SK284136B6 - Implantabilné zariadenie na dodávanie leuprolidu do okolitého kvapalného prostredia - Google Patents

Abstract

Implantabilné zariadenie na dodávanie leuprolidu do okolitého tekutinového prostredia zahrnuje: (a) zásobník s plášťom neprepúšťajúcim kvapalinu, pričom zásobník je vybavený piestom, ktorý rozdeľuje zásobník na prvú a druhú komoru, prvá i druhá komora má otvorený koniec, (b) preparát vodou napučiavajúceho činidla v prvej komore, (c) preparát leuprolidu v druhej komore, (d) polopriepustnú zátku v otvorenom konci prvej komory a (e) výtokový otvor spätnej difúzie regulácie v otvorenom konci druhej komory; kde zariadenie účinne tesní druhú komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolitého prostredia.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka trvalého dodávania biologicky aktívneho činidla. Presnejšie, vynález je zameraný na implantabilné zariadenie na dlhodobé dodávanie aktívneho činidla do okolitého tekutinového prostredia v prirodzenej alebo umelej telesnej dutine.

Doterajší stav techniky

Liečba chorôb dlhodobým dodávaním aktívneho činidla pri riadenom toku sa stala cieľom v oblasti podávania liekov. K podávaniu aktívnych činidiel sa pristupovalo rôzne.

Jeden spôsob priblíženia zahŕňa využitie implantabilných difúznych systémov. Napríklad podkožné implantáty na antikoncepciu sú opísané Philipom D. Dameyom v Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3: 470-476. Norplanť vyžaduje umiestenie silastikovej kapsuly plnenej 6 levonorgestrelom pod kožu. Zabezpečuje sa ochrana pred otehotnením počas až 5 rokov. Implantát pracuje jednoduchou difúziou, t. j. aktívne činidlo difunduje cez materiál na báze polyméru rýchlosťou, ktorá je riadená charakteristikami zloženia aktívneho činidla a polymérového materiálu. Damey ďalej opisuje biodegradabilné implantáty, a to Capranor™ a noretindrón v peletách. Tieto systémy sú určené na dodávanie kontraceptív počas približne jedného roka, a potom dôjde k rozpusteniu. Capranor™ systémy sú založené na kapsuliach z poly(e-kaprolaktónju, plnených levonorgestrelom a peletami 10 % čistého cholesterolu s 90 % noretindrónu.

Implantabilnc infúzne čerpadlá boli tiež opísané na dodávanie liekov intravenóznou, intraarteriálnou, intratekálnou, intraperitoneálnou, intraspinálnou a epidurálnou cestou. Čerpadlá sú obvykle chirurgicky vložené do podkožného vaku tkaniva v podbrušku. Systémy zvládania bolesti, chemoterapie a dodávania inzulínu sú opísané v BB1 Newsletter, Vol. 17, No. 12, str. 209 - 211, december 1994. Tieto systémy umožňujú presnejšie riadené dodávanie ako jednoduché difúzne systémy.

Jeden, obzvlášť sľubný krok sa týka osmoticky pracujúcich zariadení, takých, aké sú opísané v U.S. patentoch č. 3 987 790, 4 865 845, 5 057 318, 5 059 423, 5 112 614, 5 137 727,5 234 692 a 5 234 693.

Tieto zariadenia môžu byť implantované do živého tvora s cieľom uvoľňovania aktívneho činidla riadeným spôsobom po vopred určený čas jeho podávania. Celkovo tieto zariadenia pracujú s prevádzaním kvapaliny z vonkajšieho prostredia a uvoľňovaním zodpovedajúcich množstiev aktívneho činidla.

Opísané zariadenia boli výhodné na dodávanie aktívnych činidiel do kvapalného prostredia. Aj keď tieto zariadenia našli použitie na humánne a veterinárne účely, ešte stále sú potrebné zariadenia, ktoré by boli spôsobilé dodávať aktívne činidlá, najmä silne nestabilné činidlá, spoľahlivé pre ľudské bytosti, s riadenou rýchlosťou počas dlhého časového obdobia.

EP-A-0373867 opisuje implantabilné zariadenie na dodávku aktívneho činidla do okolitého tekutinového prostredia, ktoré zahrnuje zásobník s plášťom, pričom zásobník je rozdelený deliacim členom na prvú a druhú komoru. Aspoň časť steny zásobníka je polopriepustná.

EP-A-0627231 opisuje zariadenie podobnej konštrukcie ako v EP-A-0373867, len obsahuje pulzujúci dodávkový systém, v ktorom je výtokový otvor uzavretý elastomérnym pásom, ktorý je umiestnený v smere od výtokového otvoru, aby vytvára] tlak vnútri komory. Preto tlak stupňo vito stúpa a je potom uvoľnený pri pulzujúcej dodávke činidla. Tento cyklus je opakovaný, aby sa dosiahlo viacnásobné pulzujúce dodávanie činidla. Zariadenie má zásobník majúci časť steny polopriepustnú, ktorá vpúšťa tekutinu do vodou napučiavajúceho osmotického čerpadla.

Podstata vynálezu

Implantabilné osmotické systémy na dodávanie aktívneho činidla živému tvorovi sú dobre známe. Adaptácia týchto systémov na humánne využitie vyvoláva veľa vážnych problémov. Rozmery zariadenia je nutné pre implantáciu zmenšiť. Pevnosť zariadenia musí byť dostatočná, aby zaistila robustnosť systému. Musia byť zaistené presnosť a reprodukovateľnosť rýchlostí dodávania a trvania a čas od implantácie do začiatku dodávania musí byť skrátený na minimum.

Aktívne činidlo si musí zachovať svoju čistotu a aktivitu dlhší čas pri zvýšených teplotách, vyskytujúcich sa v telesnej dutine.

Implantabilné zariadenie na dodávanie leuprolidu do okolitého tekutinového prostredia, zahrnuje (a) zásobník s plášťom neprepúšťajúcim kvapalinu, pričom zásobník je vybavený piestom, ktorý rozdeľuje zásobník na prvú a druhú komoru, prvá i druhá komora má otvorený koniec, (b) preparát vodou napučiavajúceho činidla v prvej komore, (c) preparát leuprolidu v druhej komore, (d) polopriepustnú zátku v otvorenom konci prvej komory a (e) výtokový otvor spätnej difúznej regulácie v otvorenom konci druhej komory; kde zariadenie účinne tesní druhú komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolitého prostredia.

Výtokový otvor spätnej difúznej regulácie vymedzuje dráhu toku, ktorej dĺžka, tvar vnútorného priečneho rezu a plocha sú konfigurované tak, že poskytuje pri použití priemernú lineárnu rýchlosť aktívneho činidla z výtokového otvoru, ktorá je vyššia než lineárny prítok tekutiny z okolitého tekutinového prostredia. Výtokový otvor vymedzuje dráhu toku výhodne skrutkovitého tvaru.

Polopriepustná zátka je napučiavateľná vodou a lineárne roztiahnuteľná v uvedenom dodávacom zariadení a tým presunuje piest smerom k druhej komore, a tým vedie preparát leuprolidu z výtokového otvoru, pričom čerpanie aktívneho činidla môže začať po vsunutí dodávacieho systému do okolitého tekutinového prostredia posunutím piesta.

Polopriepustný materiál je výhodne vybraný zo skupiny pozostávajúcej z plastifikovaných celulózových materiálov, polyuretánov a polyamidov. Plášť je výhodne z titánu alebo titánovej zliatiny. Piest je výhodne vytvorený z termoplastického elastoméru.

Preparát vodou napučiavateľného činidla obsahuje výhodne aspoň 64 mg NaCl. Preparát vodou napučiavateľného činidla obsahuje najmä NaCl, gélujúci osmopolymér a granulačné a procesné pomocné prostriedky.

Zariadenia podľa vynálezu sú užitočné na dodávanie širokého výberu aktívnych činidiel, pozri ďalej uvedené, nielen leuprolidu.

Prehľad obrázkov na vý kresoch

Vyobrazenia nie sú nakreslené v pomernej veľkosti, ale sú ďalej uvedené, aby ilustrovali rôzne uskutočnenia vynálezu. Zhodné čísla odkazujú na zhodné konštrukčné časti.

Obr. 1 a 2 sú pohľady v čiastočnom priečnom reze na dve uskutočnenia zariadenia podľa vynálezu na dodávanie (činidla).

Obr. 3 je zväčšený pohľad na výtokový otvor spätnej difúznej regulácie.

Obr. 4 je grafické znázornenie, ktoré ukazuje vplyv priemeru hrdla a dĺžky na difúziu lieku.

Obr. 5, 6, 7 a 8 sú zväčšené pohľady v priečnom reze na semipermeabilnú (polopriepustnú) zátku a zásobník podľa vynálezu.

Obr. 9, 10 a 11 sú grafické znázornenia rýchlosti uvoľňovania v systémoch s leuprolidom (obr. 9) a s modrým farbivom a s rôznymi membránami (obr. 10 a 11).

Detailný opis vynálezu

Tento vynález poskytuje zariadenie na dodávanie aktívneho činidla do okolitého tekutinového prostredia, v ktorom musí byť aktívne činidlo pred dodávaním chránené od tekutinového prostredia. Dosahuje sa dlhodobé a riadené dodávanie.

Definície

Termín „aktívne činidlo“ predstavuje aktívne činidlo (činidlá) podľa voľby v kombinácii s farmakologicky prijateľnými nosičmi a podľa voľby prídavnými ingredienciami, takými ako sú antioxidanty, stabilizačnými činidlami a činidlami na zvýšenie priepustnosti atď.

„Vopred určeným časom podávania“ je mienený čas dlhší než 7 dní, často medzi asi 30 dňami a 2 rokmi, výhodne najlepšia dlhší než asi 1 mesiac a obvykle medzi asi 1 mesiacom a 12 mesiacmi.

„Časom do začiatku dodávania“ je mienený čas od vsunutia do okolitého tekutinového prostredia, dokiaľ nie je aktívne činidlo dodávané rýchlosťou, ktorá nie je nižšia ako 70 % rýchlosti v zamýšľanom ustálenom stave.

Termínom „ nepriepustný“ sa mieni, že materiál dostatočne neprepúšťa kvapaliny prostredia, a tiež ingrediencie, obsiahnuté vnútri pracujúceho zariadenia, také, pri ktorých je migrácia takých materiálov do alebo zo zariadenia cez nepriepustné zariadenie tak nízka, aby na funkciu zariadenia počas podávania nemala v podstate nepriaznivý dopad.

Termínom „semipermeabilný“ popr. „polopriepustný“ je mienené, že materiál prepúšťa vonkajšie kvapaliny, ale v podstate neprepúšťa iné ingrediencie, obsiahnuté vo výpustnom zariadení a okolitom prostredí.

Tu použitý termín „terapeuticky účinné množstvo“ alebo „terapeuticky účinná rýchlosť“ odkazuje na množstvo alebo rýchlosť aktívneho činidla, potrebných na dosiahnutie žiadaného biologického alebo farmakologického efektu.

Zariadenie na dodávanie aktívneho činidla podľa vynálezu nachádza využitie tam, kde je žiadané dlhodobé dodávanie aktívneho činidla. V mnohých prípadoch je aktívne činidlo prístupné degradácii, ak je vystavené okolitému prostrediu pred dodávaním, a zariadenie na dodávanie chráni činidlo pred vystavením takému vplyvu.

Obr. 1 ukazuje uskutočnenie zariadenia podľa vynálezu. Na obr. 1 je zobrazený kvapalinový imbibičný systém 10, ktorý zahŕňa nepriepustný zásobník 12. Zásobník 12 je rozdelený piestom 16 na dve komory. Prvá komora 18 je upravená pre aktívne činidlo a druhá komora 20 je upravená pre fluidné imbibičné činidlo. Výtokový otvor 22 pre spätnú difúznu reguláciu je vsadený do otvoreného konca prvej komory 18 a vodou napučiavajúca polopriepustná zátka 24 je vsunutá do otvoreného konca druhej komory 20. Na obr. 1 je zobrazený výtokový otvor 22 pre spätnú difúznu reguláciu ako vonkajší závitový člen v združenom spojení s hladkým vnútorným povrchom zásobníka 12, pričom medzi nimi je vytvorená prietoková dráha 34 tvaru skrutkovice. Stúpanie závitu (x), amplitúda (y) a plocha priečneho rezu a tvar skrutkovitej dráhy 34 vytvorenej medzi tesne spojenými povrchmi výtokového otvoru 22 pre spätnú difúznu reguláciu a zásobníkom 12, ako ukazuje obr. 3, sú faktory, ktoré majú oba vplyv na efektivitu dráhy 34, zabraňujúcej vplyvu spätnej difúzie vonkajšej kvapaliny na preparát v komore 18 a spätný tlak v zariadení. Geometria výtokového otvoru 22 zabraňuje difúzii vody do zásobníka. Všeobecne sa požaduje, aby tieto charakteristiky boli vybraté tak, aby dĺžka skrutkovitej dráhy 34 toku a rýchlosť toku aktívneho činidla touto dráhou bola dostatočná, aby zabránila spätnej difúzii vonkajšej kvapaliny cez dráhu 34 toku bez významného stúpnutia spätného tlaku, takže následný začiatok uvoľnenia rýchlosti aktívneho činidla je riadený rýchlosťou osmotického čerpania.

Obr. 2 znázorňuje druhé uskutočnenie zariadenia podľa vynálezu so zásobníkom 12, piestom 16 a zátkou 26. V tomto uskutočnení je dráha 36 toku vytvorená medzi závitovým výtokovým otvorom 40 spätnej difúznej regulácie a závitmi 38, vytvorenými na vnútornom povrchu zásobníka 12. Amplitúdy závitových častí výtokového otvoru 40 spätnej difúznej regulácie a zásobníka 12 sú rozdielne, takže dráha 36 toku je vytvorená medzi zásobníkom 12 a výtokovým otvorom 40 spätnej difúznej regulácie.

Vodou napučiavajúce polopriepustná zátky 24 a 26, zobrazené na obr. 1 a 2 sú vsadené do zásobníka tak, že stena zásobníka koncentricky obklopuje a chráni zátku. Na obr. 1 je homá časť 50 zátky 24 vystavená okolitému prostrediu a môže tvoriť prírubové viečko 56, pokrývajúce koniec zásobníka 12. Polopriepustná zátka 24 je pružné zasadená do vnútorného povrchu zásobníka 12 a z obr. 1 je zjavné, že má výstupky 60, ktoré slúžia na frikčné zasadenie polopriepustnej zátky 24 do vnútra zásobníka 12. Okrem toho slúžia výstupky 60 na redundantné obvodové tesnenie, ktoré funguje predtým, než polopriepustná zátka 24 expanduje hydratáciou. Vôľa medzi výstupkami 60 a vnútorným povrchom zásobníka 12 zabraňuje hydratačnému napučiavaniu od tlakov, vykonávaných na zásobník 12, ktoré môžu vznikať nedostatkom rozťažnosti zásobníka 12 alebo nedostatočným stlačením alebo posunom zátky 24. Obr. 2 ukazuje druhé uskutočnenie polopriepustnej zátky 26, kde je zátka vstrekovo odliata do hornej časti 62 zásobníka 12. V tomto uskutočnení je priemer zátky podstatne menší ako priemer zásobníka 12. V oboch uskutočneniach sa zátky 24 a 26 napučaním vystavením vplyvu kvapaliny v telesnej dutine vytvarujú do priliehavého tesnenia so zásobníkom 12.

Nové konfigurácie komponentov opísaných uskutočnení poskytujú implantabilné zariadenia, ktoré sú špecificky vhodné na implantáciu do ľudského tela a môžu poskytnúť zariadenia na dodávanie, ktoré sú spôsobilé uchovávať v zásobe činidlá nestáleho zloženia pri telesnej teplote dlhý čas, odkedy majú zariadenia čas začiatku dodávania nižší ako 10 % času podávania a môžu byť určené pre vysoko spoľahlivé modifikácie s predpokladom zaistenia bezpečnosti.

Zásobník 12 musí byť dostatočne odolný, aby zaistil, že nedôjde k úniku, prasklinám, rozbitiu alebo poprehýbaniu, takže by došlo k vypudzovaniu jeho obsahu aktívneho činidla pod tlakmi, je potrebné aby mal pod kontrolou celý čas používania svoju nepriepustnosť. Najmä by mal byť konštruovaný tak, aby odolával maximálnemu osmotickému tlaku, ktorý by mohol byť generovaný vodou napučiavajúcim materiálom v komore 20. Zásobník 12 musí byť tiež chemicky inertný a biokompatibilný, t. j. nesmie reagovať s aktívnym činidlom, vzhľadom na jeho zloženie, ani s telom. Vhodné materiály celkovo zahŕňajú nereaktívny polymér alebo biokompatibilný kov alebo zliatinu. Polyméry, vrátane akrylonitrilových polymérov ako temámy po lymér akrylonitrilu s butadiénom a styrénom, a podobne; halogénované polyméry ako polytetrafluóretylén, polychlórtrifluóretylén, kopolymér tetrafluóretylénu a hexafluórpropylénu, polyimid, polysulfón, polykarbonát, polyetylén, polypropylén, kopolymér akrylátu s polyvinylchloridom, kopolymér polykarbonátu, akrylonitrilu, butadiénu a styrénu; polystyrén a podobne. Rýchlosť transmisie vodnej pary cez kompozície, použité na vytvorenie zásobníka je opísaná v J Pharm. Sci., Vol. 29, str. 1634 až 1637 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol. 45, str. 2296 - 2306 (1953), Materials Engineering, Vol. 5, str. 38 až 45 (1972); Am. Book oiASTM Stds., Vol. 8.02, str. 208 až 211 a 584 až 587 (1984) a Ind. and Eng. Chem.., Vol. 49, str. 1933 až 1936 (1957). Polyméry sú známe v Handhook of Common Polymér s autorov Scotta a Roffa, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Kovové materiály, používané vo vynáleze, zahŕňajú nerezové ocele, titán, platinu, tantal, zlato a jeho zliatiny, ako aj zlatom plátované zliatiny železa, platinou plátované zliatiny železa, zliatiny kobaltu a chrómu a nerezovú oceľ, pokrytú vrstvou nitridu titánu. Zásobník, zhotovený z titánu alebo z titánovej zliatiny s obsahom titánu, väčším ako 60 %, často väčším ako 85 % je obzvlášť výhodný pre najširšie kritické aplikácie, pre vysokú kapacitu zaťaženia a pre dlhotrvajúce aplikácie, a pre také aplikácie, kde preparát je citlivý na chémiu tela a na implantačné miesto, alebo kde je telo citlivé na zloženie. Výhodné systémy udržia aspoň 70 % aktívneho činidla po 14 mesiacoch pri 37 °C a majú skladovaciu stabilitu aspoň okolo 9 mesiacov alebo výhodnejšie aspoň okolo dvoch rokov pri 2 až 8 °C. Najvýhodnejšie systémy môžu byť skladované pri izbovej teplote. V určitých uskutočneniach a pred aplikáciami iných ako fluidných imbibičných zariadení, špecificky opísaných, kde sú v komore 18 látky nestabilných zložení, najmä s obsahom proteínov a/alebo peptidov, musia byť kovové komponenty, ktorým je preparát vystavený, vytvorené z titánu alebo jeho zliatin, ako je opísané.

Zariadenia podľa tohto vynálezu disponujú utesnenou komorou 18, ktorá účinne izoluje preparát od kvapalného prostredia. Zásobník 12 je vyrobený z tuhého, nepriepustného a silného materiálu. Vodou napučiavajúca, polopriepustná zátka 24 je z materiálu nízkeho stupňa tvrdosti a prispôsobí sa tvaru zásobníka, aby pri zmočení vzniklo pre kvapalinu nepriedušné tesnenie s vnútrom zásobníka 12. Dráha 34 toku izoluje komoru 18 od spätnej difúzie kvapaliny prostredia. Piest 16 izoluje komoru 18 od okolitých kvapalín, ktorým umožnil vstúpiť do komory 20 cez polopriepustné zátky 24 a 26, takže pri ustálenom toku sa aktívne činidlo vypudí výtokovým otvorom 22 rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti, ktorou voda prúdi z okolia do vodou napučiavajúceho materiálu v komore 20 cez polopriepustné zátky 24 a 26. Výsledkom je, že zátka a preparát aktívneho činidla sú chránené pred škodami a ich funkčnosť sa nezhorši ani keď je zásobník deformovaný. Okrem toho sa vyhneme použitiu tesniacich prostriedkov a adhezív a vyrieši sa biokompatibilita a ľahkosť výroby.

Materiály, z ktorých sa vyrába polopriepustná zátka, sú tie, ktoré sú polopriepustné a ktoré sa môžu vo vlhkom stave tvarovo prispôsobiť zásobníku a priľnúť k tuhému povrchu zásobníka. Polopriepustná zátka expanduje tým, že sa hydratuje, keď je umiestená v kvapalnom prostredí tak, že tesnenie vzniká medzi združenými povrchmi zátky a zásobníka. Sila tesnenia medzi zásobníkom 12 a výtokovým otvorom 22 a zásobníkom 12 a zátkami 24 a 26 môže byť navrhnutá tak, aby odolávala maximálnemu osmotickému tlaku, vytváranému v zariadení. Vo výhodnej alternatíve môžu byť zátky 24 a 26 konštruované tak, aby odolávali aspoň lOx väčšiemu tlaku ako je prevádzkový osmotický tlak činidla v komore 20. V ďalšej alternatíve majú byť zátky 24 a 26 uvoľniteľné od zásobníka pri vnútornom tlaku nižšom než je tlak potrebný na uvoľnenie výtokového otvoru spätnej difúznej regulácie. V tomto bezpečnostnom uskutočnení sa komora vodou napučiavajúceho prostriedku otvorí a odtlakuje, čím sa zabráni uvoľneniu difúzne regulačného výtokového otvoru a s tým spojenému uvoľneniu veľkého množstva aktívneho činidla. V ostatných prípadoch, kde bezpečnostný systém vyžaduje radšej uvoľniť preparát aktívneho činidla než vodou napučiavajúci prostriedok, musí byť polopriepustná zátka uvoľniteľná pri tlaku, ktorýje vyšší než je vo výtokovom otvore.

V jednom z prípadov musí byť polopriepustná zátka dosť dlhá, aby bola schopná utesniť stenu zásobníka pri prevádzkových podmienkach, t. j. mala by mať pomer dĺžky k priemeru medzi 1 : 10 a 10 : 1, výhodne aspoň okolo 1 ; 2, a často medzi 7 : 10 a 2 : 1. Zátka musí byť spôsobilá na imbibíciu medzi asi 0,1 % a 200 % hmotn. vody. Priemer zátky by mal byť taký veľký, aby vnútri zásobníka pred hydratáciou tesne licoval, ako výsledok tesniaceho kontaktu jednej alebo viacerých obvodových zón a pri zmočení sa roztiahne do tvaru vyrovnaného; k zásobníku priliehajúceho, tesnenia. Polyméme materiály, z ktorých má byť vyrábaná polopriepustná zátka, veľmi závisia od rýchlosti čerpania a požiadaviek na konfiguráciu zariadenia a zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na ne, plastifikované celulózové materiály, zdokonalený polymetylmetakrylát, ako je hydroxyetylmetakrylát (HEMA) a elastoméry, ako polyuretány a polyamidy, polyéterové polyamidové kopolyméry, termoplastické kopolyestery.

Piest 16 izoluje vodou napučiavajúci prostriedok v komore 20 od aktívneho činidla v komore 18 a musí byť spôsobilý na tesniaci pohyb pod tlakom vnútri zásobníka 12. Piest 16 je výhodne vyrobený z materiálu nižšieho stupňa tvrdosti ako zásobník 12, a ktorý sa deformuje tak, že lícuje s vnútorným povrchom zásobníka a aby vzniklo kvapalinovo tesné kompresné tesnenie so zásobníkom 12. Materiály, z ktorých sa vyrába piest sú výhodne elastoméme materiály, ktoré sú nepriepustné a zahŕňajú, ale nie sú obmedzené iba na ne, polypropylén, kaučuky, ako EPDM, silikónový kaučuk, butylový kaučuk, a podobne, a termoplastické elastoméry, ako plastifikovaný polyvinylchlorid, polyuretány, Santopren®, C-flex® TPE (Consolidatcd Polymér Technologies Inc.) a podobne. Piest má byť konštruovaný ako ovládaný samočinne alebo tlakom.

Výtokový otvor 22 regulácie spätnou difúziou tvorí dráhu zariadenia, ktorou prúdi aktívne činidlo z komory 18 do implantačného miesta, kde dochádza k absorpcii aktívneho činidla. Tesnenie medzi výtokovým otvorom 22 a zásobníkom 12 sa navrhuje tak, aby odolávalo maximálnemu osmotickému tlaku, vznikajúcemu vnútri zariadenia alebo pri zaistení bezpečnosti opísanými spôsobmi. Vo výhodnom uskutočnení je tlak, požadovaný na uvoľnenie výtokového otvoru 22 spätnej difúznej regulácie aspoň J Ox vyšší ako tlak požadovaný na pohyb piesta 16 a/alebo aspoň lOx vyšší ako tlak v komore 18.

Výstupná cesta prúdu aktívneho činidla je dráha 34 vytvorená medzi združenými povrchmi výtokového otvoru 22 spätnej difúznej regulácie a zásobníkom 12. Dĺžka dráhy, vnútorný tvar priečneho rezu a plocha výtokovej cesty 34 alebo 36 sa vyberú tak, aby priemerná lineárna rýchlosť vychádzajúceho aktívneho činidla bola vyššia ako rýchlosť dovnútra smerujúceho toku materiálov okolia, spôsobená difúziou alebo osmózou, tým dôjde k zoslabeniu alebo zmierneniu spätnej difúzie a jej nepriaznivých účinkov na kontamináciu vnútra čerpadla, destabilizáciu, zriedenie ale bo iné zmeny preparátu. Rýchlosť uvoľňovania aktívneho činidla môže byť modifikovaná zmenami geometrie výtokovej dráhy, príslušné vzťahy sú uvedené.

Konvekčný tok aktívneho činidla z výtokového otvoru 22 je riadený rýchlosťou čerpania systému a koncentrácia aktívneho činidla v komore 20 môže byť vyjadrená takto:

Q«=(Q)(Q (i), kde

Q_ca je konvekčný transport činidla A v mg/deň, Q je celkový konvekčný transport činidla a jeho riedidiel v cm³/deň,

C je koncentrácia činidla A v preparáte v komore 20 v mg/cm³.

Difúzny prietok činidla A materiálom vo výtokovom otvore 22 je funkciou koncentrácie činidla, konfigurácie dráhy 34 alebo 36 toku v priečnom reze, difuzivity činidla a dĺžky dráhy 34 alebo 36 toku, a môže sa vyjadriť takto:

Q_da = D7tr²AC_a/L (2), kde

Qda je difuzívny transport činidla A v mg/deň, D je difuzivita materiálom v dráhe 34 alebo 36 v cm²/deň, r je účinný vnútorný polomer dráhy 34 alebo 36 toku v cm, AC_a je rozdiel medzi koncentráciou činidla A v zásobníku a v tele zvonku výtoku v mg/cm³, L je dĺžka dráhy toku v cm.

Všeobecne, koncentrácia činidla v zásobníku je omnoho väčšia ako koncentrácia činidla v tele zvonku vstupného otvoru, pričom rozdiel, AC_a možno približne vyjadriť z koncentrácie činidla v zásobníku C_a.

Qda = ϋπΛ7Ι, (3).

Obvykle sa požaduje udržovať difúzny tok činidla nižšie než 10 % konvekčného toku. To je vyjadrené takto:

Qda/Qca = DrrŕCa/QCaL = Dnr²/QL <0,1 (4).

Rovnica 4 ukazuje, že relatívny difúzny tok klesá so vzrastajúcou objemovou rýchlosťou toku a dĺžkou dráhy a stúpa so stúpajúcou difuzivitou a polomerom kanálu a je nezávislý od koncentrácie lieku. Rovnica 4 je vynesená do grafu na obr. 4 ako funkcia dĺžky (L) a priemeru (d) pre D = 2 x 10’⁶ cm²/s a Q = 0,36 μΙ/deň.

Difúzny tok vody, kde sa hrdlo otvára do komory 18, sa môže približne vyjadriť ako:

Q_wd(res) = C₀Qe⁽-^QL7DwA) (5), kde

Co je koncentrácia profilu vody v mg/cm³, Q je hmotnostná prietoková rýchlosť v mg/deň, L je dĺžka dráhy toku v cm,

D_w je difuzivita vody, prechádzajúcej materiálom dráhou toku v cm²/deň,

A je plocha priečneho rezu dráhou toku v cm².

Hydrodynamický tlak kvapky naprieč hrdlom môže byť vypočítaný takto:

ΔΡ = 8 QLp/nr⁴ (6).

Spoločné riešenie rovníc (4), (5) a (6) dáva hodnoty uvedené v tabuľke I, kde

Q = 0,38 μΙ/deň

C_a = 0,4 mg/μΙ

L = 5 cm

D2=2,00 E-06cm²/s μ = 5,00 E + 02 cp

C_wo = 0 mg/μΙ

D_w= 6,00 E + 06 cm²/s

Tabuľka 1

		Difúzia a čerpanie lieku	Preniká:	ie votiv	Tlak kvapkv
Efektívny priemer hrdla (x 25 μηι)	Plocha (mm2)	Rýchlosť čerpania QC, mg/deň	Diiúzia QD* mg/deň	DifZKonv QWQC.	QI\ mií/'deft	Qdw mg/rok	delia P kPa
1	0,00051	0,152	0,0001	0,0005	0	0	10.742
2	0,00203	0,152	0,0003	0,0018	1J4E-79	4.16E-77	0,6714
3	0,00456	0,152	0,0006	0,0041	4.79E-3O	1.75E-33	0,1325
4	0,00811	0,152	0,001 í	0,0074	8,89E-21	3.25E-Í8	0.4198
5	0,01267	0,152	0,0018	0,0115	1.04E-13	3.79E-] 1	0,0171
6	0,01824	0,152	0.0025	0,0166	7, L6E-10	2.61E-07	0 0(183
7	0,02483	0,152	0,0034	0,0226	l,48E-07	S.4E-05	0.0045
S	0,03243	0,152	0,0045	0,0295	4.7ΕΌ6	O.OOI715	0.00262
9	0,04105	0,152	0,0057	0,0373	5.04E-05	0.018381	0,00165
10	0,05068	0,152	0,0070	0,0461	0.000275	0,100263	0,001 10
11	0,06132	0.152	0,0085	0,0558	0000964	0.351 ^71	0,00076
12	0,07298	0,152	0,0101	0.0664	0,002504	0,913839	0 00055
13	0,08554	0,152	0,0118	0,0779	0,005263	1,921027	0,00034
14	0,09933	0,152	0.0137	0.0903	0,00949	3.463836	0.00028
15	0,11402	0,152	0,0158	0,1037	0.015269	5,573195	0,00021
16	0,12973	0,152	0,0179	0.1180	0,022535	8,225224	0.00014
17	0,14646	0.152	0,0202	0,1332	0,031 í 14	11,35656	0.00014
18	0,16419	0,152	0,0227	0,1493	0.040772	14,88166	0,000069
19	0,18295	0,152	0,0253	0.1664	0,051253	18,70728	0 000069
20	0,20271	0,152	0.0280	0,1844	0.062309	22.7427	0 000069

Výpočty ukazujú, že priemer hrdla medzi asi 80 pm a 250 pm a jeho dĺžka od 2 do 7 cm je optimálna pre zariadenie s opísanými pracovnými podmienkami. Vo výhodnom uskutočnení je tlak kvapky naprieč hrdlom nižší ako 10 % tlaku požadovaného na uvoľnenie výtokového otvoru 22 spätnej difúznej regulácie.

Výtokový otvor 22 spätnej difúznej regulácie tvorí výhodne skratkovitú dráhu 34 alebo 36 toku s včlenenou dlhou dráhou toku s prostriedkami mechanického pripojenia výtokového otvoru do zásobníka bez použitia adhezív alebo iných tesniacich činidiel. Výtokový otvor regulácie spätnou difúziou je vyrobený z inertného a biokompatibilného materiálu, vybraného z kovov zahŕňajúcich titán, nerezovú oceľ, platinu a jej zliatiny a zliatiny kobaltu a chrómu, ale neobmedzené výlučne na ne, a polyméry, zahŕňajúce, ale tiež na ne neobmedzené, polyetylén, polypropylén, polykarbonát a polymetylmetakrylát a podobne. Dráha toku je obvykle medzi asi 0,5 a 20 cm dlhá, výhodne medzi asi 1 a 10 cm a s priemerom medzi asi 25 pm a 500 pm, výhodne medzi asi 80 pm a 400 pm, aby umožnila prietok medzi asi 0,02 a 50 μΙ/deň, obvykle 0,2 až 10 μΙ/deň a často 0,2 až 2,0 μΙ/deň. Okrem toho môže byť ku koncu výtokového otvoru spätnej difúznej regulácie pripojený katéter alebo iný systém, aby sa umožnilo dodávanie preparátu aktívneho činidla k miestu, vzdialenému od implantátu. Také systémy sú v technike známe a sú opísané napríklad v U. S. patentoch č. 3 732 865 a 4 340 054. Ďalej, konštrukcia dráhy to

SK 284136 Β6 ku môže byť použitá v iných systémoch než vo fluidné imbibičných zariadeniach tu špecificky opísaných.

Opísané konfigurácie zariadenia podľa vynálezu umožňujú tiež minimálny čas zdržania od naštartovania do dosiahnutiu ustáleného stavu rýchlosti toku. To je splnené sčasti ako výsledok usporiadania polopriepustnej zátky 24 alebo 26. Keď polopriepustná zátka nasiakne vodou, napučí. Radiálna expanzia je obmedzená pevným zásobníkom 12, teda expanzia musí prebiehať lineárne proti tlaku vodou napučiavajúceho prostriedku v komore 20, ktorý zase vytvára tlak na piest 16. To dovoľuje začať čerpanie pred časom, kedy voda dosiahne vodou napučiavajúci prostriedok, ktorý by sa inak pred začiatkom čerpania vyžadoval. Na uľahčenie spoľahlivého odštartovania môže byť dráha 34 toku v komore 18 vopred prepláchnutá aktívnym činidlom. Ďalej, geometria výtokového otvoru 22 umožňuje ovplyvňovať počiatočné dodávanie gradientom koncentrácie lieku pozdĺž dĺžky výtokového otvoru. Štartovací čas je kratší ako asi 25 % vopred určeného času dodávania a často je kratší ako asi 10 % a obvykle kratší ako asi 5 % vopred určeného času dodávania. Vo výhodnom uskutočnení pre jednoročný systém, aspoň 70 % rýchlosti ustáleného toku sa dosahuje na 14. deň.

Zloženie vodou napučiavajúceho prostriedku v komore 20 je výhodne také, že ho znášajú tkanivá, a ktorého vysoký osmotický tlak a vysoká rozpustnosť poháňa aktívne činidlo dlhý čas, kedy zostáva v nasýtenom roztoku vo vode, prepúšťanej polopriepustnou membránou. Vodou napučiavajúci prostriedok je výhodne vyberaný tak, aby ho znášali subkutánne tkanivá aspoň pri rýchlostiach čerpania a hypoteticky dosiahnuteľných koncentráciách a aby dovoľoval nepozorné odoberanie z implantovaných zariadení, ponechaných v pacientovi dlhšie ako počas označeného času. Vo výhodných uskutočneniach by nemal vodou napučiavajúci prostriedok difundovať alebo prenikať polopriepustnou zátkou 24 alebo 26 za normálnych pracovných podmienok v znateľnom množstve (napr. pod 8 %). Osmotické činidlá, ako NaCl s vhodnými tabletovacími prostriedkami (lubrikantmi a spojivami) a prostriedkami, modifikujúcimi viskozitu, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo polyakrylát sodný sú výhodnými vodou napučiavajúcimi prostriedkami. Ostatné osmotické prostriedky, použiteľné ako vodou napučiavajúce prostriedky, vrátane osmopolymérov a osmočinidiel sú opísané napr. v U. S. patente č. 5 413 572.

Vodou napučiavajúci prostriedok môže mať zloženie vo forme suspenzie, tablety, taveného alebo vytlačovaného materiálu alebo iného zo stavu techniky známeho tvaru. Kvapalné alebo gélovité aditívum, alebo plnivo sa môže pridať do komory 20, aby sa vypudil vzduch z priestorov okolo osmotického ústrojenstva. Vypudzovanie vzduchu zo zariadenia vyžaduje prostriedky, ktorých rýchlosti vytlačovania budú menej ovplyvnené zmenami nominálneho vonkajšieho tlaku (napr. + 48,23 kPa).

Zariadenia podľa vynálezu sú užitočné na dodávanie širokého výberu aktívnych činidiel, najmä leuprolidu, ktorý sa môže použiť na liečenie rakoviny prostaty. Tieto aktívne činidlá zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, farmakologicky aktívne peptidy a proteíny, gény a génové produkty, iné činidlá génovej terapie a ostatné malé molekuly. Môžu byť zahrnuté aj polypeptidy, ale nie sú obmedzené na rastové hormóny, analógy somatotropínu, somatomedín-C, gonadotropický uvoľňovací hormón, hormón stimulujúci folikuly, hormón žltého telieska, LHRH, analógy LHRH, ako leuprolid, nafarelín a gozerelín, agonistiká a antagonistiká, faktor, uvoľňujúci rastový hormón, kalcitonin, kolchicin, gonadotropiká, ako chorionický gonadotropín, oxyto cín, octreotid, somatotropín plus aminokyselina, vazopresin, adrenokortikotropný hormón, epidermálny rastový faktor, prolaktín, somatostatín, somatotropín plus proteín, cosyntropin, lypressin, polypeptidy, ako hormón uvoľňujúci tyrotropín, hormón stimuíujúci tyroid, sekretín, pankreozymín, enkefalín, glukagón, endokrinné činitele, vnútorné vylučovanie a distribuovanie krvným riečišťom a podobne. Ďalšie činidlá, ktoré majú byť dodávané, zahŕňajú a, antitrypsín, faktor VIII, faktor IX, a ostatné koagulačné faktory, inzulín a iné peptidické hormóny, adrenálny kortikálny stimulačný hormón a iné pituitáme hormóny, interferón a, β, a δ, erytropoietín, rastové faktory ako GCSF, GMCSF, inzulínu podobný rastový faktor 1, tkanivový plazminogénny aktivátor, CD4, dDAVP, antagonistický receptor interleukínu-1, faktor nekrózy tumoru, pankreatické enzýmy, laktázu, cytokíny, antagonistický receptor interleukínu-1, interleukín-2, receptor faktora nekrózy tumoru, tumory potlačujúce proteíny, cytotoxické proteíny, rekombinantné anti-telieska a zlomky anti-telieska a podobne.

Uvedené činidlá sú užitočné na úpravu variácii podmienok terapie ochorení zahŕňajúcich, ale neobmedzene na ne, hemofíliu a iné poruchové faktory krvi, rastové poruchové faktory, diabetes, leukémiu, hepatitídu, nedostatočnosť obličiek, infekciu HIV, dedičné choroby, ako deficit cerebrozidázy a deficit adenozín deaminázy, hypertenziu, septický šok, choroby autoimunity, ako skleróza multiplex, Gravesova choroba (druh tuberkulózy), erytematózny systemický lupus a reumatoidná artritída, šokové a zhubné poruchy, cystická fibróza, neznášanlivosť laktózy, Crohnova choroba, zápalová črevná porucha, gastrointestinálne a ostatné rakovinové bujnenia.

Aktívne činidlá môžu byť bezvodé alebo vodné roztoky, suspenzie alebo komplexy s farmaceutický prijateľnými vehikulmi alebo nosičmi, také, že kvapalný preparát je produkovaný tak, že môže byť skladovaný dlhý čas v policiach alebo za chladenia, ale tiež v implantovanom dodávacom systéme. Preparáty môžu zahŕňať farmaceutický prijateľné nosiče a prídavné inertné ingrediencie. Aktívne činidlá môžu byť používané v rôznych formách, ako molekuly bez náboja, komponenty molekulárnych komplexov alebo farmaceutický prijateľné soli. Tiež jednoduché deriváty činidiel, (také ako polotovary liekov, étery, estery, amidy atď.), ktoré sa ľahko hydrolyzujú pri telesnom pH, enzýmami atď.

Podľa tohto vynálezu môže byť do skladby aktívneho činidla v zariadení podľa tohto vynálezu inkorporované viac ako jedno aktívne činidlo a použitie termínu „činidlo“ žiadnym spôsobom nevylučuje použitie dvoch alebo viacerých takých činidiel. Vydávajúce zariadenie podľa vynálezu nájde využitie u ľudí alebo pri iných živočíchoch. Okolité prostredie je kvapalné prostredie a môže zahŕňať podkožnú polohu alebo telovú dutinu, takú ako peritoneum alebo maternicu a môže alebo nemôže byť ekvivalentom v zmysle konečného dodania preparátu aktívneho činidla. Počas terapeutického programu môže byť k subjektu pripojené jednotlivé vydávajúce zariadenie alebo niekoľko vydávajúcich zariadení. Zariadenia podľa vynálezu sú konštruované tak, aby udržali implantát počas vopred určeného času aplikácie. Ak zariadenia nie sú pre nasledujúcu aplikáciu odstavované, je potrebné, aby boli konštruované tak, aby odolávali maximálnemu osmotickému tlaku vodou napučiavajúceho prostriedku, alebo je potrebné ich vybaviť obtokom (bypass), aby sa tlak, vytvorený vnútri zariadenia, uvoľnil.

Zariadenia podľa tohto vynálezu sú pred použitím výhodne podrobené sterilizácii, najmä, keď takým použitím je implantácia. To má byť splnené separátnou sterilizáciou každého komponentu, napr. gama žiarením, sterilizáciou parou alebo sterilnou filtráciou, aby aspoň konečná montáž systému bola aseptická. Alternatívne môžu byť zariadenia zmontované, keď bol použitý na sterilizáciu vhodný spôsob.

Príprava zariadení podľa vynálezu

Zásobník 12 je výhodne zhotovený strojovým spracovaním kovovej tyče alebo ťahaním, alebo vstrekovým liatím polyméru. Horná časť zásobníka má byť otvorená, ako to ukazuje obr. 1, alebo má obsahovať dutinu, ako možno poznať z obr. 2.

Keď je zásobník 12 otvorený, ako ukazuje obr. 1, je polopriepustná vodou napučiavajúca zátka 24 vsunutá mechanicky zo strany zásobníka bez použitia adhezíva pred alebo po vsunutí piesta a preparátu vodou napučiavajúceho prostriedku. Zásobník 12 je vhodné vybaviť drážkami alebo závitmi, ktoré sa spájajú na rebrá alebo závity na zátke 24.

Kde zásobník 12 obsahuje dutinu, ako je znázornené na obr. 2, môže byť dutina valcového tvaru, ako ukazuje obr. 5, môže byť stupňovitá, ako ukazuje obr. 6, môže byť skratkovitá, ako ukazuje obr. 7, alebo môže mať priestorovú konfiguráciu, ako ukazuje obr. 8. Polopriepustná zátka 26 je potom vstreknutá, vsunutá, alebo vmontovaná do dutiny iným spôsobom, takže vytvorí tesnenie so stenou zásobníka.

Nasledujúce vsunutie zátky 26 sa uskutočňuje buď mechanicky, zvarením, alebo vstrekom, vodou napučiavajúci prostriedok sa naplní do zásobníka pri nasledovnom vsunovaní piesta vhodnými krokmi, aby mohol uniknúť zachytený vzduch. Aktívne činidlo sa plní do zariadenia s použitím injekčnej striekačky alebo presného dávkovacieho čerpadla. Difúzny moderátor sa vsunie do zariadenia obvyklým spôsobom rotačné alebo skratkovité, alebo axiálne pôsobiacim tlakom.

Tento vynález ilustrujú ďalej uvedené príklady. Nie sú zamýšľané ako limitujúci predmet ochrany vynálezu. Variácie a ekvivalenty týchto príkladov sú pre odborníkov vo svetle tohto, tu uvedeného opisu, obrázkov a nárokov, zrejmé.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 - Príprava zariadenia vybaveného HDPE zásobníkom

Systém, obsahujúci octan leuprolidu na liečenie karcinómu prostaty bol zostavený z týchto komponentov:

Zásobník (HDPE) (5 mm vonkajší priemer, 3 mm vnútorný priemer)

Piest (Santoprene®)

Lubrikant (medicinálna silikónová kvapalina)

Komprimovaný osmotický prostriedok (60 % NaCl, 40 % sodná soľ karboxymetylcelulózy)

Membránová zátka (Hytrel polyéteresterový blokový kopolymér, injekčné vstrekovaný v roztavenom stave do žiadaného tvaru)

Výtokový otvor spätnej difúznej regulácie (polykarbonát)

Aktívne činidlo (0,78 g 60 % propylénglykolu a 40 % leuprolidu)

Montáž

Piest a vnútorný povrch zásobníka bol zľahka namazaný silikónovou medicinálnou kvapalinou. Piest 16 bol vsunutý do otvoreného konca komory 20. Dve tablety osmo tického prostriedku (každá 40 mg) boli potom vsunuté na hornú časť piesta 16. Po vsunutí bol osmotický prostriedok v jednej rovine s koncom zásobníka. Membránová zátka 24 bola vsunutá do jednej línie so zásobníkom a jemným zatlačením bola zátka zasadená do zásobníka. Aktívne činidlo bolo nasaté do injekčnej striekačky, ktorá bola potom použitá a na naplnenie komory 18 z jej otvoreného konca vstreknutím materiálu do otvorenej trubice až preparát bol » 3 mm od konca. Naplnený zásobník bol centrífugovaný (výtokovým otvorom nahor), aby sa odstránili prípadné vzduchové bubliny, ktoré sa zachytili v preparáte počas plnenia. Výtokový otvor 22 bol zovretý do otvoreného konca zásobníka až úplne zapadol. Len čo bol výtokový otvor zovretý, prebytok preparátu vytečie z hrdla a zaistí sa tak jednotné plnenie.

Príklad 2 - Vloženie zariadenia podľa príkladu 1

Vloženie zariadenia podľa príkladu 1 sa uskutočňuje v aseptických podmienkach s použitím trokára, podobného tomu, ktorý sa používa pri implantácii antikoncepčných implantátov Norplanť® umiestením zariadenia pod kožu. Plocha na vloženie je typicky na strane homej časti ramena (nadlaktia) 8 až 10 cm nad lakťom.

Plocha je anestetikovaná a cez kožu je uskutočnená incízia (narezanie). Incízia je približne 4 mm dlhá. Trokár sa vsunie do incizie až hrot trokára je v odstupe 4 až 6 cm od incízie. Obturátor sa potom z trokára odstráni a zariadenie podľa príkladu 1 sa vloží do trokára. Zariadenie je potom s použitím obturátora predsunuté k otvorenému koncu trokára. Obturátor je potom držaný v polohe, kedy je zariadenie podľa príkladu 1 znehybnené, zatiaľ čo trokár je stiahnutý cez oboje - zariadenie a obturátor. Obturátor sa potom odstráni a implantát sa nechá vzadu v dobre kontrolovanej polohe. Hrany incízie sa potom zabezpečia uzavretím kože. Plocha sa potom zakryje a udržuje v suchu 2 až 3 dni.

Príklad 3 - Vyňatie zariadenia z príkladu 1

Zariadenie z príkladu 1 sa vyberie takto: Zariadenie sa lokalizuje palpáciou špičkami prstov na ploche homej časti ramena (nadlaktia). Plocha a jeden koniec implantátu sa potom anestézuje a cez kožu a vláknité tkanivo kapsuly, obklopujúcej plochu implantátu, sa urobí približne 4 mm obvodová incízia. Koniec zariadenia na opačnej strane od incízie jc tlačený tak, že koniec zariadenia bližší k incízii, je vytláčaný z incizie. Ďalšie vláknité tkanivo sa prereže skalpelom. Po vyňatí môže nasledovať procedúra z príkladu 2 na vloženie nového zariadenia.

Príklad 4 - Rýchlosť dodávania zariadením z príkladu 1

Testovacie sklenené skúmavky boli naplnené 35 ml destilovanej vody, ktoré boli potom umiestené do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Jednotlivé zariadenie, ako bolo opísané v príklade 1 bolo umiestené do každej testovacej skúmavky a testovacie skúmavky boli periodicky menené. Profil rýchlosti dodávania zo systému je znázornený na obr.

9. Systém nepracuje so štartovacím časom, pretože má čas počiatočného silného uvoľňovania, nasledujúci slabý stály stav uvoľňovania počas 200 dní.

Príklad 5 - Profily rýchlosti dodávania

Sklenené testovacie skúmavky boli naplnené 35 ml destilovanej vody a potom umiestnené do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Po vyrovnaní teploty testovacích skúmaviek bolo do každej testovacej skúmavky umiestnené jednotlivé zariadenie, ako bolo opísané v príklade 1, ale s opísanými materiálmi membrány a obsahujúcimi 1 % FD&C modrého farbiva vo vode ako zloženie lieku. Voda z testo vacej skúmavky, preniknutá membránou spôsobuje, že systém čerpá preparát (modré farbivo) do okolitej vody v testovacej skúmavke. V pravidelných intervaloch boli systémy prevedené do nových testovacích skúmaviek. Množstvo uvoľneného farbiva bolo stanovené meraním koncentrácie modrého farbiva v každej testovacej skúmavke s použitím spektrofotometra. Rýchlosť čerpania bola vypočítaná z celkového uvoľneného farbiva, objemu vody v skúmavke, počiatočnej koncentrácie farbiva a času, počas ktorého bol systém v testovacej skúmavke. Výsledky dvoch rôznych testov sú znázornené na obr. 10 a 11. Obr. 10 ukazuje 3 rôzne systémy s rôznymi materiálmi zátok (Hytrel® 2, 3 a 12 mesačný systém) a obr. 11 ukazuje 4 systémy s rôznymi materiálmi zátok. Tieto materiály sú:

Membrána	Materiál
1 mesiac	Pebax 25 (polyamid)
2 mesiace	Pebax 22 (polyamid)
3 mesiace	Polyuretán (HP60D)
12 mesiacov	Pebax 24 (polyamid)

Systémy boli spôsobilé dodávania počas 2 až 12 mesiacov v závislosti od použitej membrány.

Príklad 6 - Príprava dodávacieho zariadenia s titánovým zásobníkom

Systém, obsahujúci octan leuprolidu na liečenie rakoviny prostaty bol zostavený z týchto komponentov:

Zásobník (Zliatina titánu TÍ6A14V) (4mm vonkajší priemer, 3 mm vnútorný priemer)

Piest (C-Flex®) Mazivo (medicinálna silikónová kvapalina) Komprimovaný osmotický prostriedok (74,4 % NaCI, 15,5 % sodnej soli karboxymetylcelulózy, 6 % povidónu, 0,5 % stearátu horečnatého, 1,6 % vody).

PEG 400 (8 mg pridaných k osmotickému prostriedku na vyplnenie vzdušných priestorov)

Membránová zátka (polymér polyuretánu - žiadaný tvar, získaný vstrekom roztaveného materiálu)

Výtokový otvor spätnej difúznej regulácie (polyetylén). Zloženie lieku: 0,150 g 60 % vody a 40 % octanu leuprolidu.

Montáž

Piest a vnútorný povrch zásobníka boli zľahka namazané. Piest bol vsunutý ® 0,5 cm do zásobníka ku koncu s membránou. PEG 400 bol pridaný do zásobníka. Dve tablety osmotického prostriedku (každá 40 mg) boli potom vložené do zásobníka z membránového konca. Po vložení bol osmotický prostriedok v jednej rovine s koncom zásobníka. Membránová zátka bola nasunutá na zásobník tak, že zátka bola v jednej línii so zásobníkom a jemným zatlačením na vyčnievajúcu časť zátka zapadla úplne do zásobníka. Preparát bol nabratý do injekčnej striekačky, ktorá bola potom použitá na naplnenie zásobníka od konca s výtokovým otvorom vstreknutím preparátu do otvorenej tuby až preparát bol ® 3 mm od konca. Naplnený zásobník bol centrifugovaný (výtokovým otvorom nahor), aby sa odstránili prípadné vzduchové bubliny, ktoré sa zachytili v preparáte počas plnenia. Výtokový otvor bol zovretý do otvoreného konca zásobníka až úplne zapadol. Len čo bol výtokový otvor zovretý, vyšiel prebytok preparátu hrdlom von a tak sa zaistilo rovnomerné plnenie.

Príklad 7 - Príprava dodávacieho zariadenia octanu leuprolidu s titánovým zásobníkom

Systém obsahujúci octan leuprolidu na liečenie rakoviny prostaty bol zostavený z týchto komponentov:

Zásobník (zliatina titánu TÍ6A14V) (4 mm vonkajší priemer, 3 mm vnútorný priemer, 4,5 cm dĺžka), piest (C-Flex® TPE elastomér, dostupný od Consolidated Polymér Technologies, Inc.), mazivo (medicinálna silikónová kvapalina 360), tableta komprimovaného osmotického prostriedku (74,4 % NaCI, 15,5 % sodná soľ karboxymetylcelulózy, 6 % povidónu, 0,5 % stearátu horečnatého, 1,5 % vody, celkom 50 mg)

PEG 400 (8 mg pridaných k osmotickému prostriedku na vyplnenie vzduchových priestorov), membránová zátka (polymér polyuretánu, 20 % absorbovanej vody, vstrek taveniny do žiadaného tvaru 3 mm priemer x 4 mm dĺžka), výtokový otvor spätnej difúznej regulácie (polyetylén, s kanálikom 150 pm x 5 cm),

Zloženie lieku: octan leuprolidu, rozpustený v DMSO zodpovedajúci obsahu 65 mg leuprolidu.

Montáž

Systém bol skompletizovaný ako v príklade 6, s použitím aseptických postupov ku kompletácii častí, ožiarených lúčmi γ a aseptický naplnený sterilné filtrovaným preparátom DMSO leuprolidu.

Rýchlosť uvoľňovania

Tieto systémy dodávajú asi 0,35 μΙ/deň preparátu leuprolidu, obsahujúceho priemerne 150 pg leuprolidu v množstve dodanom za deň. Poskytujú dodávanie leuprolidu touto rýchlosťou aspoň počas jedného roka. Systémy dosahujú približne 70 % ustáleného stavu dodávania na 14. deň.

Implantácia a vyňatie

Systémy sa implantujú pri lokálnom umŕtvení a pomocou incízie a trokára, ako v príklade 2 pacientovi, trpiacemu pokročilou rakovinou prostaty.

Po jednom roku sa systém pri lokálnom umŕtvení vyberie, ako je opísané v príklade 3. V tom čase môžu byť vložené nové systémy.

Príklad 8 - Liečenie rakoviny prostaty

Octan leuprolidu, agonista LHRH, funguje ako silný inhibitor sekrécie gonadotropínu, keď je podávaný kontinuálne a v terapeutických dávkach. Veterinárne a humánne štúdie ukazujú, že po počiatočnej stimulácii chronické podávanie octanu leuprolidu má za následok potlačenie testikulámej genézy steroidov. Tento jav je reverzibilný po prerušení liekovej terapie. Podávanie octanu leuprolidu vyústilo do inhibicie rastu určitých od hormónov závislých tumorov (prostatické tumory pri Noble a Dunningových samcoch potkanov a DMB A - indukované tnamálne tumory pri samiciach potkanov) ako aj atrofíe reprodukčných orgánov. U ľudí podávanie octanu leuprolidu rezultuje v počiatočnom vzrastaní v cirkulačných hladinách hormónov žltého telieska (LH) a hormónu, stimulujúceho folikuly (FSH), vedúce k prechodnému stúpnutiu v hladinách gonádových steroidov (testosterón a dihydrotestosterón u samcov). Ale, kontinuálne podávanie octanu leuprolidu má za následok klesanie hladiny LH a FSH. U samcov je testosterón znížený k hladine kastráta. Tieto zníženia sa prejavujú do dvoch až šiestich týždňov po začiatku podávania a „kastrátové“ hladiny testosterónu u pacientov s rakovinou prostaty boli demonštrované počas niekoľkých rokov. Octan leuprolidu je pri orálnej aplikácii neúčinný.

Systémy sa pripravujú ako v príklade 7, potom sa vkladajú ako je opísané. Kontinuálne podávanie leuprolidu počas jedného roka s použitím týchto systémov redukuje testosterón na hladiny kastrátov.

Opísané bolo uvedené iba kvôli ľahšiemu porozumeniu.

Claims (20)

1. Implantabilné zariadenie na dodávanie leuprolidu do okolitého tekutinového prostredia, vyznačujúce sa t ý m , že zahrnuje:

(a) zásobník s plášťom neprepúšťajúcim kvapalinu, pričom zásobník je vybavený piestom, ktorý rozdeľuje zásobník na prvú a druhú komoru, prvá i druhá komora má otvorený koniec, (b) preparát vodou napučiavajúceho činidla v prvej komore, (c) preparát leuprolidu v druhej komore, (d) polopriepustnú zátku v otvorenom konci prvej komory a (e) výtokový otvor spätnej difúznej regulácie v otvorenom konci druhej komory; kde zariadenie účinne tesní druhú komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolitého prostredia.

2. Zariadenie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že výtokový otvor spätnej difúznej regulácie vymedzuje dráhu toku, ktorej dĺžka, tvar vnútorného priečneho rezu a plocha sú konfigurované tak, že poskytuje pri použití priemernú lineárnu rýchlosť aktívneho činidla z výtokového otvoru, ktorá je vyššia než lineárny prítok tekutiny z okolitého tekutinového prostredia.

3. Zariadenie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že výtokový otvor vymedzuje dráhu toku skratkovitého tvaru.

4. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že polopriepustná zátka je napučiavateľná vodou a lineárne roztiahnuteľná v uvedenom dodávacom zariadení a tým presunuje piest smerom k druhej komore, a tým vedie preparát leuprolidu z výtokového otvoru, pričom čerpanie aktívneho činidla môže začať po vsunutí dodávacieho systému do okolitého tekutinového prostredia posunutím piesta.

5. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že polopriepustný materiál je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z plastifikovaných celulózových materiálov, polyuretánov a polyamidov.

6. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že plášť je z titánu alebo titánovej zliatiny.

7. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že piest je vytvorený z termoplastického elastoméru.

8. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že preparát vodou napučiavateľného činidla obsahuje aspoň 64 mg NaCl.

9. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že preparát vodou napučiavateľného činidla obsahuje NaCl, gélujúci osmopolymér a granulačné a procesné pomocné prostriedky.

10. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že prvá komora ďalej zahrnuje aditívum.

11. Zariadenie podľa nároku 10, vyznačuj úce sa tým, že aditívom je polyetylénglykol PEG 400.

obsahom 37 % z predchádzaj út ý m , že obz predchádzaj út ý m , že po-

12. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že preparátom leuprolidu je octan leuprolidu, rozpustený v dimetylsulfoxide s analýzou zisteným hmotn. leuprolidu.

13. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek cich nárokov, vyznačujúce sa sahuje 65 mg leuprolidu.

14. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek cich nárokov, vyznačujúce sa lopriepustná zátka je vytvorená z polyuretánového materiálu s 20 % hmotn. absorbovanej vody.

15. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že výtokový otvor spätnej difúznej regulácie je vyrobený z polyetylénu a má tvarovo skratkovitú dráhu toku s priemerom medzi 0,08 mm až 0,50 mm a dĺžku od 20 mm do 70 mm.

16. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že je prispôsobené dodávať 0,35 μΐ preparátu leuprolidu za deň do okolitého tekutinového prostredia.

17. Zariadenie podľa nároku 16, vyznačuj úce sa tým, že je schopné kontinuálne dodávať preparát leuprolidu počas jedného roka.

18. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že je prispôsobené dosiahnuť na 14. deň aspoň 70 % ustáleného stavu rýchlosti dodávania.

19. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že je prispôsobené dodávať 150 pg leuprolidu za deň.

20. Zariadenie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že plášť zásobníka je z titánovej zliatiny; piest je z termoplastického elastoméru; preparát vodou napučiavajúceho činidla je komprimovaný osmotický prostriedok na báze NaCl a polyetylénglykolového aditíva; preparát leuprolidu obsahuje 65 mg leuprolidu ako roztok octanu leuprolidu v dimetylsulfoxide; polopriepustná zátka je vytvorená z polyuretánu majúca 20 % absorbovanej vody a výtokový otvor spätnej difúznej regulácie je z polyetylénu definujúci skratkovitú dráhu toku; kde systém je upravený na kontinuálne dodanie 150 pg leuprolidu za deň počas jedného roka pri subkutánnej implantácii.