CN110590814A - 一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢唑林钠产生的二聚体杂质D及生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法。包括：起始原料A、氢氧化钠在溶剂乙醇、水中进行反应，用稀盐酸调节pH，萃取，蒸馏得到中间体B；将中间体B加至二氯甲烷中，加入戴斯.马丁试剂.用淬灭反应液，过滤得到化合物C的母液，备用；将化合物A，三乙酰基硼氢化钠依次加入到二氯甲烷中，再加入产物C的母液，反应完后，淬灭，萃取，并用层析硅胶柱纯化得到二聚体杂质D。所合成的二聚杂质D可以为反应提供杂质对照。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，更具体的说是生产头孢唑林钠产生过程中的二聚体杂质的合成方法。
背景技术
头孢唑林钠为半合成的第三代头孢菌素。制品为游离酸(五水化合物)，并加有一定量的无水碳酸钠，制成注射剂供用。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。
头孢唑林钠于1978年被发现。1983年，英国葛兰素公司首先将其开发上市。1992年，头孢唑林钠在我国首次上市，1993年被正式列入我国基本药物目录。经过10多年的临床应用验证，头孢唑林钠具有抗菌谱广、耐酶等特点，它对铜绿假单胞菌的抗菌活性强，被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。头孢唑林钠的抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成。与其它头孢菌素类药相似，该品能抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，使交叉连接不能形成，从而影响细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡。
主要的合成路线主要：
CN105541870, 2016,报道了公布了以7-氨基头孢酸为原料制得头孢唑林钠；其中有关反应方程式：
二聚体化合物是头孢唑林钠合成过程中出现的杂质MS:[M+H]+=485.1，但是该杂质但是迄今为止还没有很有效的合成方法的研究报道。
发明内容
本发明提供了一种二聚物以及简单的合成二聚物的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种头孢唑林钠产生的二聚体杂质D，其特征在于他为如下的结构：
本发明进一步公开了头孢唑林钠产生的二聚体杂质D的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）起始原料A、氢氧化钠在溶剂乙醇、水中进行反应，反应条件温度为30℃，时间12小时，用稀盐酸调节pH，萃取，蒸馏得到中间体B；所述起始原料A：氢氧化钠的摩尔比为1：2.5--4；
2）将1）中得到的中间体B加至二氯甲烷中，加入戴斯.马丁试剂. 用淬灭反应液，过滤得到化合物C的母液，备用；所述的中间体B：戴斯.马丁试剂比例为1：1--3；
3）将化合物A，三乙酰基硼氢化钠依次加入到二氯甲烷中，再加入2）产物C的母液，反应完后，淬灭，萃取，并用层析硅胶柱纯化得到二聚体杂质D；
所述的化合物C:三乙酰基硼氢化钠比例为1：1—3；
本发明所述步骤3)层析柱所用溶剂为乙酸乙酯：石油醚=5：1--3
本发明更进一步公开了头孢唑林钠产生的二聚体杂质D在用于制备检测头孢唑林钠杂质对照品方面的应用，实验结果显示该合成方法简单，有效。
本发明更加详细的描述如下：
本发明公开的头孢唑林钠二聚杂质D的合成方法的合成路线如下：
1）起始原料A、氢氧化钠在溶剂乙醇、水中进行反应，用稀盐酸调节pH，萃取，蒸馏得到中间体B；
2）将1）中得到的中间体B加至二氯甲烷中，加入戴斯.马丁试剂. 用淬灭反应液，过滤得到化合物C的母液，备用；
3）将化合物A，三乙酰基硼氢化钠依次加入到二氯甲烷中，再加入2）产物C的母液，反应完后。淬灭，萃取，并用层析硅胶柱纯化得到二聚体杂质D。
本发明所述的合成方法中，优选化合物B：戴斯.马丁试剂比例为1：1.05。
本发明所述的合成方法中，优选化合物C:三乙酰基硼氢化钠比例为1：1.05。
本发明所述的合成方法中，优选步骤1）反应条件温度为30℃，时间12小时。
本发明所述的合成方法中，步骤3)层析柱所用溶剂优选为乙酸乙酯：石油醚=5：1。
本发明公开的生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法所具有的积极效果在于：
（1）提供了一种简单的合成二聚物的合成方法。
（2）所合成的二聚杂质D可以为反应提供杂质对照，解决了头孢唑林钠的杂质分析控制问题。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明一种在生产头孢唑林钠产生的二聚杂质D的合成方法加以进一步的说明，特别加以说明化合物A可以通过US5552542, 1996提供的方法合成或从市场上买到；所用到的氢氧化钠，戴斯.马丁试剂、三乙酰基硼氢化钠均有市售。
实施例1
一种在生产头孢唑林钠产生的二聚杂质D的合成方法，包括以下步骤：
1）分别向装有温度计，机械搅拌的1000 ml的三口瓶中加入50.00 g (0.183 mol) 化合物A，250 ml乙醇，125ml水，在30℃的温度下缓慢加入18.30 g (0.457mol) 氢氧化钠，保温30 ℃，保温反应12 小时，TLC监测反应，反应结束后，蒸除反应液中的乙醇，用5%的盐酸水溶液调节pH≈7，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到化合物B 34.50 g，收率82%，含量为98.2%。
2）向氮气保护下，装有温度计，机械搅拌的2000 ml的三口瓶中加入34.50 g(0.15 mol) 化合物B，1000 ml 干燥的二氯甲烷，在20 ℃缓慢加入66.80 g (0.158mol)戴斯.马丁试剂，反应1 小时，TLC监测反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液将反应液pH≈8.将混合物的通过垫有硅藻土的布氏漏斗过滤，滤饼用少量的干燥的二氯甲烷润洗。C母液无需处理。
3）向装有温度计，机械搅拌的2000 ml的三口瓶中加入28.59 g (0.105 mol) 化合物A，三乙酰基硼氢化钠 24.47 g (0.115ml)， 300 ml 干燥的二氯甲烷，滴加加入1000ml 上一步C母液，用冰水浴，控制温度25 ℃，保温反应1.5 小时，TLC监测反应，反应结束后，反应用500 ml水淬灭，用二氯甲烷萃取得到粗品85.0 g，用层析硅胶柱（200目硅胶，所用溶剂为乙酸乙酯：石油醚比例为5：1）纯化得到二聚体D 24.23 g， 两步收率33.21%，含量为93.1%。1H NMR(DMSO-d 6 )δ10.54(br,2H),8.25(br,4H),4.85(s,2H), 4.3-4.5(m,2H),4.3-4.5(m,4H), 3.44(d, 2H), 3.20-3.25(m,5H), 2.21(s,3H). [M+H]+=485.1.
按照上述配方可以高效的合成二聚杂质D。但是两步的合成收率低下，最后还原胺化反应杂质比较多。纯化较难。
实施例2
1）分别向装有温度计，机械搅拌的1000 ml的三口瓶中加入50.00 g (0.183 mol) 化合物A，250 ml乙醇，125ml水，在30℃的温度下缓慢加入18.30 g (0.457mol) 氢氧化钠，保温30 ℃，保温反应12 小时，TLC监测反应，反应结束后，蒸除反应液中的乙醇，用5%的盐酸水溶液调节pH≈7，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到化合物B 34.50 g，收率82%，含量为98.2%
2）向氮气保护下，装有温度计，机械搅拌的2000 ml的三口瓶中加入34.50 g (0.15mol) 化合物B，1000 ml 干燥的二氯甲烷，用冰水浴将反应温度降低至0℃，缓慢加入66.80g (0.158mol) 戴斯.马丁试剂，保温反应1 小时，TLC监测反应，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液将反应液pH≈8.将混合物的通过垫有硅藻土的布氏漏斗过滤，滤饼用少量的干燥的二氯甲烷润洗。C母液无需处理直接用到下一步。
3）向装有温度计，机械搅拌的2000 ml的三口瓶中加入28.59 g (0.105 mol) 化合物A，三乙酰基硼氢化钠 24.47 g (0.115ml)， 300 ml 干燥的二氯甲烷，滴加加入1000ml 上一步C母液，用冰水浴，控制温度10℃，保温反应2小时，TLC测反应，反应结束后，反应用500 ml水淬灭，用二氯甲烷萃取得到粗品80.0 g，用层析硅胶柱（200目硅胶，所用溶剂为乙酸乙酯：石油醚比例为5：1）纯化得到二聚体D 32.11 g， 两步收率44%，含量为95.1%。1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(br,2H),8.25(br,4H),4.85(s,2H), 4.3-4.5(m,2H),4.3-4.5(m,4H), 3.44(d, 2H), 3.20-3.25(m,5H), 2.21(s,3H). [M+H]+=485.1.
按照上述配方可以高效，高质量的合成二聚体杂质D。还原胺化的反应过程中杂质少，反应快纯化简单，很容易得到合成二聚杂质D。
实施例3
Agilent 1200高效液相色谱仪，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的半制备柱(10mm×250mm，10μm)，5mmol/L的乙酸铵溶液-甲醇（两者的体积比为700-900:300-100）为流动相，取样品适量，以水溶解，配制为10～200mg/ml 杂质制备供试液，进样量100μl，流速1～3ml/min，检测波长246nm，柱温30℃。在该色谱条件下，头孢唑林钠约20分钟出峰，杂质约在15分钟出峰。
取该杂质单体适量，以稀释剂配制为0.5mg/ml的溶液，按头孢唑林钠有关物质检查方法测定，以面积归一化法计算主峰的纯度为 99.2％。在15分钟并未发现出峰。为进一步验证，将供试液添加到头孢唑林钠样品溶液中作为混合溶液进行HPLC测定，在15分钟有出峰，通过色谱图证明头孢唑林钠样品中无目标杂质峰。
在详细说明较佳的实施例之后，熟悉该项技术人员可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (4)
1.一种头孢唑林钠产生的二聚体杂质D，其特征在于它具有如下的结构：
2.权利要求1所述头孢唑林钠产生的二聚体杂质D的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）起始原料A、氢氧化钠在溶剂乙醇、水中进行反应，反应条件温度为30℃，时间12小时，用稀盐酸调节pH，萃取，蒸馏得到中间体B；所述起始原料A：氢氧化钠的摩尔比为1：2.5--4；
2）将1）中得到的中间体B加至二氯甲烷中，加入戴斯.马丁试剂. 用淬灭反应液，过滤得到化合物C的母液，备用；所述的中间体B：戴斯.马丁试剂比例为1：1--3；
3）将化合物A，三乙酰基硼氢化钠依次加入到二氯甲烷中，再加入2）产物C的母液，反应完后，淬灭，萃取，并用层析硅胶柱纯化得到二聚体杂质D；
所述的化合物C:三乙酰基硼氢化钠比例为1：1—3；
3.权利要求1所述的头孢唑林钠二聚体杂质的合成方法，其特征在于:所述步骤3)层析柱所用溶剂为乙酸乙酯：石油醚=5：1--3。
4.权利要求1所述头孢唑林钠产生的二聚体杂质D在用于制备检测头孢唑林钠杂质对照品方面的应用。
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