SK284306B6 - Topický prípravok na zavádzanie peptidických farmák do živých organizmov - Google Patents
Topický prípravok na zavádzanie peptidických farmák do živých organizmov Download PDFInfo
- Publication number
- SK284306B6 SK284306B6 SK687-99A SK68799A SK284306B6 SK 284306 B6 SK284306 B6 SK 284306B6 SK 68799 A SK68799 A SK 68799A SK 284306 B6 SK284306 B6 SK 284306B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition according
- iii
- insulin
- peptide
- component
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 26
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 17
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 17
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 241000131283 Cantharis Species 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000184063 Chlosyne janais Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940040359 salonpas Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008312 unguentum emulsifican Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Topicky aplikovateľné farmaceutické prípravky, ktoré umožňujú zavádzať účinné peptidické látky do živých organizmov transdermálnou resorpciou. Tieto prípravky obsahujú peptidické farmakum, kapsaicín, histamín a/alebo kantaridínový extrakt a epitelizačné činidlo v zmesi s nosičmi a/alebo riedidlami konvenčne aplikovateľnými v topických farmaceutických prípravkoch, aplikované prípadne na podložke schopnej priľnúť na kožu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka topicky aplikovateľných farmaceutických prípravkov, ktoré umožňujú zavádzať účinné peptidické látky do živých organizmov transdermálnou resorpciou. Topicky aplikovateľnými farmaceutickými prípravkami podľa vynálezu môžu byť napríklad masti, krémy, gély, emulzie, roztoky, suspenzie a podobné formulácie, rutinne používané v lokálnom ošetrení, ktoré môžu byť aplikované na povrch pokožky prípadne vo formách obkladov. Ich zvlášť výhodnými predstaviteľmi sú prostriedky, pri ktorých je topicky aplikovateľná formulácia nanesená na podklade schopnom priľnúť na pokožku, t. j. náplasti, ktoré umožňujú bezpečné dávkovanie a ľahkú manipuláciu.
Doterajší stav techniky
Topicky aplikovateľné farmaceutické prípravky predstavujú vzhľadom na liečebný komfort pacienta extrémne výhodné formulácie. V protiklade s parenterálnymi formuláciami, ako sú injekcie, ktorých zavádzanie je bolestivé alebo prinajmenšom nepríjemné a vyžaduje asistenciu lekára alebo ošetrovateľky, alebo ak ich aplikuje pacient sám, vyžaduje od neho prax a zručnosť, môže byť topická formulácia aplikovaná na miesto ošetrenia ľahko a bezbolestne aj samotným pacientom. Topické formulácie sú výhodnejšie ako orálne tiež pre pacientov, ktorí trpia dysfágiou alebo majú odpor k chuti liekov. Konkrétna výhoda topických formulácií spočíva v tom, že pacient môže buď na prvý pohľad, alebo dotykom pokožky ľahko zistiť, či si aplikoval liek, alebo nie, a tak sa značne znižuje riziko nechceného predávkovania alebo poddávkovania.
Napriek týmto výhodám sa topicky aplikovateľné formulácie v medicínskej praxi používajú v pomerne úzkom rozsahu, obvykle iba na liečbu vonkajších poranení a lokálnych zápalov. Dôvody tejto skutočnosti spočívajú v prvom rade na fyziologických rysoch resorpcie účinnej látky. Aby bolo umožnené topicky aplikovanej účinnej látke dosiahnuť cieľový orgán v príslušnej koncentrácii, mala by účinná látka prenikať nielen pokožkou, ale tiež stenami podkožných ciev. Pokožka a steny ciev majú však vďaka svojej fyzikálnej štruktúre (porozivnosť a charakter semipermeabilnej membrány) tiež silne obmedzenú priepustnosť. Ďalšia významná prekážka vzniká v dôsledku takzvanej bariérovej funkcie rohovinovej vrstvy, ktorá v podstate chráni živé organizmy pred stykom s cudzorodými látkami.
Boli už pripravené niektoré topické formulácie, ktoré môžu pri zavádzaní určitej účinnej látky úspešne nahradiť orálne prípravky. Jednou z nich je antireumatická náplasť, predávaná v Maďarsku už asi 15 rokov pod názvom MOTTO(R), ktorá obsahuje kyselinu mravčiu (ako antireumatický prostriedok), kyselinu salicylovú a prípadne prostriedok utišujúci bolesť v emulzii, tvorenej pomocou Unguentum emulsificans (krém, obsahujúci neiónové tenzidy, Ph.Hg.V.), ktorá je nanesená na nosiči schopnom priľnúť na pokožku. NITRODERM*, kompozícia predávaná spoločnosťou Ciba-Geigy Co. (Nemecká spolková republika), obsahuje nitroglycerín (ako kardiakum) v géli tvorenom s metyl- alebo karboxymetylcelulózou, ktorý je nanesený na malých polyuretánových hubovitých podložkách schopných priľnúť na kožu. SALONPAS*, kompozícia predávaná spoločnosťou Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. (Japonsko) obsahuje metyl salicylát (ako protizápalový prostriedok) a mentol v hustej mase tvorenej s polyvinyl alkoholom, ktorá je nanesená na malých polyuretánových hubkách schopných priľnúť na kožu. Aktívnymi činidlami v týchto známych kompozíciách sú silne poláme substancie s relatívne nízkymi molekulárnymi hmotnosťami, takže majú oveľa väčšiu šancu na resorpciu než menej poláme substancie s vyššími molekulárnymi hmotnosťami.
Peptidické zlúčeniny tvoria významnú skupinu farmaceutický účinných substancii. V opise a v patentových nárokoch sa pojem „peptidická zlúčenina“ alebo „peptidické farmakum“ vzťahuje všeobecne na akúkoľvek farmaceutický aktívnu substanciu, ktorej molekula obsahuje najmenej dve aminokyseliny viazané peptidovou väzbou. Užšou skupinou z nich s výnimočným farmaceutickým významom je skupina poiypeptidov a z nich sa zvláštnemu záujmu tešia prírodné hormóny a ich syntetické analógy a deriváty. Súčasťou tejto poslednej skupiny s výnimočným významom z hľadiska všeobecného zdravia je inzulín. Hormóny a analógy hormónov, ktoré regulujú jemné rovnováhy v organizme sú nebezpečné substancie, a preto je pri týchto látkach zvlášť nevyhnutné znižovať riziko neuváženého predávkovania alebo poddávkovania. Niektorí zástupcovia hormónov alebo analógov hormónov, zvlášť potom inzulín, môžu byť zavádzané iba parenterálne. Bolo by teda veľmi žiaduce zavádzať tieto účinné prípravky do živých organizmov topicky. Ale až dosiaľ neboli objavené topické prípravky, ktoré by boli použiteľné na zavádzanie peptidických farmák do živých organizmov.
Podstata vynálezu
Na základe svojich štúdií som zistil, že s použitím špecifických pomocných činidiel môže byť peptidické farmakum privedené do formy umožňujúcej transdermálnu resorpciu. Tento poznatok umožňuje vyrábať topicky aplikovateľné farmaceutické prípravky obsahujúce peptidické farmaká.
Vynález sa teda týka topicky aplikovateľných prípravkov na zavádzanie peptidického farmaka do živého organizmu. Prípravok podľa vynálezu obsahuje (I) peptidické farmakum, (II) kapsaicín, histamín a/alebo kantaridinový extrakt a (III) epitelizačné činidlo v zmesi s nosičmi a/alebo riedidlami používanými obvykle v topických farmaceutických prípravkoch, aplikovanej pripadne na podklad, ktorý je schopný priľnúť na kožu.
Prípravky podľa vynálezu môžu ako peptidické farmakum obsahovať najlepšie prírodný hormón alebo jeho syntetický analóg či jeho derivát, najvýhodnejšie predovšetkým inzulín. Množstvo peptidických farmák obsiahnutých v jednotkovej dávke (t. j. v dávke pre jednotlivé ošetrenie) prípravkov podľa vynálezu (tak ako v jednotlivej náplasti) môže byť rovnaké, ako je prítomné v obvyklých formách orálnej alebo parenterálnej jednotkovej dávky. Tak ako príklad, náplasti podľa vynálezu použiteľné pri ošetrovaní cukrovky (diabetes mellitus) môžu obsahovať 0,1 - 50 IU inzulínu v jednej náplasti alebo v jednotkovom fragmente náplasti (napr. na 1 cm2 plochy náplasti).
Kapsaicín, histamín a kantaridinový extrakt (účinné agens z Tinctura cantharidis), ktoré tvoria zložku (II) prípravku podľa vynálezu, spôsobujú sčervenanie pokožky miestnou vazodilatáciou. Tieto látky boli počas dlhého času v terapii aplikované ako externá masáž pre stimuláciu subdermálnej cirkulácie napr. pri ošetrovaní omrzlín, bolestiach končatín, reumatizme a podobne [Kiráy, Rácz, Tôrôk: Borés nemibetegségek (Kožné a pohlavné choroby, v maďarčine); 1927 a stránky nasledujúce, (Medicína Kônyvkiadó, Budapest, 1986)]. Ako epitelizačné činidlo, ktoré je zložkou (III) prípravku podľa vynálezu, môže byť používa2 né akékoľvek činidlo, o ktorom je známe, že sa v terapii aplikuje na rozvoľnenie hornej epitelovej vrstvy pokožky. Charakteristickí predstavitelia takých činidiel sú uvedení napr. v citovanej učebnici. Salicylová kyselina, chlorid sodný, močovina a rezorcinol sú príklady epitelizačných činidiel, ktoré môžu byť s dobrými výsledkami využité v prípravkoch podľa vynálezu. Hoci zložky (II) a (III) v prípravkoch podľa vynálezu boli už využívané skôr, ako sa to objavuje v citovanej učebnici, neboli v literatúre nájdené údaje o ich kombinovanom použití a ich možných kombinovaných účinkoch. V literatúre sa nedajú nájsť ani údaje, že zložka (II) alebo zložka (III) by boli predtým použité v kombinácii s peptidickým farmakom na účely topického ošetrovania.
V prípravkoch podľa vynálezu zložky (I) a (II) interagujú jedna s druhou, čo bolo napr. overené pozorovaním, že ak je kapsaicín pridaný do suspenzie inzulínu (ako do prípravku predávaného firmou Novo Nordisk pod názvom Insulin lente MC) vytvorí sa transparentný roztok. Presná povaha tejto interakcie nebola dosiaľ objasnená, ale najpravdepodobnejšie sa vytvárajú vodíkové väzby medzi voľnými vodík nesúcimi skupinami a miestnymi akceptorovými centrami pre vodík pri oboch zložkách (ako medzi HO- a HOOC- skupinami kapsaicínu a -NH2 skupinami inzulínu). Transdermálna resorpčná schopnosť peptidického farmaka z prípravkov podľa vynálezu môže byť v zásade prisúdená tejto interakcii.
Prípravky podľa vynálezu musia obsahovať zložku (II) najmenej v množstve umožňujúcom, aby došlo k uvedenej interakcii, ale uprednostňuje sa, keď prípravky obsahujú viac zložky (II) než je toto minimum. Pre každú jednotlivú dvojicu peptidické farmakum/zložka (II) môže byť ľahko stanovené minimum a vhodný pomer testami, ktoré patria k rutinnej znalosti odborníka so skúsenosťou vo fartnakotechnológii. Ako vodidlo môžu napr. prípravky podľa vynálezu, obsahujúce inzulín obsahovať 0,001 - 0,3 g, vhodnejšie 0,003 - 0,1 g a zvlášť výhodne 0,005 - 0,05 g zložky (II) na 10 1U inzulínu.
Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať zložky (II) a (III) v hmotnostnom pomere 1 : (0,01 - 10), vhodnejšie 1 : (0,03 - 3) a vo zvlášť preferovanom hmotnostnom pomere 1 : (0,05 - 2).
Pozoroval som, že čím je pri prípravkoch podľa vynálezu vyššie množstvo zložiek (II) a (III), tým je rýchlejšia resorpcia aktívneho činidla.
Prípravky podľa vynálezu obsahujú zložky (I) - (III) s prímesou konvenčných nosičov a/alebo riedidiel pre topické prípravky, z ktorých nasledujúce sa uvádzajú ako príklady: voda, alkoholy (zahrnujúce tiež glycerol), glykoly, želatinizujúce činidlá (ako je metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol a polyvinylacetát), masťové základy (ako lanolín), iónové a neiónové tenzidy a podobne. Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať peptidické farmakum tiež v obaľovanej forme ( ako uzavreté v škrobovom obale alebo mikroenkapsulované). Použitie takého obaľovania môže byť nevyhnutné z farmakotechnologických hľadísk, napríklad keď je príslušné peptidické farmakum nekompatibilné so zvolenými nosičmi alebo riedidlami. Ak sú napríklad hydrofilné farmaká obalené hydrofóbnym povrchom, môžu sa stať opäť kompatibilné s olejovými nosičmi. V takých prípadoch interakcia medzi zložkami (I) a (II) prebieha rýchlosťou, s akou sa zložka (I) uvoľňuje z obalu.
Pokiaľ je to žiaduce, prípravky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie farmaceutický aktívne alebo aktivitu zvyšujúce činidlá, ktoré sú zavádzané spolu s peptidickým farmakom. Príklady takých zložiek sú zlúčeniny zinku, kto ré sú niekedy podávané spolu s inzulínom.
Pokiaľ je to žiaduce, môžu prípravky podľa vynálezu obsahovať tiež indikátor vhodný na detekciu prítomnosti peptidického farmaka. Ako indikátory môžu byť využité substancie, ktoré reagujú s vizuálne pozorovateľnou zmenou (najvhodnejšie farebnou reakciou) na prítomnosť alebo absenciu príslušného farmaka. Veľmi vhodným indikátorom ukazujúcim prítomnosť peptidických látok je ninhydrin, ktorý indikuje prítomnosť peptidickej látky modrým sfarbením. Veľkou výhodou tých prípravkov, ktoré obsahujú indikátor je to, že pacient môže zo zmeny farby aplikovanej kompozície (napr. zmiznutia modrého zafarbenia ninhydrínu) odvodiť, či prebehla, alebo či neprebehla resorpcia a pokiaľ je to nutné, môže v patričných intervaloch vymieňať už vyčerpané náplasti. Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať indikátor v množstvách, ktoré zaručujú dobrú pozorovateľnosť. Tieto množstvá sú bežne známe tomu, kto je skúsený v analytike alebo môžu byť ľahko určené rutinnými testami.
Nasledujúce príklady slúžia na demonštráciu kompozície a zhotovenie prípravkov podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
0,28 ml Tinctury capsaicini (Ph. Hg. V., 70 %-ný alkoholický roztok kapsaicínu) a 0,05 g salicylovej kyseliny sa pridalo do 10 ml vodnej suspenzie obsahujúcej 40 IU/ml inzulínu na intramuskuláme podanie (predávanej firmou Novo Nordisk pod obchodným názvom Insulin rapitard). Po pridaní kapsaicínu sa zo suspenzie inzulínu vytvoril transparentný roztok. K roztoku sa pridalo 0,01 hmotnostných % ninhydrínu, načo sa farba roztoku zmenila na modrú. Získaný roztok bol želatinizovaný pridaním 15 hmotnostných % metylcelulózy a získaný gél bol aplikovaný na náplasť z hubovitého polyuretánu s aktívnym povrchom 20 cm2. Naaplikovaný gél bol prekrytý hliníkovou fóliou.
Príklad 2 g Unguenta nonionicum emulsificans (Ph. Hg. V., olejovitý gél vytvorený s neiónovými tenzidmi) sa zmiešalo s 10 g (400 IU) kryštalického inzulínu, 0,05 g kryštalickej salicylovej kyseliny a s 10 ml Tinctury capsaicini. Vzniknutá olejovitá masť bola aplikovaná na náplasť z hubovitého polyuretánu s aktívnym povrchom 20 cm2 a naaplikovaná masť bola prekrytá hliníkovou fóliou.
Claims (12)
1. Topicky aplikovateľná kompozícia na zavádzanie peptidického farmaka do živého organizmu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
(I) peptidické farmakum, (II) kapsaicín, histamín a/alebo kantaridínový extrakt a (III) epitelizačné činidlo v zmesi s nosičmi a/alebo riedidlami konvenčné aplikovateľnými v topických farmaceutických kompozíciách, aplikovaná prípadne na podložku schopnú priľnúť na pokožku.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že ako peptidické farmakum obsahuje prírodný hormón alebo jeho syntetický analóg, alebo jeho derivát.
3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že ako peptidické farmakum obsahuje inzulín.
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 0,001 až 0,3 g zložky (II) na 10
IU inzulínu.
5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 0,003 až 0,1 g zložky (II) na 10 IU inzulínu.
6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 0,005 až 0,05 g zložky (II) na 10 IU inzulínu.
7. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zložky (II) a (III) v hmotnostnom pomere 1 : (0,01 - 10).
8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa t y m , že obsahuje zložky (II) a (III) v hmotnostnom pomere 1 : (0,03 - 3).
9. Kompozícia podľa nároku 8,vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zložky (II) a (III) v hmotnostnom pomere 1 : (0,05 - 2).
10. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje salicylovú kyselinu, chlorid sodný, rezorcinol alebo močovinu ako zložku (III).
11. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tiež indikátor, ktorý reaguje na prítomnosť alebo absenciu peptidického farmaka vizuálne postrehnuteľnou zmenou.
12. Kompozícia podľa nároku 11,vyznačuj ú c a sa t ý m , že ako indikátor obsahuje ninhydrín.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603327A HU223205B1 (hu) | 1996-12-03 | 1996-12-03 | Helyileg alkalmazható készítmény peptidszerű gyógyhatású vegyületek élő szervezetbe vitelére |
| PCT/HU1997/000049 WO1998024470A1 (en) | 1996-12-03 | 1997-09-08 | Topical preparation for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK68799A3 SK68799A3 (en) | 2000-02-14 |
| SK284306B6 true SK284306B6 (sk) | 2005-01-03 |
Family
ID=89994502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK687-99A SK284306B6 (sk) | 1996-12-03 | 1997-09-08 | Topický prípravok na zavádzanie peptidických farmák do živých organizmov |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399566B1 (sk) |
| EP (1) | EP0942743B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001505222A (sk) |
| KR (1) | KR100466757B1 (sk) |
| CN (1) | CN1239436A (sk) |
| AP (1) | AP1065A (sk) |
| AT (1) | ATE213954T1 (sk) |
| AU (1) | AU744380B2 (sk) |
| BR (1) | BR9714945A (sk) |
| CA (1) | CA2272604A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289788B6 (sk) |
| DE (1) | DE69710918T2 (sk) |
| DK (1) | DK0942743T3 (sk) |
| EA (1) | EA002023B1 (sk) |
| ES (1) | ES2174291T3 (sk) |
| HU (1) | HU223205B1 (sk) |
| IL (1) | IL129915A0 (sk) |
| IS (1) | IS5052A (sk) |
| NO (1) | NO992668L (sk) |
| NZ (1) | NZ336045A (sk) |
| OA (1) | OA11180A (sk) |
| SK (1) | SK284306B6 (sk) |
| TR (1) | TR199901232T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998024470A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225734B1 (en) * | 1999-07-28 | 2007-07-30 | Zoltan Dardai | Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof |
| AU6751000A (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-19 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine as a drug delivery enhancing compound for use in transmucosal or transdermal delivery |
| US7176278B2 (en) | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
| EP1592760A4 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-12 | Smithkline Beecham Corp | AS FIXED DISPERSIONS, COMPOSITIONS |
| US8637096B2 (en) | 2009-12-04 | 2014-01-28 | Curtis C. Stojan | Compositions and method for enhancing insulin activity |
| KR101457263B1 (ko) * | 2012-02-03 | 2014-11-07 | 단국대학교 산학협력단 | 파스의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3009143A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-10-01 | Hans Dr Bauersfeld | Arzneimittelzubereitung und deren verwendung |
| JPS5879913A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Taizo Ayukawa | ヘアトニツク組成物 |
| JP2544268B2 (ja) * | 1990-04-05 | 1996-10-16 | ナーチャー・インコーポレイテッド | 膜形成蛋白様エマルション |
| CH687053A5 (fr) * | 1993-10-05 | 1996-09-13 | Crina | Additifs pour l'alimentation animale et procédé pour leur préparation. |
| US5686100A (en) * | 1994-11-22 | 1997-11-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Prophylactic and therapeutic treatment of skin sensitization and irritation |
| AUPN089295A0 (en) * | 1995-02-02 | 1995-03-02 | International Diabetes Institute | Treatment of diabetic neuropathy |
-
1996
- 1996-12-03 HU HU9603327A patent/HU223205B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-08 AT AT97943081T patent/ATE213954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 NZ NZ336045A patent/NZ336045A/xx unknown
- 1997-09-08 DE DE69710918T patent/DE69710918T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 EP EP97943081A patent/EP0942743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 CN CN97180273A patent/CN1239436A/zh active Pending
- 1997-09-08 KR KR10-1999-7004908A patent/KR100466757B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 US US09/319,282 patent/US6399566B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 CZ CZ19991920A patent/CZ289788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 EA EA199900438A patent/EA002023B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 TR TR1999/01232T patent/TR199901232T2/xx unknown
- 1997-09-08 WO PCT/HU1997/000049 patent/WO1998024470A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-08 JP JP52537298A patent/JP2001505222A/ja active Pending
- 1997-09-08 DK DK97943081T patent/DK0942743T3/da active
- 1997-09-08 SK SK687-99A patent/SK284306B6/sk unknown
- 1997-09-08 IL IL12991597A patent/IL129915A0/xx unknown
- 1997-09-08 AP APAP/P/1999/001554A patent/AP1065A/en active
- 1997-09-08 AU AU44688/97A patent/AU744380B2/en not_active Ceased
- 1997-09-08 BR BR9714945-4A patent/BR9714945A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 ES ES97943081T patent/ES2174291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 CA CA002272604A patent/CA2272604A1/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-05-18 IS IS5052A patent/IS5052A/is unknown
- 1999-06-02 NO NO992668A patent/NO992668L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 OA OA9900140A patent/OA11180A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2117490C1 (ru) | Трансдермальная композиция для местного введения терапевтически и/или профилактически активного агента, лента или повязки для трансдермальной доставки | |
| ES2526707T3 (es) | Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos | |
| CA2312729C (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-.alpha.-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease | |
| AU2003231943B2 (en) | Topical drug delivery using phosphatidylcholine | |
| CA2295140A1 (en) | Stable insulin formulations | |
| EP0183527A2 (en) | Absorbable calcitonin medicament | |
| CA2037325A1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| JPH07165613A (ja) | 経鼻吸収薬物用キャリヤおよび生理活性ペプチド組成物 | |
| KR100397034B1 (ko) | 비강투여용비무기식염용액 | |
| DE69630918D1 (de) | Matrix für Iontophorese | |
| EP1059928A1 (en) | Inorganic nitrite and organic acid in combination as topical antiviral composition | |
| SK284306B6 (sk) | Topický prípravok na zavádzanie peptidických farmák do živých organizmov | |
| US20050118241A1 (en) | Platform for transdermal formulations (ptf) | |
| JP3555961B2 (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
| JPS63303931A (ja) | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 | |
| JP2000044487A (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| JPH0578258A (ja) | 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法 | |
| OA12322A (en) | Topical pharmaceutical preparation. | |
| US6350472B1 (en) | Method of treating HIV infection with transdermal gel containing mammalian liver extract | |
| RU2077334C1 (ru) | Лекарственное средство для профилактики и лечения преждевременно увядающей кожи | |
| JPS62126123A (ja) | バルプロ酸の経皮吸収方法 | |
| JPS59500616A (ja) | 薬物を投与するための賦形剤としてのペルフルオロ炭化水素 |