SK284195B6 - Použitie prostanových derivátov a kombinácia týchto látok s antibiotikami na liečenie bakteriálnych infekcií - Google Patents
Použitie prostanových derivátov a kombinácia týchto látok s antibiotikami na liečenie bakteriálnych infekcií Download PDFInfo
- Publication number
- SK284195B6 SK284195B6 SK156-98A SK15698A SK284195B6 SK 284195 B6 SK284195 B6 SK 284195B6 SK 15698 A SK15698 A SK 15698A SK 284195 B6 SK284195 B6 SK 284195B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- prostane derivatives
- carbon atoms
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia prostanových derivátov na prípravu liekov na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitidy a rovnako sa týka kombinácie prostanových derivátov s antibiotikami a použitia tejto kombinácie na prípravu liekov na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Doterajší stav techniky
Čo sa týka doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, i napriek veľkému pokroku antimikrobiálnej terapie v posledných rokoch je úmrtnosť v dôsledku bakteriálnej meningitídy stále vysoká (pozri publikácia M. N. Schwartz (1984), Bacterial meningitis: more involved than just the meningitis; N. Engl. J. Med., 311,912 - 914).
Pneumokok predstavuje etiologicky najčastejšiu príčinu meningitídy u dospelých pacientov, pričom výsledkom je v 25 % až 30 % prípadov smrť. Pri vykonávaní klinických pozorovaní sa zistilo, že zvýšenie intrakraniálneho tlaku (1CP), tvorba mozgových edémov a cerebrálna vaskulitida determinuje fatálny priebeh meningitídy (pozri publikácia: H. W. Pfister (1989): Complicated purulent meningitis of the adult: persisting high mortality caused by vasculitis and increased intracranial pressure, Nervenarzt, 60, 249 - 254). Zápalové zmeny pri bakteriálnej meningitíde sú sprostredkované cytokínmi, ako je napríklad TNF. Tento TNF bol zistený u ľudí s pneumokokovou meningitidou (pozri publikácia K. J. Tracey (1994), Tumor necrosis factor-alpha: The cytokine handbook A. Thompson, vydavateľ Academic Press London, str. 289 - 304, a rovnako: T. P. Leist a kol. (1988), Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med., 167 (5), 1743 - 1748). CSF pleocytóza a cerebrálny edém sa vyskytujú po intracistemálnom zvýšení v TNF (K. Saukkomen a kol., (1990), The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningitis, J. Exp. Med. 171 (2), 439 - 448. Tieto skutočnosti naznačujú transmigráciu leukocytov a rozrušenie hematoencefalitickej bariéry.
V európskej zverejnenej patentovej prihláške č. 0 011 591 sa opisujú prostanové deriváty a postupy ich prípravy. Tieto prostanové deriváty sú zlúčeniny, ktoré sú odvodené od prostacyklínu (PGI2). Tieto zlúčeniny obsahujú metylénovú skupinu namiesto kyslíkového atómu 9-éteru v prostacyklíne. Tieto prostanové deriváty sa používajú na liečenie rôznych chorôb, pričom je hlavne dôležitý ich kardiovaskulárny a inhibujúci účinok na krvné zrazeniny.
Použitie prostanových derivátov ako liekov je z doterajšieho stavu techniky známe z európskej zverejnenej patentovej prihlášky č. EP 0 011 591. V tejto patentovej prihláške sa opisuje znižovanie periferálnej, arteriálnej a koronárnej vaskulámej rezistencie, inhibovanie zrážania trombocytov a rozrušovanie zrazených doštičiek, myokardiálna cytoprotekcia a s tým súvisiace znižovanie systemického krvného tlaku bez súčasného znižovania minútového objemu srdcového a koronárneho prívodu krvi, ďalej liečenie mŕtvice, profylaxia a liečenie koronárnych srdcových ochorení, koronárnej trombózy, infarktu myokardu, periferálnych arteriálnych ochorení, artériosklerózy a trombózy, ďalej liečenie šoku, inhibovanie broncho - konstrikcie, inhibovanie sekrécie žalúdočných kyselín a cytoprotekcia žalúdočnej mukóznej membrány a intestinálnej mukóznej membrány, ďalej anti - alergické účinky, znižovanie pulmonálnej, vaskulámej rezistencie a pulmonálneho krv ného tlaku, promotovanie renálneho krvného prietoku, použitie ako náhrada heparínu alebo ako adjuvans pri hemofiltračnej dialýze, skladovanie zásob krvnej plazmy, hlavne zásob krvných doštičiek, inhibovanie pôrodných bolestí, liečenie tehotenskej toxémie, anti-proliferačný účinok a zvýšenie cerebrálneho prietoku krvi.
V európskych patentoch EP 0 055 208, EP 0 099 538 a EP 0 119 949 sa opisujú karbacyklínové deriváty, ktoré majú podobné indikácie ako uvedené prostanové deriváty.
V európskom patente EP 0 084 856 sa opisujú ďalšie prostanové deriváty, ktoré boli navrhnuté na použitie na inhibovanie agregácie trombocytov, na znižovanie systemického krvného tlaku alebo na liečenie žalúdočných vredov, pričom sa tu hlavne prikladá špeciálny význam látke označovanej ako beraprost.
Použitie prostanových derivátov na liečenie imunitnej odozvy sa opisuje v rôznych publikáciách. Napríklad je možné uviesť, že liečenie alergických stavov sa uvádza okrem iných materiálov rovnako v európskom patente EP 0 011 591.
V európskom patente E 0 055 208 sa opisujú, okrem iného, rovnako antialergické vlastnosti karbacyklínových derivátov.
Ďalej je možné uviesť, že v publikácii H. J. Grundmann a kol. (1992), J. Infect. Dis. 165, 1 - 5 sa opisuje detailne použitie prostanových derivátov, hlavne sa uvádza iloprost, na liečenie septického šoku.
V nemeckom patente 41 04 607 sa uvádza v stručnosti možnosť liečenia AIDS a diabetes pomocou prostanových derivátov.
V publikácii K. Sliwa a kol. (1991), Infection and 1mmunity, 59, 3846 - 3848 sa opisuje liečenie cerebrálnej malárie s použitím látky označovanej ako iloprost.
Podstata vynálezu
Cieľom predmetného vynálezu je nájsť použitie prostanových derivátov na ďalšie indikácie a rovnako nájsť kombinácie prostanových derivátov s antibiotikami.
Podľa uvedeného vynálezu sa celkom neočakávane zistilo, že prostanové deriváty ďalej uvedených všeobecných vzorcov (I) a (la):
v ktorých:
X1 znamená skupinu -CH2-CH2-, trans-CH=CH- alebo -C=C-skupinu,
X2 znamená lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka,
X3 znamená -O- alebo skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu - CH2- alebo -(CH2)3-,
X5 znamená atóm vodíka alebo skupinu -C=C-R2,
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka,
SK 284195 Bú
R3 znamená atóm vodíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, a
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom skupina -O-R3- je v alfa- alebo beta-konfigurácii, a rovnako soli týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka, je možné použiť (na prípravu liekov) na prípadné adjuvans - liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu sa používajú uvedené prostanové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -C=C-R2,
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo acylovú skupinu obsahujúcu 2 atómy uhlíka, a
R4 znamená atóm vodíka, pričom skupina -O-R3 - je v alfa- alebo beta-konfigurácii a rovnako soli týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka (na prípravu liekov) na prípadné adjuvans - liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia podľa predmetného vynálezu sa používajú uvedené prostanové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená metyletylénovú skupinu, kde metylová skupina je naviazaná na prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny a tento prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny je orientovaný na zvyšok R1,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -feC-R2.
R1 predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinu a
R4 znamená atóm vodíka, pričom skupina -O-R3 - je v alfa- alebo beta-konfigurácii a rovnako soli týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka (na prípravu liekov) na prípadné adjuvans - liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Podľa hlavne výhodného vyhotovenia podľa predmetného vynálezu sa používajú uvedené prostanové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená metyletylénovú skupinu, kde metylová skupina je naviazaná na prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny a tento prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny je orientovaný na zvyšok R1,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -C=C-R2,
R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 znamená metylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka a
R4 znamená atóm vodíka, pričom skupina -OH je v alfa- alebo beta-konfigurácii a rovnako soli týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka (na prípravu liekov) na prípadné adjuvans - liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Zlúčenina, ktorá je označovaná názvom „iloprost“, má nasledujúci systematický nomenklatúrny názov: 5-(E)-( 1 S,5S,6R)-7-hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-metyl-l-oktén-6-ynyl]bicyklo[3,3,0]oktén-3-ylidén-pentánová kyselina. Táto zlúčenina predstavuje najvýhodnejšiu zlúčeninu podľa predmetného vynálezu.
Uuvedeným termínom lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka sa myslí napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo izopropylénová skupina, pričom metylénová skupina je naviazaná na prvý alebo druhý uhlíkový atóm etylénovej skupiny, rátajúc od skupiny R1, butylénová skupina, metylpropylénová skupina, etyletylénová skupina alebo dimetyletylénová skupina, pričom metylové skupiny alebo etylové skupiny sú naviazané v ľubovoľnom mieste uvedeného alkylénového reťazca, ďalej pentylová skupina, metylbutylénová skupina, dimetylpropylénová skupina, etylpropylénová skupina alebo metyletyl-etylénová skupina, pričom metylové skupiny alebo etylové skupiny sú naviazané v ľubovoľnom mieste alkylénového reťazca, ďalej hexylénová skupina, metylpentylénová skupina, dimetylbutylénová skupina alebo metyletylpropylcnová skupina, v ktorých metylová skupina alebo etylová skupina sú naviazané v ľubovoľnom mieste alkylénového reťazca.
Medzi alkylové skupiny substituentu R1 je možné zaradiť alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, tere.-butylová skupina, pentylová skupina, neopentylová skupina a hexylová skupina.
Uvedená cykloalkylová skupina substituentu R1 môže obsahovať 5 alebo 6 atómov uhlíka v kruhu.
Uvedená alkylová skupina substituentov R2 môže zahrnovať lineárne alebo rozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové reťazce obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka. Hlavne je potrebné v tejto súvislosti uviesť, že špeciálny význam majú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, butenylová skupina, izobutenylová skupina, propenylová skupina, pentenylová skupina a hexenylová skupina.
Do významu termínu acylová skupina v prípade substituentu R3 je možné zahrnúť acylové skupiny s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a izobutyrylová skupina.
Na prípravu solí s voľnými kyselinami sú vhodné anorganické a organické bázické látky, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky bežne známe a ktoré sa zvyčajne používajú na prípravu fyziologicky prijateľných solí. V tomto smere je možné uviesť napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid vápenatý, amoniak, amíny, ako je napríklad etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metylglukamín, morfolín, tris(hydroxymetyljmetylamin atď. Prípravu beta-cyklodextrínklatrátu je možné vykonať rovnakým spôsobom ako je uvedené vo zverejnenej európskej patentovej prihláške EP 0 259 468. Všetky aspekty a subjekty ochrany v tejto patentovej prihláške sú myslené ako referenčné pre predmetný vynález.
Podľa predmetného vynálezu sa celkom neočakávane zistilo, že prostanové deriváty sú vhodné na liečenie encefalitídy pri bakteriálnej meningitíde, ktorá nastane v dôsledku pôsobenia bakteriálnych komponentov po rozpade baktérií, ku ktorému dochádza pri liečení s použitím antibiotík. Až doteraz boli na tieto liečenia používané antibiotiká (ako sú napríklad penicilíny) v kombinácii s glukokortikoidmi (napríklad dexamethason), pozri napríklad publikácia: E. Tuomanen (1993), Bakterielle Meningitis und die Blut - Him - Schránke, Spektrum des Wissenschaft, 4, 86 až 90.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patri použitie výhodných zlúčenín, ktoré sú označované ako cicaprost, eptaloprost, ciprosten a/alebo beraprost a ich soli na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy. Tieto zlúčeniny, vrátane látky iloprost, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. I s odkazmi na ich štruktúru.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie prostanových derivátov spoločne s fyziologicky prijateľnými farmakologickými excipientmi a nosičovými látkami. Tieto látky sú uvádzané v publikácii Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989).
Postup prípravy celého radu prostanových derivátov, ktoré je možné použiť podľa predmetného vynálezu, sa opisuje detailne vo zverejnených európskych patentových prihláškach EP 0 011 591 a EP 0 084 856. Zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov (I) a (la), ktoré tu nie sú výslovne uvedené, sa samozrejme nijako neodlišujú, čo sa týka metódy ich prípravy. Ich postup prípravy je možné vykonať podobným spôsobom, čo spadá do rozsahu znalostí bežného odborníka pracujúceho v danom odbore.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria kombinácie (i) prostanových derivátov s (ii) antibiotikami. V tomto prípade je možné tieto prostanové deriváty a antibiotiká podávať v rovnaký časový okamih alebo v rôznych časových okamihoch a použiť rovnaký alebo odlišný spôsob podávania. Medzi tieto spôsoby podávania patria hlavne enterálne aplikácie, najmä perorálne podávanie, pričom najčastejšie sa používa parenterálne podávanie. Vhodné formy na podávanie sú čapiky, tabletky, kapsuly, kvapky, roztoky pre injekcie a suspenzie.
Kombinácie (i) prostanových derivátov a (ii) antibiotík predstavujú výhodný variant terapeutického činidla podľa vynálezu. V tomto prípade je možné tieto prostanové deriváty a antibiotiká podávať súčasne alebo v rôznych časových okamihoch, pričom sa použije rovnaký alebo odlišný spôsob podávania.
Hlavne je výhodné použitie kombinácie (i) prostanových derivátov a (ii) antibiotika na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy. V tomto prípade je možné tieto prostanové deriváty a antibiotiká podávať v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch, pričom sa použije rovnaký alebo odlišný spôsob podávania.
Antibiotiká, ich účinky a používanie sú opísané detailnejšie v publikácii Rômpp Chemie - Lexikón, Jiirgen Falbe a Manfred Regitz (vyd.), 9. vydanie, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, str. 206 - 208. Antibiotiká tu opisované možno použiť v kombinácii s prostanovými derivátmi uvedených všeobecných vzorcov (I) a (la).
Pri vykonávaní testov podľa predmetného vynálezu sa sledovali zmeny čo sa týka regionálneho cerebrálneho prietoku krvi (rCBF), intrakraniálneho tlaku (ICP), tvorby cerebrálneho edému a počtu buniek v cerebrálnej tekutine (CSF), čo sa vykonávalo v priebehu počiatočnej fázy pneumokokmi vyvolanej meningitídy pri krysách. Tieto parametre v prípade encefalitídy a deštrukcie hematoencefali tickej bariéry boli po intracistemálnej injekcii pneumokokov pri krysách zvýšené. Uvedené parametre je možné v prípade použitia prostanových derivátov podľa predmetného vynálezu znížiť.
Uvedené prostanové deriváty, ktoré je možné použiť podľa predmetného vynálezu, prejavujú uvedený účinok pri uvedených testoch pri koncentráciách pohybujúcich sa v rozmedzí od 1 do 500 ng na kilogram telesnej hmotnosti za minútu.
Uvedený in vivo testovací systém simuluje zvýšenú zápalovú reakciu, ku ktorej dochádza pri antibiotickej bakteriolýze a tento test je teda obzvlášť vhodný na experimentálne testovanie terapeutických postupov, pri ktorých sa používa adjuvans - stratégia (pozri publikácia H. W. Pfister a kol. (1992), Antioxidants attenuatc microvascular changes in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rats, Stroke, 23 (12), 1798 - 1804).
Zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov (I) a (la) sú vhodné na prípadné adjuvans - liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy. Vo výhodnom vyhotovení sa použije kombinácia zlúčenín uvedených všeobecných vzorcov (I) a (la) a antibiotík. Výhodná je kombinácia zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo (la) a antibiotík ako terapeutických činidiel. Rovnako spadá do výhodného vyhotovenia podľa vynálezu použitie kombinácie zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo (la) a antibiotík na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Čo sa týka terapeutického použitia, potom sa použité vhodné dávky menia v širokom rozsahu, pričom záleží od rôznych faktorov, napríklad od použitej zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) a (la), od hostiteľa, od spôsobu podávania a od typu a intenzity stavu, ktorý sa má liečiť. Ale možno všeobecne uviesť, že uspokojivé výsledky v prípade aplikácie na zvieratá sa dosiahnu v prípade použitia dávok pohybujúcich sa v rozmedzí od 1 do 30 pg/kg telesnej hmotnosti. V prípade väčších cicavcov, ako sú napríklad ľudia, sa odporúčaná dávka pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 3 mg prostanových derivátov uvedeného všeobecného vzorca (I) a (la). Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa dávka pohybujúca sa v rozmedzí od 0,3 mg do 1 mg za deň, pričom aplikácia trvá počas až 4 dní. Denná dávka prostanových derivátov sa môže podávať vo výhodnom vyhotovení vo forme výhodne dva až štyri diely tejto dávky za deň. Antibiotikum je možné podávať súčasne s týmito dávkami.
Uvedené prostanové deriváty všeobecného vzorca (I) a (la) sa môžu podávať v prípade systemického liečenia ľubovoľným bežne používaným spôsobom, hlavne sa používa enterálna aplikácia, výhodne perorálne podávanie, najvýhodnejšie parenterálne podávanie. Vhodné formy na podávanie sú čapiky, tabletky, kapsuly, kvapky, roztoky pre injekcie alebo suspenzie.
Prostanový derivát, ktorý je označovaný ako iloprost, patri k najviac výhodným zlúčeninám v tomto smere. Táto látka sa podáva, napríklad v prípade väčších cicavcov, ako sú napríklad ľudia, uvedeným spôsobom. Použité dávky sú v tomto prípade menšie ako uvedené dávky, zvyčajne zmenšené faktorom 2. Výhodnou formou aplikovania sú v prípade systemického liečenia infúzne roztoky vo forme dlhodobo pôsobiacich infúznych prípravkov v bežných vodných rozpúšťadlách, napríklad vo fyziologickom slanom roztoku. V tomto prípade sa aplikuje dávka v rozmedzí od 0,1 ng/kg/minúta až do 100 ng/kg/minúta, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v rozmedzí od 1 ng/kg/minúta do 10 ng/kg/minúta.
Rovnako je možné podľa predmetného vynálezu použiť terapeutické prostriedky, ktoré obsahujú prostanové deriváty
Tabuľka 2 uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo (la) spoločne s prinajmenšom jednou farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou, aditívom alebo riedidlom, pričom všetky z nich sú fyziologicky prijateľné. Tieto prostriedky je možné pripraviť bežne známymi spôsobmi. Farmakologicky prijateľné a vhodné excipienty a nosičové látky sa napríklad opisujú v publikácii Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Rovnako je možné použitie cyklodextrínklatrátov, ktoré sú opisované v európskej patentovej prihláške EP 0 259 468.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použitie prostanových derivátov a kombinácia týchto látok s antibiotikami na liečenie bakteriálnych infekcií bude v ďalšom bližšie opísané pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú však iba ilustratívnc a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.
Príklad
Podľa tohto príkladu bola meningitída vyvolaná pri anestetizovaných vzrastlých samčekoch krýs druhu Wistar (s hmotnosťou v rozmedzí 250 až 350 g) aplikovaním intracistemálnej injekcie 75 μΐ obsahujúcej ekvivalentné množstvo 1 x 107 cfu (jednotiek tvoriacich kolónie) komponentov pneumokokových bunkových stien. V prípade kontrolných zvierat sa aplikovalo 75 μΐ fyziologického slaného roztoku, ktorý bol aplikovaný do cisterna magna (pozri publikácia T. P. Leist (1988), Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5), 1743 - 1748). V tretej skupine bol okrem intracistemálnej injekcie pneumokokov aplikovaný iloprost i. v. v dávke 1 pg/hodina/kg.
Regionálny cerebrálny prietok krvi a intrakraniálny tlak bol stanovený 2, 4 a 6 hodín po aplikovaní intrakraniálnej injekcie pneumokokov, pričom použitá technická metóda je opísaná presne v nasledujúcich publikáciách: H. W. Pfister a kol. (1990), J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10, 914 - 922 a rovnako H. W. Pfister a kol., (1992), Stroke, 23 (12), 1798 - 1804.
Percentuálny obsah cerebrálnej kvapaliny a počet buniek na μΐ v CSF bol zmeraný 6 hodín po aplikovanej injekcii pneumokokov, ako je to opísané v publikácii H. W. Pfister a kol. (1990), J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10,914 - 922.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 4, pričom z týchto výsledkov je zrejmé, že prostanové deriváty použité podľa vynálezu znižujú významne pneumokokmi vyvolaný nárast cerebrálneho prietoku krvi, intrakraniálny krvný tlak, percentuálny podiel cerebrálnej kvapaliny a počet buniek na μΐ pri CSF. Tieto hodnoty boli korigované na významné odchýlky, pričom sa použil Studeň - Newman - Kaulsov test (štatistický súbor: SPSS pre MS Windows, verzia 6.1, Oneway, Analysis of Variance, significance level 0.05.).
| Skupina/ parameter | LDF 0 hodina | LDF 2 hodiny | LDF 4 hodiny | LDF 6 hodín |
| 1 Kontrolná n = 8 | 3,2 ± 1,7 | 3,9 ± 1,5 | 3,9 ± 1,6 | 3,6 ± 1,4 |
| 2. PCW n = 8 | 3,9 ± 1,5 | 6,3 ± 2,2 | 8,9 ± 3,6 | 10,9 ±3,6 |
| 3. Iloprost i. v. n = 4 | 3,2 ± 1,3 | 4,2 ± 1,8 | 4,2 ± 1,2 | 4,6 ± 1,1 |
Tabuľka 3
| Skupina/parameter | bunky/μΙ CSF 0 hodina | bunky/μΙ CSF 6 hodín |
| 1. Kontrolná n = 8 | 4±3 | 6±6 |
| 2. PCW | 5±3 | 2287 ±978 |
| n = 7/6 | ||
| 3. Iloprost i. v. n = 5 | 4±3 | 518±190 |
Tabuľka 4
| Skupina/parameter | Cerebrálna tekutina v % |
| 1. Kontrolná n = 8 | 78,50 ±0,55 |
| 2. PCWn = 8 | 79,89 ±0,51 |
| 3. Iloprosti. v. n = 5 | 78,55 ±0,15 |
Vysvetlivky:
LDF = Laser/Doppler/Flow (regionálny cerebrálny prietok krvi)
ICP = intrakraniálny tlak
PCW = pneumokokové komponenty bunkových stien (aa) Kontrolná: NaCl i. c.
(bb) PCW: PCW i. c. ekvivalent 1 x 107 CFU Strep. pneum. - neošetrená meningitída (cc) Iloprosti. v.: PCW i. c. a iloprost kontinuálne i. v.
pg/hodina/kg
Krvné plyny, stredný tlak konečného expiračného CO2 v normálnych medziach
Anestézia: pentabarbital 100 mg/kg.
Claims (10)
1. Použitie prostanových derivátov všeobecného vzorca (I)a(Ia):
Tabuľka 1
v ktorých:
X1 znamená skupinu -CH2-CH2-, trans-CH=CH- alebo -C=C-skupinu,
X2 znamená lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka,
X3 znamená -O- alebo skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu - CH2- alebo -(CH2)3-, X5 znamená atóm vodíka alebo skupinu -feC-R2. R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, a
R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom skupina -O-R3-je v a- alebo β-konfigurácii, a solí týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka, na prípravu liečiva na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
2. Použitie prostanových derivátov podľa nároku 1, na prípravu liečiva, ktoré obsahuje β-cyklodextrínklatrát.
3. Použitie prostanových derivátov všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v ktorých:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -C^C-R2,
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo acylovú skupinu obsahujúcu 2 atómy uhlíka, a
R4 znamená atóm vodíka, pričom skupina -O-R3 - je v a- alebo β-konfigurácii a soli týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka na prípravu liečiva na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
4. Použitie prostanových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorých:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená metyletylénovú skupinu, kde metylovú skupina je naviazaná na prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny a tento prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny je orientovaný na zvyšok R1,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -OC-R2,
R1 predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinu a
R4 znamená atóm vodíka, pričom skupina -O-R3 - je v a- alebo β-konfigurácii a solí týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka na prípravu liečiva na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
5. Použitie prostanových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorých:
X1 znamená trans -CH=CH- skupinu,
X2 znamená metyletylénovú skupinu, kde metylovú skupina je naviazaná na prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny a tento prvý uhlíkový atóm etylénovej skupiny je orientovaný na zvyšok R1,
X3 znamená skupinu -CH2-,
X4 znamená skupinu -CH2-,
X5 znamená skupinu -C=C-R2,
R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 znamená metylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka a
R4 znamená atóm vodíka, pričom skupina -OH je v a- alebo β-konfigurácii a solí týchto zlúčenín s fyziologicky prijateľnými bázami, v ktorých R1 predstavuje atóm vodíka na prípravu liečiva na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
6. Použitie prostanových derivátov podľa nároku 1, podľa ktorého sú týmito prostanovými derivátmi cicaprost, eptaloprost, ciprosten a/alebo beraprost a ich soli, na prípravu liečiva na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
7. Použitie prostanových derivátov podľa prinajmenšom jedného z predchádzajúcich nárokov spoločne s fyziologicky prijateľnými farmakologickými excipientmi a nosičovými látkami.
8. Kombinácia prostanových derivátov podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov s antibiotikami.
9. Kombinácia prostanových derivátov podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov s antibiotikami na použitie ako terapeutické činidlo.
10. Použitie kombinácie prostanových derivátov a antibiotík podľa nárokov 8 alebo 9 na prípravu liečiva na liečenie bakteriálne vyvolanej meningitídy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19530884A DE19530884C2 (de) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis |
| PCT/EP1996/003481 WO1997006806A1 (en) | 1995-08-11 | 1996-08-06 | Use of prostane derivatives and the combination thereof with antibiotics in the treatment of bacterial infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15698A3 SK15698A3 (en) | 1998-06-03 |
| SK284195B6 true SK284195B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=7770106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK156-98A SK284195B6 (sk) | 1995-08-11 | 1996-08-06 | Použitie prostanových derivátov a kombinácia týchto látok s antibiotikami na liečenie bakteriálnych infekcií |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040336A (sk) |
| EP (1) | EP0852497B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11510809A (sk) |
| CN (1) | CN1080562C (sk) |
| AT (1) | ATE219368T1 (sk) |
| AU (1) | AU702706B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609932A (sk) |
| CA (1) | CA2228036A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291534B6 (sk) |
| DE (2) | DE19530884C2 (sk) |
| DK (1) | DK0852497T3 (sk) |
| ES (1) | ES2181907T3 (sk) |
| HK (1) | HK1015707A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9802450A3 (sk) |
| IL (1) | IL122826A (sk) |
| MX (1) | MX9801118A (sk) |
| NO (1) | NO316424B1 (sk) |
| PL (1) | PL184840B1 (sk) |
| PT (1) | PT852497E (sk) |
| RU (1) | RU2201232C2 (sk) |
| SK (1) | SK284195B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800128T1 (sk) |
| UA (1) | UA54397C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997006806A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA966775B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6663967B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-16 | Bryant Rubber Corporation | Moldable silicone elastomers having selective primerless adhesion |
| EP2094273B1 (en) * | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| EP2803365A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-19 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Use of clonazepam in combination with antibiotic in the treatment of bacterially induced meningitis |
| WO2021163400A1 (en) | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447802A (en) * | 1891-03-10 | Irvest williams | ||
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| US4665088A (en) * | 1984-11-14 | 1987-05-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | (E-Z)-4,5,9-trithiadodeca-1,6,11-triene 9-oxides |
| ZA871143B (en) * | 1986-02-18 | 1988-09-28 | Syntex Inc | Anti-infective injectable formulations |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| DK0758233T3 (da) * | 1994-04-21 | 2004-03-22 | Schering Ag | PDE IV-inhibitorer til behandling af multipel sklerose |
-
1995
- 1995-08-11 DE DE19530884A patent/DE19530884C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-08 UA UA98031234A patent/UA54397C2/uk unknown
- 1996-08-06 HU HU9802450A patent/HUP9802450A3/hu unknown
- 1996-08-06 SK SK156-98A patent/SK284195B6/sk unknown
- 1996-08-06 JP JP9508906A patent/JPH11510809A/ja not_active Ceased
- 1996-08-06 DK DK96929216T patent/DK0852497T3/da active
- 1996-08-06 TR TR1998/00128T patent/TR199800128T1/xx unknown
- 1996-08-06 ES ES96929216T patent/ES2181907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 AT AT96929216T patent/ATE219368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 PT PT96929216T patent/PT852497E/pt unknown
- 1996-08-06 CA CA002228036A patent/CA2228036A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-06 CZ CZ1998414A patent/CZ291534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 WO PCT/EP1996/003481 patent/WO1997006806A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-06 PL PL96324884A patent/PL184840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 IL IL12282696A patent/IL122826A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 BR BR9609932A patent/BR9609932A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-06 US US09/011,457 patent/US6040336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 EP EP96929216A patent/EP0852497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 CN CN96196210A patent/CN1080562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 DE DE69621939T patent/DE69621939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 RU RU98103870/14A patent/RU2201232C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 AU AU68711/96A patent/AU702706B2/en not_active Ceased
- 1996-08-08 ZA ZA9606775A patent/ZA966775B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-10 MX MX9801118A patent/MX9801118A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 NO NO19980568A patent/NO316424B1/no unknown
-
1999
- 1999-03-09 HK HK99100957A patent/HK1015707A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688819A (en) | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents | |
| US8017655B2 (en) | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents | |
| US4499085A (en) | Method of anoxia treatment using prostaglandin analogues | |
| EP0366279B1 (en) | Ocular hypotensive agents | |
| KR920007570B1 (ko) | 체온 상승제 | |
| SK284195B6 (sk) | Použitie prostanových derivátov a kombinácia týchto látok s antibiotikami na liečenie bakteriálnych infekcií | |
| EP0458589B1 (en) | Treatment of ocular hypertension with an ocular synergistic combination | |
| EP0458590B1 (en) | Treatment of ocular hypertention with a synergistic combination | |
| US5405846A (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination | |
| DE3740838A1 (de) | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CA2030344C (en) | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds | |
| CA2042936C (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ophthalmic use | |
| CA2061907C (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination | |
| EP0737185B1 (en) | 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl] 3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof | |
| US6127413A (en) | Ocular depressor | |
| US5175189A (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ophthalmic use | |
| JPH02160721A (ja) | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する膵炎治療剤 |