenylovú alebo heterocyklylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild), (íle) alebo (Ilf)
| SR7 X — c *^ΝΗ8 | X 9 -- C R3 \R10 | \R11 |
| (Ild) | (íle) | (Ilf) |
kde
R7 znamená (Q.gj-alkylovú alebo fenylovú skupinu,
R8 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú alebo (C|.8)-alkylovú skupinu,
R9 znamená atóm vodíka alebo (C^gj-alkylovú skupinu,
R10 predstavuje atóm vodíka, (C|.8)-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, fenylovú skupinu, (C2.8)-alkenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
-N=CH-Phe, kde
Phe znamená fenylovú skupinu,
R9 a R10 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu,
Z znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu N-R13, kde
R13 predstavuje atóm vodíka, (Ci.gj-alkylovú alebo (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, a
R11 znamená atóm vodíka, (Ci.8)-alkylovú, fenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú alebo heterocyklylovú skupinu,
R4 a R5 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, a
R6 znamená heterocyklylovú skupinu, W znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, V znamená skupinu CH alebo N-O, a
R3 znamená atóm vodíka, (Ci.8)-alkylovú skupinu, (C|.l2)-acylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu.
Jednotlivé podskupiny zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú ľubovoľné jednotlivé skupiny významov, ktoré sú tu uvedené.
Symbol R1 môže predstavovať atóm vodíka alebo esterový zvyšok. Medzi esterové zvyšky patria (C].8)-alkylové skupiny, najmä alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylová skupiny, napríklad benzylová, alkoxybenzylové skupiny, ako je 4-metoxybenzylová skupina, indanylová skupina, ftalidylová skupina, alkoxymetylové skupiny, napríklad metoxymetylová skupina, alkanoyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoyloxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, glycyloxymetylová skupina, fenylglycyloxymetylová skupina, (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metylová skupina, a esterové zvyšky, ktoré tvoria so skupinou COO- fyziologicky hydrolyzovateľný a prijateľný ester, napríklad taký ester, o ktorom je v odbore cefalosporínov známe, že patri medzi hydrolyzovateľné estery. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže teda byť vo forme fyziologicky hydrolyzovateľného a prijateľného esteru. Termín „fyziologicky hydrolyzovateľný a prijateľný ester“, ako je tu používaný, sa rozumie ester, v ktorom je skupina COO- esterifikovaná, a ktorý je hydrolyzovateľný pri fyziologických podmienkach pri vzniku kyseliny, ktorá je samotná v podávaných dávkach fyziologicky tolerovateľná. Tento termín je potrebné chápať ako termín definujúci obvyklé profarmaká. Esterovým zvyškom môže byť výhodne skupina, ktorá je ľahko hydrolyzovateľná pri fyziologických podmienkach. Tieto estery sa môžu podávať výhodne orálne. Parenterálne podanie je možné využiť v prípade, že ester je účinnou zlúčeninou sám osebe, alebo pokiaľ v krvi dochádza k jeho hydrolýze.
Symbol R4 môže výhodne znamenať atóm vodíka alebo (C1.s)-alkylovú skupinu, napríklad (Ci_4)-alkylovú skupinu.
Symbol R5 môže výhodne predstavovať atóm vodíka, nesubstiuovanú (C|.8)-alkylovú skupinu, (Cl8)-alkylovú skupinu substituovanú napríklad oxoskupinou, (C^J-alkylovou skupinou alebo halogenovanou (C^j-alkylovou skupinou, aminoskupinou, raz alebo niekoľkokrát substituovanú heterocyklylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (lld), (He) alebo (Uf). Medzi heterocyklylová skupiny patria nenasýtené alebo nasýtené heterocyklylové skupiny, ktoré obsahujú napríklad 5 alebo 6 kruhových členov a napríklad 1 až 3 heteroatómy, ako je dusík, kyslík a síra, výhodne dusík, alebo kondenzované heterocyklické skupiny, ako je benzotiazolylová skupina.
Symboly R4 a R5 môžu spoločne s atómom dusíka tvoriť heterocyklylovú skupinu obsahujúcu výhodne 5 alebo 6 kruhových členov a výhodne 1 až 3 heteroatómy, napríklad atómy dusíka, pričom môže ísť o nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná, napríklad oxoskupinou, aminoskupinou alebo (C^j-alkylovou skupinou.
Symbol R6 môže znamenať nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu, obsahujúcu výhodne 5 alebo 6 kruhových členov a napríklad 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, pričom môže ísť napríklad o nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná, napríklad aminoskupinou, (Q.sj-alkylovou skupinou alebo tionoskupinou.
Symbol R7 môže výhodne predstavovať (C1.8)-alkylovú skupinu.
Symbol R8 môže výhodne znamenať (C|.8)-alkylovú alebo (C3.6)-cykloalkylovú skupinu.
Symbol R9 môže výhodne predstavovať atóm vodíka alebo (Cj.4)-alkylovú skupinu.
Symbol R13 môže výhodne znamenať (Ci.8)-alkylovú skupinu.
Symbol R10 môže výhodne predstavovať atóm vodíka, (C2.8)-alkenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú (Ci_8)-alkylovú skupinu, (Ci_8)-alkylovú skupinu substituovanú napríklad hydroxyskupinou, halogénom, heterocyklylovou skupinou, ako je pyridylová skupina, alebo aminoskupinou, napríklad skupinou N((CvS)-alkyl)2 alebo N+((C].8)-alkyl)3, alebo skupinu všeobecného vzorca
-N=CH-Phe, kde Phe znamená fenylovú skupinu, napr. nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, napríklad hydroxyskupinou alebo (C1.8)-alkoxyskupinou.
Symboly R9 a R10 môžu spoločne s atómom dusíka tvoriť heterocyklylovú skupinu obsahujúcu výhodne 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 heteroatómy, ako sú atómy dusíka, síry alebo kyslíka, napríklad atómy dusíka alebo kyslíka, pričom výhodne ide o nasýtenú heterocyklylovú skupinu. Medzi heteroeklylové skupiny patria nesubstituované heterocyklylové skupiny alebo heterocyklylové skupiny substituované napríklad (Cbl2)-acylovou skupinou, formylovou skupinou alebo (Cj.sj-alkylovou skupinou, napríklad (C1.4)-alkylovou skupinou. Medzi príklady týchto skupín patrí pyrolidínový, morfolínový a piperazínový zvyšok, výhodne piperazínový zvyšok.
Symbol R11 môže výhodne predstavovať atóm vodíka, nesubstituovanú (Cb8)-alkylovú skupinu, (Ci.8)-alkylovú skupinu substituovanú napríklad aminoalkylovou skupinou, diaminolC^gj-alkylovou skupinou alebo triaminofCi.sJ-alkylovou skupinou, dihydroxyfenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, alebo nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu substituovanú napríklad (Cugj-alkylovou skupinou, tionoskupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom heterocyklylová skupina výhodne obsahuje 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 heteroatómy, výhodne atómy dusíka.
Pokiaľ nie je uvedené inak, môže ľubovoľná skupina obsahujúca uhlík obsahovať až 20 atómov uhlíka, napríklad alkylové skupiny môžu obsahovať 1 až 20 atómov uhlíka, a napríklad ide o alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka. Medzi nižšie alkylové skupiny patria napríklad alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne alkylové skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka. Medzi alkenylové skupiny patria alkenylové skupiny s 2 až 20 atómami uhlíka, napríklad alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka. Medzi nižšie alkenylové skupiny patria napríklad alkenylové skupiny s 3 až 5 atómami uhlíka, výhodne alkenylové skupiny s 3 ató mami uhlíka. Medzi cykloalkylové skupiny patria napríklad cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, najmä cykloalkylové skupiny s 3, 5 alebo 6 atómami uhlíka. Medzi alkylové, alkenylové a cykloalkylové skupiny patria nesubstituované alkylové, alkenylové a cykloalkylové skupiny, a alkylové, alkenylové a cykloalkylové skupiny substituované napríklad halogénom, derivátom sulfónovej kyseliny, ako je skupina SO3H, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinou, alkylammoskupinou alebo pyridylovou skupinou. Cykloalkylové skupiny sú výhodne nesubstituované. Medzi acylové skupiny patria acylové skupiny s 1 až 12, napríklad 1 až 6 atómami uhlíka, najmä acylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Medzi acylové skupiny patria nesubstituované acylové skupiny a acylové skupiny substituované napríklad hydroxyskupinou, alkoxyskupinou alebo aminoskupinou. Arylovou skupinou je napríklad fenylová skupina. Arylovou skupinou môže napríklad byť nesubstituovaná arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná napríklad alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinou, halogénom, hydroxyskupinou, alebo nechránenou alebo chránenou aminoskupinou. Medzi alkoxyskupiny patria alkoxyskupiny, ktorých alkylová časť má definovaný význam. Medzi heterocyklylové skupiny patria heterocyklylové skupiny obsahujúce 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 heteroatómy, ktorými sú atóm dusíka, síry a/alebo kyslíka, a patria sem napríklad kondenzované heterocyklylové skupiny, ako je napríklad benzotiazolylová skupina. Medzi heterocyklylové skupiny ďalej patria nesubstituované heterocyklylové skupiny a heterocyklylové skupiny substituované napríklad oxoskupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, tionoskupinou, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, alkyliminoskupinou, aminoskupinou, halogénom, acylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, skupinou CHO, alkylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou. Medzi karbamoylové skupiny patrí karbamoylová skupina alebo karbamoylové skupiny s alkylovými a arylovými zvyškami. Konfigurácia R3 v skupine -C=V-R3 môže byť syn(Z) a anti(E), výhodne je syn(Z). Pokiaľ R3 znamená (Ci_8)-alkylovú skupinu, môže znamenať nesubstituovanú (C1.8)-alkylovú skupinu alebo (Ci_8)-alkylovú skupinu substituovanú, napríklad halogénom alebo karboxylovou skupinou. W výhodne znamená skupinu CH.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom
W predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka,
V znamená skupinu CH alebo N-O,
R1 predstavuje atóm vodíka alebo esterový zvyšok,
R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Hb) alebo (líc) — — N=S6 (Ilb) (líc) kde
R4 znamená atóm vodíka, fenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú alebo (C|.4)-alkylovú skupinu,
R5 predstavuje atóm vodíka, (Cj^-alkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild), (íle) alebo (Uf)
R5 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, (C1.4)-alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild) alebo (íle) — c
R9
(Ild) Úle) (Ilf) kde
R7 znamená (C|.4)-alkylovú skupinu,
R8 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu alebo (C|.4)-alkylovú skupinu,
R9 znamená atóm vodíka alebo (Cbj-al kýlovú skupinu, R10 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, fenylovú skupinu, (C2.g)-alkenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, nesubstituovanú (Cb8)-alkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, halogénom, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, trialkylaminoskupinou, pyridylovou skupinou alebo zvyškom sulfónovej kyseliny, alebo skupinu všeobecného vzorca
OR12 kde
R12 predstavuje atóm vodíka alebo (CM)-alkylovú skupinu, Z znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu N-R13, kde
R13 predstavuje atóm vodíka alebo (Cb4)-alkvlovú skupinu, a R11 znamená atóm vodíka, dihydroxyfenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, nesubstituovanú (C|.4)-alkylovú skupinu alebo (C1.4)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná pyridylovou skupinou, mono(C, J-alkylaminoskupinou, di(Cbg)-alkylaminoskupinou alebo trifCýsi-alkyiaminoskupinou, symboly R4 a R5 a/alebo R9 a R10 nezávisle spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, a
R6 znamená heterocyklylovú skupinu, a
R3 predstavuje atóm vodíka, (Cj.^j-acylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nesubstituovanú (Cj.8)-alkylovú skupinu alebo (Ci.8)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná halogénom alebo karboxylovou skupinou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca(Ip)
R2’ (Ip), v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo esterový zvyšok, R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) kde (Ilb),
R4 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, (C3.6)-cyckloalkylovú skupinu, (C|.4)-alkylovú skupinu, (Ild) (íle) kde
R8 znamená atóm vodíka, (C3.6)-cyckloalkylovú skupinu, (Cj-gj-alkylovú skupinu,
Z znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu N-R13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo (Cb4)-alkylovú skupinu R9 znamená atóm vodíka alebo (Cb4)-alkylovú skupinu, R7 znamená metylovú skupinu, a
R10 predstavuje atóm vodíka, (Cb4)-alkylovú skupinu alebo hydroxyskupinu, alebo symboly R4 a R5 a/alebo R9 a R10 nezávisle spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, a skupiny všeobecných vzorcov (Ilb), (Ild) a (íle) môžu byť v ľubovoľnej tautomémej forme, vo voľnej forme, alebo v prípade, že taká forma existuje, vo forme adičnej soli s kyselinou, vnútornej soli, kvartémej soli alebo hydrátu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) (Ilb)kde
R4 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu,(C3.6)-cyklalkylovú skupinu alebo (CM)-alkylovú skupinu, a
R5 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, (Cb4)-alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild) alebo (íle)
(Ild)
(íle) kde
R7 je (C].4)-alkylová skupina,
Rs znamená atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu alebo (Ci.4)-alkylovú skupinu,
Z znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu N-R13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo (Cb4)-alkylovú skupinu,
R9 atóm vodíka alebo (Ci.4)-alkylovú skupinu, a
R10 predstavuje atóm vodíka, (C|.4)-alkylovú skupinu alebo hydroxyskupinu, alebo R4 a R5 a/alebo R9 a R10 nezávisle spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, a skupiny všeobecných vzorcov (Ilb), (Ild) a (íle) môžu byť v ľubovoľnej tautomémej forme, vo voľnej forme, alebo v prípade, že taká forma existuje, vo forme adičnej soli s kyselinou, vnútornej soli, kvartémej soli alebo hydrátu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 predstavuje atóm vodíka, (C].4)-acylovú skupinu, nesubstituovanú (Q.J-alkylovú skupinu alebo (Cb4)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou a/alebo fluórom, a
R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) alebo (líc)
SK 284962 Β6
(Ilb) (líc) kde
R4 znamená atóm vodíka alebo (QJ-alkylovú skupinu, a
R5s predstavuje atóm vodíka, nasýtenú alebo nenasýtenú nesubstituovaná heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná oxoskupinou, (C|.4)-alkylovou skupinou, aminoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, benzotiazolylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild), (íle) alebo (IIÍ)
| SR7 | -C^Z R9 <R10 | . z — c — \R11 |
| <iíd> | (íle) | (Uf) |
kde
Z znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu N-R13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu
R7 predstavuje (Ci.4)-alkylovú skupinu,
R8 znamená atóm vo4)-alkylovú skupinu,
R9 predstavuje atóm vodíka alebo (C1.4)-alkylovú skupinu, R10 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, alylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú (C|.g)-alkylovú skupinu alebo (C].s)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná trifluórmetylovou skupinou, di(C1.8)-alkylaminoskupinou, tri(C1.8)-alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou alebo skupinou SO3H, a
R11 predstavuje atóm vodíka, pyridylovú skupinu, (C3_6)-cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú (Cl 4)-alkylovú skupinu, (C1.4)-alkylovú skupinu substituovanú pyridylovou skupinou alebo tritC^j-alkylaminoskupinou, nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, alebo heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná (C1.4)-alkylovou skupinou a/alebo tionoskupinou,
R4 a R5 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho nasýtené nesubstituované heterocyklylové skupiny obsahujúce 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, a nasýtené heterocyklylové skupiny obsahujúce 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, ktoré sú raz alebo niekoľkokrát substituované oxoskupinou alebo (Cj.4)-alkýlovou skupinou, a/alebo symboly R9 a R10 spoločne s atómom dusíka predstavujú nasýtenú nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové a/alebo kyslíkové heteroatómy, alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové a/alebo kyslíkové heteroatómy ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná skupinou CHO alebo (C|.4)-alkylovou skupinou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom
W predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka,
V znamená skupinu CH alebo N-O,
R1 predstavuje atóm vodíka alebo esterový zvyšok,
R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb)
-N(R4R3) (Ilb), kde
R4 znamená atóm vodíka, (Cw)-alkylovú skupinu, (C|_4)-alkenylovú skupinu, (CM)-cykloakylovú skupinu, fenylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu alebo (CM2)-acylovú skupinu, a
R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (íle) (He), kde
Z znamená skupinu N-R13, kde
R13 je atóm vodíka, (C].8)-alkylová skupina alebo (C3_6)-cykloalkylová skupina, a
R9 a R10 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, ktorou je piperazinylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(hydroxyimmo)acetyl]ammo]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu (zlúčenina z príkladu 2), 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu (zlúčenina z príkladu 96), a 7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu (zlúčenina z príkladu 139).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať v rovnováhe s tautomémymi formami. Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ľubovoľnej tautomémej forme, v ktorej sa môžu vyskytovať.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom
V, W a R3 sú definované pri vzorci (I) a buď a) Rb predstavuje hydroxyskupinu a symboly Rc a Rd spoločne tvoria väzbu, alebo
β) Rd predstavuje atóm vodíka, katión, skupinu tvoriacu ester alebo silylovú skupinu, a symboly Rb a Rc spoločne znamenajú oxoskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
H2N-R2 (IV), v ktorom má symbol R2 význam definovaný v prípade všeobecného vzorca (I), alebo sa
b) zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
(VI), v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované v prípade všeobecného vzorca (I), podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) ll
H,N—<
S (VII), v ktorom V, W a R3 má význam definovaný vzorci (I) a X' znamená odstupujúcu skupinu.
Pokiaľ je to žiaduce, môžu byť reaktívne skupiny chránené chrániacimi skupinami, ktoré môžu byť alebo sú odštiepované pri reakčných podmienkach, alebo po ukončení opísanej reakcie. Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje atóm vodíka, je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu tvoriacu ester na karboxylovej skupine. Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné izolovať z reakčnej zmesi bežným spôsobom.
Spôsob a) sa môže uskutočňovať nasledovne:
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) v rozpúšťadle, ktoré je inertné pri reakčných podmienkach, ako je voda alebo zmes vody a nižšieho alkoholu a/alebo dioxánu, alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, prípadne v zmesi s alkoholom alebo vodou, sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) pri teplote asi -20 až 50 °C. pH sa môže upraviť na optimálnu hodnotu pridaním anorganickej alebo organickej kyseliny alebo zásady. Takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné izolovať bežným spôsobom, napríklad pridaním nerozpúšťadla alebo pomocou chromatograflckých postupov.
Spôsob b) je možné uskutočňovať nasledovne:
Reakciu je možné uskutočniť bežným spôsobom, zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) je možné napríklad podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vil) v rozpúšťadle, napríklad vo forme roztoku alebo suspenzie v zmesi acetónu a vody, napríklad pri laboratórnej teplote.
Reaktívnu skupinu jc možné chrániť, výhodne pomocou silylovej chrániacej skupiny. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria rozpúšťadlá, ktoré sú inertné pri reakčných podmienkach, ako sú chlórované uhľovodíky, nitrily, ako je acetonitril, étery, ako je tetrahydrofurán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Medzi ďalšie vhodné rozpúšťadlá patria dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid. Chrániace skupiny je možné odštiepiť bežným spôsobom.
Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné získať napríklad tak, že sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (Hlc)
v ktorom buď
a) Ra predstavuje soľ skupiny -NH2 s anorganickou alebo organickou kyselinou, R'b znamená hydroxyskupinu a symboly R'c a R'd spoločne predstavujú väzbu, alebo
β) Ra predstavuje aminoskupinu, R'd znamená atóm vodíka a symboly R'b a R'c spoločne predstavujú oxoskupinu, podrobí reakcii so silylačným činidlom, a zlúčenina všeobecného vzorca (T Ild)
v ktorom Sil predstavuje silylovú skupinu a buď
a) Rb predstavuje skupinu -OSil a symboly Rc a Rd spoločne predstavujú väzbu, alebo
β) Rd znamená skupinu Sil a symboly Rb a RĽ spoločne predstavujú oxoskupinu, získaná v stupni a), sa buď priamo v reakčnej zmesi alebo po izolácii z reakčnej zmesi acyluje.
Acyláciu je možné uskutočňovať bežným spôsobom.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (Hlc) je možné získať tak, že sa
a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ille)
ktorá je vo forme soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, a v ktorej R'b predstavuje hydroxyskupinu a symboly R'c a R'd spoločne tvoria väzbu, soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
COOH (V), v ktorom sú symboly R14 a R15 rovnaké alebo rôzne a znamenajú vždy atóm vodíka alebo organický zvyšok, s anorganickou alebo organickom kyselinou podrobí reakcii v organickom rozpúšťadle prípadne s prítomnosťou vody s ozónom, a
b) na prípravu zlúčeniny vzorca (Illg)
zlúčenina všeobecného vzorca (Ille), v ktorom majú symboly R'b, R'c a R'd definované významy, podrobí reakcii so zásadou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú sčasti nové a je ich možné získať analogicky k bežným spôsobom alebo ako je opísané v príkladoch.
Pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňajú v tomto opise termíny ako „zlúčenina všeobecného vzorca (I)“ zlúčeniny v ľubovoľnej forme, napríklad vo forme soli alebo vo forme voľnej zásady. Vynález teda zahŕňa zlúčeniny vo voľnej forme alebo vo forme zásady alebo tam, kde tieto formy existujú, vo forme soli, napríklad vo forme adičnej soli s kyselinou vnútornej soli alebo kvartémej soli a/alebo vo forme solvátu, napríklad vo forme hydrátu. Soľou môže byť farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (IA), (Is), (Ip) alebo (Iq), ako je soľ s kovom alebo soľ s amínom. Medzi soli s kovmi patria napríklad sodné, draselné, vápenaté, bámaté, zinočnaté alebo hlinité soli, výhodne sodné alebo draselné soli. Medzi soli s amínmi patria napríklad soli s trialkylamínmi, prokaínom, dibenzylamínom a bcnzylamínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (IA), (L), (Ip), (Iq), (IVi), (IVa) a (Vla) vo voľnej forme je možné previesť na tieto zlúčeniny vo forme soli a naopak.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) vo voľnej forme, alebo vo forme soli, napríklad vo forme adičnej soli s kyselinou alebo vo forme soli s kovom, a zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) vo forme solvátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné takisto získať analogicky k iným spôsobom bežným v chémii β-laktámov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ďalej označované ako „účinné zlúčeniny podľa vynálezu“, vykazujú farmakologickú účinnosť a sú tiež vhodné ako liečivá. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä antimikrobiálnu účinnosť, napríklad antibakteriálnu účinnosť proti gram-negatívnym a gram-pozitívnym baktériám, ako sú baktérie rodu Pseudomona, napríklad Pseudomonas aeruginosa a Pseudomonas fluorescens, rodu Enterobacter, napríklad Enterobacter cloacae, rodu Enterococcus, napríklad Enterococcus faecalis, rodu Moraxella, napríklad Moraxella catarrhalis, rodu Haemophilus, napríklad Haemophilus influenza, rodu Klebsiella, napríklad Klebsiella edwardsii a Klebsiella pneumoniae, rodu Streptococcus, napríklad Streptococcus pneumoniae, Streptococcus durans, Streptococcus faecium a Streptococcus pyogenes, rodu Staphylococcus, napríklad Staphylococcus aureus a Staphylococcus pyogens, rodu Escherichia, napríklad Escherichia coli, a rodu Proteus, napríklad Proteus mirabilis, in vitro v zrieďovacom teste na agare podľa Národnej komisie pre klinické laboratórne štandardy (National Commitee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) 1993, dokument M7-A3 zväzok 13, č. 25: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Štandard“ a in vivo v septikemickom modeli na myšiach. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú účinnosť v testoch na myšiach, pokiaľ sa podávajú v dávkach od asi 0,05 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti (hodnoty ED5()). Účinné zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú v zrieďovacom teste na agare hodnoty MHK od asi 0,005 do asi 50 pg/ml. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú prekvapujúce všeobecné spektrum účinnosti.
Napríklad sa stanovilo, že hodnota MHK zlúčeniny z príkladu 139 napríklad proti kmeňom Enterococcus faecalis ATTC 29212 alebo ATCC 51299 predstavuje približne
0,08 až 0,25 pg/ml, proti kmeňom Staphylococcus aureus ATCC 29213 alebo ATCC 9144 približne 0,2 až 0,4 pg/ml a proti kmeňu Pseudomonas aeruginosa 27853 približne 0,8 pg/ml.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné na liečenie mikrobiálnych, napríklad bakteriálnych ochorení.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečiva, výhodne ako antimikrobiálne činidlo, ako je antibiotikum.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie na prípravu liečiva na liečenie mikrobiálnych ochorení, napríklad ochorení spôsobovaných baktériami vybranými zo súboru zahŕňajúceho baktérie rodov Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia a Proteus.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa vynález týka spôsobu liečenia mikrobiálnych ochorení, pri ktorom sa pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Na túto indikáciu bude vhodná dávka samozrejme kolísať v závislosti napríklad od konkrétnej použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pacienta, spôsobu podania a povahy a závažnosti liečeného stavu. Aj keď všeobecne je na dosiahnutie uspokojivých výsledkov u väčších cicavcov, napríklad ľudí, indikovaná denná dávka v rozsahu od asi 0,05 do 5 g, napríklad 0,1 až asi 2,5 g, účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, účelne podávaná napríklad v delených dávkach až štyrikrát denne.
Účinnú zlúčeninu podľa vynálezu je možné podávať ľubovoľným bežným spôsobom, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií, napríklad analogickým spôsobom ako cefotaxím.
7-[[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina (zlúčenina z príkladu 139) je výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu na použitie ako antimikrobiálne činidlo.
Napríklad sa stanovilo, že hodnota MHK zlúčeniny z príkladu 139, testovanej vo forme trihydrochloridu, napríklad proti kmeňu Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 predstavuje asi 0,01 pg/ml, zatiaľ čo napríklad ceftriaxon vykazuje hodnotu MHK približne 0,02 pg/ml. Je teda indikované, že na liečenie mikrobiálnych ochorení, napríklad bakteriálnych ochorení, je možné výhodné zlúčeniny podľa vynálezu podávať väčším cicavcom, napríklad ľuďom, podobnými spôsobmi podania v podobných dávkach, ako sa bežne používajú v prípade ceftriaxonu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať vo forme farmaceutický prijateľných solí, napríklad vo forme adičných solí s kyselinami alebo adičných solí so zásadami, alebo v zodpovedajúcich voľných formách, a prípadne vo forme solvátov. Tieto soli vykazujú rádovo takú istú účinnosť ako zlúčeniny podľa vynálezu vo voľnej forme.
Vynález takisto zahŕňa farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo voľnej forme, v kombinácii s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Tieto prostriedky je možné podávať bežným spôsobom.
Jednotková dávkovacia forma môže obsahovať napríklad 10 mg až asi 1 g, napríklad 10 mg až asi 700 mg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dihydrochlorid 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (spôsob a)
1,24 g hydrogenuhličitanu aminoguanidínu sa rozpustí v 9,15 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa pri miešaní pridá k roztoku 3,2 g trifluóracetátu amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b] furo[3,4-d] [ 1,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny v 125 ml 4 % vodného acetonitrilu. Po asi 90 minútach sa odfiltruje vyzrážaný dihydrochlorid 7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[(ammoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, premyje sa acetonitrilom a vysuší.
Príklad 2
Dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (spôsob a)
a) 10 g hydrochloridu amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3] tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octovej kyseliny sa suspenduje v 160 ml acetonitrilu a pridá sa 53 ml vody a 11 ml 8N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas asi 14 hodín pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok, v ktorom je acetoxyiminoskupina hydrolyzovaná pri vzniku hydroxyiminoskupiny.
b) 3 g hydrogenuhličitanu aminoguanidínu sa rozpusti v 11 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa po kvapkách pridá k roztoku získanému v stupni a), ochladenému na teplotu 0 °C. Po asi 30 minútach sa reakčná zmes zohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa počas ďalších 2,5 hodín. Vyzrážaný dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa odfiltruje, premyje sa zmesou acetonitrilu a vody, acetonitrilom a éterom a vysuší sa.
Príklad 3
Sodná soľ 7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[(metoxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (spôsob b)
0,5 g 7-amino-3-[(metoxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny a 0,75 g merkaptobenzotiazolylesteru (2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)octovej kyseliny sa suspenduje v zmesi 2,4 ml vody a 4,8 ml acetónu. Po kvapkách sa pridá asi 1,8 ml 2N roztoku hydroxidu sodného tak, že sa pH udržiava na hodnote 8,0. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas asi 1 hodiny a potom sa po kvapkách pridá 2,4 ml acetónu. V priebehu 3 hodín sa získa Číry roztok, ku ktorému sa pomaly pridá 120 ml acetónu. Získa sa suspenzia, ktorá sa ochladí na teplotu 0 °C. Po uplynutí asi 5 hodín sa vytvorená zrazenina odfiltruje a znova sa rozpustí v 4 ml vody. K číremu roztoku sa pridá 0,2 g aktívneho uhlia a zmes sa mieša počas asi 15 minút. Aktívne uhlie sa odfiltruje a v priebehu asi 1 hodiny sa pri teplote 0 °C pridá 100 ml acetónu. Získa sa sodná soľ 7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[(metoxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa asi 5 ml acetónu a vysušia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) v nasledujúcej tabuľke 1, kde V predstavuje vo všetkých príkladoch skupinu =N-O- a W znamená v príkladoch 4 až 68 a 70 až 138 sku pinu CH a v príkladoch 69 až 139 atóm dusíka, je možné získať analogickým spôsobom, ako je opísaný v príkladoch 1 až 3. Uvedené sú príklady soľných foriem. Zvyšok R3 v skupine -C=N-R3 je v konfigurácii syn [(Z)].
Tabuľka I
| Pr, | R3 | R1 | R' | Soľ |
| 4 | CH, | OH | H | |
| 5 | -CH^COOH | >NH —NH— C< NHj | H | 2HC1 |
| 6 | CH, | -OOLCOONa | Na | |
| 7 | CH, | -NH-CO-NHj | H | - |
| 8 | CH, | .NH—CH, ~nh-C*Nh | H | 2HC1 |
| 5 | CH, | -NH-CJL | H | |
| 10 | COCHj | H | 2HC1 | |
| 11 | CH, | .NH-C.H. —NH-Ck. ^NH | H | 2HC1 |
| 12 | CH, | NH _____. II / —NH-C—N | H | 2HC1 |
| 13 | CH, | .NH—ObL —NH-C<s N“CM, | H | 2HC1 |
| 14 | CH, | ... | H | 2HC1 |
| 15 | CH, | —-NH—C—N | H | 2HC1 |
| 16 | H | .NH—CH, —NM-Ck ^NH | H | 2HCI |
| 17 | H | NH r—. 11 —NH-C—N | H | 2HC1 |
| 18 | H | ~ NH-% CHj | H | 2HCJ |
| 19 | H | sj | H | 2HC! |
| 20 | CH, | —NH—CS—NH, | H | 2HCI |
| 21 | CH, | —NH-C-NH-Í Λ | H | HC1 |
| 22 | CH, | H | HC1 | |
| 23 | CH, | s íl —NH—C—NH—CHj | H | HC1 j |
| 24 | CH, | —N N—CH, | H | 2HC1 j |
| 25 | CH, | NH Yh | H | 2hci |
| 26 | CH, | NH-\ “NHÁ-> | H | 2HC1 |
| 27 | CH, | ^NH | H | 2HCI |
| 28 | CH, | S II —N—C-NH-CH, CH, | H | HQ |
| 29 | CH, | ÍT”3/—\ —NH-C— G | H | 2HC1 |
| 30 | ch. | /tepy, | H | 2Ha |
| 31 | CHj | cn. /N-CH3 —NH-C^ n-ch3 | H | 2HC |
| 32 | CH, | /NH- CHj-CFj — HN-C^NH | H | 2HC1 |
| 33 | CH, | NH II /“Λ — NH-C— G | H | 2ΗΠ |
| 42 | CHj | N-CH, n r~\ —NH-C—__^NH | H | 3HCI |
| 43 | CH, | -Ώ | H | 2HC1 |
| 44 | CH, | NH—NH | H | HCl |
| 45 | CHj | NH E ^~\ —NH-C—N ý | H | 2HC1 | |
| 46 | CH, | NH II /~\ —NH-C— N^__/NH | H | 3Ha | |
| 47 | CHj | .NH-OH —NH—CY ^N-CH, | H | 2HC1 |
| 48 | CH, | 1-----------1 z 1 | H | 2HC1 |
| 49 | CHj | /O —NH— C—C N | H | HCl |
| 34 | CH, | 0 CH, II 1/ —NH-C—CHj-N-CH, CHj | H | a- 1 |
| 35 | CH, | -W-Ck | H | 2HCI |
| 36 | CH, | NH—OH / —NH-C. ^NH | H | 1HCI ] |
| 37 | CH, | /N—CH, —NH-CC ^*NH | H | 2HC1 |
| 38 | CH, | zNH-CH,-ý -NH-C^ Λ=/ | H | 2HC1 I |
| 39 | CHj | ZNH-CH,-Y^ --'Sh | H | 2Ha I |
| 1 40 | CH, | ^ΝΗ-ΟΗ,-σ^Ν —NH-C^ V=7 ^NH | H | 2HC1 |
| 41 | CHj | -.1- | H | Ha 1 |
| 50 | CH, | Γ“· II f~\ —NH—C—N K—CHO V-7 | H | 2HC1 |
| 51 | CHj | -NH-C—CH,-N J | H | a- |
| 52 | CH, | 0 11 —NH-C—p=N W N-CM, T s | H | HCl |
| 53 | CH, | N—N —NH—V“CHj H NHj 0 | H | 2HC1 I |
| 54 | CH, | /CHj -ΝΗ-θζ ^NH | H | 2Ha |
| 55 | CHj | xNH-(CHj)í-OH “^’C^n-ch, | H | 2HC1 |
| 56 | CH, | -nháXJ | H | HO |
| 57 | CH, | ^NH —N-C< t NH, CH, | H | 2HC1 |
| 58 | CH, | —N—CC 1 NH-CH, CH, | H | 2HC1 |
| 59 | CH, | NH 11 /1 —NH—C—<j | H | 2HCI |
| 60 | CH, | N==^ | H | 2HC1 |
| 61 | CH, | A | H | HC1 |
| 62 | CH, | NH ľ*M II /“'v/“”’ —NH-C—N N ' CH, | H | CI- 2HCI |
| 63 | CH, | [j-CH· fH, _NH-G_ NH-(CH,)r-N*-CH, CH, | H | Cl- 2HC1 |
| 64 | CH, | N—Λ —NH-/ } =F> | H | HC1 |
| 1 65 | CH, | Λ —NH-·^ NH hn-4 0 | H | Ha | |
| 66 | CH, | NH II r\ —N-C-N NH 1 w CH, | H | 3HC1 | |
| 67 | CH, | NH II r\ —N-C-N N-CHO 1 \_/ CH, | H | 2HC1 | |
| 68 | CH, | NH II —NH—C 1 ........-1 «ŕ T CH, | H | 2HC1 | |
| 69 | CHJ | H | 2HQ | ||
| 70 | H | .NH-CjH, —HN-CÍ ^NH | H | 2HC1 I | |
| 71 | H | S II —NH~C“NH—CHj | H | HCI II | |
| 72 | H | S II -NH-C-NHj | H | HC1 j |
| 1 73 | H | ΓΎη -NH-C—N | H | 2HC1 |
| 1 74 | H | -ην-<^ ^NH | H | 2HC1 |
| 1 75 | H | NH-. -nhXJ | H | 2HC1 |
| | 76 | H | —NH-C^. ^NH | H | 2HC1 |
| j T? | H | OCH, | H | HCT |
| 1 78 | H | NH-C(CHJ, -NH-<nh | H | 2HCI | |
| 79 | H | f”· ^N-CH, -NM-C^ ^N—CH, | H | 2HC1 j |
| 1 80 | H | .NH-CH.-CF, -HN-Ck. ^NH | H | 2HC1 | |
| 1 81 | H | NH n —NH-C—N\__/0 | H | 2HC1 | |
| | 82 | H | XNH<] —NH-C.- ^NH | H | 2HC1 |
| 83 | H | .NH-CH --Ah | H | 2HC1 |
| 84 | H | ^N-CH, —NH-C.- ^NH | H | 2HC1 |
| 85 | H | NH-CH,/} -nh-c^h W | H | 2HCI |
| 86 | H | NH-CH,-/} _νηΆη | H | 2HC1 |
| 87 | H | H | 2HC1 | |
| 88 | H | - A L-A 0 | H | HC1 1 |
| 89 | H | —NH—C—NH—ó Λ | H | Ha [ |
| 90 | H | - NH-f} \=s/ | H | 2HC1 |
| 91 | H | NH—NH | H | Ha |
| 192 | F· —C-COOH CH. | .NH-CH. —nh-c£ ^NH | H | 2HC1 |
| 93 | H | .NH-CH —Mi-Ck ^N-CH, | H | 2HCI |
| 94 | H | .MM-ÍCH,),—CH -NH-Ck. ^N-CH, | H | 2HC1 |
| 95 | H | N—N —NH-^ Á-CH, H NH, 0 | H | 2HC1 |
| 96 | H | NH II r\ —NH-C-N^ NH | H | 3HC1 |
| 97 | H | CH, N—| -H Ί N—1 ŕ CHa | H | 2HC1 |
| 98 | H | ^NH —N—C C 1 NH, CH, | H | 2HC1 | |
| 99 | H | —NH-C^ ^NH | H | 2HC1 |
| 100 | H | -NH-CH=NH | H | 2HC1 |
| 108 | CH, | ZS-CM, —NH—C. NH | H | 2HO 1 |
| 109 | CHjCOOH | —NH-C*. ^NH | H | 2HC1 |
| 110 | CHjCOOH | χ,Ν-CH, —NH—C^ 'nh-ch, | H | 2HC1 |
| 111 | CHjCOOH | NH r—t II J — MH —C“M | H | 2HC1 |
| 112 | H | H | 2HQ I | |
| 113 | H | NH II . -NH-C—<j | H | 2HC1 |
| 114 | H | NH n ry —NH-C-N } | H | 2HC1 |
| 115 | H | NH II ΛΛ —NH-C—N^ ^N—CHO | H | 2HQ |
| 116 | H | N“CH, II XCH, -NH-C-NH-ŕCHJl-< ' CH, | H | 3HCI |
| 101 | CH, | -NH-CH=NH | H | 2HC |
| 102 | —C—COOH 1 CH, | /NH, -NH-Ck, ^NH | H | 2HC1 |
| 103 | —C-COOH 1 CH, | .NH-OH —NH— *NH | H | 2HC1 |
| 104 | —C—COOH 1 CH. | _HH N=/ | H | 2HC1 |
| 105 | F—C-COOH 1 CH, | xNH-<] —NH-Ck **MH | H | 2HC1 |
| 106 | F· —C-COOH 1 CH, | N—CH, // ’ —NH—C \ NH—CH, | H | 2HC1 1 |
| 107 | F· —C—COOH 1 CH, | ιΓ Γ~} —NH—C—N | H | 2HC1 I |
| 1 117 | H | N-CH. eu II L·5 —NH- C - NH- (CH^, -N-CH, CH, | H | a- | 2HC1 |
| 118 | H | NH __ —NH—C—Z °H OH | H | 2HC1 |
| 119 | H | NH 11 —NH—c T^CZZI H.C J CH, | tí | 2HC1 I |
| 1 IM | H | m L0, | H | 2HC1 | |
| 121 | H | 1Γ γ~\^ —Wí—C-N N* \___Z CH, | H | a- 2HC1 |
| | 122 | H | NM H ry —NH-C—K\__^N—CH, | H | 3HC1 |
| 1 123 | H | S>HH —N—C< 1 NH-CH, CH, | H | 2HC1 | |
| 124 | H | NH 1! x“» —NH—C—NH- (CHl, -N. CH, | H | 2HC1 |
| 125 | H | NH II —N—C—NH— ix, CH- | H | 3HC1 |
| 126 | H | NH —OH OH | H | 3HCI |
| 127 | H | NH II —NH—C“NH—NHj | H | 3HC1 |
| 128 | H | NH 11 ry —N—C-N NH 1 λ____Z CH, | H | 3HC1 |
| 129 | CH, | S 11 —NH—C-NH-<^j | H | HCI |
| 130 | CH, | $ II —W-C-NH- (CHj)j— CH, | H | HCI |
| 131 | CH, | ^-CH, —NM—C=N—<3 | H | 2HCI |
| 132 | CH, | S—CH, —NH — 0—N —(CHj),—CK, | H | 2HC1 |
| 133 | CH, | s -NH-C—NH-fCH^-SOjH | H | - |
| 134 | H | S II /1 —NH-C-NH—<J | H | HCI |
| 135 | H | S II —w-c—NH- (CHJ,—CH, | H | HCI |
| 136 | CH, | S n r~\ —NH-C-N^ /N-CH, | H | 2HC1 |
| 137 | CH, | S —N—C—NH, CH, | H | HCI |
| 138 | CH, | —NH—COC(CH,), | H | HCI |
| 139 | CH,F | NH II —NH-C- /NH | H | 3HC1 |
Príklad 140
Dihydrochlorid 7-[2-(2-aminotiazoI-4-yl)-(Z)-2-pentenoylamino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny g amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3 H,7H-aceto[2,1 -b] furo[3,4-d] [1,3] tiazin-6-y l)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino)tiazol-4-yl]-(Z)-2-penténovej kyseliny sa rozpustí v zmesi 30 ml metanolu a 30 ml acetonitrilu a pridá sa 0,3 g hydrogenuhličitanu aminoguanidínu. pH sa upraví na hodnotu 2,0 pridaním metanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Pri laboratórnej teplote sa pokračuje v miešaní a v priebehu asi 30 minút sa vytvorí svetlo sfarbená zrazenina, ktorá sa odfiltruje po asi troch hodinách, premyje sa acetonitrilom a éterom a vysuší sa. Získa sa dihydrochlorid 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-pentenoyl-amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltého prášku.
Príklad 141
Trifluóracetát 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-(hydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K suspenzii 3 g 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[2-( 1,1 -dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]hydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 75 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 0,6 ml anizolu. Počas miešania sa po kvapkách pridá 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Získaný roztok sa mieša počas ďalších asi 3 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa vyleje do 600 ml éteru. Vyzráža sa trifluóracetát 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-(hydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, odfiltruje sa a vysuší.
Príklad 142
Hydrobromid 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl] -amino-3 -[(4-metyltiazol-2-yl)hydrazonometyl] -3 -cefém-4-karboxylovej kyseliny g 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminotioxometyl)hydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 30 ml acetonitrilu a táto suspenzia sa po pridaní 2,5 ml N,O-bistrimetylsilylacetamidu mieša počas asi 20 minút. K získanému číremu roztoku sa pridá 0,6 g brómacetónu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá 1 ml vody a zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa hydrobromid 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-[(4-metyltiazol-2-yl)hydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 143
Hydrobromid 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]-amino-3-[(4-metyltiazol-2-yl)metylhydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny g 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminotioxometyl)metylhydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa podrobí reakcii s N,O-bistrimetylsylilacetamidom a s brómacetónom analogickým spôsobom, ako jc opísané v príklade 142. Získa sa hydrobromid 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(metoxyimino)acetyl]amino-3-[(4-metyltiazol-2-yl)metylhydrazonometyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 144
Dihydrát 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[(imino(metylamino)metyl)hydrazono]metyl] -3 -cefém-4-karboxylovej kyseliny
1,1 g dihydrochloridu získaného podľa príkladu 8 sa rozpustí v 25 ml vody, pridá sa 0,5 g aktívneho uhlia a zmes sa mieša počas asi 5 minút. Takmer bezfarebný filtrát sa počas miešania vyleje do 5 ml vody. pH sa udržiava asi na hodnote 7 pridaním 2,5 % vodného hydroxidu amónneho. Získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa dihydrát 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[(imino(metyiamino)metyl)hydrazono]metyl]
SK 284962 Β6
-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme nažltlého prášku.
Príklad 145
-(Izopropoxykarbonyloxy)etylester 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[(imino(metylamino)metyl)hydrazono]mctyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
5,5 g dihydrátu získaného v príklade 144 sa rozpustí v 55 ml dimetylacetamidu s prídavkom 1,43 ml tetrametylguanidínu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 CC, pridá sa roztok 4,4 g 1-jódetylizopropylkarbonátu v 30 ml toluénu a zmes sa mieša počas asi 90 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa vyleje do 1 litra dietyléteru. Získaná zrazenina sa odfiltruje a dvakrát sa rozmieša vždy v 500 ml acetonitrilu. Acetonitrilové fázy sa zmiešajú, sfiltrujú a odparia na objem asi 10 ml. K olejovitému zvyšku sa pridá 400 ml vody. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší a potom sa rozmieša v 700 ml etylacetátu. Po odparení etylacetátu sa získa žlto sfarbený l-(izopropoxykarbonyloxy)etylester 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-[[(imino(metylamino)metyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme diastereomémej zmesi v pomere približne 1:1.
Príklad 146
-(Izopropoxykarbonyloxyjetylester 6R-trans-(Z)-7-[((acetoxy-imino)-2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino-3-[[(aminoimino(metyl)-hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
0,72 g hydrogenuhličitanu aminoguanidínu sa rozpustí v 5,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Tento roztok sa pridá k roztoku 2 g l-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru 6R-trans-(Z)-7-[((acetoxyimino)-2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 14 ml acetonitrilu s obsahom 1,3 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas asi 45 minút pri laboratórnej teplote a vyleje sa do 100 ml acetonitrilu. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v 100 ml vody. pH získaného roztoku sa upraví na hodnotu 7 pridaním 0,5 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa žltá suspenzia, ktorá sa dvakrát extrahuje zmesou 200 ml etylacetátu a 40 ml acetonitrilu. Organické fázy sa zmiešajú, vysušia sa nad síranom sodným a odparia. Získa sa l-(izopropoxykarbonyloxy)-etylester 6R-trans-(Z)-7-[((acetoxyimino)-2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino-3-[[(aminoiminometyl)-hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme žltej diastereomémej zmesi v pomere približne 1:1.
Príklad 147
Ditosylát (izopropoxykarbonyloxy)etylesteru 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,6 g zlúčeniny získanej podľa príkladu 146 v zmesi 50 ml acetonitrilu a 20 ml izopropanolu sa pridá 0,66 g monohydrátu toluén-4-sulfónovej kyseliny a zmes sa mieša cez noc pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa vyleje do 150 ml terc-butylmetyléteru. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa íerc-butylmetyléterom a vysuší. Získa sa ditosylát(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolyl)-(hydroxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-ccfém-4-karbo xylovej kyseliny vo forme svetlo sfarbenej diastereomémej zmesi v pomere približne 1:1.
Príklad 148
Dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina z príkladu 5)
a) Dihydrochlorid 7-amino-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K 1,0 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v zmesi 50 ml acetonitrilu a 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej sa po kvapkách pridá 0,6 g hydrogenuhličitanu aminoguanidínu, rozpusteného v 2,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Vyzráža sa dihydrochlorid 7-amino-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, ktorý sa odfiltruje, premyje sa acetonitrilom a vysuší.
b) Hydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[[2-(l,l-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny g dihydrochloridu 7-amino-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 80 ml metanolu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa roztok 7 g S-benzotiazolesteru (2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[[2-(l,l-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]tiooctovej kyseliny v 50 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas asi 2,5 hodiny pri teplote 20 °C. Asi tretina rozpúšťadla sa odparí a ku zvyšku sa pridá 120 ml éteru. Vyzráža sa hydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[[2-(l,l-dimetylctoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, odfiltruje sa, premyje sa éterom a vysuší.
c) Dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
3,5 g hydrochloridu7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[[2-(l,l-dimetyletoxy)-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(amino-iminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí pri teplote 0 °C v 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša počas asi 15 minút pri teplote 0°C a potom počas asi 1 hodiny pri teplote 20 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 40 ml éteru. Vytvorí sa zrazenina, odfiltruje sa, premyje sa éterom, vysuší, rozpustí sa v 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa mieša počas asi 1 hodiny pri teplote 20 °C. Získa sa svetlo nahnedlá zrazenina, ktorou je dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-[(karboxymetoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, táto zrazenina sa odfiltruje a vysuší.
Zlúčeniny z príkladu 1 až 146 je možné získať, ako je opísané v príklade 147, s použitím zodpovedajúceho východiskového materiálu.
Zlúčeniny používané ako východiskový materiál je možné pripraviť nasledovne:
Príklad A
Trifluóracetát amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-díoxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny
a) Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][ 1,3]tiazínu (hydroxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny)
13,8 g hydrochloridu 7-amino-3[(Z/E)-prop-l-en-l-ylJ-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 200 ml metanolu. Roztok sa ochladí na teplotu -50 °C a pri tejto teplote sa pri miešaní do roztoku zavádza 8 1 kyslíka s obsahom asi 2 % (objem/objem) ozónu za minútu. V priebehu asi 20 minút sa prakticky kvantitatívne vytvorí hydrochlorid 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu a ozonolýza je ukončená, ak sa stanoví HPLC (vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Reakčná zmes sa v priebehu asi 2 minút prebublá 8 1 dusíka. Mierne zakalený roztok sa vyleje do 1400 ml íerc-butylmetyléteru. Zrazenina sa odfiltruje pod dusíkom, premyje sa malým množstvom terc-butylmetyléteru a acetonitrilu a vysuší sa. Získa sa hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto-[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu vo forme bieleho prášku, ktorý obsahuje podľa HPLC viac ako 95 % požadovaného produktu.
b) (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina (7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina)
2,64 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazinu sa rozpustí v 50 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pri chladení ľadom a miešaní po kvapkách pridá roztok 0,78 g pyridínu v 10 ml metanolu. Získaná zrazenina sa odfiltruje bez prístupu vlhkosti v atmosfére dusíka, premyje sa malým množstvom metanolu a vysuší. Získa sa (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vo forme svetlo nahnedlého prášku.
Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm'1 (β-laktám), 1672 cm’1 (CHO), 1606 a 1542 cm'1 (karboxylát) UV-spektrum: vo vode = 302 nm
c) Amid N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3 ]tiazin-6-yl)-2-(2-tri tylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny
K 10 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 200 ml zmesi acetonitrilu a metylénchloridu v pomere 1 : 1 sa pridá pri laboratórnej teplote v priebehu asi 5 minút 37,4 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Po asi 30 minútach sa reakčná, zmes ochladí na teplotu -10 °C a v troch častiach sa pridá 21 g chloridu 2-(2-tritylammotiazol4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny. Teplota sa zvýši na -5 °C a po asi 45 minútach sa k reakčnej zmesi pridajú 4 ml vody. Teplota sa zvýši na 20 °C, reakčná zmes sa mieša počas asi 10 minút a potom sa sfíltruje. K filtrátu sa pridá 15 g aktívneho uhlia a v miešaní sa pokračuje počas asi 10 minút. Zmes sa sfíltruje a zo získaného filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. K odparku sa pridá zerc-butylmetyléter. Získa sa kryštalická, takmer bezfarebná zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa kryštalický amid N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto-[2,l-b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazin-6-yl)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny vo forme diastereomémej zmesi v pomere asi 1 : 1.
d) Trifluóracetát amiduN-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny
Do 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa pri teplote 0 °C vnesie 5 g amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej kyseliny. Teplota sa zvýši na 10 °C. Reakčná zmes sa mieša počas asi 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa prikvapká do 200 ml dietyléteru. Získaná zmes sa mieša počas asi 5 minút a potom sa sfíltruje. Získa sa kryštalická diastereoméma zmes trifluóracetátu amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej kyseliny v pomere asi 1 : 1.
Príklad B
Trifluóracetát amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][l ,3]tiazin-6-yl)-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)octovej kyseliny sa získa vo forme svetložltého prášku analogicky, ako je opísané v príklade A c) až d) s tým rozdielom, že sa v stupni c) namiesto chloridu 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny použije chlorid 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminooctovej kyseliny.
Príklad C
Hydrochlorid amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3 -yl)-(Z)-2-(fluórmetoxyimino)octovej kyseliny
Suspenzia 3,73 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v zmesi 80 ml metylénchloridu a 30 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote 0 °C so 16 ml N,O-bis(trimetylsilylacetamidu). V priebehu asi 15 minút sa získa číry roztok, ku ktorému sa pridá 3,9 g chloridu (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluórmetoxyiminooctovej kyseliny, ktorý je možné získať, napríklad ako je opísané v príklade 1 európskej prihlášky č. EP-0 590 681. Reakčná zmes sa mieša počas asi 1 hodiny pri teplote 0 °C. Pridá sa 500 ml acetonitrilu obsahujúceho 10 g vody a zmes sa sfíltruje, čím sa odstránia nerozpustné zložky. Filtrát sa odparí a ku zvyšku sa pridá 500 ml acetonitrilu, zmes sa sfíltruje a filtrát sa odparí. Získaná pevná látka sa spracuje terc-butylmetyléterom a vysuší. Získa sa hydrochlorid amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b] furo[3,4-d] [ 1,3]tiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-2-(fluórmetoxyimino)octovej kyseliny vo forme svetlo nahnedlého prášku.
Príklad D
Hydrochlorid amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3 ]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octovej kyseliny g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 1500 ml acetonitrilu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. V priebehu asi 20 minút sa pri miešaní pridá 170 ml N,O-bis(trimetylsilylacetamidu). V priebehu asi 15 minút pri teplote 0 °C sa získa číry roztok, ktorý sa ochladí na teplotu -10 °C a ku ktorému sa po častiach pridá 48 g chloridu (2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-(acetoxyimino)octovej kyseliny tak, že teplota reakčnej zmesi nepresiahne -8 “C. V miešaní sa pokračuje počas asi 60 minút pri teplote -10 °C a pridá sa 168 ml vody. Potom sa zmes mieša počas asi ďalších 20 minút pri teplote 0 °C počas asi 2 hodín pri laboratórnej teplote. Vytvorí sa kryštalická zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa asi 350 ml acetonit rilu a asi 100 ml éteru a vysuší sa. Získa sa hydrochlorid N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octovej kyseliny vo forme diastereomémej zmesi v pomere asi 1 : 1.
Príklad E
Hydrochlorid amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][l ,3jtiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)octovej kyseliny g hydrochloridu amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octovej kyseliny sa suspenduje v 160 ml acetonitrilu a pridá sa 53 ml vody a 11 ml 8N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas asi 14 hodín pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok, ktorý sa zriedi bezvodým acetonitrilom na trojnásobný objem. Rozpúšťadlo sa odparí na objem asi 10 ml, a pridá sa asi 200 ml acetonitrilu. Vytvorí sa zrazenina, ku ktorej sa pridá éter, odfiltruje sa a vysuší. Získa sa hydrochlorid amidu N-(I,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][ 1,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)octovej kyseliny nažltlej farby.
Príklad F
Trifluóracetát amidu N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-[(l -karboxy-1 -metyletoxy)imino] octovej kyseliny sa získa vo forme svetlo nahnedlého prášku anologickým postupom, ako je opísaný v príklade A a) až c) s tým rozdielom, že sa namiesto chloridu 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny použije chlorid 2-(2-tntylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-[(1 -karboxy-1 -metyletoxyjiminojoctovej kyseliny.
Príklad G
Amid N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)-2-[2-(íerc-butoxykarbonylamino)tiazol-4-yl]-(Z)-2-penténovej kyseliny sa získa vo forme svetlo nahnedlého prášku anologickým postupom, ako je opísaný v príklade A c) až d) s tým rozdielom, že sa namiesto chloridu 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej kyseliny použije chlorid 2-(2-(íerc-butoxykarbonylamino)tiazol-4-yl)-(Z)-2-penténovej kyseliny.
Príklad H
Dihydrochlorid 1 -(hydrazinoiminometyl)piperazínu
a) Hydrojodid 4-forrnyl-l-[imino(metyltio)metyl]piperazinu
25,5 g 4-formyl-l-piperazínkarbotioamidu sa suspenduje v 80 ml metanolu, pridá sa 22 g metyljodidu a zmes sa zohrieva k varu pod spätným chladičom. Počas asi 10 minút sa získa číry roztok. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa kryštalický hydrojodid 4-formyl-l-[imino(metyltio)metyl]piperazínu.
b) Hydrochlorid 4-formyl-l-[hydrazinoiminometyl]piperazínu
48,1 g hydrojodidu 4-formyl-l-[imino(metyltio)metyl]piperazínu sa rozpustí v 100 ml vody, nanesie sa na kolónu naplnenú 800 ml silno zásaditého ionexu v chloridovej for me a kolóna sa eluuje 850 ml vody. Rozpúšťadlo sa odparí na objem asi 100 ml a pridá sa 7,35 g hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša počas asi 1 hodiny pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odparí. Olejovitý hydrochlorid 4-formyl-l-(hydrazinoiminomctyl)piperazínu sušením vykryštaluje.
c) Dihydrochlorid 1 -(hydrazinoiminometyl)piperazínu g hydrochloridu 4-formyl-l-(hydrazinoiminometyl)piperazínu sa rozpustí v 400 ml metanolu a pridá sa 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas asi 14 hodín pri laboratórnej teplote. Vytvorí sa biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa metanolom a éterom, vysuší a prekryštaluje zo zmesi vody a etanolu. Získa sa dihydrochlorid l-(hydrazinoiminometyl)piperazínu v kryštalickej bezfarebnej forme.
Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade H, je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Príklad | R1 | sol | poetup |
| 0 | n N-C *—t XNH-NH. | HCI | H) a) to c) |
| D | /-\ O N-C NB-Nkíj | κα | H) a) to c) I |
| K) | (CH,),C-NH-Cx NH-NHj | HCI | H) a) to c) j |
| L) | f™ CH,-N NH-NH. | 2HC1 | H) a) to c) |
| M) | CH, NH-NH, | 2HCL | H) a) to c) |
| N) | OHC —K ti— NH-NH. | HO | H) a) to b) |
| O) | /--\ f*™* H N N—C ''—S NH-NH, | 3HCI | H) c) |
Príklad P
-Amino-3 -(2-hydroxyetyl)-4-metylguanidín
12,7 g 2-metylamino-2-oxazolínu sa rozpustí v 50 ml vody, pridá sa 3 g hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša počas asi 17 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1 -amino-3 -(2-hydroxyctyl)-4-metylguanidín vo forme olejovitého zvyšku, ktorý ochladením kryštalizuje.
Príklad Q
Hydrochlorid l,l-dimetyl-4-(hydrazinoiminometyl)piperazínium-chloridu
a) Hydrojodid l,l-dimetyl-4-[imino(metyltio)metyl]piperazínium-jodidu
3,2 g 4-metyl-piperazínkarbotioamidu sa suspenduje v 100 ml metanolu. Pridá sa 6,2 g metyljodidu a zmes sa zohrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu 20 °C. Vyzráža sa hydrojodid
1,1 -dimetyl-4-[imino(metyltio)metyl]piperazínium-jodidu, ktorý sa odfiltruje a vysuší.
b) Hydrochlorid l,l-dimetyl-4-(hydrazinoiminometyl)piperazínium-chloridu
6,57 g hydrojodidu l,l-dimetyl-4-[imino(metyltio)metyljpiperazínium-jodidu sa rozpustí v 70 ml vody, preleje sa kolónou naplnenou 150 ml silno zásaditého ionexu v chloridovom cykle a kolóna sa eluuje 250 ml vody. Voda z eluátu sa odparí na objem približne 50 ml, ku zvyšku sa pridá 0,9 ml hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odpari a zvyšok sa spracuje n-hexánom. Získa sa hydrochlorid 1,1 -dimetyl-4-(hydrazinoiminometyl)pipcrazínium-chloridu.
Príklad R
Trihydrochlorid 1 -[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu
a) Hydrochlorid-S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu
Roztok 239,8 g hydrojodidu S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu v 100 ml vody sa preleje kolónou naplnenou 1500 mi silno zásaditého ionexu v chloridovom cykle a kolóna sa eluuje vodou. Eluát sa lyofilizuje a k lyofilizovanému zvyšku sa pridá éter. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa hydrochlorid S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 116 °C.
b) Hydrochlorid 4-formyl-l-[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu
Zmes 20 g čerstvo predestilovaného formylpiperazínu a 27,3 g hydrochloridu S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu v 250 ml etanolu sa cez noc zohrieva do varu pod spätným chladičom a rozpúšťadlo sa potom odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 70 ml horúceho izopropanolu a roztok sa pomaly ochladí na teplotu 20 °C. Vytvorí sa zrazenina a zmes sa nechá stáť počas asi 2 hodín pri teplote 4 °C. Hydrochlorid 4-formyl-l-[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu sa odfiltruje a prekryštaluje z izopropanolu.
c) Trihydrochlorid l-[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu g hydrochloridu 1 -formyl-4-[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu sa rozpustí v 250 ml metanolu. Pridá sa 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, získaná zmes sa mieša cez noc a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevný zvyšok, ktorý sa vysuší nad pevným hydroxidom draselným. Trihydrochlorid l-[hydrazino(metylimino)metyljpiperazínu sa získa vo forme bieleho produktu.
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade R s tým, že sa reakcii so zodpovedajúcim amínom podrobí hydrochlorid S-metylizotiosemikarbazidu, hydrochlorid S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu alebo hydrochlorid S-metyl-4-metylizotiosemikarbazidu, je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
| Príklad | R2 | sci |
| S) | .NH CŕjCH,—NH— ΝΗ-Νίς | HC1 |
| T) | [p—NH—CH | HCI |
| U) | N-CH, HONH— NH-NH, | Ha |
| V) | CH, +NH CH, N-NH, CH, | 2HC. |
Príklad W
Hydrochlorid l-amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidénamino)quanidinu g hydrochloridu diaminoguanidinu sa rozpustí v 10 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zriedi 20 ml metanolu. K tomuto roztoku sa rýchlo pridá roztok 1 g 3,4-dihydroxybenzaldehydu v 40 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša počas niekoľkých minút pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v 50 ml acetonitrilu. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa hydrochlorid l-amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidénaminojguanidínu.
Príklad X
Hydrojodid S-metyl-4-cyklopropyltiosemikarbazidu
295 mg 4-cyklopropyltiosemikarbazidu sa rozpusti v 5 ml suchého metanolu a pridá sa 154 ml metyljodidu. Zmes sa mieša pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka počas asi 5 hodín, ochladí sa a pridá sa dietyléter. Vytvorí sa bezfarebná zrazenina hydrojodidu S-metyl-4-cyklopropyltiosemikarbazidu, ktorá sa odfiltruje, premyje sa dictylétcrom a vysuší.
Príklad Y
Hydrojodid S-metyl-4-n-butyltiosemikarbazidu
K 147 mg 4-n-butyltiosemikarbazidu v 2,5 ml suchého metanolu sa pridá 149 mg metyljodidu. Zmes sa mieša v atmosfére dusíka počas asi 5 hodín, ochladí sa a pridá sa dietyléter. Vytvorí sa bezfarebná zrazenina hydrojodidu S-metyl-4-n-butyltiosemikarbazidu, ktorá sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší.
Príklad Z
Hydrazid 1 -metyl-5-merkapto-1,2,4-triazol-3-karboxylovej kyseliny
0,48 g metylesteru l-metyl-5-merkapto-l,2,4-triazol-3-karboxylovej kyseliny sa rozpusti v 10 ml metanolu, pridá sa 450 μΐ hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša počas asi 2 hodín pri teplote 20 °C. Vytvorí sa zrazenina hydrazidu l-metyl-5-merkapto-l,2,4-triazol-3-karboxylovej kyseliny, ktorá sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší.
SK 284962 Β6
Infračervené spektrum (KBr): 1669 cm1, 1608 cm1, 1517 cm'1 13C-NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid (DMSO-ds)): 35,4 (NCH3), 143,3, 154,3 a 166,7.
Príklad AA
Hydrojodid l,5-dimetyl-2-(hydrazinoiminometyl)pyrolu
a) 1,5-Dimetylpyrol-2-karbotioamid g 2-kyan-l,5-dimetylpyrolu sa rozpustí v 40 ml etanolu a pridá sa 10 ml trietylaminu. Potom sa pridá 50 ml etanolického roztoku sulfánu v koncentrácii 3,8 g/100 ml a zmes sa zohrieva počas asi 15 hodín v autokláve na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí na asi štvrtinu objemu. Po ochladení na teplotu 0 °C vykryštaluje l,5-dimetylpyrol-2-karbotioamid vo forme svetložltej zrazeniny.
b) Hydrojodid l,5-dimetyl-2-[imino(metyltio)metyl]pyrolu g l,5-dimetylpyrol-2-karbotioamidu sa rozpustí v 20 ml metanolu a pridá sa 1,7 g metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša počas asi 5 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparuje, až sa začnú vytvárať kryštály. Zvyšok sa ochladí na teplotu 0 °C. Kryštalický hydrojodid 1,5-dimetyl-2-[imino(metyltio)metyl]pyrolu sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší.
c) Hydrojodid l,5-dimetyl-2-(hydrazinoiminometyl)pyrolu
1,3 g hydrojodidu l,5-dimetyl-2-[imino(metyltio)metyljpyrolu sa rozpustí v 20 ml metanolu. Pridá sa 0,28 g hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša počas asi 3 hodín, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi acetonitrilu a éteru. Získa sa hydrojodid 1,5-dimetyl2-(hydrazinoiminometyl)pyrolu.
Príklad AB
Hydrojodid 3,4-dihydroxy-2-(hydrazinoiminometyl)benzénu sa získa analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade AA s tým rozdielom, že sa namiesto 1,5-dimetylpyrol-2-karbotioamidu použije 3,4-dihydroxytiobenzamid.
Príklad AC
7-Amino-3-[[(karboxymetoxy)imino]metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
K roztoku 1,86 g hydrochloridu aminooxyoctovej kyseliny v 20 ml vody sa za miešania pri teplote 0 “C pridá 3,16 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [1,3]tiazínu. Zmes sa mieša počas asi 8 hodín pri teplote 0 °C. 7-Amino-3-[[(karboxymetoxy)imino]metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina sa vyzráža vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa 5 ml studenej vody a 5 ml acetónu a vysušia.
Príklad AD
7-Amino-3-[(metoxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
K roztoku 0,5 g hydrochloridu O-metylhydroxylamínu v 10 ml vody sa za miešania pri teplote 0 °C pridá 1,38 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny a zmes sa mieša počas asi 8 hodín pri teplote 0 °C. 7-Amino-3-[(metoxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina sa vyzráža vo forme takmer bielych kryštálov, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa 5 ml studenej vody a 5 ml acetónu a vysušia.
Príklad AE
7-Amino-3-[(hydroxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
a) K roztoku 1,26 g hydroxylamín-hydrochloridu v 7,5 ml vody sa za miešania pri teplote 0 °C pridá 4,74 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto-[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu a zmes sa mieša počas asi 8 hodín pri teplote 0 “C v atmosfére dusíka. pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 3,5 s použitím pevného hydrogenuhličitanu sodného. 7-Amino-3-[(hydroxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina sa vyzráža vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa asi 5 ml studenej vody a 5 ml acetónu a vysušia.
b) K suspenzii 0,79 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-accto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu v 10ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 4 °C pridá 2,67 g N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. V priebehu 10 minút sa získa číry roztok. Pridá sa 0,21 g hydroxylamín-hydrochloridu, reakčná zmes sa mieša počas asi 2 hodín pri teplote 4 °C v atmosfére dusíka a rozpúšťadlo sa odparí. Ku zvyšku sa pridá 10 ml izopropylalkoholu, vopred ochladeného na teplotu 1 °C. 7-Amino-3-[(hydroxyimino)metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina sa vyzráža vo forme takmer bezfarebných kryštálov, ktorc sa odfiltrujú, premyjú sa 5 ml acetónu a vysušia.
Analogicky, ako je opísané v príkladoch AC až AE, je možné získať zlúčeninu z tabuľky 4 všeobecného vzorca (VI).
Tabuľka 4
| Príklad | R1 | R2 | soľ |
| AF) | H | ^NH —NH-CÍ NH, | 2HCI |
| AG) | H | -NH-CO-NH, | 2Ha |
| AH) | H | -NH-CS-NHj | 2HCI |
| AJ) | H | ΝΠ -ΜΗ-βζ S—CH, | HC] |
| AJ) | H | NH —NH— CH, | 2HCI |
| AK) | H | -NH-C,H, | HjN-NH-CfH. . 1 |
'H-NMR-spektra zlúčenín získaných podľa príkladov
Príklad
Spektrum (300 MHz, CDjOD): 8.43 (s, IH. CH=N); 6.96 (s, IH, CH); 5.99 (d, 1=4.9 Hz, IH. CH); 522 (d. 1=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.04 (s, 3H, OCHj);
3.99 a 336 (AB kvartet, J=17.8 Hz, 2H, SCHj).
(90 MHz, DMSO-dí + D2O): 3.6 a 43 (AB kvartet, 1=18 Hz, 2H, SCHj); 53 (d, 1=5.1 Hz, IH, B-latóm-H); 5.95 (d, J=5.1 Hz, IH, β-laktám-H); 6,95 (s, IH, tiazolyl-H); 835 (s, IH, CH=N).
(300 MHz, CDjOD): 7.97 (s, IH, CH=N); 6.84 (s, IH, CH); 5.69 (d, 1=4.9 Hz, IH, CH); 5.13 (d, 1=4.9 Hz, IH, CH); 4.13 a 3.93 (AB kvartet, 1=16.8 Hz, 2H, SCHj), 3.81 (s, 3H, OCHj); 3.67 (s, 3H, OCHj).
(300 MHz, CDjOD): 836 (s, IH, CH=N); 6.87 (s, IH, CH); 5.88 (d, J=4.9 Hz, IH, CH); 529 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.00 (s, 3H, OCHj);
3.95 a 3.60 (AB kvartet, J=17.8 Hz, 2H, SCHj).
(300 MHz, DMSO-dí): 337 a 4.43 (AB kvartet, J«182 Hz, 2H, S-CHj); 4.71 (s, 2H, O-CHj); 530 (d, 1=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.91 (dd, 1=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 7.02 (s, IH, CH t iazol); 7.9 Ciír. 4H, NH); 829 (s, IH, CH=N); 9.88 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 1225 (s, IH, OH).
(300 MHz, CDjOD): 8.10 (s, IH, CH=N); 7.01 (s, IH, CH); 5.84 (d, 1=4.9 Hz, IH, CH); 529 (d, 1=4.9 Hz, 1 H, CH); 3.98 (s, 3H, OCHj);
3.96 a 339 (AB kvartet, 1=16.8 Hz, 2H, SCHj).
(300 MHz, CDjOD): 826 (s, IH, CH=N); 7.04 (s, 1H, CH); 5.90 (d, 1=5.1 Hz, IH, CH); 524 (d, J=5.1 Hz, 1 H, CH); 4.05 (s, 3H, OCHj);
432 i 3.65 (AB kvartet, J=I 7.8 Hz, 2H, SCHj).
(300 MHz. CDjOD): 8.46 (s. IH, CH=N): 6.99 (s, IH, CH): 5.95 (d, J=52 Hz, IH, CH); 527 (d, J=5.2 Hz, 1 H. CH); 4.01 (s, 3H, OCH3); 437 a. 3.63 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, SCHj); 2.95 (s, 3H, N-CHj).
(90 MHz, DMSO-ty: 9.78 (d, J=8.0 Hz, IH, CONH); 826 (s, IH, CH=N); 6.91 (s, IH, CH); 7.32 (dd, 1=73 Hz, 2H, HJ; 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H, HJ; 6.78 & J=73 Hz, IH, H^; 5.76 (dd, Js«4.8 Hz, Jj=8.0 Hz, IH, CH); 525 (d, J=4.8 Hz, 1 H, CH); 3.91 (s, 3H, OCH3); 4.16 a 3.76 (AB kvartet, J-17.4 Hz, 2H, SCHj).
(90 MHz, DMSO-dj): 2.25 (s, 3H, CH,CO); 3.65 a. 4.55 (AB kvartet, J=I8 Hz, 2H, SCHj); 5.4 (d, J«5 Hz, 1 H, B-iatón-H); 5.95 (dd, J=5Hz a. 8 Hz, IH, B-Ialctám-H); 7,32 (s, IH, tiazolyl-H); 8.4 (s, IH, CH=N); 102 (d, 1=8.0 Hz, IH, NH).
(90 MHz, DMSOde): 1.12 (t, J«7.1 Hz, 3H, CHj); 329 (q, 2H, CHj);
336 a. 430 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, SCHj); 3.93 (s, 3H, N-OCHj); 530 (d, J=5Hz, IH, CH); 5.9 (q, J=6Hz, a. 8Hz, IH, CH); 6.90 (s, IH, liazolyl-H); 832 (s, IH, CH=N); 9.86 (d, J=8.0Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dí): 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.7 (m, 5H, -CHrN-CH.a IH of SCHj); 4.0 (s, 3H, N-O-CHj); 43 (, časť AB kvartetu, J=18Hz, IH of SCHj); 53 (d, J«5Hz, IH, CH); 5.9 (q, J=5Hz a 8Hz, IH, CH); 7.0 (s, IH, tia20lyl-H); 8.8 (s, IH, CH=N); 10.1 (d, J»7.9Hz, NH).
(90 MHz, DMSOdj): 2.9 (i j r. s, ÓH, N-CHj), 3); 3.6 a 43 (AB kvanet, J=18Hz, 2H, SCHj); 3.9 (s, 3H, N-O-CH3); 5.3 (d, J=5Hz, IH, CH)); (q, J=5Hz a. 8Hz, IH, CH); 6.95 (s, IH, tiazolyl-H); 8.75 (s, IH, CH=N); 9.95 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-<y: 3.65 f sir. s, 4H, N-CHj-CHj-N); 3.5 a. 4.4 (AB kvartet, J=18Hz, 2H, SCHj); 3.9 (s, 3H, N-O-CHj); 5.3 (d, J=5.0Hz, 1H.
CH); 5.85 (q, J=5Hz a. 8Hz, 1H, CH); 6.9 (s, 1H, tiazolyl-H); 8.35 (s, 1H, CH=N); 9.9 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d^: L16 (L J=7.1Hz, 3H, CH3); 1.8-2 (m, 4H); 3.32 (q, 2H, CHj); 3.45-3.65 (m, 5H, -CH.-N-C^- and 1H of SCHj); 3.91 (s, 3H, N-O-CH3); 4.1 (časť AB kvartetuJ’dSHz, 1H of SCH2); 5.27 (d, J=5Hz, 1H, CH); 53 (q, J=5Hz and 8Hz, 1H, CH); 6.86 (s, 1H, tiazolylH); 836 (s, 1H, CH=N); 9.82 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSOO: 2.86 ( šir .S, 3H, N-CH3); 3.5 a. 4.5 (AB kvartet, J-18HZ, 2H, SCHj); 5.3 (d, J«6Hz, IM, CH); 5.9 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, liazolyl-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSOA): 1.85-2.15 (m, 4H); 325-3.8 (m, 5H, -C^-N-CHja 1H of SCH,); 43 (časť AB kvartetu J=18Hz, 1H of SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.85 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, tiazolyl- H); 8.7 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=7.9Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-<y: 2.86 (sir, s, 6H, N-CH3), 3); 335 a 4.47 (AB kvartet, J= 18.9Hz, 2H, SCHj); 531 (d, J=5.1Hz, 1H, CH); 5.91 (q , J=5.1Hz a 7.9Hz, 1H, CH); 6.8 (s, 1H, tiazolyl-H); 838 (s, 1H, CH=N); 9.72 (d, J=7.9Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d»): 3.7 (iir. s, 4H, N-CH2-CHj-N); 335 a 4.35 (AB kvartet, J=18.1Hz, 2H, SCHj); 531 (d, J=5.0Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5.1Hz a 8Hz, IH, CH); 6.8 (s, 1H, liazolyl-H); 838 (s, 1H, CH=N); 9.73 (d, J=8.0Hz, NH).
(300 MHz, CD3OD); 834 (s, 1H. CH=N); 7.06 (s, 1H, CH); 5.93 (d, >43 Hz, IH, CH); 532 (d, >4.9 Hz, 1 H, CH); 4.09 (s, 3H, OCHJ;
433 a 3.64 (AB kvartet, >182 Hz, 2H, SCHj).
(90 MHz, DMSO-dí): 3.65 and 4.7 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj);
3.95 (s, 3 H, O-CHj); 42 (časť AB Kvartetu J s 18 Hz, IH of SCHj); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, liazoiyl-H); 7 to 7.7 (m, 5 H, aromat. H); 8.45 (s, 1 H, CH=N);.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSOA):355 a 4.6 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj);
3.93 (s, 3 H, O-CHj); 42 (Časť AB kvartetul * 18 Hz, IH of SCHj); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, liazotyl-H); 7 to 7.7 (m, 5 H, aromat. -H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-<y: 3.05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCHj); 335 a 43 (AB kvartet, J - 18 Hz, 2H, SCH,); 3.93 (s, 3 H, O-CHj); 4.2 ’ časť ffikuartdn,J = 18 Hz, IH z SCHj); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-lakumH); 5.8 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-läctám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N);8.4 (d, J = 4 Hz, ΝΗ<2Η,);9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-de): 2.85 (s, 3H, NCHS); 3.1 to 3.7 (m, 9 H, 8 piperazinyl-H a IH z SCHj); 3.95(s, 3 H, OCHj); 4.1 časť AB kvartetu, J = 18 Hz, IH z SCHj); 3.95 (s, 3 H,0-CH3); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-lalrtám-H);6.95 (s, 1 H, tiazoiyl-H); 7.95 (s, 1 H. CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-de): 3.6 a 435 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj);
3.9 4.1 (m. 5 H, -OCH3 a -N-CHj-CH-CHj); 5.1 - 53 (m, 3 H, B- laldám-H a -N-CHj-CH»CHj); 5.7 to 6.1 (nUH, β-laktám-H a NCHrCH=CHí);6.95 (s, 1 H, tíazolyl-H);83 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-ds): 1.7 - 2 (m, 2 H, -CHjOj-CHj); 3.1 - 33 (m,
H); 335 a 43(AB kvartet, J « 18 Hz, 2H, SCH,j; 3.95 (s, 3 H, OCHj); 53 (d, J « 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, Blataam-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 83 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J · 8 Ηζ,ΝΗ).
(90 MHz, DMSO-ds): 0-8 to 1.1 a 1.1 to 1.7 (m, 7 H, -CH2-CH2-CH3); 3.15 - 3.45 (m, 2 H, -NHCHr); 3.6 a. 435 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 3.95 (s, 3 H, OCHjX 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H);
5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.4 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-ds): 3.05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3.65 (s, 3 H, NCHj); 335 a 4.6 (AB kvartet, J « 18 Hz, 2H, SCHj); 3.93 (s, 3 H, O-CHj); 42 (časť AB kvartetuJ = 18 Hz, IH 2 SCH,); 53 (d, J -
Hz, 1 a B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.4 (d, J = 8 Hz, NH).
300 MHz, DMSO-ds): 2.93 (d, J 4.6 Hz, 3 H, NCH3); 3.4 - 3.6 (m. 5H): 33 - 3.8 (m, 4H); 3.93 (s, 3 H, O-CH3); 42 ( časť AB kvartetu J = 18 Hz, IH z SCHJ; 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.93 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.6 (s, 1 B CH=N); 9.92 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-4): 13 (s, 9 H, -C(CH3)3); 335 a 435 (AB kvartet. J = 18 Hz, 2H, SCHj); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-hloám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J » 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-ds): 2.9 (s, 3 a NCH,); 3.0 (s, 6 a N(CH3)j); 3.6 a.
4.2 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2a SCHJ; 3.95 (s, 3 a O-CH3); 53 (d, J = 5 Hz, 1 a B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s.
I H, tiazolyl-H); 835 (s, t H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-de): 2.85 (s, 2 H); 3-55 and 4.6 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHa); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H);
5.85 (dd, J = 5 Hz a 8Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J « 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dJ: 3.4 * 3.8 (m, 9 H,morfolínové a. IH z SCHa); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 4.6 (.časť AB kvartetuj = 18 Hz, IH z SCH^; 53 (d, J » 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktím-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.7 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J - 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d^): 332 (s, ΟΗ,-Ν^ΩΗ^); 0.4 -1 (m, 4 H, -CH2CHj-); 23 — 2.8 (m, 1 H); 3.65 a. 4.17 (AB kvam, J = 18.1 Hz, 2H, SCHa); 3.94 (s, 3 H, O-CHj); 4.8 (q, J = 17 Hz, 2H); 53 (d, J « 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J » 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.94 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.26 (s, 1 H, CH=N); 9.93 (d, J = 8 Hz, NH)· (90 MHz, DMSOO: 0.4 - 1 (m. 4 H, -CH2-CHa-); 23 - 2.8 (m, 1 H), 335 a 4.6 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHa); 3-95 (s, 3 H, O-CHj); 53 (d, J - 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J - 5 Hz a 8 Hz, Blakán-H); 6.9 (s, 1 H, tiazolyl-H); 835 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Ηζ,ΝΗ).
(90 MHz, DMSCMe): 3.6 a 435 (AB kvartet, J ® 18 Hz, 2H, SCHa); 3.95 s, 3 H, O-CHj); 53 (d, J » 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.9 (s, 1 H, tiazolyl-H); 83 (s, 1 H, CH=N);
9.85 (d, J = 8 Hz, NH); 10.4 ( široký s, 1 H, -NH-OH).
(90 MHz, DMSOdj): 3.1 (s, 3 H, N-CH3); 335 a 4.6 (AB kvartet, J . 18 Hz, 2H, SCHa); 3.9 (s, 3 H, O-CHj); 5.3 (d, J «= 5 Hz, 1 H, B-laktám23
H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-laktám-H); 6.9 (s, 1 H, tiazoIyl-H);
8.7 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSOde): 336 a 434 (AB kvartet, J = 18.1 Hz, 2H, SCHj); 3.91 (s, 3 H, O-CH,); 4.87 (d, J = 63 Hz, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-lakám-H); 6.88 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7.6 (m, 2 H, pyridinyl-H); 8.15 (m, 1 H, pyridinyl-H); 8.39 (s, 1 H, CH=N); 8.86 (m, 1 H, pyridinyl-H); 9.83 (d, J - 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-dí): 337 a. 432 (AB kvartet, J = 18.1 Hz, 2H, SCHj); 3.91 (s, 3 H, O-CHj); 4.87 (d, J = 6 Hz, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-laktám-H); 6.88 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.15 (m, 1 H, pyridinyl-H); 838 (s, 1 H, CH=N); 8.45 (m, 1
H, pyridinyl-H); 8.8 (m, 1 H, pyridinyl-H); 8.85 (s, 1 H, pyridinyl-H);
9.91 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-dj): 338 a 437 (AB kvartet, J = 18.3 Hz, 2H, SCHj); 3.9 (s, 3 H, O-CH3); 5.06 (široký s, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz,
H, B-laktám-H); 5.88 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.94 (s, 1 H, tiazoiyl-H); 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, pyridinyl-H); 8.4 (s, 1 H, CH=N);
8.92 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, pyridinyl-H); 9.91 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSOde): 3.65 a 4.35 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj);
3.9 (s, 3 H, O-CHj); 42 (d, J = 7 Hz, 2H); 52 (d, J = 5 Hz, 1 H, Blaktam-H); 5.75 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7.85 (s, I H, CH=N); 9.8 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-de): 2.95 (široký d, 3 H, N-CHj); 3.0 3.3 (m, 4
H, -CHj-N-CHj); 3.4 - 3.8 (m, 5 H, -CH2-NH*-CHr a 1H of SCHj);
3.85 (s, 3 H, O-CH3); 4.1 (časť AB kvartetu! = 18 Hz, 1H z SCHj); 525 (d, J « 5 Hz, 1 H, B-latóm-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.8 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = δΗζ,ΝΗ).
(90 MHz, DMSO-d^: 3.7 a 4.85 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj);
3.95 (s, 3 H, O-CH3); 535 (d, J = 5 Hz, I H, B-laktám-H); 5.95 (dd, J «
Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7.2 (t, J = 6 Hz, 1 H, pyridinyl-H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 1 H, pyridinyl-H); 8.15 (t, J * 6 Hz, 2 H, pyridinyl-H): 835 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dý): 3.6 a 4.05 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH^;
3.95 (s, 3 H, O-CHj); 525 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.75 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-laktám-H); 6.9 (s, 1 H, tiazolyl-H); 83 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-de): 1.4 * 1.7 (m, 6 H); 3.4 - 3.7 (m, 5 H, -CHj-NCH2- a IH of SCHj); 3.92 (s, 3 H, O-CHj); 435 Časť AB kvartetu
J - 18 Hz, IH z SCHj); 5.29 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H);
5.89 (dd, J = 5 Hz a 7.8 Hz, B-laktám-H); 6.89 (s, 1 H, tiazolyl-H);
8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.84 (d, J = 7.8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-de): 3.1 - 3.4 (m, 4 H, -CH2-NH*-CH2-); 3.65 a.
4.65 (AB kariet, J = 18 Hz, 2H, SCH^; 3.85 (s, 3 H, O-CH,); 4 - 4.3 (m, 4 H, -CHj-N-CHj-); 4.65 (časť AB kvartetu J a 18 Hz, IH z SCHj); 52 (d, J » 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-laktám-H); 6.75 (s, 1 H, tiazolyl-H); 83 (s, 1 H, CH=N); 9.7 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d*): 2.85 (široký s, 3 H, N-CH3); 334 a 432 (AB kvartet, J = 18.1 Hz, 2H, SCHj); 3.93 (s, 3 H, O-CH0; 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz a 7.9 Hz, B-laktám-H); 6.91 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.62 (s, 1 H, CH»N); 9.88 (d, J = 7.9 Hz, NH);
12.0 (s, 1 H, OH).
(90 MHz, DMSO-d*): 3 2 (s, 6 H, NCH3); 3.7 (s, 4 H, -N-íCH^-N-);
3.65 a 4.0 (AB kvartet, J » 17.8 Hz, 2H, SCHy; 3.95 (s, 3 H, O-CH3);
5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, Blakum-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.8 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-dy: 3.7 a. 4.13 (AB kvartet, J » 17.8 Hz, 2H, SCHj); 3.9 (s, 3 H, O-CH3); 5.31 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-lakum-H); 5.89 (dd,J = 5Hza 8 Hz, B-laktám-H); 6.92 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.13 (d, J = 6 Hz, 2 H, pyridinyl-H); 8.7 (s, 1 H, CH=N); 8.93 (m, 3 H, pyridinylH); 9.88 (d, J - 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-de): 2.94 (d, J »4.7 Hz, 3 H, N-CH3); 3.29 (šir, s, 6 H, ^(CH^j); 3.3 - 3.7 (m, 9Hídpaaziiy:iOTé h a IH z SCH2); 3.93 (s, 3 H, O-CHj); 42 (časť AB kvartetuJ = 18 Hz, IH z SCHj);
5.28 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz a 7.6 Hz, Blaktám-H); 6.9 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H, formyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH»N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-dy: 3.7 a. 42 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3.93 (s, 3 H, O-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.0 (AB kvartet, J χ 9 Hz, 2H); 6.93 (s, 1 H, tiazolyl-H); 82 (t, J = 7 Hz, 2 H), 8.7 (t, J = 7 Hz, 1 H) a 9.1 (d, J = 6 Hz, 2H), pyridínium-H; 8.32 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSOA): 3.7 (s, 3 H, N-CH3); 3.65 a 4.1 (AB kvartet, J » 18 Hz, 2H. SCHj); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, Blaktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSOO: 225 (s, 3 H, triazinyl-CHj); 3.5 a. 4.65 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH*); 4.0 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1
H, B-laktám-H); 535 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.85 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH)· (90 MHz, DMSO-dí): 2.3 (s, 3 H, CHj); 1.8 - 2.1 (m, 1 H); 3.6 a. 4.55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.9 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J - 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dg): 2.8 (široký d ,3H, N-CHj); 3.2 to 3.7 (m, 5 H, N-CHj-CHj-O a IH z SCHj); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 43 časť AB kvartetu J s 18 Hz, IH z SCHj); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H);
5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 635 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dj): 3.7 a 4.15 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 4.0 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7 to 7.8 (m, 4 H, aromar. -H); 8.45 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90MHz,DMSO-de): 3.35široký s, 3 H,NCHj); 335 a 4.55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH,); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dj): 2.95 (široký d, 3 H, NCH3); 335 ( široký s, 3 H, NCHj); 3.65 a 4.65 (AB kvartet, J - 18 Hz, 2H, SCHj);
3.95 (s, 3 H, O-CHj); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-de): 1 - 13 (m, 4 H, -CHj-CHj-); 1.8 · 2.1 (m, 1 H); 3.55 a 435 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 3.95 (s, 3 H, O-CH3);
(d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H?, 5.85 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, Blaktám-H); 6.9 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8
Ηζ,ΝΗ).
(90 MHz, DMSO-<y: 3.7 a. 4.8 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHJ; 4.0 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7.85 (dd, J = 4 Hz a
Hz, pyridinyl-H); 8.2 (dt, J = 2 a 8 Hz, pyridinyl-H); 85 (d, J = 6 Hz, pyridinyl-H); 8.9 (d, J « 4 Hz, pyridinyl-H); 8.95 (s, 1 H, CH=N);
9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d^: 3.6 a 4.15 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj);
3.85 (s, 3 H, O-CH3); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, B-laktím-H); 6.75 (s, 1 H, iiazolyl-H); 75 (dd, J = 5 Hz a. 8 Hz, pyridinyl-H); 8.25 (široký d, J = 8 Hz, pyridinyl-H);
8.65 ( široký t, J = 6 Hz, pyridinyl-H); 9.05 (s, 1 H, CH=N); 9.7 (d, J = 8 Ηζ,ΝΗ).
(300 MHz, DMSO-de): 3.13 f široký d, 3 H, N-CHj); 3.29 (šir., s, 6 H, IHCHsíj); 3.4 - 3.75 (m, 5 H, -CHj-ÍT-CHr a IH z SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CHj); 4 - 43 (m, 4 H, -CHj-N-CHj-); 4.65 (časť AB kvartetu
J = 18 Hz, IH z. SCHj); 5+27 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laUám-H);
5.85 (dd, J = 5 Hz a 7.6 Hz, B-laktám-H); 6.78 (s, 1 H, tiazolyl-H);
8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 7.6 Hz, NH).
(90 MHz, DMSOA +TFA): 3.0 (široký d, 3 H, N-CH3); 3.2 (s, 9 H, N+(CH3),); 35 - 3.8 (m, 5 H, N-CHj-CHj-N* a. IH z SCH2); 3.90 (s, 3 H, O-CHj); 4.65 ( časť AB kvartetu, J = 18 Hz, IH z SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-läctainH); 6.8 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-4): 3.65 a 4.15 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 4.0 (s, 3 H, O-CHj); 525 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-Iattám-H); 5.8 (dd, J - 5 Hz a 8 Hz, ô-laktám-H); 7.0 (s, I H, tiazolyl-H); 72 (d, J = 5 Hz, 1 H, pyrimidinyl-H); 8.45 (s, 1 H, CH=N); 8.8 (d, J - 5 Hz, 1 H, pyrimidinyl-H); 9.9 (d, J e 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSOA +TFA): 4.0 (s, 3 H, O-CHj); 3.6 a 4.65 (AB kvartet, J - 18 Hz, 2H, SCHj); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J ss 5 Hz a 8Hz,B4aktám-H);7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 83 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz. DMSCkU: 32 (šmfcý s, 3 H, N-CHj); 3.0 - 3.4 (m, 4 H, -CHj-N-CHj); 3.4 - 3.8 (m, 5 H, -CHj-NIT-CHj- íl 1H SCHj);
3.95 (s, 3 H, O-CH3); 4.3 ( časť ksactsta, J = 18 Hz, IH z SCHz); 535 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-Joktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 7.0 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Ηζ,ΝΗ).
(90 MHz, DMSO-dJ: 33 (s, 3 H, N-CHj); 33 C šir., s, 6 H, N*(CH^); 33 - 3.7 (m, 9H, piperazinyl-H a· 1H z SCHj); 3.85 (s, 3 H, OCH3); 425 ( časť ÄB kvartetu , J « 18 Hz, 1H z SCHj); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.8 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H, fonnyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Ηζ,ΝΗ).
(90 MHz, DMSO-dí): 225 (s, 3 H); 3.65 (s, 3 H, N-CH,); 3.7 a 4.6 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 3.9 (s, 3 H, O-CHS); 53 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.05 (d, J = 4 Hz, pyr ol-H); 6.85 (d, J = 4 Hz, pyr ol-H); 6.9 (s, 1 H, tiazolylH); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dy: 3.5 a 4.45 (AB kvartet, J « 20 Hz, 2H, SCHj);
525 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-HX 5.75 (d, 1 = 55 Hz, 2H, -CHjF); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 825 (s, 1 H, CH=N);9.85 (d, J = 8
Ηζ,ΝΗ).
(300 MHz, DMSO-de): 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 331 (qd, 1=7.1 a ca. 6 Hz, 2H, CHj); 335 a 4.47 (AB kvartet, 1=18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 529 (d, 1=5.0 Hz, IH, β-l^úm-H); 5.89 (dd, 1=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.78 (s, IH, CH tiazol); 8.01 ( šír., 2H, NH); 8.19 (šir.,· t IH, NH); 8.32 (s, IH, CH=N); 9.70 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 12.03 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSOO; 2.98 (d, J=4.6 Hz, 3H, N-CH3); 356 a 4.46 (AB ^artet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 528 (d, 1=4.9 Hz, IH, β-iafctám-H);
5.87 (dd, 1=4.9 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.83 (s, IH, CH tiazol);
822 (s, IH, CH=N); 8.48 (q šir., 1=4.6 Hz, IH, NH); 9.75 (d, J=7.9 Hz, IH, NH); 11.63 (s, IH, OH); 1228 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-df): 333 a. 4.47 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 5.26 (d, 1=5.0 Hz, IH, β-laktam-H); 5.88 (dd, 1=4.9 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 8.00 (s, IH, NH); 823 (s, IH, CH=N); 828 (s, IH, NH); 9.76 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 1136 (s, IH, OH); 12.31 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 1.90 (m Šír., 4H, CHj); 339 (qd, 1=7.1 a ca. 6 Hz, 2H, CH,); 336 (m šir., 4H, CHj);
3.63 a 4.07 (AB kvartet 1=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 528 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.88 (dd, 1=5.0 a 7.8 Hz, IH, β-l^tám-H); 6.81 (s, IH, CH tiazol); 7.97 (t šir., 1= ca. 6 Hz IH, NH); 8.60 (s, IH, CH=N); 9.76 (d, 1=7.8 Hz, IH, NH); 11.70 (s, IH, OH); 12.26 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-dj): 357 a 4.48 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H,
S-CHj); 3.97 Cšir. 2H, N-CHj-C-C); 5.1-53 (m, 2H, C=CH,); 530 (d,
J=5.1 Hz, IH, β-1*ώη-Η); 5.8-5.9 (m, IH, C-CH-C); 5.89 (dd, J=4.9
а. 82 Hz, IH, β-laktám-H); 6.83 (s, IH, CH tiazolX 8.10 (s, 2H, NH);
834 (s, IH, CH=N); 8.41 (s, IH. NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 1226 (s, 1H, OH); 1238 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 1.89 (m šír., 2H, CHj); 333 (s šír., 4H, N-CHs); 354 a 4.42 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 529 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.89 (dd, J=5.0 a 8.0 Hz. IH, β-laxtám-H);
б. 76 (s, IH, CH (iazol); 829 (s, IH, CH=N); 838 (s, 2H, NH); 9.66 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 11.90 (s, IH, OH); 12.03 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO+y: 0.89 (t, 3H, C-CHj); 12-1.4 (m, 2H, C-CH.-C);
1.4-1.6 (m, 2H, C-CHj-C); 32-3.4 (m, 2H, N-CH:-C); 356 a; 4,47 (AB artet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.89 (dd, 1=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.83 (s, IH, CH tiazol); 8.04 (s, 2H, NH); 824 (s, IH, CH=N); 832 (s, IH, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, IH, NH); 12.13 (s, IH, OH); 1236 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d^: 3.66 a 3.92 (AB kvartet, 1=17.9 Hz, 2H, S-CHj); 3.86 (s, 3H, O-CHj); 527 (d, J-5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.88 (dd, J=5.0 a 7.8 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 822 (s, IH, CH=N); 9.78 (d, 1=7.8 Hz, 1H, NH); 1234 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-dj): 139 (s, 9H, C-CHj); 356 a 4.47 (AB kvartet, J=18.0 Hz, 2H, S-CH,); 529 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.89 (dd, J=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 631 (s, IH, CH tiazol); 7.90 (s
2H. NH); 7.99 (s IH, NH); 825 (s, IH, CH=N); 9.68 (d, J«7.9 Hz, IH. NH); 12.03 (s, IH. OR); 12.16 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H, N-CHj); 3.03 (s, 6H, N-CH,): 3.61 a 4.17 (AB kvartet, J=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 529 (d,
7=5.0 Hz, 1H, β-latóám-H); 5.88 (dd, 7-5.0 a 7.8 Hz, 1H, β-lakíám-H);
6.81 (s, 1H, CH iiazol); 8.20 (q šír. J=4.8 Hz, IH, NH); 8.55 (s, 1H,
CH=N); 9.76 (d. J=73 Hz, 1H, NH); 11.83 (s, IH, OH); 1228 (s, 1H,
OH).
(300 MHz, DMSO-dj): 2.75 (s, 2H, N-CH^; 335 a 434 (AB kvartet, 7=18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 532 (d, 7=5.1 Hz, IH, β-laktám-H); 5.93 (dd, J=5.1 a 7.9 Hz, 1H, ^lakt&i-H); 6.79 (s, 1H, CH tiazol); 839 (s, 1H, CH=N); 9.73 (d, 7=8.0 Hz, 1H, NH); 12.13 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 335 a 434 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 33-3.6 (m, 4H, CS^, 3.6-3.7 (m, 4H, (¾ 530 (d, 1=5.1 Hz. 1H, β-laktám-H); 5.89 (dd, 7=5.0 a 7.9 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 835 (šír., 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, 7=7.9 Hz, 1H, NH); 1227 (s, 1H, OH); 1231 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-dJ: 0.64 (m, 2H, cyklopr. CHJ; 0.83 (m, 2H, cytíopr. CHj); 2.62 (m, 1H, cyklopr. CH); 333 a 4.49 (AB kV«et, 7=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 529 (d, 7=5.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 5.89 (dd, J=5.0 a
8.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.79 (s, 1H. CH tiazol); 8.09 (s, 2H, NH); 8.35 (s, 1H, CH=N); 839 (s, IH, NH); 9.70 (d, 7=8.0 Hz, 1H, NH); 12.08 (s, IH, OH); 12.13 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 334 a 4.48 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CH^; 529 (d, 7=5.0 Hz, IH. β-laktám-H); 5.89 (dd, 1=4.9 a 7.8 Hz, IH, β-laktám-H); 6.83 (s, IH, CH tiazol); 8.15 (s, 2H, NH); 839 (s, IH, CH=N); 9.79 (d, 7=7.9 Hz, IH, NH); 1121 (s, IH, OH); 12.15 (s, IH, OH); 12.44 (s, IH, OH).
(300 MHz. DMSO-dj): 3.09 (s, 6H, N-CH3); 335 a 435 (AB kvartet, 7=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laldám-H); 5.89 (dd, J=5.0 a 7.8 Hz, IH, β-laktím-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 8.07 (s, 2H,
NH); 8.65 (s, IH, CH=N); 9.81 (d, J=7.9 Hz, IH, NH); 11.86 (s, IH,
OH); 1233 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d^): 338 a 430 (AB kvartet, J=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 4,90 (d, J=6.4 Hz, 2H, N-CHJ; 531 (d, 1=5.1 Hz, IH, β-laktám-H); 5.90 (dd, 1=52 a 7.8 Hz, IH, β-laktám-H); 6,84 (s, IH, CH tiazol); 7.6-7.8 (m, 2H, CH aromat.); 8.1-83 (m, IH, CH aromat.); 835 (s šír. IH, NH); 8.39 (s, IH, CH»N); 8.7-8.8 (m, 2H, CH aromat,); 93 Cšir- IH, NH); 9.78 (d, J=7.8 Hz, IH, NH); 12.42 (s, IH, OH); 12.49 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 337 a 432 (AB artet, J=I8.0 Hz, 2H, S-CHj); 4.85 (d, 1=6.6 Hz, 2H, N-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.90 (dd, J=5.0 a 7.8 Hz, IH, p-laktim-H); 6.82 (s, 1H, CH tiazol); 7.9-8.1 (m, IH, CH aromat.); 838 (s, IH, CH=N); 8.4-8.6 (m, IH, CH aromat. ); 8.8-8.9 (m, IH, CH aromat.); 8.9-9.0 (m, IH, CH aromat. ); 8.7-8.8 (m, 2H, CH aromat.); 9.77 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 1232 (s, IH, OH); 12.45 (s. IH. OH).
(300 MHz, DMSO-de): 337 a 432 (AB kvartet, J= 18.1 Hz, 2H, S-CHj); 4.98 (d, J=6.2 Hz, 2H, N-CHj); 530 (d, 1=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.90 (dd, J=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-lalttSm-H); 6.81 (s, IH, CH tiazol); 7.9-8.0 (m, 2H, CH aromat.); 8.40 (s, IH, CH=N); 8.8-9.0 (m, IH, CH aromat.); 9.00 (s šir., 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 1230 (s, IH, OH); 1236 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-de): 3.68 a 4.05 (AB kvartet, Μ7.9 Hz, 2H, S-CHj); 4.19 a 438 (AB kvartet, J=16.4 Hz, 2H, N-CHj-CxO); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.87 (dd, J=5.0 a 7.7 Hz, IH, β-lattin-H);
6.87 (s, IH, CH tiazol); 7.86 (s, IH, CH=N); 9.82 (d, J=7.7 Hz, IH, NH); 11.35 (s, IH, OH); 12.45 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-dj): 358 a, 4.64 (AB kvartet, >18.1 Hz, 2H, S-CHj); 529 (d, J=4.9 Hz, IH, β-lakúm-H); 5.89 (dd, J=4.9 a 7.9 Hz,
IH, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 7.1-7.6 (m, CH aromat.); 8.33 (s, IH, CH=N); 9.78 (d, >7.9 Hz, IH, NH); 10.03 (s. IH. NH);
II. 86 (s, IH, OH); 1235 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-dý): 3.66 a 4.70 (AB kvartet, >18.1 Hz, 2H, S-CHj); 534 (d, >5.0 Hz, IH, β-laktam-H); 5.92 (dd, >5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 7.0-72 (m, IH, CH aromat.); 72-7.3 (m, IH, CH aromat.); 8.0-82 (m, 2H, CH aromat.); 8.49 (s, IH, CH=N); 9.79 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 1232 (s, IH, OH); 13.41 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-dí): 3.65 a 4.03 (AB kvartet, J=17.8 Hz, 2H, S-CHj); 527 (d, J=4.9 Hz, IH, β-lakm-H); 5.83 (dd, J-4.9 a 7.7 Hz, IH, β-laktám-H); 6.88 (s, IH, CH tiazol); 832 (s, IH. CH=N); 9.77 (d, >7.7 Hz, IH, NH); 11.08 (s, IH, OH); 1235 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d*): 131 (s, 3H, C-CH,); 134 (s, 3H, C-CH3); 2.86 (d, >4.9 Hz, 3H, N-CHj); 355 a 430 (AB kvartet, >182 Hz, 2H, S-CHj); 5.32 (d, >5.1 Hz, IH, β-laktám-H); 5.96 (dd, 1=5.0 a 82 Hz, IH, β-laktám-H); 6.95 (s, IH, CH tiazol); 8.03 (s šir., 2H, NH); 8.18 (s šir., 1H, NH); 832 (s, IH, CH=N); 9.74 (d, >7.9 Hz, IH, NH); 12.19 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d^y. 2.9 (šir·/. 3H, N-CHS); 334 a 430 (AB kvartet, >18.1 Hz, 2H, S-CH,); 5.30 (d, >5.1 Hz, IH. β-lattam-H); 5.89 (dd, >5.0 a 7.8 Hz, 1H, β-Wta-H); 6.83 (s, IH, CH tiazol); 8.62 (s, IH, CH=N); 9.79 (d, >7.9 Hz, IH, NH); 11.98 (s, IH, OH); 12.42 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d*): 3.39 (m šir., 2H, CHj); 334 (m šir., 2H, CH.);
2.89 (d, J-4.6 Hz, 3H, N-CHj); 335 a 4.49 (AB kvartet, J-l 8.0 Hz,
2H, S-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, 1H, β-laktíín-H); 5.90 (dd, J-5.0 a
7.9 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.79 (s, 1H, CH tiazol); 8.61 (s, 1H. CH=N);
9.71 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.73 (s, 1H, OH); 12.10 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d*): 226 (s, 3H, CH^; 337 a. 4.70 (AB kvartet, J-18.0 Hz, 2H, S-CHj); 533 (d, J=5.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 5.93 (dd, J=5.0 a 7.9 Hz, 1 H, β-laktám-H); 6.83 (s, 1H, CH tiazol); 8.77 (s, 1H, CH-N); 9.80 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.40 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-cU: 322 (m Sir., 4H, N-CHj); 335 a 432 (AB kvartet, J-l 8.1 Hz, 2H, S-CHj); 3.85 (m šir., 4H, N-CHj); 530 (d. J-5.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 5.90 (dd, J-5.0 a 7.9 Hz, 1H, β-lalttám-H);
6.82 (s. 1H. CH tiazol); 83 šir., 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH-N); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.82 (s, 2H, NH); 1231 (s, 1H, OH); 12.47 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d*): 3.14 (s, 6H, N-CHS); 3.64 a 3.94 (AB kvartet, J-l7,9 Hz, 2H, S-CHj); 3.68 (s 4H, N-CHj); 528 (d, J-5.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 5.89 (dd, J-5.0 a 7.7 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.81 (s, 1H, CH tiazol); 8.64 (s, 1H, CH-N); 9.77 (d, J-7.7 Hz, 1H, NH); 12.29 (s, 1H, OH); 1236 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-4): 333 (s, 3H, N-CH3); 334 a. 435 (AB kvartet, J-18.3 Hz, 2H, S-CHj); 529 (d, J-5.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 5.91 (dd, J-5.1 a 7.9 Hz, 1H, β-lakíäm-H); 6.76 (s, 1H, CH tiazol); 8.10 (s, 1H, CH=N); 82 (s, NH); 9.67 (d, J-7.8 Hz, 1H, NH); 11.92 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-<U): 2.80 (s, 3H, CHj); 337 a 4.48 (AB kvartet, J-l 8.1 Hz, 2H, S-CHj); 534 (d, J-5.1 Hz, 1H, β-Iakiám-H); 5.94 (dd, J-5.1 a 7.9 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.82 (s, 1H, CH tiazol); 835 (s, 1H. CH-N); 928 (s, 1H, NH); 9.80 (d, J-7.9 Hz, 1H, NH); 9.90 (s, 1H, NH);
1239 (s, IH, OH); 1332 (s, 1H, OH).
100 (300 MHz, DMSO-ds): 33« a 4.46 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 5.34 (d, J=5.1 Hz, IH, β-laktám-H); 5.94 (dd, J=5.1 a 7.9 Hz, IH, β-lakum-H); 6.82 (s, 1H, CH iiazol); 8.28 (dd, J=6.7 a 14.8 Hz, IH, N-CH=N); 838 (s, IH, CH=N); 938 (d, 1=14.8 Hz IH, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 9.9 (d, J=6.7 Hz IH, NH); 12.29 (s, IH, OH).
101 (300 MHz, DMSO-ds): 337 a 4.48 (AB kvartet, J=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 3.9 (s, 3H, O-CHj); 5.33 (d, J«5.1 Hz, IH, β-latóm-H); 5.92 (dd, J=5.1 a 8.0 Hz, IH, β-laktám-H); 6.87 (s, IH, CH Mazol); 8.27 (dd, 1=6. 9 a 14.6 Hz, IH, N-CH=N); 8.60 (s, IH, CH=N); 935 (d, J=14.4 Hz IH, NH); 9.79 (d, 1=8.0 Hz, IH, NH); 9.91 (d, J=63 Hz IH, NH).
102 (300 MHz, DMSO-ds): 1.49 (s, 3H, C-CHj); 130 (s, 3H, C-CH,); 334 a 4.48 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 531 (d, J=4.9 Hz, IH, β-laktám-H); 5.97 (dd, 1=4.9 a 8 Hz, IH, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 8.29 (s, IH, CH=N); 9.65 (d, J=8 Hz, IH, NH); 12.06 (s, IH, OH).
103 (300 MHz, DMSO-ds): 1.51 (s, 3H, C-CH3); 133 (s, 3H, C-CH3); 332 a 432 (AB kvartet, J=18.3 Hz, 2H, S-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.95 (dd, 1=5.0 a 8.1 Hz, IH, β-laktam-H); 6.94 (s, IH, CH tiazol); 7.61 (s šír., 2H, NH); 8.15 (s šír., 2H, NH); 8.38 (s, IH, CH=N); 9.74 (d, J=8.1 Hz, IH, NH); 11.20 (s, IH, OH); 12.16 (s, IH, OH).
104 (300 MHz, DMSO-ds): 1.49 (s, 3H, C-CH3); 1.51 (s, 3H, C-CH3); 3.56 a. 432 (AB kvartet, J=18.3 Hz, 2H, S-CHj); 4.90 (d, J=63 Hz, 2H, CHj): 5.32 (d, J»5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.97 (dd, J=5.0 a 8.1 Hz, IH, β-laktám-H); 6.91 (s, IH, CH tiazol); 7.6-7.8 (m 2H, CH aromat.);
12-83 (m IH, CH aromai.); 838 (s, IH, CH=N); 8.6-8.8 (m IH, CH aromat.); 9.71 (d, J=83 Hz, IH, NH); 12.48 (s, IH, OH).
105 (300 MHz, DMSO-4): 0.64 (m šír., 2H, CHj); 0.84 (mšír., 2H, CHj); 150 (s, 3H, C-CHj); 152 (s, 3H, C-CH,); 2.61 (m šír., IH, N-CH);
353 a 453 (AB kvartet, 1=18.2 Hz, 2H, S-CH,); 531 (d, J-5.0 Hz, IH, β-laktím-H); 5.96 (dd, J-5.0 a 8.2 Hz, IH, β-laktám-H); 6.90 (s, IH, CH tiazol); 8.10 (s šir.,2H, NH); 834 (s, IH, CH=N); 8.60 (s šír., IH, NH); 9.70 (d, J=8.2 Hz, IH, NH); 12.08 (s, IH, OH).
106 (300 MHz, DMSOO: 150 (s, 3H, C-CH0; 152 (s, 3H, C-CHj); 2.87 (šír., 6H, N-CH,); 354 a 451 (AB kvartet, J-18.1 Hz, 2H, S-CHj); 533 (d, J-5.0 Hz, IH, β-Iaktán-H); 5.96 (dd, 1=5.0 a 8.1 Hz, IH, β-laktám-H); 6.91 (s, IH, CH -tiazol); 8.06 (s šír., 1H, NH); 830 (s šir., IH, NH); 8.62 (s, IH, CH«N); 9.71 (d, J-8.4 Hz, IH, NH); 11.76 (S.1H.OH).
107 (300 MHz, DMSO-de): 151 (s, 3H, C-CHj); 153 (s, 3H, C-CH,); 1.8-2.0 (m, 4H. C-CHj); 1.8-2.0 (m, 4H, N-CHj); 354 a 455 (AB kvartet, 3=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 531 (d, J-5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.95 (dd, J=5.0 a 83 Hz, IH, β-laktáin-H); 6.90 (s, IH, CH Uazol); 7.70 (s šír., NH); 7.93 (s sir., NH); 8.63 (s, IH, CH=N); 9.62 (d, J=8.2 Hz, IH, NH); 9.75 (s, IH, NH); 11.71 (s, IH. OH).
108 (300 MHz, CD3OD): 859 (s, IH, CH-N); 6.94 (s, IH, CH); 5.95 (d, J-5.0 Hz, IH, CH); 529 (d, J-5.0 Hz, 1 H, CH); 4.02 (s, 3H, OCHj); 434 a 3.61 (AB kvartet, J-18.0 Hz, 2H, SCH^; 2.73 (s, 3H, SCH,).
109 (300 MHz, DMSO-d^): 0.64 (m šír., 2H, CHj cy lopr); 0.84 (m šir., 2H, CHj cyklopr); 2.62 (m šir., IH, N-CH cyklopr); 354 a 451 (AB kvartet, J-18.1 Hz, 2H, S-CHj); 4.66 (s, 2H. O-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.93 (dd, J-5.0 a 8.1 Hz, IH, β-laktám-H)·, 6.93 (s,
IH, CH tíazol); 8.09 C šir.,2H. NH); 835 (s, 1H, CH=N); 838 (šír.,
1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 12.04 (s, IH, OH).
110 (300 MHz, DMSO-dJ: 2.87 (s, 6H, N-CHJ; 336 a 430 (AB kvartet, J=18.0 Hz, 2H, S-CHJ; 4.67 (s, 2H, O-CHJ; 5.32 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktám-H); 5.92 (dd, J=5.0 a 8.1 Hz, IH, β-latóim-H); 6.94 (s, 1H, CH tiazol); 8.1 ( šir., 1H, NH); 835 (sir., IH, NH); 8.63 (s, IH, CH=N); 9.80 (d, J=8.1 Hz, IH, NH); 11.77 (s, 1H, OH).
111 (300 MHz, DMSO-dJ: 1-93 fšir.», 4H, C-CHJ; 3.47 far., 4H, N-CHJ; 335 a 434 (AB Ivartet, J=17.9 Hz, 2H, S-CHJ; 4.67 (s, 2H, O-CHJ; 530 (d, J=5.0 Hz, 1H, β-laLám-H); 5.92 (dd, 1=5.0 a 7.9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6.94 (s, 1H, CH tíazol); 7.96 (šír., 2H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.72 (s, 1H, OH).
112 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.62 a 4.67 (AB kvartet, J= 18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 537 (d, 1=5.1 Hz, 1H, β-lakúm-H); 5.96 (dd, J=5.1 a 7.9 Hz, 1H, β-lakám-H); 6.83 (s, 1H, CH tiazol); 7.7-7.9 (m, IH, CH aromat.); 8.1-83 (m, 1H, CH aromat.); 8.4-8.6 (m, 1H. CH aromat.); 8.8-8.9 (m,
IH, CH aromat.); 8.97 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.85 (s, 1H, NH); 1037 (s, 1H, NH); 1231 (s, 1H. OH).
113 (300 MHz, DMSO-4): 1.1-13 (m, 2H, CH2 cyklopr); 1.2-1.4 (m, 2H, CHj cyldopr); 1.9-2.0 (m, 1H, CH2 cyklopr); 334 a 4.49 (AB kvartet, J—18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 5.32 (d, J«5.1 Hz, 1H, β-laldám-H); 5.93 (dd, 1=5.1 a 8.0 Hz, IH, ^-laltán-H); 6.76 (s, 1H, CH tíazol); 839 (s, 1H, CH=N); 9.07 (s, IH, NH); 923 (s, IH, NH); 9.67 (d, J=8.0 Hz, IH, NH);
II. 92 (s. IH, OH); 1327 (s, IH. OH).
114 (300 MHz, DMSO-dJ; 139 ( šir.,, 6H, C-CHJ; 333 (šir., 4H, N-CHJ;
3.6 a 432 (AB kvartet, J=18.4 Hz, 2H, S-CHJ; 5.29 (d, J=5.0 Hz, IH, β-lalttám-H); 5.89 (dd, J=5.0 a 7.6 Hz, IH, β-laktám-H); 6.82 (s, IH,
CH tiazol); 8.16 (s 2H, NH); 8.60 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, >7.6 Hz,
1H, NH); 1154 (s, 1H, OH); 1230 (s, 1H, OH).
115 (300 MHz, DMSO-d,): 33 a 433 (AB kyartet, >17.9 Hz, 2H, S-CHj);
3.4-3.7 (m, 8H, N-CHJ; 531 (d, >5.0 Hz, 1H, β-lakxám-H); 5.90 (dd, >5.0 a 7.9 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.82 (s, 1H, CH t iazol); 8.08 (s, 1H, CH=O); 838 fair., 2H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, >7.9 Hz, 1H, NH); 12.18 (s, 1H, OH); 1228 (s, 1H, OH).
116 (300 MHz, DMSO-d^O): 2.81 (s, 6H, N-CHJ; 2.92 (s, 3H, C=N-CH3);
334 a 438 (AB kvartet, >18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 3.6 ( šír., 2H, N-CHJ; 3.97 (šir.< 2H, N-CHJ; 5.30 (d, J=4.8 Hz, 1H, β-lakiám-H);
5.90 (d, 1=4.8 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.81 (s, 1H, CH tiazol); 835 (s, 1H, CH=N).
117 (300 MHz, DMSO^yDjO): 2.91 (s, 3H, C=N-CHJ; 3.19 (s, 9H, N-CHJ; 329 (šor., 2H, N-CHJ; 336 a 4.48 (AB kvartet, >18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 3.82 fair., 2H, N-CHJ; 531 (d, J=5.0 Hz, 1H, β-laktám-H);
5.90 (d, >5.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.84 (s, 1H, CH tiazol); 836 (s, 1H, CH=N).
118 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.61 a 439 (AB kvartet, >18.0 Hz, 2H, S-CHJ; 535 (d, J=5.1 Hz, 1H, β-lakiám-H); 539 (dd, >5.1 a 7.9 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.82 (s, 1H, CH tiazol); 6.9-7.1 (m, 1H, CH aromat.); 72-7.4 (m. 2H, CH aromat.); 8.74 (s, 1H, CH=N); 931 (s 1H, NH/OH);
9.76 (s 1H, NH/OH); 9.78 (d, >7.9 Hz, 1H, NH); 1225 (s, 1H, OH); 13.03 (s, 1H, OH).
119 (300 MHz, DMSO-dJ: 230 (s, 3H, C-CHJ; 339 a 437 (AB kvartet, >18.1 Hz, 2H. S-CHJ; 3.67 (s, 3H, N-CHj); 534 (d, >5.1 Hz, 1H, β-laktám-H); 5.94 (dd, >5.1 a 8.0 Hz, 1H, β-laktám-H); 6.13 (d,
J—3.9 Hz IH, CH Pyrol); 6.77 (s, IH, CH tíazol); 6.86 (d, J=3.9 Hz IH,
CH Pyrol); 8.66 (s, IH, CH=N); 925 (s IH, NH); 9.46 (s IH, NH); 9.70 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 11.96 (s, IH, OH); 12.90 (s, IH, OH).
120 (300 MHz, DMSO-de): 3.71 a 4.12 (AB kvartet, J=17.9 Hz, 2H, S-CHJ; 5.32 (d, J=5.1 Hz, IH, β-laktžn-H); 5.91 (dd, J=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.84 (s, IH, CH tiazol); 7.9-8.0 (m, 2H, CH aromat.);
8.66 (s, IH, CH=N); 8.8-8.9 (m, 2H, CH aromat.); 8.8 ( šir., IH, NH);
9.76 (d, J=8.0 Hz, IH, NH); 12.17 (s, IH, OH); 1237 (s, IH, OH).
121 (300 MHz, DMSO-dj): 3.22 (s, 6H, N-CH3); 334 a 435 (AB kvartet, J=183 Hz, 2H, S-CHj); 3.6 ( šir., 4H, N-CHj); 4.0 ( šír., 4H, N-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-Iaktáín-H); 5.91 (dd, J-5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.82 (s, IH, CH liazol); 8.73 (s, IH, CH=N); 9.75 (d, J=7.6 Hz, IH, NH); 12.30 (s, IH, OH); 12.76 (s, IH, OH).
122 (300 MHz, DMSO-de): 2.76 (s, 3H,N-CH3); 3.1-33 (šir., 2H, N-CHj);
3.4-3.6 (sir., 2H, N-CH2); 33-3,7 (šir., 2H, N-CHj); 335 a 433 (AB kvartet, J«18.1 Hz, 2H, S-CH-J; 42-4.4 ( šir., 2H, N-CHj); 531 (d, J=5.0 Hz, IH, β-lalííám-H); 5.90 (dd, J=5.0 a 7.8 Hz, IH, β-laktám-H);
6.82 (s, IH, CH liazol); 8.66 (s, IH, CH»N); 9.77 (d, J=7.8 Hz, IH, NH); 11.74 (s, IH, NH); 1236 (s, IH, OH); 1236 (s, IH, OH).
123 (300 MHz, DMSO-de); 2.90 (d, J-4.7 Hz 3H, N-CH3); 3.34 (s, 3H, N-CHj); 335 a 439 (AB kvartet, J=18.l Hz, 2H, S-CHj); 530 (d, J=5.0 Hz, IH, β-lakiám-H); 5.91 (dd, J=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-lakmm-H); 6.81 (s, IH, CH -Liazol); 8.09 (s, IH. CH=N); 825 (s, 2H, NH); 837 (s, IH, NH); 9.72 (d, J=7.9 Hz, IH, NH); 12.14 (s, IH, OH).
124 (300 MHz, DMSO-de): 2.81 (d, J=4.3 Hz 6H, N-CHj); 32-3.4 (m šir., 2H, N-CHj); 336 a 4.55 (AB kvartet, J=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 3.7-3.9 (m šir., 2H, N-CH.J; 530 (d, J=4.9 Hz, IH, β-laldám-H); 5.9 (dd, J=4.9 a 7.9 Hz, IH, β-laktám-H); 6.82 (s, IH, CH tiazol); 83 (šir.., NH);
838 (s, IH, CH=N); 8.47 (Sir., NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH);
10.84 (s, IH, NH); 1231 (s, 2H, OH).
125 (300 MHz, DMSO-dJ: 2.82 (d, J=43 Hz 6H, N-CHJ; 3.2-33 (m Šir., 2H, N-CHJ; 3.40 (s, 3H, N-CHJ; 336 a 4.73 (AB kvartet, 1=18.3 Hz, 2H, S-CHJ; 3.8-3.9 (m šir.,2H, N-CHJ; 529 (d, J=5.0 Hz, IH, p-latón-H); 5.91 (dd, J=5.0 a 7.8 Hz, IH, β-laktám-H); 6.82 (s, IH, CH tiazol); 8.11 (s, IH, CH=N); 8.68 (s, 2H, NH); 8.74 (m šir.,1H, NH); 9.77 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 10.91 (s, IH, OH); 12.32 (s, IH, OH).
126 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.60 a 436 (AB kwartat J=18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 532 (d, J«5.0 Hz, IH, β-hktm-H); 5.92 (dd, J-5.0 a 7 J Hz, IH. β-laktam-H); 6.83 (s, IH, CH tiazol); 6.8-6.9 (m, IH, CH aromat-); 7.1-72 (m, IH, CH aromat,); 73-7.4 (m, IH, CH aromat.); 823 (s, IH, CH=N); 837 (2H, NH/OH); 831 (s, IH, CH=N); 9.78 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 1227 (s, IH, OH).
127 (300 MHz, DMSO-dJ: 333 a 4.49 (AB kvartet, J=18.1 Hz, 2H, S-CHJ; 529 (d, J-5.0 Hz, IH, β-laktfm-H); 5.89 (dd, 1=5.0 a 7.9 Hz, IH, β-laldám-H); 6.79 (s, IH, CH iiazol); 7.93 (šir. , 2H, NH); 837 ( šir.., IH, CH=N); 9.73 (d, J=7.8 Hz, IH, NH); 12.15 (s, IH, OH).
128 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.25 C šir., 4H, N-CHJ; 331 (s, 3H, N-CHJ; 3.62 a 427 (AB kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CHJ; 3.74 (šir., 4H, N-CHJ; 530 (d, 1=5.0 Hz, IH. β-laktm-H); 5.89 (dd, J=4.9 a 7.9 Hz, IH, p-laktán-H); 6.79 (s, IH, CH tiazol); 8.11 (s, IH, CH=N); 9.03 (šir., IH, NH); 9.31 (šir., IH, NH); 9.67 (d, 1=7.9 Hz, IH, NH); 9.87 (s. 2H, NH); 12.07 (s, IH, OH).
129 (300 MHz, DMSO-dJ: 0,70 (m; 4H, -CHj-C^-); 3,05 (m, IH); 331 a 4,49 (AB kvartet, 1=18 Hz, 2H, SCHJ; 4,38 (s, 3H, O-CHJ; 5,24 (d,
J=4,9 Ηζ,ΙΗ, B-laktám-H); 5,84 (dd, 1=7,9 Hz a 43 Hz, IH, B-laktämH); 6,86 (s, IH, -tiazolyl-H); 8,19 (d, J=3,9 Hz, IH); 8,21(s, IH, CH=N);
9,72 (d, >8,0 Hz, IH, NH);1138 (s, IH).
130 (300 MHz, CD3CN + DjO): U6 (t, 1=7 Hz, 3H); 1,68 (sextet, J=7 Hz, 2H); 133 (kvintet, >7 Hz, 2H); 3,93 (t, >7,1 Hz, 2H); 335 (s, 3H, OCHj); 338 a 4,57 (AB kvartet >18 Hz, 2H, SCHj); 5,59 (d, J=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 6,18 (d, J=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 7,40 (s, IH, tiazolyl-H); 8,63 (s, IH, CH=N).
131 (300 MHz, DjO): 0,74 (m, 2H); 0,88 (m, 2H); 238 a 2,38( 2x s, 3H, SCH}); 2,68 (m, IH); 3,45 a 3,94 (AB-systém, šir., 2H, SCHj); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 533 (d, >4,7 Hz, IH, B-laktám-H); 5,75 (d, >4,7 Hz, IH, B-laktám-H); 7,03 (s, IH, -tiazolyl-H); 8,36 (s, šir., IH, CH=N).
132 (300 MHz, DjO): 0,82 (t, >73 Hz, 3H); 139 (sextet, >7 Hz, 2H); 1,56 (kvintet, >7 Hz, 2H); 2,61 a 2,46 ( dva s, 3H, SCH3); 3,46 (t, >7,1 Hz, 2H); 335 a 4,01 (AB kvartet, >18 Hz, 2H, SCHj); 3,98 (s, 3H, O-CHj); 535 (d, >4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 5,78 (d, 1=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 7,05 (s, IH, tiazolyl-H); 839 (s, IH, CH=N).
133 (300 MHz, DMSO-d^; 2,68 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 337 a 4,23 (AB kvartet, >18 Hz, 2H, SCHj); 3,96 (s, 3H, O-CH3); 5,29 (d, J=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 8,48 (dd, >8 Hz a J=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 6,91 (s, IH, tiazolyl-H); 834 (s, IH, CH=N); 930 (s, IH); 9,90 (d, J=8,0 Hz, IH NH).
134 (300 MHz, DMS0-4+ D2O): 0,68 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 2,91 (m, IH); 3,62 a 432 (AB kvartet, >18 Hz, 2H, SCHj); 538 (d, J=4,9 Hz, IH, B4aktam-H); 5,85 (d, J=4,8 Hz, IH, B-laktám-H); 7,06 (s, IH, tiazolylH); 833 (s, IH, CH=N).
135 (300 MHz, DMSO^): 0,89 (t, J=7 Hz, 3H); 129 (sextet, J=7 Hz, 2H);
134 (kvintet, 1=7 Hz, 2H); 331 a · 4,47 (AB kvartet, J=18 Hz, 2H, SCHj); 332 (m, 2H); 524 (d, J-4,8 Hz, IH, B-laktám-H); 5,85 (dd, J=7,9 Hz a 4,8 Hz, IH, B-laktám-H); 6,69 (s, IH, tiazolyl-H); 821 (s, IH, CH=N); 8,47 (m, IH); 935 (d, J-7,9 Hz, IH, NH); 11,44 (s, IH); 1134(s, IH).
136 (300 MHz, DMSO-d*): 2,77 (s3H, NCHj); 3,0-32 (m, 4H); 3,35-3,6 (m, 4H); 3,63 a 4,03 (AB kvartet, J=18 Hz, 2H, SCHj); 3,95 (s, 3H, OCHj); 526 (d, J=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz a J=4,9 Hz, IH, B-laktám-H); 6,85 (s, IH. tiazolyl-H); 8,40 (s, IH, CH=N); 9,69 (d, J=8,0 Hz, IH, NH); 11,67 (s, IH).
137 (300 MHz, DMSO-d^): 339 a 4.54 (AB kvartet, J = 18.2 Hz, 2H, SCHj); 3.66 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCHj); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 5.26 (d, J » 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H);
6.95 (s, 1 H, Vazolyl-H); 7.96 (s, 1 H, CH=N); 8.4 (d, J = 4 Hz, NHCHj); 9.84 (d, J = 8 Hz, NH).
138 (300 MHz, DMSO-de): 1,43 (s, 9H, -OC(CHj)j)·, 3.62 a 4.02 (AB kvartet, J = 17.8 Hz, 2H, SCHj); 5.25 (d, J = 4.9 Hz, IH, β-laktám-H);
5.83 (dd, J = 4.9 a 8,0 Hz, IH, β-laktám-H); 6,93 (s, IH, tiazolyl-H); 820 (s, IH, CH=N); 9,69 (d, J = 8,0 Hz, IH, NH).
139 (300 MHz, DMSO-d^: 321 ( široký s, 4 H); 3.89 (široký s, 4 H); 330 a 433 (AB kvartet J = 18.1 Hz, 2H, SCHj); 527 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.77 (d, J = 58 Hz, 2H, -CHjF); 5.90 (dd, J = 5 Hz a 8.2 Hz, B-lakám-H); 8.66 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 82 Hz, NH).
140 (300 MHZ, DMSO-de); 1.02 (t, J-7.4 Hz, 3H, C-CH3); 2.32 (qd, J«7.4 a 73 Hz, 2H, C-C-CHj-C); 332 a 4.15 (AB, J=17.7 Hz, 2H, SCHj); 5.17 (d, J=52 Hz, IH, β-laktám-H); 5.73 (dd, J=5.2 a 8.8 Hz,
IH, β-laktám-H); 6.48 (s, IH, CH tiazol); 6.61 (t, J=73 Hz, 1H,
C=CH-C); 8.93 (s, IH, CH=N); 9.14 (d, J«8.8 Hz, IH, NH).
141 (90 MHz, DMSO-dj): 23 (s, 3 H, CH3); 1.8 - 2.1 (m, 1 H); 3.95 (s, 2H, SCHL); 3.9 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktaín-H); 5.9 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktám-H); 6.95 (s, 1 H. iiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH).
142 (90 MHz, DMSO-d*): 2.3 (s, 3 H, tiazolyl-CH3); 4.0 (s, 3 H, O-CH3);
3.75 a .43 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 5.4 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktám-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6.7 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7.05 (s, 1 H, tiazolyl-H); 835 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J « 8 Hz, NH).
143 (90 MHz, DMSO-de): 2.25 (s, 3 H, kiazolyl-CHj); 3.60 (s, 3 H, N-CH3);
3.7 a 4.15 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHi); 3.95 (s, 3 H, O-CH3);
535 (d, J « 5 Hz, 1 H, B-laloám-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, Blakíám-H); 6.7 (s, 1 H, iiazolyl-H); 7.02 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH).
144 (300 MHz, DMSOA): 2.83 (d, 3H, NCH3); 355 a 4.23 (AB kvartet, J - 19.8 Hz, 2H, SCHj); 3.84 (s, 3H, =N-OCHj); 531 (d, J = 53 Hz, IH, B-laktím-H); 5.70 (dd, J = 5.5 Hz a 9 Hz, B-laktám-H); 6.77 (s, IH, tiazolyl-H); 928 (s, 1 H, CH=N); 9.63 (d, J = 9 Hz, IH, NH).
145 (300 MHz, DMSO-d^);
Diastereomcr A: 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H); 124 (d, J = 6 Hz, 3H); 133 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -O(CHj)CH-O-); 2.9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3.62 a 4.61 (AB krartet J = 183 Hz, 2H, SCHj); 3.94 (s, 3H, =N-OCHj);
4.75 4.S4 (m. 1 H,-O-CIKCHjjj); 5.34 (d, J = 5 Hz, IH, B-laktím-H);
5.94 (dd, J = 5 Hz a 7.8 Hz, B-laktím-H); 6.9 (q, J = 5.3 Hz, 1 H, O(CHj)CH-O-); 6.92 (s, 1 H, tiazolyl-H); 83 (s, 1 H, CH=N); 9.96 (d, J = 7.8Hz,lH, NH).
Diastereomér B: 124 (d, J = 6 Hz, 3H); 122 (d, J = 6 Hz, 3H); 151 (d, J = 55 Hz, 3H, -O(CHj)CH-O-); 2.9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3.60 a
4.65 (AB kvartet, J = 183 Hz, 2H, SCHj); 3.93 (s, 3H, =N-OCH3); 4.75
4.84 (m, 1 H, -O-CH(CH3)j); 5.30 (d, J = 5 Hz, IH, B-laWán-H); 6.04 (dd, J = 5 Hz a 7.6 Hz, B-laktam-H); 6.8 (q, J = 5.3,1 H,-O(CH3)CHO-); 6.92 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.14 (s, 1 H, CH»N); 9.95 (d, J = 7.6 Hz, IH, NH).
146 (300 MHz, DMSOhV
Diastereomér A: 125 (d, J = 6 Hz, 6H); 150 (d, J = 5.4 Hz, 3H, OíCftJCH-O-); 218 (s, 3H, CHjCO); 3.76 a 4.48 (AB kvartet, J =
17.9 Hz, 2H. SCHj); 4.7 - 4.9 (m, 1 H, -O-CH(CHj)j); 5.3 l(d, J - 4.8 Hz, IH, B-latóám-H); 5.88 (dd, J = 4.8 Hz a 7.6 Hz, β-lakiám-H);
6.87 (q, J » 5.3 Hz, I H, -O(CH3)CH-O-); 7.1 (s, 1 H, Uazolyl-H); 8.28 (s, 1 H, CH=N); 9.93 (d, J = 7.6 Hz, IH, NH).
Diastereomá B: 123 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.49 (d, J = 5.4 Hz, 3H, O(CH3)CH-O-); 2.17 (s, 3H, CH3CO); 3.70 a 4.38 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 4.7 - 4.9 (m, 1 H, -O-CH(CHj)j); 528 (d, J = 4.8 Hz, IH, B-laldam-H); 5.83 (dd, J = 4.8 Hz a 7.6 Hz, B-Iatúm-H);6.80 (q, J = 5.2,1 H,-O(CHj)CH-O-); 7.1 (s, 1 H, tiazolyl-H); 8.18 (s, 1 H, CH=O); 9.91 (d, J = 7.6 Hz, IH, NH).
147 (300 MHz, DMSO-dj)
Diastereomeŕ A; 126 (d, J = 62 Hz, 6H); 153 (d, J = 5 Hz, 3H, O(CHj)CH-O-); 229 (s, 6H, 2 aryl-CH3); 3.60 a 454 (AB kvartet, J = 185 Hz, 2H, SCHj); 4.75 to 4.84 (m, 1 H, -O-CH(CH3)j); 5.34 (d, J = 5 Hz, IH, B-laldám-H); 5.97 (dd, J = 5 Hz a 7.7 Hz, B-laktím-H); 6.91 (q, J - 53 Hz, 1 H, -O(CH3)CH-O-); 6.92 (s, 1 H, Uazolyl-H); 7.12 a 7.49 (AB kvartet, J = 8 Hz, 2 x 4 aromat. H); 834 (s, 1 H, CH=N); 9.69 (d, J » 7.7 Hz, IH, NH).
Diastereomér B: 124 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 152 (d, J = 5.5 Hz, 3H, 45
O(CHj)CH-O-)·, 2.29 (3. 6 H, 2 Aryl-CH3); 339 a 431 (AB Lvanet, J « 18.4 Hz, 2H, SCHj); 4.75 to 4.84 (m. 1 H, -O-CS(CH3)2); 5.31 (d, J = 5 Hz, IH, B-lakxám-H); 5.93 (dd, J = 5 Hz a 7.7 Hz, B-laltíáin-H); 6.83 (q, J * 53,1 H,-0(CH3)CH-0-); 6.84 (s, 1 H, tiazolyl-H); 7.12 a 7.49 (AB kvartet, J = 8 Hz, 2 x 4 aromat. -H); 8.24 (s, 1 H. CH=N); 9.69 (d, J = 7.7 Hz, IH, NH).
A) a) (D20 + DC1): 3.62 (AB kvartet, J=16Hz, 2H, S-CHj); 5.10 (2d, J»5Hz, 2H, B-läctám-H); 6.20 (s, šir., IH, O-CH-O).
A) c) (DMSO-dí): 335 a 3.73 (AB kvartet, J=18Hz) resp. 3.70 (s), (2H, s-oy; 3.87 (s, 3H, N-O-CH»), 5.11 (d, MHz, B-laktám-H); 5.87 (m, IH. B-laktám-H); 6.20 resp. 626 (s, IH. O-CH-O); 6.77 resp. 6.78 (s, IH, tiazolyl-H);727-7.35 (m, 15H, Ar-H); 9.6 (s,šir.IH, NH- tiazolyl); 9.72 resp. 9.74 (d, MHz, IH, NH).
A) d) (DMSO-de): 338 a 3.76 (AB kvartet, J=18Hz) resp. 3.72 (s), (2H,
S-CHj); 3.88 (s, 3H, N-O-CHj), 5.15 (d, J=5Hz, B-laktám-H); 5.94 (dd, MHz a 5Hz, IH, B-laktím-H); 621 resp. 628 (s, 1H, O-CH-O); 6.81 resp. 6.82 (s, IH, tiazolyl-H); 9.77 resp. 9.78 (d, J=8Hz, IH, NH).
B) c) (CDClj): 32-33 (m, 2H, S-CHj); 5.05 (d, J=5Hz, B-laktám-H); 6,0 (dd,
J= 5 a 8Hz, IH, B-laktám-H); 6.4 (s, IH, O-CH-O): 7-7.4 (m. 30H, Ar-H).
B) d) (DMSO-dj): 3.72 (m, 2H, S-CH^; 5.15 (d, J=5Hz, B-lakám-H); 5.95 (ddJ«8Hz a 5Hz, IH, B-laktím-H); 63 ( šir. s, IH, O-CH-O); 6.8 (s, IH, tiazolyl-H); 9.75 (dJ=8Hz, IH, NH).
C) (300 MHz, DMSO-de): 335 a 3.77 (AB kvartet, J=18Hz) resp. 3.71 (s), (2H, S-CHj); 5.14 (d, J=5Hz, B-laktám-H); 5.97 (m, IH, β-laktán H); 5,79 (d, J=55 Hz, 2H. -CH2F); 6.20 resp. 627 (s, IH, O-CH-O); 9.81 resp. 9.84 (d, J=8Hz, IH, NH).
D) (300 MHz, DMSO-V 230 resp. 231 (s, 3H, O=C-CH3); 3.63 a. 3.80 (AB kvartet, J=18 Hz) resp. 3.76 (s) (2H, S-CH,); 530 (d, J=5Hz, IH, B-IaktámH); 6,00 (dd, J«8Hz a 5Hz, 1 H, B-laktám-H); 633 resp. 6,29 (s, IH, OCH-O); 7.16 resp. 7.17 (s, IH, CH kiazol); 10,04 resp. 10,05 (d, J«8Hz, IH, NH).
E) (300 MHz, DMSO-dí): 358 a 3.79 (AB kvanet, J=18.2Hz) resp. 3.75 (s) (2H, S-CH,); 5.17 (d, J=5Hz, IH. B-laktám-H); 5.94 (dd, J=8Hz a 5Hz, IH, B-laktím-H); 631 resp. 6,28 (s, IH. O-CH-O); 6.85 resp. 6.86 (s, IH, CH tiazol); 9.74 (d, J=8Hz. IH, NH); 12.38 (s, IH, OH).
F) c) (300 MHz, DMSO-dý): 1.4 (2s, 6H, C-(CHj)j); 13 (s, 9H, C-(CHj)3);3.6 a
3.7 (AB faartet, J=18 Hz) resp. 3.7 (s) (2H, S-CH,); 53 (d, J=5Hz, IH, Blakrám-H); 5.9 (dd, J=8Hz a 5Hz, IH, B4akám-H); 63 resp. 6,3 (s, IH, O-CH-O); 6.8 (s, IH, CH tiazol); 7.2-7.5 (m, 15H, CH aromat.); 9.6 (d, J=8Hz, ΙΗ,ΝΗ).
F) d) (300 MHz, DMSO-ty: 1.48 resp. 150 (s, 6H, C-íCH^; 3.60 a 3.77 (AB kvartet, J=18 Hz) resp. 3.74 (s) (2H, S-CH,); 5.19 (d, J=5.2Hz, IH, B-laktam-H); 6,01 (dd, J=85Hz a 53Hz, IH, B-laktám-H); 633 resp. 639 (s, IH, O-CH-O); 6.87 resp. 6.88 (s, IH, CH tiazol); 9.67 (d, J=85Hz, IH, NH).
G) (300 MHz, DMSO-ds): 1.00 (ζ J=75 Hz, 3H, C-CHj); 1.47 (s, 9H,O-C(CH,),); 237 (qd, J=75 Hz, 2H, C=C-CH,-C); 357 a 3.74 (AB kvartet, J=18,3 Hz) resp. 3.73 (s) (2H, S-CH,); 5.11 (d, J=5.1 Hz, 1H, βlaktán-H); 5.88 (dd, J=8.5 Hz a 5.1 Hz, IH, β-laktám-H); 632 resp. 636 (s, IH, O-CH-O); 636 (t, J=75 Hz, IH, C=CH-C); 7.05 (s, 1H, CH tiazol); 8.80 resp. 8.81 (d, J=8.4 Hz, IH, NH).
| H) a) | (300 MHz, DMSO-de): 2.7 (s, 3H, S-CHj); 3.5-3.6 (m, 4H, N-CH2); 3.7- 3.8 (m, 2H, N-CHi); 3.8-3.9 (m, 2H, N-CHj); 8.1 (s, IH, CH=O); 9.6 (šír., 2H, NH). |
| H) b) | (300 MHz, DMSO-de): 3.42 (s, 4H, N-CHj); 3.4-3.6 (m. 4H, N-CH,); 4.8 C šír. 2H, NH); 7.9 (šír., 2H, NH); 8.1 (s, IH, CH=O); 93 C šir., 1H.NH). |
| H) c) | (300 MHz, DMSO-de): 3.1-3.2 (s, 4H, N-CHj); 3.7-3.8 (m, 4H, N-CHJ; 4.8 (.šír. ,2H. NH); 8.0 (šir., 2H, NH); 9.6 (šir., IH, NH); 10.0 ( šir.,2H,NH). |
| D | (90 MHz, D2O): 1,2 ppm (t, 3H); 1,9 - 2,1 ppm (m, 4H); 3,3 - 3,7 ppm (m, 6H)· |
| D | (90 MHz, DMSO-de): 2,9 ppm (d, J e 5 Hz, 3H, NCH3), 3,4 - 3,8 ppm (m, 8H), 735 ppm (šír. kvartet, 1 H, NH). |
| K) | (90 MHz, DjO): U ppm (s, 9H). |
| L) | (90 MHz, DMSO-de + D2O): 2,8 ppm (s, 3H, NCH3); 3,4 - 3,65 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,4 ppm (m, 4H). |
| M) | (300 MHz, DMSO-de): 2.74 (s, 3H, C=N-CH3); 3.15 (s, 9H, N(CHs)j); 3.49 (m širm 2H, N-CHJ; 334 (m šir. , 2H, N-CHJ; 4.8 (šir., 2H, NH); 7.8 ( šir. 2H, NH). |
| N) | (90 MHz, DMSO-de): 2,85 ppm (s, 3H, NCHJ; 3,2 - 3,65 ppm (m, 8H); 8,1 ppm ($, IH, CH«O). |
SK 284962 Β6
| 0) | (90 MHz, DMS0-de + D20): 2,85 ppm (s, 3H, NCH^; 33 - 34 ppm (m, 4H); 34 -34 ppm (m, 4H). |
| P) | (300 MHz, DjO): 2.84 (s, 3H, N-CH3); 3.3-3.4 (m, 2H, N-CHj); 3.7-3.8 (m, 2H, N-CHj). |
| Q) a) | (90 MHz, DMSO-de): 2,65 ppm (s, 3H, S-CH3); 335 ppm (s, 6H, NCH^; 3,65 - 4,0 ppm (m, 4H); 4,0 - 43 ppm (m, 4H), 9,45 ppm (šiniýs, IH, NH). |
| Q) b) | (90 MHz, DMSCMy: 33 ppm (s, 6H, NCH^; 34 - 3,8 ppm (m, 4H); 3,8 - 43 ppm (m, 4H). |
| R) a) | (90 MHz, DMSCWí): 245 ppm (s, 3H, SCH3); 3,45 ppm (s, 3H, NCHj). |
| R) b) | (90 MHz, DMSO-dé): 3,15 ppm (s, 3H, NCHj); 33 * 3,28 ppm (m, 2H); 3,28 - 335 ppm (m, 2H); 3,4 - 345 ppm (m, 4H); 5,18 ppm ( široký 2H); 8,05 (s, IH, -CH=0); 8,1 - 83 ( široký s, 2H). |
| R) c) | (300 MHz, DMSO-ťU: 3,16 ppm (m, 3 + 4 H); 3,63 ppm (m, 4H); 6,7 ppm (široký s, 5H); 84 (široký s, IH); 10,0 ppm (široký 2H). |
| S) | (300 MHz, DMSO <U: 245 (s, 2H, N-CHj); 5.92 (s, 2H, NH). |
| T) | (300 MHz, DMSO d^): 04 (m, 2H, CHj); 0.7-0.8 (m, 2H, CHj); 2.4-24 (m, IH, N-CH); 4.7 (šir., 2H, NH); 74 (Šir. 2H, NH); 83 (šír. IH, NH); 8.9 (šir., IH, NH). |
| U) | (300 MHz, DMSO <y: 2.7 (s, 3H. N-CH0; 4.7 ( šir. 2H, NH); 7.7 |
fšir ., 1H, NH); 92 (šir., IH, NH/OH); 9.8 (šir.. IH, NH/OH).
V) (300 MHz, DMSO d^): 2.79 (d, J=4.8Hz 6H, NCCH^; 3.20 (s, 3H, NCH,); 32 (m, 2H, N-CHj); 3.6 (m, 2H, N-CHj); 4.7 ýeľmi šir., 2H, NH); 7.7 (šir. 2H, NH); 10.4 ( šir. IH, NH).
W) (300 MHz, DjO): 6.75-6.85 (m, IH, CH aromat. ); 6.9-7.0 (m, IH, CH aromat. ); 7.1-7.15 (m, IH, CH aromat,); 7.7 (s, IH, CH=N).
X) (300 MHz, DjO): 2,0 (m, IH); 2,47, 235 (s, s, spoločJH, -SCHj); 0,84 (m, 2H); 0,69 (m, 2H).
Y) (300 MHz, DjO): 336 (t, J=7 Hz, 2H); 251, 2,43 (s, s,^cflxxne 3H, SCHj); 155 (fcdnbet J=7 Hz, 2H); 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H); 0,85 (t, J=7 Hz, 3H).
Z) (90 MHz, DMSO-d*): 3,65 ppm (s, 3H, NCHj).
AA) a) (300 MHz, DMSO dj): 2.19 (s, 3H, C-CH,); 3.84 (s, 3H, N-CH3); 5.84 (d, J=3.8Hz IH, C=CH); 658 (d, J=3.8Hz 1Hz, C=CH); 8.76 (s, IH, NH);
8.93 (s, IH, NH).
AA) b) (300 MHz, DMSO (ζ): 23 (s, 3H, C-CHS); 2.75 (s, 3H, S-CH3); 3.65 (s, 3H, N-CHj); 62 (d, J=4Hz IH, C=CH); 7.1 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 10.6 (s, šír. 5H,NH).
AA) c) (300 MHz, DMSO áj. 2.2 (s, 3H, C-CH?); 3.1 (S, 3H, N-CH3); 5.95 (d,
J=4Hz IH, C=CH); 65 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 72 (veltni šir. 5H, NH).
AB) (300 MHz, DMSO <VD2O): 6.75-6.85 (m, IH, CH aromat.); 7.00-7.05 (m, IH, CH aromat.); 7.05-7.10 (m, IH, CH aromat. ).
AO (300 MHz, DMSO <VD2O): 824 (s, IH, CH=N); 520 (d, J=5.2 Hz, IH, B-la tam-H); 4.07 (d, J=52 Hz, IH, B-laktám-H); 3.89 a. 3.61 (ABq, 1=17.8 Hz, 2H, SCHj).
AD) (300 MHz, DMSO (VCDjCOjD+CFjCOOD): 8.67 (s, 1H, CH=N); 5.385.40 (2d, 2H, 2B-Iakom-H); 4,01 (s, 3H, CH3-O); 3,984.00 (ABq, 2H, SCHj).
AE) (300 MHz, DMSO d*): 8.14 (s, IH, CH=N); 5.33 (d, J=5.6 Hz, IH, CH); 4.80 (d, J=5.6 Hz, IH, CH); 3.88 a 338 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCHj).
AF) (300 MHz, DMSO 7.96 (s, IH, CH«N); 5.17 (d, 1=52 Hz, IH, CH); 5.02 (d, J=52 Hz, IH, CH); 3.96 a 3.47 (ABq, J=17.7 Hz, 2H, SCHj).
AG) (300 MHz, DMSO φ 835 (s, IH, CH=N); 531 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 5.14 (d, 1=5.1 Hz, IH, CH); 428 a. 3.84 (ABq, J=17.9 Hz, SCHj).
AH) (300 MHz, DMSO ds): 8.41 (s, IH, CH»N); 5.34 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 5.18 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 4.37 a 3.80 (ABq, J=17.9 Hz, SCHj).
AD (300 MHz, DMSO dj): 8.61 (s, IH, CH=N); 536 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 5.18 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 4.42 a 3.71 (ABq, J=18.0 Hz, SCHj); 2.74 (s, 3H, SCHj).
AJ) (300 MHz, DMSO d«): 832 (s, IH, CH=N); 536 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 521 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 4.46 a 3.79 (ABq, J-17.7 Hz, 2H, SCHj);
2.95 (s, 3H, N-CH,).
AK) (300 MHz, DMSO dj: 831 (s, IH, CH=N); 736-6.84 (m, 10H, 2Ph); 528 (d, J=4.8 Hz, IH, CH); 5.00 (d, J=5.1 Hz, IH, CH); 4.13 a 3.93 (ABq, J= 16.8 Hz, 2H, SCHj).
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 7-Acylamino-3-(imino)metylcefalosporín všeobecného vzorca (I) v ktoromR1 predstavuje atóm vodíka alebo esterový zvyšok,R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (llb) alebo (líc) (llb) (TTc!kdeR4 znamená atóm vodíka, (C|.8)-alkylovú, (C2.8)-alkenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú, fenylovú, (CM2)-acylovú alebo terocyklylovú skupinu,R5 predstavuje atóm vodíka, (C|_8)-alkylovú, (C2.8)-alkenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú, fenylovú alebo heterocyklylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild), (íle)
alebo (Ilf) SR7 ^Z cx 9 . p D? ^NR8 L . K \En Xpio (iid) (Ue) (Uf) kdeR7 znamená (Cb8)-alkylovú alebo fenylovú skupinu,R8 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú alebo (Cj.jj-alkylovú skupinu,R9 znamená atóm vodíka alebo (Cj.8)-alkylovú skupinu,R10 predstavuje atóm vodíka, (C|.s)-alkyenylovú skupinu, (C28)-alkenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca-N=CH-Phe, kdePhe znamená fenylovú skupinu,R9 a R10 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu,Z znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu N-R13, kdeR13 predstavuje atóm vodíka, (Ct.gj-alkylovú alebo (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, aR11 znamená atóm vodíka, (C^gj-alkylovú, fenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú alebo heterocyklylovú skupinu,R4 a R5 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, aR6 znamená heterocyklylovú skupinu,W znamená atóm dusíka alebo skupinu CH,V znamená skupinu CH alebo N-O, aR3 znamená atóm vodíka, (Cj.gjalkylovú skupinu, (Q.12)-acylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu. - 2. Zlúčenina podľa nároku 1, pričomR znamená skupinu všeobecného vzorca (llb) alebo (líc) / c — N — N=RbV (llb) (líc) kdeR4 znamená atóm vodíka, fenylovú, (C3.6)-cykloalkylovú alebo (CM)-alkylovú skupinu,R5 predstavuje atóm vodíka, (C1.4)-alkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild), (íle) alebo (Ilf)
SR7 „Z z X S 9 c — C R3 — tu XNR8 ''«z \R10 \E11 (Ild) (íle;(Ilf >kdeR7 znamená (Ci_4) alkylovú skupinu,R8 predstavuje atóm vodíka, (C3.8)-cykloaIkylovú skupinu alebo (Q.j-alkvlovú skupinu,R9 znamená atóm vodíka alebo (CM)-alkylovú skupinu,R10 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, fenylovú skupinu, (C2.8)-alkenylovú skupinu, (C3_6)-cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, nesubstituovanú (Ci_8)-alkylovú skupinu alebo (C18)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, halogénom, aminoskupinou, mono(Cb8)-alkylaminoskupinou, di(C|.8)-alkylaminoskupinou, tri(Ci_g)-alkylaminoskupinou, pyridylovou skupinou alebo zvyškom sulfónovej kyseliny, alebo skupinu všeobecného vzorcaOR’3 kdeR12 predstavuje atóm vodíka alebo (C|.4)-alkylovú skupinu, Z znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu N-R13, kdeR13 predstavuje atóm vodíka alebo (C|.4)-alkylovú skupinu, a R11 znamená atóm vodíka, dihydroxyfenylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, nesubstituovanú (C|.4)-alkvlovú skupinu alebo (Q^j-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná pyridylovou skupinou, monojC^gj-alkylaminoskupinou, dijC^-alkylaminoskupinou alebo tri(Ci.8)-alkylaminoskupinou,R4 a R5 a/alebo R9 a R10 nezávisle spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, aR6 znamená heterocyklylovú skupinu, aR3 predstavuje atóm vodíka, (Q.^-acylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nesubstituovanú (C1.s)alkylovú skupinu alebo (C|.8)alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná halogénom alebo karboxylovou skupinou. - 3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Is)COOR' v ktoromR3 predstavuje atóm vodíka, (C1.4)-acylovú skupinu, nesubstituovanú (Ci.s)-alkylovú skupinu alebo (C).4)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou a/alebo fluórom, aR2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) alebo (líc) pričomR2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb)-N(R4R5) (Ilb), kdeR4 má význam definovaný v nároku 1, aR5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (íle) (ilb) (íle) kdeR4 znamená atóm vodíka alebo (C].4)-alkylovú skupinu, aR5 predstavuje atóm vodíka, nasýtenú alebo nenasýtenú nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná oxoskupinou, (C].4)-alkylovou skupinou, aminoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, benzotiazolylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild), (íle) alebo (Uf)
SR7 Z — c '''nr8 X 9 — C R’ χ/ Krío V (Ild) (íle) (Ilf) kde R7 predstavuje (C14)-alkylovú skupinu, R8 znamená atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu alcbo (Cj^j-alkylovú skupinu,R9 predstavuje atóm vodíka alebo (Ct_4)-alkylovú skupinu, R10 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, alylovú skupinu, (C3 6)-cykloalkvlovú skupinu, nesubstituovanú (Ci_s)-alkylovú skupinu alebo (C1.g)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná trifluórmetylovou skupinou, di(C]_8)-alkylaminoskupinou, tri(C|.8)-alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou alebo skupinou SO3H, aR predstavuje atóm vodíka, pyridylovú skupinu, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú C(|.4)-alkylovú skupinu, (C!.4)-alkylovú skupinu substituovanú pyridylovou skupinou alebo tri(Ci.8)-alkylaminoskupinou, nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, alebo heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 dusíkové heteroatómy, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná (C1.4)-alkylovou skupinou a/alebo tionoskupinou,R4 a R5 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho nasýtené nesubstituované heterocyklylové skupiny obsahujúce 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, a nasýtené heterocyklylové skupiny obsahujúce 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, ktoré sú raz alebo niekoľkokrát substituované oxoskupinou alebo (C, 4)-alkylovou skupinou, a/aleboR9 a R10 spoločne s atómom dusíka predstavujú nasýtenú nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové a/alebo kyslíkové heteroatómy, alebo nenasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 alebo 2 dusíkové a/alebo kyslíkové heteroatómy, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná skupinou CHO alebo (C]_4)-alkylovou skupinou. - 4. Zlúčenina podľa nároku 1,Z t· — c ~''N — R10 >9R9 (He), kdeZ znamená skupinu N-R13, kdeR13 má význam definovaný v nároku 1, aR9 a R10 spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, ktorou je piperazinylová skupina.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, 7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, a 7-[[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminometyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu.
- 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktoromR2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) (Hb), kdeR4 má význam definovaný v nároku 2, aR5 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, (C14)-alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild) alebo (íle) — c (Ild) (íle) kdeR8 má význam definovaný v nároku 2,Z má význam definovaný v nároku 2,R9 má význam definovaný v nároku 2,R7 znamená metylovú skupinu,R10 predstavuje atóm vodíka, (C]4)-alkylovú skupinu alebo hydroxyskupinu, aR4 a R5 a/alebo R9 a R10 nezávisle spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, a skupiny všeobecných vzorcov (Ilb), (Ild) a (íle) môžu byť v ľubovoľnej tautomémej forme, vo voľnej forme, alebo v prípade, že taká forma existuje, vo forme adičnej soli s kyselinou, vnútornej soli, kvartémej soli alebo hydrátu.
- 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktoromR2 znamená skupinu všeobecného vzorca (Ilb) — N XR5 R (Hb), kdeR4 má význam definovaný v nároku 2, aR5 predstavuje atóm vodíka, (C3.6)-cykloalkylovú skupinu, (C|.4)-alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (Ild) alebo (íle) — c (Ild) <IIe) kdeR7 má význam definovaný v nároku 2,R8 má význam definovaný v nároku 2,Z má význam definovaný v nároku 2,R9 má význam definovaný v nároku 2, aR10 predstavuje atóm vodíka, (Cj^-alkylovú skupinu alebo hydroxyskupinu, alebo symboly R4 a R3 a/alebo R5 a R10 nezávisle spoločne s atómom dusíka predstavujú heterocyklylovú skupinu, a skupiny všeobecných vzorcov (Ilb), (Ild) a (íle) môžu byť v ľubovoľnej tautomémej forme, vo voľnej forme, alebo v prípade, že taká forma existuje, vo forme adičnej soli s kyselinou, vnútornej soli, kvartémej soli alebo hydrátu.
- 8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom V, W a R3 majú význam definovaný v nároku 1 a X' znamená odstupujúcu skupinu.
- 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z predchádzajúcich nárokov vo voľnej forme.
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z predchádzajúcich nárokov vo forme soli.
- 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 10 vo forme adičnej soli s kyselinou.
- 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 10 vo forme soli s kovom.
- 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 9 až 12 vo forme solvátu.
- 14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo voľnej forme v spojení s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 15, pričom liečivom je antibiotikum.
- 17. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie mikrobiálnych ochorení.
- 18. Použitie podľa nároku 17, pričom mikrobiálne ochorenie je spôsobené baktériami vybranými zo súboru zahŕňajúceho baktérie rodov Pseudomonas, Enterobacter, Enlemcocciis, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia a Proteus.Koniec dokumentu v ktoromV, W a R3 majú význam definovaný v nároku 1 a buďa) Rb predstavuje hydroxyskupinu a R‘ a Rd spoločne tvoria väzbu, aleboβ) Rd predstavuje atóm vodíka, katión, skupinu tvoriacu ester alebo silylovú skupinu, a Rb a Rc spoločne znamenajú oxoskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)H2N-R2 (IV), v ktorom R‘ má význam definovaný v nároku 1, alebo že sab) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI), v ktorom R1 a R2 majú významy definované v nároku 1, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) (Vil),
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT79495A AT402820B (de) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Organische verbindungen |
| AT99295A AT402821B (de) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Organische verbindungen |
| AT69896A AT403283B (de) | 1996-04-17 | 1996-04-17 | 3-methylimino-3-cephemderivate |
| AT73396A AT403284B (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | 3-methylimino-3-cephemderivate |
| PCT/EP1996/002023 WO1996035692A1 (en) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Antibacterial cephalosporins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK150397A3 SK150397A3 (en) | 1998-03-04 |
| SK284962B6 true SK284962B6 (sk) | 2006-03-02 |
Family
ID=27421316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1503-97A SK284962B6 (sk) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | 7-Acylamino-3-(hydrazono)metylcefalosporíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6531465B1 (sk) |
| EP (2) | EP1221446B1 (sk) |
| JP (2) | JPH11506429A (sk) |
| KR (1) | KR100451336B1 (sk) |
| CN (1) | CN1142937C (sk) |
| AR (1) | AR001931A1 (sk) |
| AT (2) | ATE233268T1 (sk) |
| AU (1) | AU712814B2 (sk) |
| BR (1) | BR9608517A (sk) |
| CA (1) | CA2219656C (sk) |
| CO (1) | CO4750666A1 (sk) |
| CY (1) | CY2445B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ352997A3 (sk) |
| DE (2) | DE69634581T2 (sk) |
| DK (1) | DK0824535T3 (sk) |
| ES (1) | ES2193246T3 (sk) |
| HK (1) | HK1008993A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9801387A3 (sk) |
| IL (2) | IL118221A (sk) |
| MX (1) | MX9708696A (sk) |
| NO (1) | NO326126B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ308518A (sk) |
| PE (1) | PE8398A1 (sk) |
| PL (1) | PL193133B1 (sk) |
| PT (1) | PT824535E (sk) |
| RU (1) | RU2183212C2 (sk) |
| SK (1) | SK284962B6 (sk) |
| TW (1) | TW452579B (sk) |
| WO (1) | WO1996035692A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA963758B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020115852A1 (en) * | 1997-04-01 | 2002-08-22 | Gerd Ascher | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
| AT405180B (de) * | 1997-04-01 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung |
| ID22441A (id) * | 1997-04-01 | 1999-10-14 | Biochemie Gmbh | 7-asilamino-3-(metilhidrozono) metil-sefalosporin tersubstitusi antibakteri dan senyawa antara |
| AT406772B (de) * | 1998-03-23 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung |
| EP1226138B1 (en) * | 1999-10-08 | 2004-12-29 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| KR100739830B1 (ko) * | 2001-03-23 | 2007-07-13 | 주식회사 하원제약 | 세파로스포린 유도체의 제조방법 |
| US7049310B2 (en) * | 2001-04-06 | 2006-05-23 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| PE20040657A1 (es) | 2002-07-15 | 2004-11-08 | Sandoz Ag | Cefalosporinas |
| DK1575951T3 (da) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi |
| CA2519429C (en) * | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| DK1828167T3 (da) * | 2004-06-04 | 2014-10-20 | Debiopharm Int Sa | Acrylamidderivater som antibiotiske midler |
| JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| US8263613B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-09-11 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors |
| EP2861608B8 (en) | 2012-06-19 | 2019-06-19 | Debiopharm International SA | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
| MY189221A (en) | 2016-02-26 | 2022-01-31 | Debiopharm Int Sa | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| JP2022546780A (ja) | 2019-09-06 | 2022-11-08 | ナブリヴァ セラピュティクス ゲーエムベーハー | シデロフォア・セファロスポリン・コンジュゲートおよびその使用 |
| CN110590814A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-12-20 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2333263A1 (de) * | 1972-07-07 | 1974-01-24 | Ciba Geigy Ag | 7 beta-amino-3-oximinomethyl-cephem-4carbonsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5417030B2 (sk) | 1972-12-06 | 1979-06-27 | ||
| DE2262500A1 (de) * | 1972-12-20 | 1973-07-05 | Lilly Co Eli | 3-oxyiminomethylcephalosporinverbindungen |
| US4053469A (en) | 1973-02-28 | 1977-10-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of 7-acylamino-3-oxyiminomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS49109391A (sk) | 1973-02-28 | 1974-10-17 | ||
| JPS49124091A (sk) * | 1973-03-30 | 1974-11-27 | ||
| JPS5013389A (sk) * | 1973-06-08 | 1975-02-12 | ||
| JPS5093989A (sk) * | 1973-10-25 | 1975-07-26 | ||
| JPS5076085A (sk) * | 1973-10-31 | 1975-06-21 | ||
| JPS5083391A (sk) * | 1973-11-28 | 1975-07-05 | ||
| JPS5715597B2 (sk) * | 1973-12-20 | 1982-03-31 | ||
| JPS50131982A (sk) * | 1974-04-05 | 1975-10-18 | ||
| US4101658A (en) | 1975-06-04 | 1978-07-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibacterial hydrazono cephalosporins |
| JPS5283865A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives |
| JPS5470294A (en) * | 1977-11-09 | 1979-06-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| US4258181A (en) * | 1978-09-05 | 1981-03-24 | American Cyanamid Company | Substituted 9,10-anthracenebishydrazones |
| JPS56118085A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 2-methylcephalosporin derivative and its preparation |
| US20020115852A1 (en) * | 1997-04-01 | 2002-08-22 | Gerd Ascher | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
-
1996
- 1996-05-10 DE DE69634581T patent/DE69634581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 KR KR1019970708010A patent/KR100451336B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PT PT96919770T patent/PT824535E/pt unknown
- 1996-05-10 SK SK1503-97A patent/SK284962B6/sk unknown
- 1996-05-10 DE DE69626389T patent/DE69626389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CA CA002219656A patent/CA2219656C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 HU HU9801387A patent/HUP9801387A3/hu unknown
- 1996-05-10 DK DK96919770T patent/DK0824535T3/da active
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002023 patent/WO1996035692A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 AT AT96919770T patent/ATE233268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP8533793A patent/JPH11506429A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-10 AU AU58184/96A patent/AU712814B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 EP EP02008065A patent/EP1221446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 PL PL323233A patent/PL193133B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CN CNB961944404A patent/CN1142937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 NZ NZ308518A patent/NZ308518A/xx unknown
- 1996-05-10 EP EP96919770A patent/EP0824535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 ZA ZA9603758A patent/ZA963758B/xx unknown
- 1996-05-10 ES ES96919770T patent/ES2193246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 RU RU97120241/04A patent/RU2183212C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 IL IL11822196A patent/IL118221A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CO CO96023680A patent/CO4750666A1/es unknown
- 1996-05-10 IL IL13253296A patent/IL132532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CZ CZ973529A patent/CZ352997A3/cs unknown
- 1996-05-10 BR BR9608517A patent/BR9608517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT02008065T patent/ATE292637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 AR AR33649596A patent/AR001931A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 PE PE1996000335A patent/PE8398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-23 TW TW085106099A patent/TW452579B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-10 NO NO19975151A patent/NO326126B1/no unknown
- 1997-11-11 MX MX9708696A patent/MX9708696A/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-10 HK HK98109805A patent/HK1008993A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-21 US US09/861,838 patent/US6531465B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-03 US US10/308,331 patent/US7317101B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-14 CY CY0400057A patent/CY2445B1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-31 JP JP2006235995A patent/JP2007023046A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284962B6 (sk) | 7-Acylamino-3-(hydrazono)metylcefalosporíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| KR101023035B1 (ko) | 세펨 화합물 | |
| FI80043B (fi) | Kefalosporin derivat. | |
| EP1663245A1 (en) | Cephem compounds | |
| HU190878B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU204531B (en) | Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0248645A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| CA2284501C (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| FI73442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| AT403284B (de) | 3-methylimino-3-cephemderivate | |
| AT403283B (de) | 3-methylimino-3-cephemderivate | |
| EP1077981B1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| SK14152000A3 (sk) | Cefalosporíny obsahujúce cyklické aminoguanidíny ako substituenty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| JPS6236387A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法 | |
| IL141442A (en) | Guanidine derivatives of cephalosporins | |
| KR910004334B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 | |
| EP0250172A2 (en) | Cephalosporin compounds & processes for preparing the same | |
| CZ345799A3 (cs) | Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty | |
| CS268549B2 (en) | Method of new cephalosporin derivatives production | |
| JPS63264488A (ja) | セファロスポリン化合物 |