DE69621939T2

DE69621939T2 - Verwendung von prostanderivaten und deren kombination mit antibiotika in der behandlung bakterieller infektionen

Info

Publication number: DE69621939T2
Application number: DE69621939T
Authority: DE
Inventors: Dr. Angstwurm; Dr. Scholz; Dr. Weber
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1995-08-11
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 2003-01-09
Anticipated expiration: 2016-08-07
Also published as: NO980568L; AU6871196A; IL122826A0; MX9801118A; CN1192684A; DE19530884C2; CN1080562C; DE69621939D1; HUP9802450A2; DE19530884A1; US6040336A; RU2201232C2; ATE219368T1; NO316424B1; PL324884A1; WO1997006806A1; SK15698A3; PT852497E; UA54397C2; DK0852497T3

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostan- Derivaten sowie die Kombination von Prostan-Derivaten mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Trotz großer Fortschritte in der antimikrobiellen Therapie ist die Mortalität bei der bakteriellen Meningitis hoch (M. N. SCHWARTZ (1984) Bacterial meningitis: more involved than just the meningitis. N. Engl. J. Med., 311: 912-914). Pneumokokken sind die ätiologisch am häufigsten vorkommenden Erreger der Meningitis beim Erwachsenen und führen in 25%-30% der Fälle zum Tode. Klinische Beobachtungen lassen vermuten, daß eine Zunahme des intrakranialen Drucks (ICP), die Bildung von Gehirnödemen und eine cerebrale Vasculitis den tödlichen Verlauf der Meningitis bestimmen (H.-W. PFISTER (1989): Complicated purulent meningitis of the adult: persisting high mortality caused by vasculitis and increased intracranial pressure, Nervenarzt, 60: 249-254). Die entzündlichen Veränderungen bei der bakteriellen Meningitis werden dabei durch Zytokine wie TNF vermittelt. TNF kann im Körper von Menschen mit Pneumokokken-Meningitis nachgewiesen werden (K. J. TRACEY (1994) Tumor necrosis factor - alpha. In: The cytokine handbook A. THOMSON, Hrsg. Academic Press London, S. 289-304, weiterhin: T. P. LEIST et al. (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med., 167 (5): 1743-1748). Dabei tritt nach dem intracisternalen Anstieg von TNF eine CSF-Pleocytose und ein Gehirnödem auf (K. SAUKKOMEN et al. (1990). The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram positive meningitis. J. Exp. Med. 171 (2): 439-448). Dies deutet auf eine Leukozyten- Transmigration und einen Zusammenbruch der Blut-Hirn- Schranke hin.
In der EP 0 011 591 werden Prostan-Derivate und deren Herstellung beschrieben. Bei diesen Prostan-Derivaten handelt es sich um Verbindungen, die vom Prostacyclin (PGI&sub2;) abgeleitet sind. Sie enthalten eine Methylengruppe anstelle des 9-Ether-Sauerstoff-Atoms im Prostacyclin. Prostan-Derivate werden zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt, wobei die cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung klar im Vordergrund stehen.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten als Medikament ist aus der EP 0 011 591 bekannt. In dieser Anmeldung werden die Senkung des peripheren, arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, die Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, die myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, die Behandlung von Schlaganfall, die Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, die koronaren Thrombosen, Herzinfarkt, die peripheren Arterienerkrankungen, die Arteriosklerose und Thrombose, die Therapie des Schocks, die Inhibierung der Bronchokonstriktion, die Inhibierung der Magensäuresekretion, die Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, die antiallergischen Eigenschaften, die Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, die Förderung der Nierendurchblutung, die Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei Hämofiltrationsdialyse, die Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, die Inhibierung von Geburtswehen, die Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, die antiproliferative Wirkung und die Erhöhung der cerebralen Durchblutung beschrieben.
In der EP 0 055 208, der EP 0 099 538 und der EP 0 119 949 werden Carbacyclin-Derivate beschrieben, die ähnliche Indikationen wie die zuvor erwähnten Prostan-Derivate besitzen.
Weitere Prostan-Derivate sind in der EP 0 084 856 beschrieben, die für die Verwendung bei der Inhibierung der Thrombozytenaggregation, Senkung des systemischen Blutdruckes oder der Behandlung von Magengeschwüren vorgeschlagen wurden, wobei insbesondere Beraprost erwähnt wird.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von Immunantworten wird in verschiedenen Publikationen beschrieben. So wird die Behandlung von antiallergischen Eigenschaften u. a. in der EP 0 011 591 erwähnt.
In der EP 0 055 208 wird unter anderem die antiallergische Wirkung von Carbacyclin-Derivaten beschrieben.
In der Publikation von H. J. GRUNDMANN et al. ((1992) J. Infect. Dis. 165: 1-5) wird die Verwendung eines Prostan- Derivats, nämlich Iloprost, bei der Behandlung des septischen Schocks ausführlich dargelegt.
In der DE 41 04 607 wird die Therapie von AIDS und Diabetes mit Hilfe von Prostan-Derivaten erwähnt.
Die Publikation von K. SLIWA et al. ((1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848) befaßt sich mit der Behandlung von cerebraler Malaria mit Iloprost.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Prostan- Derivate bei einer weiteren Indikation einzusetzen, sowie Prostan-Derivaten mit Antibiotika zu kombinieren.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Prostan-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia
worin
X¹ eine -CH&sub2;-CH&sub2;-; trans-CH=CH- oder -C C-Gruppe ist,
X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
X³ eine -O- oder -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup4; eine -CH&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;-Gruppe ist,
X&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine -C C-R²-Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist und
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist;
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis verwendet werden können.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der zuvor genannten Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin
X¹ eine trans-CH=CH-Gruppe ist,
X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
X³ eine -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup4; eine -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup5; eine -C C-R²-Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 2 Kohlenstoffatomen ist und
R&sup4; ein Wasserstoffatom ist;
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der zuvor genannten Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin
X¹ eine trans-CH=CH-Gruppe ist,
X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,
X³ eine -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup4; eine -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup5; eine -C C-R²-Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe ist und
R&sup4; ein Wasserstoffatom ist,
wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Insbesondere bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung eines zuvor genannten Prostan-Derivates der allgemeinen Formel I, worin
X¹ eine trans-CH=CH-Gruppe ist,
X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,
X³ eine -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup4; eine -CH&sub2;-Gruppe ist,
X&sup5; eine -C C-R²-Gruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² eine Methylgruppe ist,
R³ ein Wasserstoffatom ist und
R&sup4; ein Wasserstoffatom ist,
wobei die -OH-Gruppe α- oder β-ständig ist,
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, (zur Herstellung eines Medikaments) zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Diese Verbindung besitzt den Namen "Iloprost" und trägt die systematische Bezeichnung 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-Hydroxy- 6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6- inyl]bicyclo[3.3.0]octen-3-yliden-pentansäure. Sie ist die am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Unter einer linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, wobei die Methylgruppe mit dem ersten oder zweiten Kohlenstoffatom des Ethylens, gerechnet von dem Rest R¹, verbunden ist; Butylen, Methylpropylen, Ethylethylen, Dimethylethylen, wobei die Methylgruppen oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden sind; Pentyl, Methylbutylen, Dimethylpropylen, Ethylpropylen, Methylethylethylen, wobei die Methylgruppen oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden sind; Hexylen, Methylpentylen, Dimethylbutylen, Methylethylpropylen, wobei die Methylgruppe oder Ethylgruppe beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist.
Die Alkylgruppe R¹ umfaßt gerad-kettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl.
Die Cycloalkylgruppe R¹ kann im Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Alkylgruppe R² kann aus einer linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bestehen. Vorzugsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl- oder Hexenyl- Gruppen.
Die Acylgruppe R³ kann aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin usw. Die β- Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt wie in der EP 0 259 468 beschrieben. Alle in dieser Patentanmeldung genannten Inhalte sind durch Verweis Teil der vorliegenden Anmeldung.
Überraschenderweise eignen sich Prostan-Derivate zur Behandlung der Encephalitis bei der bakteriellen Meningitis, die durch bakterielle Bestandteile nach einer Abtötung der Bakterien durch eine Antibiotika-Therapie entsteht. Bisher wurden zur Therapie Antibiotika (zum Beispiel Penicilline) kombiniert mit Glucocorticoiden (Dexamethason) verwendet (E. TUOMANEN: (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut - Hirn - Schranke, Spektrum der Wissenschaft, 4: 86-90).
Bevorzugt umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Substanzen Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten und/oder Beraprost und deren Salze zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis. Die Verbindung einschließlich Iloprost sind in der Tabelle 1 mit Bezug auf ihre Struktur aufgeführt.
Weiterhin bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung von Prostan - Derivaten zusammen mit pharmakologischen Hilfsstoffen und Trägerstoffen, die physiologisch verträglich sind. Solche Substanzen sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989) beschrieben.
Die Herstellungsverfahren für einige der erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate sind ausführlich in der EP 0 011 591 oder EP 0 084 856 beschrieben. Die nicht ausdrücklich dort erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia unterscheiden sich jedoch nicht in Bezug auf das Herstellungsverfahren. Sie sind vom Fachmann im Rahmen des Allgemeinwissens herstellbar.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Kombination von (i) Prostan-Derivaten mit (ii) Antibiotika. Dabei können die Prostan-Derivate und die Antibiotika zeitgleich oder zeitlich versetzt mittels gleicher oder unterschiedlicher Applikationsarten verabreicht werden. Applikationsarten sind insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Bevorzugt ist eine Kombination von (i) Prostan-Derivaten und (ii) Antibiotika als Therapeutikum. Dabei können die Prostan-Derivate und die Antibiotika zeitgleich oder zeitlich versetzt mittels gleicher oder unterschiedlicher Applikationsarten verabreicht werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Kombination von (i) Prostan-Derivaten und (ii) Antibiotika zur Behandlung einer bakteriell induzierten Meningitis. Dabei können die Prostan-Derivate und die Antibiotika zeitgleich oder zeitlich versetzt mittels gleicher oder unterschiedlicher Applikationsarten verabreicht werden.
Antibiotika, deren Wirkung und Verwendung, sind ausführlich in Römpp Chemie-Lexikon, Jürgen FALBE und Manfred REGITZ (Hrsg), neunte Auflage, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, Seiten 206 bis 208 beschrieben. Die dort aufgeführten Antibiotika können mit den Prostan- Derivaten der allgemeinen Formeln I und Ia in Kombination verwendet werden.
In der vorliegenden Studie werden Veränderungen des regionalen cerebralen Blutflusses (rCBF)), des intrakranialen Drucks (ICP), der Gehirnödem-Bildung und der Zellzahl in der cerebralen Flüssigkeit (CSF) während der frühen Phase der pneumokokkeninduzierten Meningitis in der Ratte gemessen. Diese Parameter für Encephalitis und Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke sind nach intracisternaler Injektion von Pneumokokken in der Ratte erhöht. Sie können in Anwesenheit der erfindungsgemäßen Prostan-Derivate reduziert werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate zeigen die Wirkung in dem zuvor genannten Test bei Konzentrationen von 1 bis 500 ng pro kg Körpergewicht und Minute.
Das obengenannte in-vivo-Testsystem simuliert die durch antibiotische Bakteriolyse verstärkte Entzündungsreaktion und eignet sich daher gut zur experimentellen Überprüfung adjuvanter Strategietherapien (H. W. PFISTER et al. (1992) Antioxidants attenuate microvascular changes in the early phase of experimental pneumococcal meningitis in rats. Stroke, 23 (12): 1798-1804).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind zur gegebenenfalls adjuvanten Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis geeignet. Bevorzugt ist eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia und Antibiotika. Vorteilhaft ist eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia und Antibiotika als Therapeutikum. Bevorzugt ist weiterhin eine Verwendung einer Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia und Antibiotika zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.
Für diese therapeutische Wirkung ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formeln I und Ia, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab. Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, bei täglichen Dosen von 1 bis 30 ug/kg Körpergewicht. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine empfohlene Dosis 0,1 bis 3 mg der Prostan-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia. Bevorzugt sind Werte von 0,3 bis 1 mg pro Tag, wobei sich die Verabreichung in der Regel auf bis zu 4 Tage erstreckt. Die tägliche Dosis der Prostan-Derivate kann zweckmäßigerweise in 2 bis 4 Teildosen pro Tag verabreicht werden. Dabei kann ein Antibiotikum mit verabreicht werden.
Die Prostan-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia können bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Das Prostan-Derivat Iloprost ist die besonders bevorzugte Verbindung. Sie wird beispielsweise bei größeren Säugetieren, zum Beispiel Menschen, in der zuvor dargestellten Art verabreicht. Die Dosen sind dabei um den Faktor 2 kleiner, als zuvor angegeben wurde. Die Infusionslösung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungsmitteln, zum Beispiel physiologischer Kochsalzlösung, ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabreichungsform. Dabei werden 0,1 ng/kg/min bis 100 ng/kg/min verabreicht, bevorzugt 1 bis 10 ng/kg/min.
Verwendbar sind therapeutische Zusammensetzungen, die ein Prostan-Derivat der allgemeinen Formel I oder Ia zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger, Zusatzstoff oder Verdünnungsmittel enthalten, die alle physiologisch verträglich sind. Solche Zusammensetzungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Pharmakologisch verträgliche und geeignete Hilfs- und Trägerstoffe sind zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben. Ebenso ist die Verwendung von Cyclodextrinclathraten, die in der europäischen Patentschrift EP 0 259 468 aufgeführt sind, möglich.

Ausführungsbeispiel

In anästhesierten adulten männlichen Wistar-Ratten (250 bis 350 g) wird Meningitis induziert durch intracisternale Injektion von 75 ul mit dem Äquivalent von 1 · 10&sup7; cfu (colony forming units = Kolonie bildende Einheiten) Pneumokokken-Zellwandbestandteilen. In den Kontrolltieren wird 75 ul physiologische Kochsalzlösung in die Cisterna magna injiziert (T. P. LEIST (1988) Tumor necrosis factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral, meningitis. Evaluation in murine model infections and in patients. J. Exp. Med. 167 (5): 1743-1748). In der dritten Gruppe wird zusätzlich zu der intracisternalen Pneumokokken-Injektion Iloprost i.v. in einer Dosis von 1 ug pro kg Körpergewicht und Stunde verabreicht.
Der regionale cerebrale Blutfluß und der intracraniale Druck werden zu den Zeitpunkten 2, 4 und 6 h nach intracranialer Injektion von Pneumokokken bestimmt und wird von der technischen Durchführung genau beschrieben in den folgenden Publikationen: H.-W. PFISTER et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, weiterhin H.-W. PFISTER et al. (1992) Stroke, 23 (12): 1798-1804.
Der prozentuale Gehalt an Gehirnwasser und die Zellzahl pro ul CSF werden 6 h nach Pneumokokken-Injektion gemessen, so wie es beschrieben ist in H.-W. PFISTER et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.
Wie aus den Tabellen 1-4 zu ersehen ist, reduzieren die Prostan-Derivate in der erfindungsgemäßen Verwendung die durch Pneumokokken verursachte Erhöhung des cerebralen Blutflusses, den intracranialen Blutdruck, den prozentualen Anteil des Gehirnwassers und die Anzahl der Zellen pro ul CSF signifikant. Die Daten werden auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Student-Newman- Keuls-Tests untersucht (Statistik-Paket: SPSS for MS Windows® Release 6.1; Oneway, Analysis of Variance, Significance Level 0.05). Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3

Tabelle 4

Gruppe/Parameter Gehirnwasser in %

1. Kontrolle n = 8 78,50 ± 0,55
2. PCW n = 8 79,89 ± 0,51
3. Iloprost i.v. n = 5 78,55 ± 0,15

Legende:

LDF = Laser-Doppler-Flow (regionaler cerebraler Blutfluß)
ICP = intracranialer Druck
PCW = pneumococcal cell wall components (Pneumokokken-Zellwand-Komponenten)
aa) Kontrolle: NaCl i.c.
bb) PCW: PCW i.c. Äquivalent von 1 · 10&sup7; CFU Strept. pneum. - unbehandelte Meningitis.
cc) Iloprost i.v.: PCW i.c. und Iloprost kontinuierlich i.v. 1 ug pro kg Körpergewicht und Stunde
Blutgase, Mitteldruck endexspiratorischer CO&sub2; im Normbereich;
Narkose: Pentobarbital 100 mg/kg.

Claims

1. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formeln I und Ia

worin

X¹ eine -CH&sub2;-CH&sub2;-; trans-CH=CH- oder -C C-Gruppe ist,

X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

X³ eine -O- oder -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup4; eine -CH&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;-Gruppe ist,

X&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine -C C-R²-Gruppe ist,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,

R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

R³ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist und

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist;

wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R¹ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.

2. Verwendung von Prostan-Derivaten gemäß Anspruch 1 in einer Zusammensetzung, die β-Cyclodextrinclathrat enthält.

3. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formel I nach einem der vorherigen Ansprüche, worin

X¹ eine trans-CH=CH-Gruppe ist,

X² eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

X³ eine -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup4; eine -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup5; eine -C C-R²-Gruppe ist,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,

R² eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

R³ ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest mit 2 Kohlenstoffatomen ist und

R&sup4; ein Wasserstoffatom ist,

wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,

4. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, worin

X¹ eine trans-CH=CH-Gruppe ist,

X² eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoffatom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoffatom der Ethylengruppe zu dem Rest R¹ weist,

X³ eine -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup4; eine -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup5; eine -C C-R²-Gruppe ist,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe ist und

R&sup4; ein Wasserstoffatom ist,

wobei die -O-R³-Gruppe α- oder β-ständig ist,

5. Verwendung eines Prostan-Derivates der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 4, worin

X¹ eine trans-CH=CH-Gruppe ist,

X³ eine -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup4; eine -CH&sub2;-Gruppe ist,

X&sup5; eine -C C-R²-Gruppe ist,

R¹ ein Wasserstoffatom ist,

R² eine Methylgruppe ist,

R³ ein Wasserstoffatom ist und

R&sup4; ein Wasserstoffatom ist,

wobei die -OH-Gruppe α- oder β-ständig ist,

sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.

6. Verwendung von Prostan-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Prostan-Derivate Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten und/oder Beraprost und deren Salze sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.

7. Verwendung von Prostan-Derivaten nach einem der vorherigen Ansprüche, zusammen mit physiologisch verträglichen pharmakologischen Hilfs- und Trägerstoffen.

8. Kombination von (i) Prostan-Derivaten gemäß einem der vorherigen Ansprüche mit (ii) Antibiotika.

9. Kombination von (i) Prostan-Derivaten gemäß einem der vorherigen Ansprüche mit (ii) Antibiotika zur Verwendung als Therapeutikum.

10. Verwendung einer Kombination von (i) Prostan- Derivaten mit (ii) Antibiotika gemäß den Ansprüchen 8 und 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriell induzierter Meningitis.